O•P•A — Phase II PDF

✮ ‫ـوحـد‬%‫نـهج ا‬%‫✮ عـلـى ا‬ https://t.me/Xpharmacist ١٣ ‫ دُفـعـة‬- ‫ كلية الـصـيدلة‬- ‫جـامـعة بـابـل‬ Organic pharmaceutical chemistry Phase II metabolic reactions Introduction (2-3) 1. Conjugation reactions (4-16) A. Glucuronic acid conjugation (4-9) A.1 O-β-Glucuronid (7) A.2 N-β-Gl...

✮ ‫ـوحـد‬%‫نـهج ا‬%‫✮ عـلـى ا‬ https://t.me/Xpharmacist ١٣ ‫ دُفـعـة‬- ‫ كلية الـصـيدلة‬- ‫جـامـعة بـابـل‬ Organic pharmaceutical chemistry Phase II metabolic reactions Introduction (2-3) 1. Conjugation reactions (4-16) A. Glucuronic acid conjugation (4-9) A.1 O-β-Glucuronid (7) A.2 N-β-Glucuronides (8) A.3 S-β-Glucuronides (9) A.4 C-β-Glucuronide. (9) B. Sulfate (SO4) Conjugation (10-12) C. Amino acid conjugation (13-14) D. GSH or mercapturic conjugation (15-16) 2. acetylation (17-18) Khalid ali 3. Methylation (19-21) Press Or Factors affecting drug metabolism (22) Record By Stereochemical aspects of drug metabolism (23-25) Your Camera  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist Phase II (Conjugation) Reactions phase II‫قدمة راح ناخذ معلومات عامة عن الـ‬4‫با‬ Introduction phase II‫ لذالك نلجا للـ‬، ‫ضافة مو دائما تنطي نواتج ذائبة بالـماء وخالية من الفعالية والسمية‬J‫ت ا‬K‫ او تفاع‬phase I‫ت الـ‬K‫تفاع‬ Phase I or functionalization reactions do not always produce hydrophilic or pharmacologically inactive metabolites and nontoxic ‫ي‬4‫ الى مركبات تذوب با‬phase I‫واد الناتجة من الـ‬4‫ت الربط تكدر تحول ا‬K‫ او تفاع‬phase II‫ت الـ‬K‫تفاع‬ phase II or conjugation reactions, however, can convert these metabolites to more polar and water- soluble products ‫ركبات ذائبة بالـمي؟‬4‫ تسوي ا‬phase II‫شلون الـ‬ ( X‫ والغلوتام‬X‫يس‬K‫ الگ‬، ‫ السلفات‬، ‫عن طريق ربط مواد قطبية وصغيرة ومتأينة مثل ) الگلوكرونيك اسيد‬/‫ج‬ (‫ او تنربط مباشرة بمواد داخل الجسم ) غالبا دواء‬phase I‫يضية الناتجة من الـ‬J‫واد ا‬4‫واد اما تنربط با‬4‫هاي ا‬ Many conjugative enzymes accomplish this objective by attaching small , polar , and ionizable endogenous molecules (endogenous = ‫) تتصنع داخل الجسم‬, such as (glucuronic acid, sulfate, glycine, and glutamine) To the phase I metabolite or parent xenobiotic The resulting conjugated products are relatively water soluble and readily excretable. In addition, they generally are biologically inactive and nontoxic ‫ستيل‬%‫ثيل و اضافة ا‬-‫ مثل اضافة ا‬phase II‫ت اخرى خاصة بالـ‬7‫تفاع‬ ‫ت ماتزيد الذوبانية بالـماء ولكن تُنهي او تقلل من الفعالية الحيوية‬K‫هاي التفاع‬ Other phase II reactions, such as methylation and acetylation, do not generally increase water solubility but mainly serve to terminate or attenuate pharmacological activity ‫حماض النووية والبروتينات‬p‫همه مثل ا‬4‫رتباط بمركبات فعاله كيميائيا ً حتى يمنع الضرر الخلوي للجزيئات الحيوية ا‬J‫وضيفة الغلوتاثايون هي ا‬ The role of GSH is to combine with chemically reactive compounds to prevent damage to important biomacromolecules, such as DNA, RNA, and proteins Thus, phase II reactions can be regarded as truly detoxifying pathways in drug metabolism, with a few exceptions. Page 2 of 25  ‫‪Organic pharmaceutical chemistry‬‬ ‫|‬ ‫‪lecture 6‬‬ ‫|‬ ‫‪https://t.me/Xpharmacist‬‬ ‫كل ا‪4‬جاميع الي تنربط ‪J‬زم تكون متفعلة حتى تتفاعل مع جزيئات الدواء‬ ‫‪All of the conjugating groups need to be activated to react with drug molecule‬‬ ‫تفاع‪K‬ت الـ‪ phase II‬بيها خصيصة مميزة ‪ ،‬ا‪4‬جاميع الي نكدر نربطها بالدواء ) گلوكورونك اسيد ‪ ،‬السلفات ‪ ،‬ا‪4‬ثيل وا‪J‬ستيل (‬ ‫‪J‬زم تتفعل وتتحول الى ‪ CoEnzyme‬قبل عملية النقل او الربط مع جزيئات الدواء ا‪4‬ناسبة‬ ‫وعملية نقل هاي ا‪4‬جاميع تصير عن طريق انزيم ناقل خاص‬ ‫‪distinguishing feature of most phase II reactions is that the conjugating group (glucuronic acid,‬‬ ‫)‪sulfate, methyl, and acetyl‬‬ ‫‪is activated initially in the form of a CoEnzyme before transfer or attachment of the group to the‬‬ ‫‪accepting substrate by the appropriate transferase enzyme‬‬ ‫لكن بحالة ا‪J‬حماض ا‪J‬مينية ) گلوتام‪ ، X‬گ‪K‬يس‪ ( X‬العكس راح يصير‬ ‫الجزيئة الي نربط بيها او الدواء هو الي يتفعل‬ ‫) ‪In other cases, such as glycine and glutamine conjugation ( amino acid‬‬ ‫‪the substrate is activated initially‬‬ ‫‪The activation process is carried out by enzyme using two main approaches:‬‬ ‫ا‪J‬نزيم ا‪4‬سؤول عن نقل ا‪4‬جاميع وربطها‬ ‫الشكل الفعال للمجموعة‬ ‫التفرعات ا‪4‬وجودة بالدواء‬ ‫بالدواء ‪ ،‬اذا ت‪K‬حظون اغلب ا‪J‬نزيمات اسمها‬ ‫والي راح ننقله للدواء‬ ‫والي ترتبط بيها كل مجموعة‬ ‫ترانسفريز ‪ +‬اسم ا‪4‬جموعة‬ ‫‪ ،‬ماعدا ا‪J‬حماض ا‪J‬مينية الي راح‬ ‫)ترانسفريز = انزيم نقل(‬ ‫تفعل جزيئة ‪ COOH‬ا‪4‬وجودة الدواء‬ ‫)‪Or ( conjugation group‬‬ ‫فهم وحفظ هذا الجدول يغنيك عن نص ملزمة الـ‪phase II‬‬ ‫وللمراجعة وخلو ببالكم اول شي ا‪4‬جموعة تتفعل وتصير بشكل ‪ CoEnzyme‬وراها تُنقل للدواء عن طريق انزيم ترانسفريز خاص بيها‬ ‫و ا‪J‬حماض ا‪J‬مينية ماتتفعل وانما جزيئة الدواء هي الي تتفعل وتصير بشكل ‪CoEnzyme‬‬ ‫‪Page 3 of 25‬‬  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist Phase II reactions include: 1.Conjugation , it includes: A. Glucuronic acid (GUA) conjugation. B. Sulfate conjugation. C. Amino acid(A.A) conjugation (glycine, and glutamine). D. Glutathione (GSH) reaction. E- Other minor conjugative pathways are conjugation with glycosides, phosphate, other amino acids and conversion of cyanide to thiocyanate 2. Acetylation. 3. Methylation. 1. Conjugation ‫ت الربط‬K‫تفاع‬ A. Glucuronic Acid (GUA) Conjugation Glucuronidation is the major phase II metabolic pathway for drugs, xenobiotics and endogenous compounds ‫ ؟‬Major phase II pathway ‫ يعتبر‬Glucuronic acid conjugation‫ليش الـ‬ -‫ شوفو ستركجره فوك مشابه للكلوكوز‬- ‫ن الكلوكرونيك اسيد متوفر بالجسم فهو مشتق من الگلوكوز‬J -١ /‫ج‬ a) A readily available supply of D-glucuronic acid (derived from D-glucose), ‫دوية نكدر نربطها بالگلوكرونيك اسيد‬J‫ اكو هواي مجاميع وضيفية متواجدة با‬-٢ b) Numerous functional groups that can combine enzymatically with glucuronic acid ‫ بالجسم‬ph=7.4 ‫ عند‬pka=3.2 ‫حظ من ستركجره فوك انو الگلوكرونك اسيد بي كاربوكسيل كروب‬K‫ ن‬-٣ ‫ي‬4‫ الي تزيد من الذوبانية با‬OH ‫ الستركجر بي مجاميع‬+ ‫تأينة‬4‫ح الكاربوكسيل ا‬K‫تنطينا ام‬ ‫لذلك من يرتبط الگلوكرونك اسيد للدواء راح يزيد من ذوبانية الدواء بالـماء‬ c) The glucuronyl moiety (with its ionized carboxylate [pKa 3.2] and polar Hydroxyl groups) when attached to xenobiotic substrates greatly increases the water solubility of the conjugated product Page 4 of 25  ‫‪Organic pharmaceutical chemistry‬‬ ‫|‬ ‫‪lecture 6‬‬ ‫|‬ ‫‪https://t.me/Xpharmacist‬‬ ‫‪ : β-glucuronides‬بشكل عام يعني الگلوكرونيك اسيد ومرتبط بي الدواء فراغيا بشكل ‪β‬‬ ‫فـ من نكول تكوين ‪ β-glucuronides‬يعني ربط الگلوكرونيك اسيد بالدواء‬ ‫‪Formation of β-glucuronides involves two steps:‬‬ ‫* مثل ماكلنا بصفحة )‪(٣‬‬ ‫‪ -١‬اول شي نسوي تخليق ل‪7‬نزيم الفعال او الـ ‪CoEnzyme‬‬ ‫)‪a. Synthesis of an activated CoEnzyme uridine-5-diphospho-α-D-glucuronic acid (UDPGA‬‬ ‫‪ -٢‬نقل مجموعة الكلوكرونيد من الـ ‪ CoEnzyme‬الى جزيئة الدواء ا‪-‬ناسبة عن طريق انزيم النقل ا‪-‬ناسب‬ ‫‪b. Subsequent transfer of the glucuronyl group from UDPGA to an appropriate substrate‬‬ ‫‪This step is catalyzed by microsomal enzymes called UDP-glucuronyltransferases‬‬ ‫مثل ماكلنا فوك بانو الگلوكورونيك اسيد‬ ‫جاينا من الكلكوكز‬ ‫لذلك اول خطوة بتخلق ا‪J‬نزيم الفعال‬ ‫تتضمن فسفرة الكلوكوز‬ ‫‪UDP‬‬ ‫‪XR‬‬ ‫راح ينفصخ ال‪ UDP‬من الكلوكرونيد‬ ‫ارتباط بيتا ‪J‬ن موقع ا‪J‬رتباط صاير ليفوك‬ ‫ويجي الدواء ) ‪ ( XR‬يرتبط بمكانه‬ ‫لهنا انتهى تخليق ا‪J‬نزيم الفعال او الـ‪CoEnzyme‬‬ ‫هذا النقل يصير عن طريق انزيم‬ ‫الجزء ا‪4‬لون با‪p‬صفر هو الكلوكرونيك اسيد‬ ‫‪UDP-glucuronyltransferases‬‬ ‫ومرتبط وياه ‪ UDP‬با‪4‬وقع واحد وبالشكل ‪α‬‬ ‫) ا‪J‬رتباط بشكل ‪ α‬مع الكلوكرونيك اسيد يعني‬ ‫موقع ا‪J‬رتباط صاير ليجوة(‬ ‫‪Formation of UDPGA and β-glucuronide conjugates.‬‬ ‫‪The synthesis of the CoEnzyme UDPGA uses α-D-glucose- 1-phosphate as its initial precursor‬‬ ‫‪Page 5 of 25‬‬  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist β ‫رتبطة بالكلكرونيد بالكاربون رقم واحد عدها توزيع فراغي بشكل‬4‫ركبات ا‬4‫ كل ا‬- - All glucuronide conjugates have the β-configuration or β-linkage at C-1 (hence, the term β glucuronides). α ‫ الي عنده توزيع فراغي بشكل‬UDPGA ‫نزيم الفعال‬K‫ العكس بالنسبة ل‬- - In contrast, the coenzyme UDPGA has an α-linkage ‫ مع الكلوكرونيك اسيد‬α ‫رتبطة بشكل‬4‫ ا‬UDP‫ صار استبدال نيوكلوفيلي للـ‬، ‫خطط بالصفحة السابقة‬4‫خير با‬J‫بالتفاعل ا‬ β ‫بالدواء فراح يحول التوزيع الفراغي الى الـ‬ - the above enzymatic transfer step is nucleophilic displacement of the α-linked UDP moiety from UDPGA by the substrate RXH (X = O, N, S &C) proceeds with complete inversion of configuration at C-1 to give the β-glucuronide (SN2 reaction ). Diglucuronide (Di = two ) conjugates do not usually occur why? because glucuronidation of one functional group is sufficient for the excretion of the conjugated metabolite (in urine) The functional groups undergoing glucuronidation in drug metabolism are - hydroxy OH (phenolic and alcoholic hydroxyls) - carboxy COOH - amino NH2 - thiol SH - Carbone in some cases ‫رتباط‬%‫ركبات حسب هذا ا‬-‫ ف نكدر نقسم ا‬, ‫ الكلوكرنويد وباقي الدواء‬l‫ هي حلقة الوصل ب‬X‫ بالواقع ال‬XR ‫مو ك ّلنا فوك الدواء الي يرتبط يكون‬ β-Glucuronides are classified according to the heteroatom (X) attached to the C-1 atom of the glucuronyl group ‫*للتوضيح‬ I. O-β-Glucuronid II. N-β-Glucuronides. III. S-β-Glucuronides. IV. C-β-Glucuronide. Page 6 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist ‫ ويصيرلها طرح خارج الجسم عن طريق البول‬، ‫ والستيرويد نتخلص منها عن طريق ربطها بگلوكورنويد‬X‫البيليروب‬ Several endogenous substrates, e.g., bilirubin and steroids are eliminated as glucuronide conjugates, which are excreted primarily in the urine. ‫بعض انواع السترويدات تخرج بالعصارة الصفراء بسبب حجمها الكبير‬ Due to the large size of some glucuronide conjugates (>300 Da), they are excreted to bile (e.g., steroids). ‫معاء ترجع تحللها‬p‫نزيمات الهاضمة با‬J‫ لكن ممكن ا‬، ‫معاء حتى تخرج عن طريق البراز‬é‫والي تخرج بالعصارة الصفراء ترجع ل‬ - ‫لزمة الرابعة‬4‫ مأخذينها بشكل مفصل با‬- ‫عوية الكبدية‬4‫ويرجع الدوة يصير بي امتصاص وتصير عندنا الدورة ا‬ However, in the intestine, the conjugates are hydrolyzed by β-glucuronidase enzymes and release drug which may be reabsorbed (entero-hepatic circulation that increases half-life of drug) I. O-β-Glucuronid The most common functional groups undergoing glucuronidation in drug metabolism to form O-glucuronides, are hydroxy OH (phenolic and alcoholic hydroxyls) and carboxy COOH Examples for drugs undergo O-glucuronidation at phenolic and alcoholic hydroxyl groups as well as at the carboxylic group are illustrated below: Page 7 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist II. N-β-Glucuronides. The most common functional groups undergoing glucuronidation in drug metabolism to form N-glucuronides, are: Ph=benzen ring - Aromatic & aliphatic amines: [ PhNH2 (aromatic amine ), RNH2 ( primary amine) RNHR (secondary amine ) & R3N ( tertiary amine) ] - Amides (RCONH2) - Sulfonamides (RSO2NH2) Examples for drugs undergo N-glucuronidation are illustrated below : ‫ الحلقي او السلسلي بگلوكرونيد يعتبر مسار قليل جدا مقارنة بـ‬l‫م‬%‫عملية ربط ا‬ ‫ بالنسبة للحلقي يعتبر اكبر‬X‫م‬K‫مسار اضافة استيل ل‬ ( X‫م‬J‫مينية تعتبر اكثر ) مثل عمليات ازالة ا‬J‫كسدة بالنسبة للسلسلة ا‬J‫ومسار ا‬ Glucuronidation of aromatic and aliphatic amines is generally a minor pathway in comparison with N-acetylation (for aromatic) or oxidative processes (e.g., oxidative deamination for aliphatic ) -phase I - ‫ الحلقي اكبر‬l‫م‬7‫كسدة ل‬%‫ ا‬، ‫ اكبر‬l‫روماتك ام‬7‫يعني أسيتيليشن ل‬ Tertiary amines, such as the cyproheptadine & tripelennamine gives quaternary ammonium glucuronide metabolites ( charged = polar) as in these examples ‫ مثل السيبروهيبتادين‬،‫األمينات الثالثية‬ ‫والتريبلينامني‬ ‫يعطي مستقلبات جلوكورونيد األمونيوم الرباعية‬ ‫)مشحونة = قطبية( كما في هذه األمثلة‬ Page 8 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist III. S-β-Glucuronides. This pathway is very minor metabolic pathway The functional groups undergoing S-glucuronidation are compounds with free SH group Examples for drugs undergo S-glucuronidation are illustrated below: IV. C-β-Glucuronide. This pathway is relatively rare pathway in drug metabolism example of drugs under going C-glucuronidation phenylbutazone & sulfipyrazone Page 9 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist B. Sulfate (SO4) Conjugation Sulfate conjugation (Sulfation) is less frequent than glucuronide conjugation (glucuronidation) The most common functional groups undergoing sulfation are free OH, NH2 & NHOH occurs mainly for/ Ph=benzen ring ‫قل‬%‫كثر الى ا‬%‫كونات الي يصير بيها سلفيشن من ا‬-‫ترتيب ا‬ phenols (ph-OH ) > alcohols (ROH) > aromatic amines (ph-NH) > N-hydroxyl (N-OH) Phenols are the main group of substrates which undergo sulfate conjugation Sulfation is mainly used to conjugate endogenous compounds such as : steroids, heparin, chondroitin, catecholamines, and thyroxine The sulfate conjugation process involves (٣) ‫مثل ماكلنا بصفحة‬ ‫ الفعال‬CoEnzyme ‫اول شي نسوي تفعيل للسلفات ونحولها الى الـ‬ activation of inorganic sulfate (SO4) to the CoEnzyme 3′-phosphoadenosine- 5′-phosphosulfate (PAPS). ‫نزيم الناقل‬%‫ الى جزيئة الدواء عن طريق ا‬CoEnzyme ‫بعدها ننقل مجموعة السلفات من الـ‬ Subsequent transfer of the sulfate group from PAPS to the accepting substrate is catalyzed by sulfotransferases Formation of PAPS & sulfate conjugates Page 10 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist Phenols are the main group of substrates which undergo sulfate conjugation Examples for phenol containing drugs being conjugated by sulfation include α-methyldopa, salbutamol and terbutaline as shown below ‫الگلوكرونيد ينافس السلفات على مجموعة الفينول‬ Glucuronidation of phenols is frequently a competing reaction to sulfation ‫ والسلفات تتكون بمجاميع صغيرة‬، ‫) الباراسيتول( يرتبط بي كلوكورنيد غالبا‬l‫سيتامينوف‬v‫مثال على هذا التنافس هو ا‬ Example / the major urinary metabolite acetaminophen is the O-glucuronide conjugate, with the O-sulfate conjugate being formed in small amounts (minor) ‫ سنوات( عندهم كمية الكلوكورنيد ماتصير بكميات هواي بسبب انو قلة او عدم تطور انزيم النقل‬٩-٣ X‫طفال )ماب‬J‫دة وا‬J‫لكن حديثي الو‬ Exception neonates and young children (ages 3–9 years) have a decreased glucuronidating capacity because of undeveloped glucuronyltransferases or low levels these enzymes ‫طفال فهاي العملية متطورة بالشكل الكافي‬p‫وعلى العكس بالنسبة للسلفات با‬ ‫طفال‬J‫ في ا‬X‫سيتامينوف‬p‫سار الرئيسي للربط مع ا‬4‫فراح تكون ا‬ however Sulfate conjugation, , is well developed and becomes the major route of acetaminophen conjugation in these children as shown below : Page 11 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist Sulfate conjugation generally leads to water-soluble and inactive metabolites However, the O-sulfate conjugates of some N-hydroxy ( N-OH ) compounds give rise to chemically reactive intermediates that are toxic : ‫م ! بس راح يعيده مرة ثانية‬7‫نفس الك‬ Although sulfate-conjugation is a detoxification reaction, it may produce reactive toxic molecule if it occurs on some N-OH containing compounds ‫ لهذا الدواء مع مجموعة سلفات‬l‫م‬%‫ هي بسبب ربط هيدروكسيل ا‬X‫السمية الكبدية والكلوية لدواء الفيناسيت‬ The hepatotoxicity and nephrotoxicity associated with phenacetin is due to its metabolism to N-hydroxyphenacetin and subsequently conjugated with sulfate ‫ تساهميا وتدمرة‬X‫ راح يكون مركبات الكتروفيلية متفاعلة ) نايترينوم ايون ( ترتبط بالبروت‬X‫ربط السلفات مع الفيناسيت‬ The O-sulfate conjugate of N-hydroxyphenacetin generates chemically reactive electrophile (nitrenium ion) binds covalently to proteins ، ‫رين اوكسايد تمثل عمليات ايضية تؤدي الى تكوين مركبات وسطية‬%‫هذا التفاعل وتفاعل تكوين ا‬ ‫دوية‬%‫ركبات الوسطية مسؤولة عن سمية بعض ا‬-‫وهاي ا‬ This pathway and arene oxides pathway represent metabolic pathways lead to reactive intermediates that are responsible toxicity associated with some drugs and xenobiotics Page 12 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist C.Amino Acids Conjugation(Glycin&Glutamine) Amino acids conjugation is less frequent than glucuronide conjugation (glucuronidation) The functional group undergoing amino acids conjugation is carboxyl group (COOH) particularly : aromatic acids ( ph-COOH ) and arylalkyl acids (alkyl + aromatic +COOH ) Ph=benzen ring ‫ الي على الدواء تتفعل‬COOH‫مينية ماتتفعل وانما ال‬%‫حماض ا‬%‫ كلنا انو ا‬٣ ‫ اذا تتذكرون بالصفحة‬- ‫عكس الكلوكرونيك اسيد والسلفات‬ CoEnzyme‫مينية ماراح تتفعل و تتحول لـ‬%‫حماض ا‬%‫ا‬ In contrast with glucuronic acid and sulfate glycine and glutamine are not converted to activated coenzymes acyl-CoA-complex ‫ حتى تكون النا‬CoA‫ وال‬ATP‫ هي الي تتفعل عن طريق ال‬COOH‫ولكن ال‬ instead the carboxylic acid (substrate) is activated with: adenosine triphosphate (ATP) and coenzyme A (CoA) to form an acyl-CoA complex This acyl-CoA-complex (intermediate) acylates glycine or glutamine by the aid of glycine N-acyltransferase enzymes or glutamine N-acyltransferase enzymes Formation of glycine and glutamine conjugates of phenylacetic acid Page 13 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist For example, brompheniramine is oxidized to a propionic acid metabolite that is conjugated with glycine as follows COOH ‫* هدف اكسدة الدواء هو تكوين‬ l‫البرومفيناريم‬/‫ ج‬l‫يس‬7‫ركب الي تصير بي اكسدة وربط بالگ‬-‫ شنو ا‬: ‫طريقة سؤال محتملة‬ ‫ بروبونيك اسيد‬/‫ ج‬l‫يس‬7‫ركب الي يصير بي ربط بالگ‬-‫او شنو ا‬ Benzoic acid and salicylic acid undergo glycine conjugate as shown below: Page 14 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist D. Glutathione (GSH) or Mercapturic Acid Conjugation GSH conjugation is an important pathway for detoxifying chemically reactive electrophilic compounds ‫حماض النووية‬J‫يا البروتينات الحيوية وا‬K‫ ترتبط تساهميا مع مركبات نيوكلوفيلية موجودة بخ‬- ‫ مواد سامة‬-‫لكتروفيلية الفعالة‬J‫جاميع ا‬4‫ا‬ Reactive electrophilic species combine covalently with nucleophilic groups present in vital cellular proteins and nucleic acids. Reactive electrophilic species exert their toxicity (‫جنة‬7‫يا سرطانية و طفرات جينية و وتشوهات ل‬7‫لكتروفيلية السامة تؤدي الى ) نخر نسيجي و تكوين خ‬%‫جاميع ا‬-‫هاي ا‬ Ex / ( tissue necrosis, carcinogenicity, mutagenicity, teratogenicity) How GSH protects vital cellular constituents against chemically reactive species ? Ans/ by its nucleophilic SH group The SH group reacts with electron-deficient ( electrphilic ) compounds to form S-substituted GSH adducts GSH is a tripeptide (3 A.A) (γ-glutamyl-cysteinyl glycine) , structure below ‫واد بالجسم من ترتبط بالغلوتاثايون مراح تنطرح خارج الجسم كبل‬-‫ا‬ Xenobiotics conjugated with GSH usually are not excreted as such ‫بيورك اسيد‬-‫ت ايضية زيادة وتكون النا مواد اسمها ميركابت‬%‫ولكن راح يصير بيها تحو‬ but undergo further biotransformation to give S-substituted N-acetylcysteine products called mercapturic acids. Page 15 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist This process involves: ‫بيوريك اسيد‬-‫يركابت‬4‫عملية تكوين ا‬ : ‫ عملية التكوين تتضمن‬، ( l‫يس‬7‫ غ‬، l‫ سيست‬، l‫ثة احماض امينية )غلوتام‬7‫مثل ماشفنا فوك الغلوتاثايون يتكون من ث‬ S-substituted cysteine residue ‫ راح ينطينا ناتج اسمه‬، ‫ من الغلوتاثايون‬l‫يس‬7‫ والغ‬l‫ نسوي ازالة للغلوتام‬-١ ‫بيوريك اسيد ك ناتج‬-‫يركابت‬4‫ ينطينا ا‬S-substituted cysteine residue ‫ للـ‬N‫ وضع استيل بالـ‬-٢ A- enzymatic cleavage of two amino acids (,glutamic acid and glycine) from the formed GSH adduct B- subsequent N-acetylation of the remaining S-substituted cysteine residue. Formation of GSH conjugates of electrophilic xenobiotics or metabolites (E) and their conversion to mercapturic acids GSH S- ‫ بواسطة إنزيمات تعرف باسم‬GSH ‫يتم تحفيز اقتران الركائز مع‬.transferases Conjugation of substrates with GSH is catalyzed by enzymes known as GSH S-transferases. ‫ ماعدا الغلوتاثايون‬CoEnzyme ‫ت بيها تفعيل او تكوين‬7‫ نشوف كل التفاع‬٣ ‫اذا نرجع للصفحة‬ Unlike other conjugative phase II reactions, GSH conjugation does not require the initial formation of an activated coenzyme or substrate. ‫ليش الغلوتاثايون مايحتاج نسويلة تفعيل‬ ‫لكتروفيلية بالعادة توفر طاقة كافية حتى يصير التفاعل‬%‫ركبات ا‬-‫ن الطاقة الداخلية النيوكلوفيلية للغلوثايون اتجاه ا‬% The inherent reactivity of the nucleophilic GSH toward an electrophilic substrate usually provides sufficient driving force ‫طلوبة بالدواء ) الي نريد نربطة ويا غلوتاثايون( هي ان يكون الكتروفيلي بشكل كافي‬-‫اهم متطلبات ا‬ A major structural requirement for the substrates susceptible to GSH conjugation is to be sufficiently electrophilic Page 16 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist arene oxides and epoxides are intermediary products formed from CYP oxidation of aromatic compounds (arenes) and olefins, respectively are neutralize or detoxified by GSH S-conjugation 2. Acetylation The objective of this metabolic pathway is A- to terminate the biological activity B- detoxification of drugs and xenobiotics. The functional group undergoing acetylation is primary amino group (NH2), this includes: a. Primary aromatic amines (ArNH2), b. Sulfonamides (H2NC6H4SO2NHR) c. Hydrazines (-NHNH2). d. Hydrazides (-CONHNH2). e. Primary aliphatic amines (RNH2) ‫األستيل يعطي مشتقات األميدات‬ ‫مشتقات األميد املتكونة من أستلة هذه الوظائف األمينية‬ ‫تكون غير نشطة بشكل عام‬ - Acetylation gives amides derivatives ‫وغير سامة‬ The amide derivatives formed from acetylation of these amino functionalities are generally inactive and nontoxic :7‫احيانا عملية أسيتيليشن ماتسوي تعطيل للفعالية او ازالة للسمية مث‬ ‫امايد يبقى الدواء بنفس الفعالية‬-‫ أسيتيليشن للبروكاين‬-١ ‫يزونيازايد ينطينا مادة سامة اكثر من الدواء نفسة‬7‫أسيتيليشن ل‬-٢ A few reports indicate, that acetylated metabolites may be: 1- active as parent compounds (e.g., N-acetylprocainamide) 2- more toxic than parent compounds (e.g., N-acetylisoniazid) N ‫ال يتم تعزيز قابلية الذوبان في املاء بشكل كبير بواسطة أسيتيل‬ Water solubility is not enhanced greatly by N-acetylation ،Acetyl-CoA ‫اإلنزيم املساعد املنشط هو‬ N- ‫واإلنزيمات الحفزية هي‬ ‫ كما هو موضح أدناه‬acetyltransferases The activated CoEnzyme is Acetyl-CoA, and the catalytic enzymes are N-acetyltransferases as shown below: Page 17 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist ‫ في كيان واحد‬l‫ مختلفت‬l‫صطلح إلى وجود صفت‬-‫ يمكن أن يشير ا‬: bimodal character biomodal character‫امايد ( بالنسبة للبشر يظهر بيها الـ‬-X‫ البروك‬، ‫زين‬J‫ هايدرا‬، ‫عملية أسيتيليشن لـ)ايزونيازايد‬ ‫خر‬J‫بحيث عملية الربط مع أسيتيل ممكن تكون سريعة عند بعض البشر وبطيئة عند البعض ا‬ The acetylation pattern of several drugs (e.g., isoniazid, hydralazine, procainamide) in the human population displays a bimodal character in which the drug is conjugated either rapidly or slowly with acetyl-CoA ‫سؤولة عن النقل‬-‫نزيمات ا‬%‫ف فعالية ا‬7‫ وسببه الرئيسي هو اخت‬، ‫ف بالعملية هاي جيني‬7‫خت‬%‫هذا التنوع او ا‬ This variation is genetic and caused mainly by differences in N- acetyltransferase activity Individuals are classified as either: a. Slow acetylator (EX/ Egyptians and some Western European groups) b. Rapid acetylator (EX/ Eskimos and Asians) c. Other populations are intermediate between these two extremes ‫ البشر وانقسام عملية أسيتيليشن الى سريعة او بطيئة‬l‫ف ب‬7‫خت‬%‫بسبب هذا ا‬ ‫جية او التعرض للسمية بالنسبة للدواء الي يصير بي اسايليشن‬K‫ستجابة الع‬J‫فات فردية كبيرة با‬K‫ظهرت اخت‬ Because of the bimodal distribution of the human population into rapid and slow acetylators there is a significant individual variation in therapeutic and toxicological responses to drugs displaying acetylation polymorphism ‫أسيتيليشن البطيئ ينطي اكثر اعراض جانبية‬ ‫جية غير كافية بالنسبة للجرع القياسية للدواء‬7‫بينما أسيتيليشن السريع راح ينطينا استجابة ع‬ Slow acetylators seem more likely to develop adverse reactions whereas rapid acetylators are more likely to show an inadequate therapeutic response to standard drug doses example on acetylation polymorphism / The antituberculosis drug isoniazid Page 18 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist 3. Methylation The objective of this metabolic pathway is to: 1- Terminate the biological activity of biogenic amines Ex/ ( norepinephrine ,dopamine, serotonin, and histamine). 2- The biosynthesis of many endogenous compounds Ex/ ( epinephrine and melatonin) Methylation, represents only a minor pathway for the metabolism of drugs and xenobiotics Methylation generally does not lead to polar or water-soluble metabolites except when it creates a quaternary ammonium derivative ( charged = polar ) Most methylated products tend to be pharmacologically inactive although there are a few exceptions The activated CoEnzyme involved in methylation reactions is S-adenosylmethionine (SAM) Methylation is catalyzed by various Methyltransferases (MTs) as shown below: ‫ثيل‬-‫نزيمات الي تنقل مجموعة ا‬%‫أنواع ا‬ Methyltransferases MTs importances in the metabolism of xenobiotics include: - catechol-O-methyltransferase (COMT) - phenol-O-methyltransferase - nonspecific N- methyltransferases - S-methyltransferases Page 19 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist The enzymes, COMT carries out O-methylation of important neurotransmitters as norepinephrine and dopamine and thus terminates their activity COMT ‫تقوم إنزيمات‬ ‫ للناقالت‬O ‫بتنفيذ مثيلة‬ ‫العصبية املهمة مثل‬ ‫النوربينفرين والدوبامني‬ ‫وبالتالي ينهي نشاطهما‬ ‫يبينفرين‬%‫ وا‬l‫ والسيروتون‬l‫نزيمات الي تنقل مجموعة مثيل للهستام‬%‫ا‬ ‫يضية للمواد داخل الجسم‬%‫ تشارك في عمليات ا‬% Transferases that specifically methylate histamine, serotonin, and epinephrine are not usually involved in the metabolism of xenobiotics Examples of drugs that undergo significant O-methylation by COMT : ‫ثة للفينول‬7‫وقع ث‬-‫ الي با‬OH‫ثيل للـ‬-‫ نقل مجموعة ا‬COMT‫اول اربع ادوية الـ‬ In the above four drugs, COMT selectively O-methylates only the phenolic OH at C- 3 Bismethylation( Bis=2) does not occur ‫غير ممكن انو يصير اكثر من عملية اضافة مثيل‬ ‫زم بي ستركجر كاتيكول‬% ‫ ف اكيد الدواء الي يشتغل عليه‬catechol-O-methyltransferase ‫اسمه‬ COMT needs catecholic functionality to carry out methylation as above Page 20 of 25 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist Other examples of drugs that undergo significant O-methylation: examples of drugs that undergo significant N- methylation : examples of drugs that undergo significant N- methylation With the formation of quaternary ammonium derivative ( charged = polar ) : examples of drugs that undergo significant S- methylation : Page 21 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist Factors Affecting Drug Metabolism Drugs and xenobiotics often are metabolized by several different phase I and phase II pathways to give several metabolites ‫يضية؟‬%‫شنو الي يحدد كمية النواتج ا‬ ‫نزيم الي يسوي تايض‬%‫ تركيز وفعالية ا‬/‫ج‬ The relative amount of any particular metabolite is determined by A- the concentration of the enzyme(s) responsible for the biotransformation B- activity of the enzyme(s) responsible for the biotransformation In addition to the concentration and activity of the enzyme many other factors may affect drug metabolism. These are : 1. Chemical factor (Chemical Structure): ‫لة والعوامل الوراثية أو الوراثية‬K‫نواع والس‬p‫العمر وا‬ ‫والجنس‬، 2. Biological factors: Age , species and strain , genetic or hereditary factors , sex , ‫ الحالة الفسيولوجية أو‬،‫نزيم‬î‫ تثبيط ا‬،‫نزيم‬î‫تحريض ا‬ enzyme induction , enzyme inhibition , physiological or disease state , drug dosing , ‫ جرعات الدواء‬،‫رض‬4‫ا‬، ‫الحالة التغذوية وطريقة إعطاء الدواء‬ nutritional status and drug route of administration The rate of metabolism of a drug is particularly important for its pharmacological action as well as its toxicity :‫واد راح يؤدي الى‬-‫اذا قل معدل تايض ا‬ ‫ زيادة حدة الدواء وزيادة وقت عمل الدواء‬- ‫ضافة الى نقصان بمعدل طرح الدواء والي راح يؤدي الى تجمع تراكيز سامة للدواء‬%‫ با‬- If the rate of metabolism of a drug is decreased, this generally, - increases the intensity and duration of the drug action - In addition, decreased metabolic elimination may lead to accumulation of toxic levels of the drug ‫ يقلل من حدة الدواء ووقت عمل الدواء وايضا يقلل فعالية الدواء‬، ‫ وذا زاد معدل التايض العكس يصير‬- - and vis-versa An increased rate of metabolism: decreases the intensity and duration of action as well as the drug’s efficacy Page 22 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist Stereochemical Aspects of Drug Metabolism ‫تايضة‬-‫واد ا‬-‫يضي وكمية ا‬%‫سار ا‬-‫ف با‬7‫ قد تؤدي الى اخت‬، ‫ للدواء‬l‫نزيمات على تأيض شكل فراغي مع‬%‫ت ا‬7‫تفضي‬ enantiomersn‫بالنسبة لل‬ The preferential interaction of one stereoisomer with drug-metabolizing enzymes may lead differences in metabolic pathways and the amount of metabolites for the two enantiomers enantiomers This is due to many factors which include: a. Substrate stereoselectivity. b. Product stereoselectivity. c. Regioselectivity ‫يتم استخدام مصطلح االنتقائية املجسمة للركيزة لإلشارة إلى تفضيل‬ ‫واحد‬ a. Substrate stereoselectivity ‫أيزومر مجسم كركيزة إلنزيم التمثيل الغذائي أو عملية التمثيل‬ ‫الغذائي‬ ‫يضية‬%‫نزيم يختار شكل واحد للدواء حتى يسويلة العمليات ا‬%‫بما معناه انو ا‬ The term substrate stereoselectivity is used to denote a preference for one stereoisomer as a substrate for a metabolizing enzyme or metabolic process Ex/ the (+) enantiomer of propranolol undergoes more rapid metabolism than the corresponding (-) enantiomer Dramatic differences in the metabolic profile ( pathway ) of two enantiomers of warfarin also have been noted - The (S) (-)-isomer is 7-hydroxylated (aromatic hydroxylation) - the (R)(+)-isomer undergoes keto reduction to yield the (R,S) alcohol as the major plasma metabolite as shown below Page 23 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist b. Product stereoselectivity. ‫يضي اما يكون موجب او سالب‬%‫نزيم الي يسوي تايض يحدد الناتج ا‬%‫يعني ا‬ ‫يعني تكوين ايزومر واحد بشكل اكبر بهواي من الثاني‬ It means the preferential metabolic formation of a stereoisomeric product (formation of one stereoisomer as predominant metabolic product) Example of Oxidative biotransformations display product stereoselectivity as shown below: bio reduction of ketone xenobiotics, as a general rule, produces predominantly stereoisomeric (S) (-)- alcohol as shown below: c. Regioselectivity ‫يضية راح تُفضل واحد عالباقي بسبب موقعها‬%‫نزيمات ا‬%‫يعني انو الدواء بي اكثر من تفرع او ذرة متشابهة بس ا‬ The term regioselectivity describes the selective metabolism of two or more similar functional groups (e.g., OCH3, OH, NO2) or two or more similar atoms that are positioned in different regions of a molecule. For example, of the four methoxy groups present in papaverine, the 4-OCH3 group is regioselectively O-demethylated to give alcohol as shown below: Page 24 of 25  Organic pharmaceutical chemistry | lecture 6 | https://t.me/Xpharmacist ‫لقد تغيرت الفكرة التقليدية القائلة بأن مستقلبات‬ ‫األيضات النشطة دوائيا‬ ‫األدوية غير نشطة وغير ذات أهمية في العالج‬ ‫الدوائي‬ Pharmacologically Active Metabolites.‫بشكل كبير في السنوات األخيرة‬ - The traditional idea that drugs metabolites are inactive and insignificant in drug therapy has changed ‫تشير األدلة املتزايدة إلى أن العديد من األدوية تتحول بيولوجيًا‬ dramatically in recent years. ‫إلى مستقلبات نشطة دوائيا تساهم في التأثيرات العالجية‬ ً.‫والسامة للمركبات األصلية‬ - Increasing evidence indicates that many drugs are biotransformed to pharmacologically active metabolites that contribute to the therapeutic as well as toxic effects of the parent compounds. ‫يتم تنشيط العقاقير األولية )غير‬ - Prodrugs (pharmacologically inactive) are bioactivated enzymatically to the ‫النشطة دوائ ًيا( حيو ًيا إنزيم ًيا‬ pharmacologically active drug Ex / chloramphenicol palmitate which is ester prodrug ‫دواء نشط دوائيا‬ hydrolyzed by esterase to the active drug (chloramphenicol) ‫الكلورامفينيكول بامليتات وهو دواء استر أولي‬ (‫تحلل بواسطة استريز إلى الدواء النشط )الكلورامفينيكول‬ Organic pharmaceutical chemistry Done 2024/4/25 ‫اﻟﺤﻤﺪﻟﻠﻪ‬ Page 25 of 25