Trastornos del sistema inmune (Capítulo 3) PDF

Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Fisiopatología de la enfermedad, 8e Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan INTRODUCCIÓN La función del sistema inmune es proteger al huésped de la invasión de organismos extraños,...

Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Fisiopatología de la enfermedad, 8e Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan INTRODUCCIÓN La función del sistema inmune es proteger al huésped de la invasión de organismos extraños, distinguiendo entre lo “propio” y lo “no propio”. Un sistema inmunitario que funciona bien no sólo protege al huésped de factores externos, como microorganismos o toxinas, sino también previene y repele ataques de factores endógenos, tales como los tumores, y participa en la reparación de los tejidos. Una respuesta inmune normal se basa en la coordinación cuidadosa de una red completa de factores biológicos, células especializadas, tejidos y órganos necesarios para el reconocimiento de los patógenos y la subsiguiente eliminación de los antígenos extraños. La disfunción o la deficiencia de los componentes del sistema inmune conduce a una variedad de enfermedades clínicas de diferente expresión y gravedad, que van desde la enfermedad atópica hasta la enfermedad autoinmune, la inmunodeficiencia primaria y el cáncer. Este capítulo presenta la intrincada fisiología del sistema inmune y las anomalías que conducen a las enfermedades de hipersensibilidad e inmunodeficiencia. El sistema inmunitario consta de componentes específicos y no específicos de antígenos que tienen funciones distintas, pero que se superponen. El sistema inmunitario mediado por anticuerpos y mediado por células es adaptativo, por lo que proporciona especificidad y memoria de antígenos encontrados previamente. Las defensas no específicas o innatas incluyen barreras epiteliales, depuración mucociliar, fagocitos, células dendríticas, células linfoides innatas, mastocitos y proteínas del complemento. A pesar de ser filogenéticamente primitivos y carentes de especificidad, estos componentes son esenciales, porque son en gran medida responsables de la inmunidad natural frente a una amplia gama de amenazas ambientales y microorganismos. El conocimiento de los componentes y la fisiología de la inmunidad normal es esencial para comprender la fisiopatología de las enfermedades del sistema inmune. ESTRUCTURA NORMAL Y FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNE ANATOMÍA Células del sistema inmune Los principales componentes celulares del sistema inmune consisten en monocitos y macrófagos, linfocitos y gran cantidad de células granulocíticas, que incluyen neutrófilos, eosinófilos, basófilos y mastocitos. Derivadas de las células madre hematopoyéticas, estas células efectoras completamente diferenciadas tienen receptores de membrana para varios atrayentes químicos, inmunoglobulinas, mediadores solubles y proteínas de la superficie celular, que facilitan el direccionamiento, la activación o la destrucción de las células blanco. Además, se reconoce cada vez más que muchos tipos de células inmunes tienen subconjuntos, con perfiles de citocinas y marcadores de superficie distintos. Los fagocitos mononucleares desempeñan un papel central en la respuesta inmune. Los macrófagos tisulares se derivan de monocitos sanguíneos y participan en el procesamiento del antígeno y la secreción de mediadores vitales para iniciar las respuestas inmunitarias específicas. Estas células, abundantes cerca de las superficies mucosas y reclutadas en los sitios de inflamación, fagocitan e internalizan microorganismos y desechos, luego viajan a los órganos linfoides secundarios donde procesan y presentan ese antígeno en una forma reconocible para los linfocitos T. Además, los macrófagos funcionan como células efectoras para ciertos tipos de inmunidad tumoral y participan en la reparación de los tejidos a través de la promoción de la angiogénesis y la fibrosis. Los macrófagos se activan mediante la unión de las moléculas extracelulares a los receptores unidos a la superficie. Los receptores para el componente del complemento C3b (fragmentos unidos del complemento, activados por los microbios y las inmunoglobulinas unidas al antígeno, es decir, los complejos inmunes) y la porción Fc de ambas moléculas de inmunoglobulinas G y E (IgG e IgE) facilitan la activación y la fagocitosis a través de las vías inmunitarias, tanto específicas del antígeno como inespecíficas. Los macrófagos que expresan de forma constitutiva los receptores tipo Toll (TLR, Toll­like2024­4­20 receptors) 2:27 también reconocen los patrones moleculares asociados a patógenos y se unen a los componentes patógenos asociados que Downloaded P Your IP is 187.188.71.150 Page 1de / 42 Capítulo 3:laTrastornos sistema inmune,contra Jeffrey Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan aumentan activacióndel de los macrófagos losL.patógenos intracelulares, mejorando la ingestión y muerte microbiana mediante la síntesis las ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility enzimas proteolíticas, metabolitos del ácido araquidónico y metabolitos reactivos de oxígeno. Los macrófagos activados pueden sintetizar y liberar citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), la IL­1 y la IL­6, que dan forma a la respuesta inmune, pero también desencadenan la inflamación tanto en la salud como en la enfermedad. de la promoción de la angiogénesis y la fibrosis. Universidad del Valle de México UVM Los macrófagos se activan mediante la unión de las moléculas extracelulares a los receptores unidos a la superficie. Los receptores para el Access Provided by: componente del complemento C3b (fragmentos unidos del complemento, activados por los microbios y las inmunoglobulinas unidas al antígeno, es decir, los complejos inmunes) y la porción Fc de ambas moléculas de inmunoglobulinas G y E (IgG e IgE) facilitan la activación y la fagocitosis a través de las vías inmunitarias, tanto específicas del antígeno como inespecíficas. Los macrófagos que expresan de forma constitutiva los receptores tipo Toll (TLR, Toll­like receptors) también reconocen los patrones moleculares asociados a patógenos y se unen a los componentes patógenos asociados que aumentan la activación de los macrófagos contra los patógenos intracelulares, mejorando la ingestión y muerte microbiana mediante la síntesis de las enzimas proteolíticas, metabolitos del ácido araquidónico y metabolitos reactivos de oxígeno. Los macrófagos activados pueden sintetizar y liberar citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), la IL­1 y la IL­6, que dan forma a la respuesta inmune, pero también desencadenan la inflamación tanto en la salud como en la enfermedad. A D A (Adenosine deaminase) Adenosina deaminasa A D C C (Antibody­dependent cell­mediated cytotoxicit) Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos S I D A (Acquired immunodeficiency syndrome) Síndrome de inmunodeficiencia adquirida A P C (Antigen­presenting cell) Célula presentadora de antígeno A R T (Antiretroviral therapy) Terapia antirretroviral B C R (B­cell receptor) Receptor de células B B T K (Bruton tyrosine kinase) Tirosina cinasa de Bruton C1, C2, etc. Factor de complemento 1, factor de complemento 2, etc. cAMP (Cyclic adenosine monophosphate) Monofosfato de adenosina cíclico CCR5 (CC­subfamily chemokine receptor 5) Receptor 5 de quimiocina subfamilia­CC C D (Clusters of differentiation) Conjunto de diferenciación C D 4 (Helper T­cell subset) Subconjunto de células T auxiliares C D 8 (Cytotoxic T­cell subset) Subconjunto de células T citotóxicas C G D (Chronic granulomatous disease) Enfermedad granulomatosa crónica CMV (Cytomegalovirus) Citomegalovirus CNS (Central nervous system) Sistema nervioso central CTLA­4 (Cytotoxic lymphocyte antigen 4) Antígeno 4 del linfocito T citotóxico C V I D (Common variable immunodeficiency) Inmunodeficiencia variable común CXCR5 (CXC­subfamily chemoreceptor 5) Quimiorreceptor de la subfamilia CXC 5 EBV (Epstein–Barr virus) Virus Epstein­Barr ECP (Eosinophil cationic protein) Proteína catiónica eosinófila F(ab) (Antigen­binding fragment) Fragmento de unión al antígeno F c (Crystallizable fragment or C­terminal immunoglobulin domain) Fragmento cristalizable o dominio de inmunoglobulina C­terminal Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP is 187.188.71.150 F cεR I (High­affinity IgE receptor) Receptor de IgE de alta afinidad Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility F cγR (Fc gamma receptor) Receptor gamma Fc Page 2 / 42 ECP (Eosinophil cationic protein) Proteína catiónica eosinófila Universidad del Valle de México UVM F(ab) (Antigen­binding fragment) Fragmento de unión al antígeno F c (Crystallizable fragment or C­terminal immunoglobulin domain) Fragmento cristalizable o dominio de inmunoglobulina C­terminal F cεR I (High­affinity IgE receptor) Receptor de IgE de alta afinidad F cγR (Fc gamma receptor) Receptor gamma Fc FOXP3 (Forkhead box P3) Caja de cabezales P3 G A L T (Gut­associated lymphoid tissue) Tejido linfoide asociado al intestino GM­CSF (Granulocyte­macrophage colony­stimulating factor) Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos H1, H2, H3 Receptores de histamina tipo 1, 2, 3 HBV (Hepatitis B virus) Virus hepatitis B HCV (Hepatitis C virus) Virus de hepatitis C HIES (Hyper­IgE syndrome) Síndrome de hiperIgE V I H (Human immunodeficiency virus) Virus de inmunodeficiencia humana HPV (Human papillomavirus) Virus del papiloma humano HSV (Herpes simplex virus) Virus del herpes simple H Z V (Herpes zoster virus) Virus herpes zóster ICAM­1 (Intercellular adhesion molecule­1) Molécula de adhesión intercelular­1 IFN­γ (Interferon­γ) Interferón­γ I g (Immunoglobulin) Inmunoglobulina IL­1, IL­2, etc. (Interleukin­1, interleukin­2, etc.) Interleucina­1, interleucina­2, etc. I L C (Innate lymphoid cell) Célula linfoide innata IPEX (Immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy X­linked Desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, síndrome de enteropatía syndrome) ligada a X I V I G (Intravenous immunoglobulin) Inmunoglobulina intravenosa J A K (Janus kinase) Janus cinasa JC Jakob­Creutzfeldt Célula LAK (Lymphokine­activated killer) Célula asesina activada por linfocina LPS (Lipopolysaccharide) Lipopolisacárido L T (Leukotriene) Leucotrieno M A C (Mycobacterium avium complex) Complejo Mycobacterium avium Access Provided by: Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP is 187.188.71.150 MBP Major basic protein ) ProteínaSuzanne básica principal Capítulo 3:(Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; M. Donovan ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility MHC (Major histocompatibility complex) Complejo mayor de histocompatibilidad Page 3 / 42 LPS (Lipopolysaccharide) Lipopolisacárido L T (Leukotriene) Leucotrieno M A C (Mycobacterium avium complex) Complejo Mycobacterium avium MBP (Major basic protein) Proteína básica principal MHC (Major histocompatibility complex) Complejo mayor de histocompatibilidad N A D P H (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato N H L (Non­Hodgkin lymphoma) Linfoma no Hodgkin N K (Natural killer cells) Células asesinas naturales P A F (Platelet­activating factor) Factor activador de plaquetas P C P (Pneumocystis pneumonia) Neumonía por Pneumocystis P G (Prostaglandin) Prostaglandina P N P (Purine nucleoside phosphorylase) Purina nucleósido fosforilasa P T K (Protein tyrosine kinase) Proteína tirosina cinasa R A G (Recombination­activating gen) Gen activador de recombinación RANTES (Chemokine regulated on activation, normal T expressed and Quimiocina regulada en la activación, T normal expresada y secretada Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: secrete) R A S T (Radioallergosorbent test) Prueba de radioalergoadsorbente S C I D (Severe combined immunodeficiency disease) Enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa S T A T (Signal transducer and activator of transcription) Transductor de señal y activador de la transcripción T A C I (Transmembrane activator and calcium­modulator and cyclophilin Activador transmembrana y modulador de calcio e interactor de ligando ligand interactor) de ciclofilina T A M E (N­α­p­tosyl­L­arginine methylester­esterase) N­α­p­tosil­L­arginina­metiléster­esterasa T C R (T­cell receptor) Receptor de células T T H 1 (Helper T 1 subset) Subconjunto T1 auxiliar T H 2 (Helper T 2 subset) Subconjunto T2 auxiliar T H 1 7 (Helper T subset secreting IL­17) Subconjunto T auxiliar secretor de IL­17 T r e g (Helper T subset with regulatory function) Subconjunto T auxiliar con función reguladora T G F ­β (Transforming growth factor beta) Factor de crecimiento transformante beta T L R (Toll­like receptor) Receptores tipo Toll T N F (Tumor necrosis factor) Factor de necrosis tumoral Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP is 187.188.71.150 Capítulo 3:(Thyroid­stimulating Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan TSH hormone ) Hormona estimulante de la tiroides ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility T X (Thromboxane) Tromboxano Page 4 / 42 T G F ­β (Transforming growth factor beta) Universidad del Valle de México UVM Factor de crecimiento transformante beta Access Provided by: T L R (Toll­like receptor) Receptores tipo Toll T N F (Tumor necrosis factor) Factor de necrosis tumoral T S H (Thyroid­stimulating hormone) Hormona estimulante de la tiroides T X (Thromboxane) Tromboxano VCAM­1 (Vascular cell adhesion molecule­1) Molécula de adhesión celular vascular­1 V D J (Variable Diversity Joining gene recombination) Diversidad variable que une la recombinación de genes V I P (Vasoactive intestinal peptide) Péptido intestinal vasoactivo X L A (X­linked agammaglobulinemia) Agammaglobulinemia ligada a X XSCID (X­linked severe combined immunodeficiency disease) Enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa ligada a X ZAP­70 (Zeta­associated protein 70 tyrosine kinase) Proteína tirosina cinasa 70 asociada a zeta Las células dendríticas comparten funciones como centinelas y células presentadoras de antígeno (APC) del sistema inmune innato. Muchas células dendríticas (p. ej., las células de Langerhans, los oligodendrocitos, las células de Kupffer) encuentran microbios en las superficies epiteliales, comparten un precursor hematopoyético común y funcionan para procesar y transportar el antígeno desde la piel, las vías respiratorias y las superficies gastrointestinales (GI, gastrointestinal) hasta los tejidos linfoides regionales. Al igual que los macrófagos, las células dendríticas son altamente eficientes para presentar los antígenos a los linfocitos T, iniciar respuestas inmunes adaptativas y complementar sus funciones inmunes innatas. Los linfocitos expresan receptores especializados, responsables del reconocimiento inicial y de la unión a los antígenos específicos. Están divididos por su función y fenotipo en linfocitos B y T. Desde el punto de vista estructural, los linfocitos B y T no se pueden distinguir visualmente entre sí bajo el microscopio. Se pueden enumerar por fenotipificación de citometría de flujo o por métodos inmunohistoquímicos. Alrededor de 70–80% de los linfocitos sanguíneos circulantes son células T (CD3), y 10–15% son células B (CD19); el resto se conoce como células asesinas naturales (NK) (CD56, CD161, también conocidas como células NK o células nulas). Las células derivadas del timo (linfocitos T o células T) están implicadas en las respuestas inmunitarias celulares. Los linfocitos B o las células B están involucradas en las respuestas humorales o de los anticuerpos. Durante el desarrollo embrionario, los precursores de las células T migran al timo, donde desarrollan algunas de las características funcionales y de la superficie celular de las células T maduras. Mediante selección positiva y negativa, se eliminan los clones de células T autorreactivas, y las células T maduras migran a los tejidos linfoides periféricos. Allí, ingresan al grupo de los linfocitos de larga vida que recirculan desde la sangre hasta la linfa. La tolerancia inmunitaria puede producirse centralmente en el timo o periféricamente a través de los mecanismos de anergia inducida (hiporrespuesta funcional), supresión por células T reguladoras (Treg), o eliminación mediante apoptosis (muerte celular programada). Ahora se aprecian numerosas subpoblaciones de células T, heterogéneas con respecto a sus marcadores de superficie celular y características funcionales. El complejo receptor de células T (TCR), expresado en células T auxiliares inductoras (CD4+), reconoce péptidos antigénicos, procesados y presentados en la superficie de las APC. Moduladas por un conjunto de factores coestimuladores, las células T CD4+ mejoran la función de las células fagocíticas, amplifican la producción de inmunoglobulina en las células B, reclutan los leucocitos, regulan la inflamación y promueven la citotoxicidad mediada por las células T (CD8+). Las células T CD4+ activadas regulan la respuesta inmune a través del contacto célula a célula y mediante la elaboración de factores solubles o citocinas. Los subconjuntos de células T CD4+ se diferencian en función del medio de citocina, la concentración del antígeno, el grado de afinidad de unión de TCR y la naturaleza de la APC, y pueden identificarse sobre la base de su patrón de producción de citocina. A menudo, los subconjuntos de células T CD4+ muestran características autocrinas, promoviendo su propio desarrollo y, de manera recíproca, inhibiendo el de otros subconjuntos. Un subconjunto, las células T H 1, se desarrollan en presencia de la IL­12, secretada por los macrófagos activados, especialmente en presencia de la infección con organismos intracelulares. Las células T H 1 elaboran interferón­γ (IFN­γ) y TNF, estimulan la ingestión de los macrófagos y la destrucción Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP is de los microbios. De forma patogenética, las187.188.71.150 células T 1 contribuyen a las reacciones de hipersensibilidad retardada de tipo IV, a las reacciones Page 5 / 42 Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L.HKishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan granulomatosas y a los trastornos autoinmunes, como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. Los subconjuntos de células T H 2 ©2024 McGraw tuberculínicas Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility se desarrollan en presencia de IL­4 y secretan IL­4, IL­5 e IL­13, que facilitan las respuestas humorales y la defensa contra los helmintos. Los subconjuntos T 2 también desempeñan un papel clave en las enfermedades atópicas. Debido a que IL­4 e IL­13 promueven la producción de IgE, y Los subconjuntos de células T CD4+ se diferencian en función del medio de citocina, la concentración del antígeno, el grado de unión de Universidad delafinidad Valle dedeMéxico UVM TCR y la naturaleza de la APC, y pueden identificarse sobre la base de su patrón de producción de citocina. A menudo, los subconjuntos de células T Access Provided by: CD4+ muestran características autocrinas, promoviendo su propio desarrollo y, de manera recíproca, inhibiendo el de otros subconjuntos. Un subconjunto, las células T H 1, se desarrollan en presencia de la IL­12, secretada por los macrófagos activados, especialmente en presencia de la infección con organismos intracelulares. Las células T H 1 elaboran interferón­γ (IFN­γ) y TNF, estimulan la ingestión de los macrófagos y la destrucción de los microbios. De forma patogenética, las células T H 1 contribuyen a las reacciones de hipersensibilidad retardada de tipo IV, a las reacciones granulomatosas tuberculínicas y a los trastornos autoinmunes, como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. Los subconjuntos de células T H 2 se desarrollan en presencia de IL­4 y secretan IL­4, IL­5 e IL­13, que facilitan las respuestas humorales y la defensa contra los helmintos. Los subconjuntos T H 2 también desempeñan un papel clave en las enfermedades atópicas. Debido a que IL­4 e IL­13 promueven la producción de IgE, y que IL­5 es un factor de proliferación y diferenciación para los eosinófilos, las células TH2 se han implicado en reacciones mediadas por los eosinófilos y en la respuesta a los alérgenos. Mediante la elaboración de IL­17, los subconjuntos de células T H 1 7 parecen estimular las respuestas de las células fagocíticas tempranas reclutando neutrófilos en los sitios de infección e inflamación aguda. En la inmunodeficiencia primaria conocida como el síndrome de hiper­IgE, el desarrollo defectuoso de las células T H 1 7 se presenta clínicamente con una mayor susceptibilidad a las infecciones por bacterias y hongos pulmonares y de la piel. Las células T citotóxicas o “asesinas” (C T L) son células T efectoras CD8+, que se generan después de la interacción con ciertos antígenos extraños presentados por células dendríticas, en presencia de las citocinas derivadas de las células T CD4+. Las CTL son responsables de la defensa contra patógenos intracelulares (p. ej., virus), inmunidad tumoral y rechazo a los injertos de órganos. La mayoría de las células T asesinas exhiben el fenotipo CD8+ , aunque en ciertas circunstancias, las células T CD4+ también pueden ser citotóxicas. Las CTL pueden matar a su objetivo a través de la adhesión de célula a célula, la lisis osmótica o induciendo la apoptosis. Las CTL participan en las reacciones de hipersensibilidad retardada y, en algunos casos, destruyen las células infectadas. El daño tisular resultante puede contribuir a la inmunopatología. Se han descubierto varios subconjuntos adicionales de T­auxiliares que contribuyen a la regulación inmune. Las células T reguladoras (T r e g) modulan e inhiben la respuesta inmune, regulando así la homeostasis y la tolerancia frente a la inflamación, la alergia y la autoinmunidad. Las células Treg suprimen las células efectoras T activadas al secretar el factor de crecimiento transformante­β (TGF­β) y la IL­10, ambas citocinas inhibidoras. La célula T r e g mejor caracterizada expresa los receptores de alta afinidad para IL­2 (CD25) y FOXP3, un factor de transcripción que puede suprimir la enfermedad autoinmune. En la superficie de las células Treg FOXP3+, CTLA­4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico) se une a B7, un correceptor en las APC, lo que conduce a la supresión de las respuestas de las células T mediadas por APC. Las mutaciones de FOXP3 se han asociado con la enfermedad autoinmune inflamatoria no controlada, conocida como desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, síndrome de enteropatía ligado a X (IPEX). La inducción de T r e g específica de antígeno puede ser un mecanismo de acción principal de la inmunoterapia con alérgenos para el tratamiento de la rinitis alérgica, el asma y la hipersensibilidad a los alimentos y al veneno. La función primera de las células B es diferenciarse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. La maduración de los linfocitos B procede en etapas independientes del antígeno y dependientes del antígeno. El desarrollo independiente del antígeno se produce en la médula, donde las células preB maduran en células B vírgenes sin inmunoglobulina (células que no han sido expuestas al antígeno previamente). La inmunoglobulina superficial funciona como receptores de unión al antígeno de las células B. Durante la maduración de las células madre hematopoyéticas comprometidas con los linfocitos, los genes que codifican los sitios de combinación del antígeno en las moléculas de inmunoglobulina se reorganizan, generando la diversidad inmunológica extrema observada en las células preB. Las células B inmaduras expresan en un inicio IgM en su superficie y más tarde en el desarrollo coexpresan IgD. Si bien la mayoría de las células B que no se encuentran con el antígeno sobreviven sólo cuestión de meses, una parte de las que se activan mediante procesos dependientes de las células T se convierten en células B de memoria de larga vida. Las células B de memoria y las células plasmáticas, que se encuentran predominantemente en los folículos primarios y los centros germinales de los ganglios linfáticos y el bazo, expresan otros isotipos de inmunoglobulinas, como IgA e IgG, y poseen capacidad de respuestas inmunes secundarias enérgicas tras la reexposición al antígeno. Además de su función de sintetizar inmunoglobulinas tanto unidas a la membrana como solubles, las células B también pueden liberar citocinas y funcionar como células presentadoras de antígeno (APC). Es probable que las células nulas incluyan varios tipos de células diferentes, incluido un grupo llamado células NK. Estas células se diferencian de otros linfocitos en que son un poco más grandes, con un nucléolo en forma de riñón, tienen un aspecto granular (linfocitos granulares grandes) y expresan marcadores de superficie celular distintos (CD56, CD161), pero carecen de receptores de antígeno específico de células T (CD3 o TCR). Reclutadas en los sitios de inflamación, las células NK poseen receptores de membrana para las moléculas de IgG (FcγR), lo que facilita la citotoxicidad mediada por las células dependientes de anticuerpos (ADCC). La unión de una célula revestida con anticuerpo o sustancia extraña desencadena la liberación de perforina, una proteína formadora de poros que causa la citólisis. Otras funciones de las células NK incluyen la muerte celular independiente de anticuerpos, la inducción de la apoptosis en las células que expresan Fas y las respuestas inmunomoduladoras a los virus, la Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP is 187.188.71.150 malignidad y el tejido trasplantado, a través de una potente liberación de IFN­γ, TNF y Suzanne otras citocinas clave. Las células linfoides innatasPage (ILC)6se / 42 Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; M. Donovan ©2024 McGraw Hill. yAllfuncionalmente Rights Reserved. Privacy de Policy Accessibility parecen morfológica a las Terms célulasof T,Use pero carecen TCR y,Notice por tanto, también carecen de especificidad de antígeno. Producen citocinas, contribuyen a la inmunidad innata, con funciones en defensa contra virus y helmintos, pero también pueden ser inmunopatógenas en la inflamación alérgica y el asma. otros linfocitos en que son un poco más grandes, con un nucléolo en forma de riñón, tienen un aspecto granular (linfocitos granulares grandes) y Universidad del Valle deoMéxico expresan marcadores de superficie celular distintos (CD56, CD161), pero carecen de receptores de antígeno específico de células T (CD3 TCR). UVM Access Provided by: facilita la citotoxicidad Reclutadas en los sitios de inflamación, las células NK poseen receptores de membrana para las moléculas de IgG (FcγR), lo que mediada por las células dependientes de anticuerpos (ADCC). La unión de una célula revestida con anticuerpo o sustancia extraña desencadena la liberación de perforina, una proteína formadora de poros que causa la citólisis. Otras funciones de las células NK incluyen la muerte celular independiente de anticuerpos, la inducción de la apoptosis en las células que expresan Fas y las respuestas inmunomoduladoras a los virus, la malignidad y el tejido trasplantado, a través de una potente liberación de IFN­γ, TNF y otras citocinas clave. Las células linfoides innatas (ILC) se parecen morfológica y funcionalmente a las células T, pero carecen de TCR y, por tanto, también carecen de especificidad de antígeno. Producen citocinas, contribuyen a la inmunidad innata, con funciones en defensa contra virus y helmintos, pero también pueden ser inmunopatógenas en la inflamación alérgica y el asma. Los leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos) son granulocitos que fagocitan y destruyen los antígenos extraños y los organismos microbianos. En las reacciones inflamatorias agudas, son atraídos al sitio del antígeno por factores quimiotácticos, que incluyen el complemento 5 activado en el plasma (C5a, activated complement 5), el leucotrieno B4 (LTB4, leukotriene B4), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G­CSF, granulocyte colony­stimulating factor), el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM­CSF), la IL­8 y el factor activador de plaquetas (PAF). La presencia de los receptores para el complemento C3b y las regiones invariantes/constantes de las moléculas de IgG (Fcγ) en la superficie de los neutrófilos también facilita la eliminación de los microbios opsonizados a través del sistema reticuloendotelial. Los antígenos más pequeños son fagocitados y destruidos por las enzimas lisosómicas. Las enzimas lisosómicas liberadas localmente destruyen las partículas demasiado grandes para ser fagocitadas. Los neutrófilos contienen o generan una serie de factores antimicrobianos, que incluyen metabolitos oxidativos, superóxido y peróxido de hidrógeno, así como mieloperoxidasa, que cataliza la producción de hipoclorito y enzimas proteolíticas, entre ellas, colagenasa, elastasa y catepsina B. Los eosinófilos a menudo se encuentran en sitios inflamatorios o en sitios de reactividad inmune y tienen un papel crucial en la defensa del huésped contra los parásitos. A pesar de muchas similitudes funcionales compartidas con los neutrófilos, los eosinófilos son considerablemente menos eficientes que los neutrófilos en la fagocitosis. Los eosinófilos desempeñan un rol tanto proactivo como modulador en la inflamación. Son atraídos al sitio de las reacciones antígeno­anticuerpo por PAF, C5a, quimiocinas, histamina y LTB4. Cuando se estimulan, liberan numerosos factores inflamatorios, que incluyen la proteína básica principal (MBP), la neurotoxina derivada de los eosinófilos, la proteína catiónica eosinófila (ECP), la peroxidasa eosinófila, las hidrolasas lisosomales y el LTC4. La MBP destruye los parásitos, afecta el pulso ciliar y causa la exfoliación de las células epiteliales respiratorias; también puede desencadenar la liberación de histamina de los mastocitos y los basófilos. Los productos derivados de los eosinófilos pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la hiperreactividad de las vías respiratorias. La interleucina 5 (IL­5) es un factor de crecimiento primario para los eosinófilos, y los antagonistas farmacológicos de la IL­5 actuales parecen ser útiles, desde el punto de vista clínico, en el tratamiento del asma derivada de los eosinófilos y las enfermedades de las vías respiratorias. Los mastocitos que se encuentran principalmente en el tejido conectivo y subcutáneo son células basófilas que interactúan con el medio ambiente (p. ej., piel, conjuntiva, tracto respiratorio y gastrointestinal). Tienen gránulos prominentes que son la fuente de muchos mediadores de la hipersensibilidad inmediata y tienen 30 000–200 000 receptores de membrana de la superficie celular para el fragmento Fc de IgE. Cuando una molécula de alérgeno entrecruza dos anticuerpos IgE asociados a la superficie de los mastocitos adyacentes, la activación celular dependiente de calcio conduce a la liberación tanto de los mediadores preformados como de los generados recientemente. Los mediadores vasoactivos (p. ej., histamina), los mediadores de los lípidos (p. ej., prostaglandinas/leucotrienos), las citocinas y las proteasas contribuyen a la inflamación aguda y al daño tisular observados con la activación de los mastocitos. Más allá de la IgE, los mastocitos también tienen receptores de superficie para las “anafilatoxinas” (fragmentos de complemento activados, C3a, C4a y C5a), las citocinas y los neuropéptidos, como la sustancia P. La activación por estos mecanismos no mediados por IgE puede contribuir a la inmunidad del huésped y proporcionar lazos entre los sistemas inmune y neuroendocrino. Los ratones deficientes de mastocitos presentan una vulnerabilidad particular a la sepsis y a la muerte rápida después de la peritonitis, posiblemente debido a la producción insuficiente de TNF durante la infección bacteriana. Los mastocitos también aparecen en las áreas de curación de las heridas y en la enfermedad fibrótica pulmonar. En los experimentos, se ha demostrado que los mediadores derivados de los mastocitos promueven la angiogénesis y la fibrogénesis, lo que sugiere que su presencia en estos sitios es patológicamente relevante. Los basófilos son granulocitos circulantes con propiedades similares a los mastocitos del tejido. Los receptores de IgE de alta afinidad (FcεRI) median las respuestas alérgicas de fase inmediata y tardía. Estas células liberan muchos de los mediadores potentes de las enfermedades inflamatorias alérgicas, que incluyen la histamina, los leucotrienos (LT), las prostaglandinas (PG) y el PAF, todos los cuales tienen efectos significativos sobre la vasculatura y sobre la respuesta inflamatoria. Órganos del sistema inmune Varios tejidos y órganos desempeñan un papel en las defensas del huésped y se clasifican por su función como el sistema inmune. En los mamíferos, los órganos linfoides primarios son el timo y la médula ósea. Todas las células del sistema inmune se derivan originalmente de la médula ósea. Las Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP is 187.188.71.150 células madre pluripotentes se diferencian en las poblaciones de linfocitos, granulocitos, monocitos, eritrocitos y megacariocitos. La deficiencia o la Page 7 / 42 Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan disfunción de la célula de las of diversas líneas celulares se desarrollan a partir de ella puede causar trastornos de ©2024 McGraw Hill. Allmadre Rightspluripotente Reserved. oTerms Use Privacy Policy que Notice Accessibility inmunodeficiencia de variada expresión y gravedad. vasculatura y sobre la respuesta inflamatoria. Órganos del sistema inmune Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Varios tejidos y órganos desempeñan un papel en las defensas del huésped y se clasifican por su función como el sistema inmune. En los mamíferos, los órganos linfoides primarios son el timo y la médula ósea. Todas las células del sistema inmune se derivan originalmente de la médula ósea. Las células madre pluripotentes se diferencian en las poblaciones de linfocitos, granulocitos, monocitos, eritrocitos y megacariocitos. La deficiencia o la disfunción de la célula madre pluripotente o de las diversas líneas celulares que se desarrollan a partir de ella puede causar trastornos de inmunodeficiencia de variada expresión y gravedad. El timo, derivado de la tercera y cuarta bolsas faríngeas embrionarias, funciona para producir los linfocitos T y es el sitio de diferenciación inicial de los linfocitos T. Su estructura reticular permite que un número significativo de linfocitos migren a través de ella para convertirse en células derivadas del timo completamente inmunocompetentes. Las células T en desarrollo en la corteza tímica primero se seleccionan positivamente por su capacidad de reconocer los péptidos propios (es decir, el complejo mayor de histocompatibilidad, MHC). En la posterior selección negativa, se destruyen las células T que reconocen ávidamente los péptidos propios, eliminando así los clones autorreactivos perjudiciales. En algunos modelos murinos, pueden desarrollarse enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico en ratones con vías apoptóticas defectuosas en las células T que reconocen el autoantígeno. El timo también regula la función inmune secretando múltiples sustancias bioactivas que promueven la diferenciación de los linfocitos T y son esenciales para la inmunidad mediada por los linfocitos T. En los mamíferos, los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado al intestino son órganos linfoides secundarios conectados por la sangre y los vasos linfáticos. Los ganglios linfáticos están estratégicamente dispersos por toda la vasculatura y son los principales órganos del sistema inmunitario que administran y localizan el antígeno, promoviendo la inmunidad adaptativa a través de la interacción célula­célula y la activación de los linfocitos. Los ganglios linfáticos tienen una estructura de células reticulares y fibras que están dispuestas en una corteza y una médula. Los linfocitos B, los precursores de las células productoras de anticuerpos o las células plasmáticas, se encuentran en la corteza (los folículos y los centros germinales), así como también en la médula. Los linfocitos T se encuentran principalmente en las áreas medular y paracortical del ganglio linfático (figura 3–1). El bazo filtra y procesa los antígenos de la sangre y se divide por su función y estructura en áreas de linfocitos B y linfocitos T, similares a las de los nódulos linfáticos. El bazo también elimina glóbulos y complejos inmunes dañados, incluidos los microbios recubiertos de anticuerpos. La pérdida del bazo, por causas traumáticas o por la esplenectomía terapéutica, aumenta la susceptibilidad del huésped a las bacterias encapsuladas, que normalmente se eliminan mediante la opsonización y la fagocitosis en el tejido esplénico. FIGURA 3–1 Anatomía de un ganglio linfático normal. (Vuelto a dibujar con permiso de Chandrasoma P y colaboradores (eds.). Concise Pathology. 3rd ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright © 1998 por McGraw­Hill Companies, Inc.) El tejido linfoide asociado al intestino, adyacente al epitelio de la mucosa, incluye las amígdalas, los parches de Peyer del intestino delgado y el apéndice, todos los cuales facilitan las respuestas inmunes a la multitud de antígenos ingeridos y a los microbios comensales. Al igual que los ganglios linfáticos y el bazo, estos tejidos presentan separación en áreas dependientes de linfocitos B y dependientes de linfocitos T. Las respuestas inmunitarias de la mucosa tienden a generar IgA específica del antígeno y, con algunos antígenos administrados por vía oral, puede producirse anergia o tolerancia a las células T, en lugar de estimulación inmune. Cada vez más, se ha reconocido que la microbiota comensal del tracto Downloaded 2024­4­20 2:27 Your IP isinmunes 187.188.71.150 gastrointestinal condiciona lasPrespuestas tanto innatas como adaptativas, locales y sistémicas, que influyen en la salud y en la enfermedad Page 8 / 42 Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan (como la alergia o la autoinmunidad). ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Mediadores inflamatorios Lange. Copyright © 1998 por McGraw­Hill Companies, Inc.) Universidad del Valle dedelgado MéxicoyUVM El tejido linfoide asociado al intestino, adyacente al epitelio de la mucosa, incluye las amígdalas, los parches de Peyer del intestino el Provided by: Al igual que los ganglios apéndice, todos los cuales facilitan las respuestas inmunes a la multitud de antígenos ingeridos y a los microbiosAccess comensales. linfáticos y el bazo, estos tejidos presentan separación en áreas dependientes de linfocitos B y dependientes de linfocitos T. Las respuestas inmunitarias de la mucosa tienden a generar IgA específica del antígeno y, con algunos antígenos administrados por vía oral, puede producirse anergia o tolerancia a las células T, en lugar de estimulación inmune. Cada vez más, se ha reconocido que la microbiota comensal del tracto gastrointestinal condiciona las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas, locales y sistémicas, que influyen en la salud y en la enfermedad (como la alergia o la autoinmunidad). Mediadores inflamatorios Los mediadores se liberan o se generan durante las respuestas inmunitarias con el fin de coordinar y regular las actividades de las células inmunes para generar respuestas fisiológicas o citotóxicas. Al apuntar a muchos tipos de células diferentes, pueden tener actividades antivirales, proinflamatorias o antiinflamatorias, pueden actuar de forma local o sistémica y pueden ser redundantes en sus acciones (cuadro 3–1). Los mediadores existen ya sea en un estado preformado en los gránulos de los mastocitos y los basófilos, o se sintetizan de nuevo en el momento de la activación celular. Un mayor conocimiento de los efectos inmunológicos y fisiológicos de los mediadores ha llevado a una mejor comprensión de la inmunopatología y proporciona posibles objetivos para futuras farmacoterapias. CUADRO 3–1 Citocinas y sus funciones Citocinas Fuente celular mayor Efecto principal IFN­α Macrófagos, células dendríticas Inhibe la replicación viral, activa las células NK IFN­β Células infectadas viralmente Inhibe la replicación viral, activa las células NK IFN­γ Células T, células NK Mejora la adhesión y las moléculas del MHC, aumenta la actividad de los macrófagos y las células presentadoras de antígenos (APC), promueve la diferenciación de TH1 IL­1 Macrófago, células dendríticas Pirógeno endógeno, activación de células endoteliales, induce reactantes de fase aguda IL­2 Células T Factor de crecimiento de células T y factor regulador, activación de células B y NK IL­3 Células T Factor de crecimiento hematopoyético IL­4 Células T, mastocitos Induce síntesis de IgE, respuestas TH2 IL­5 Células TH2, ILC Factor de activación y crecimiento de eosinófilos, factor de activación de células B IL­6 Macrófagos, células T, células Induce síntesis de Ig y reactantes de fase aguda, diferenciación TH17 endoteliales IL­7 Médula ósea Factor de crecimiento y diferenciación de células B y células T IL­8 Macrófagos, neutrófilos, células Factor quimiotáctico leucocitario endoteliales y epiteliales IL­10 Células T, macrófagos Inhibe la presentación de antígenos, respuestas a la citocina IL­12 Macrófagos Induce respuestas TH1 IL­13 Células T, mastocitos Induce el cambio de isotipo de inmunoglobulina a IgE IL­17 T H17 Activa las células T CD4, estimula la inflamación neutrofílica GM­CSF 2024­4­20 Macrófagos, Factor de crecimiento hematopoyético para neutrófilos, eosinófilos y macrófagos Downloaded 2:27 células P YourT IP is 187.188.71.150 Page 9 / 42 Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan ©2024TGF­β McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Plaquetas Modulador inmunológico para leucocitos, factor de crecimiento tisular para la cicatrización de heridas TNF Macrófagos, célula T Pirógeno endógeno; activa neutrófilos, células endoteliales y reactantes de fase aguda; promueve la proinflamatorias o antiinflamatorias, pueden actuar de forma local o sistémica y pueden ser redundantes en sus acciones (cuadro 3–1). Los Universidad del Valle de México UVM mediadores existen ya sea en un estado preformado en los gránulos de los mastocitos y los basófilos, o se sintetizan de nuevo en el momento de la Access Provided by: activación celular. Un mayor conocimiento de los efectos inmunológicos y fisiológicos de los mediadores ha llevado a una mejor comprensión de la inmunopatología y proporciona posibles objetivos para futuras farmacoterapias. CUADRO 3–1 Citocinas y sus funciones Citocinas Fuente celular mayor Efecto principal IFN­α Macrófagos, células dendríticas Inhibe la replicación viral, activa las células NK IFN­β Células infectadas viralmente Inhibe la replicación viral, activa las células NK IFN­γ Células T, células NK Mejora la adhesión y las moléculas del MHC, aumenta la actividad de los macrófagos y las células presentadoras de antígenos (APC), promueve la diferenciación de TH1 IL­1 Macrófago, células dendríticas Pirógeno endógeno, activación de células endoteliales, induce reactantes de fase aguda IL­2 Células T Factor de crecimiento de células T y factor regulador, activación de células B y NK IL­3 Células T Factor de crecimiento hematopoyético IL­4 Células T, mastocitos Induce síntesis de IgE, respuestas TH2 IL­5 Células TH2, ILC Factor de activación y crecimiento de eosinófilos, factor de activación de células B IL­6 Macrófagos, células T, células Induce síntesis de Ig y reactantes de fase aguda, diferenciación TH17 endoteliales IL­7 Médula ósea Factor de crecimiento y diferenciación de células B y células T IL­8 Macrófagos, neutrófilos, células Factor quimiotáctico leucocitario endoteliales y epiteliales IL­10 Células T, macrófagos Inhibe la presentación de antígenos, respuestas a la citocina IL­12 Macrófagos Induce respuestas TH1 IL­13 Células T, mastocitos Induce el cambio de isotipo de inmunoglobulina a IgE IL­17 T H17 Activa las células T CD4, estimula la inflamación neutrofílica GM­CSF Macrófagos, células T Factor de crecimiento hematopoyético para neutrófilos, eosinófilos y macrófagos TGF­β Plaquetas Modulador inmunológico para leucocitos, factor de crecimiento tisular para la cicatrización de heridas TNF Macrófagos, célula T Pirógeno endógeno; activa neutrófilos, células endoteliales y reactantes de fase aguda; promueve la angiogénesis y la coagulación Los mediadores preformados incluyen quimioatrayentes de histamina, eosinófilos y neutrófilos, proteoglicanos (heparina, sulfato de condroitina) y diversas enzimas proteolíticas. La histamina es una amina bioactiva, empaquetada en gránulos intracelulares densos, que cuando se libera se une a los receptores H1, H2 y H3 unidos a la membrana, dando como resultado efectos fisiológicos significativos. La unión a los receptores H1 causa la contracción del músculo liso, la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular y la estimulación de las glándulas mucosas nasales. La estimulación de los receptores H2 provoca una mayor secreción de ácido gástrico, secreción de moco y quimiotaxis de los leucocitos. La histamina es Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP is 187.188.71.150 Page 10 / 42 Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan importante en la patogenia de la rinitis alérgica, el asma alérgica y la anafilaxia. ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Los mediadores recientemente generados incluyen quininas, PAF y metabolitos del ácido araquidónico. En muchas células inmunes, el ácido araquidónico, liberado de la bicapa de fosfolípidos de la membrana, se metaboliza, ya sea por la vía de la lipoxigenasa para formar los leucotrienos Los mediadores preformados incluyen quimioatrayentes de histamina, eosinófilos y neutrófilos, proteoglicanos (heparina, de México condroitina) Universidad delsulfato Valle de UVM y diversas enzimas proteolíticas. La histamina es una amina bioactiva, empaquetada en gránulos intracelularesAccess densos, que Provided by:cuando se libera se une a los receptores H1, H2 y H3 unidos a la membrana, dando como resultado efectos fisiológicos significativos. La unión a los receptores H1 causa la contracción del músculo liso, la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular y la estimulación de las glándulas mucosas nasales. La estimulación de los receptores H2 provoca una mayor secreción de ácido gástrico, secreción de moco y quimiotaxis de los leucocitos. La histamina es importante en la patogenia de la rinitis alérgica, el asma alérgica y la anafilaxia. Los mediadores recientemente generados incluyen quininas, PAF y metabolitos del ácido araquidónico. En muchas células inmunes, el ácido araquidónico, liberado de la bicapa de fosfolípidos de la membrana, se metaboliza, ya sea por la vía de la lipoxigenasa para formar los leucotrienos (L T) o por la vía de la ciclooxigenasa para formar las prostaglandinas (P G) y los tromboxanos A2 y B2 (TXA2 y TXB2). El LTB4 es un potente quimioatrayente para neutrófilos. Los LTC4, LTD4 y LTE4 constituyen una sustancia anafiláctica de reacción lenta, que tiene una potencia espasmogénica del músculo liso bronquial de 100–1 000 veces la de la histamina, y que también causa dilatación vascular y permeabilidad vascular. Casi todas las células nucleadas generan PG. Las más importantes son PGD2, PGE2, PGF2 y PGI2 (prostaciclina). Los mastocitos humanos producen grandes cantidades de PGD2, lo que causa vasodilatación, permeabilidad vascular y constricción de las vías respiratorias. Los neutrófilos y los macrófagos polimorfonucleares activados generan PGF2α, un broncoconstrictor, y PGE2, un broncodilatador. La PGI2 causa la desagregación plaquetaria. EL TXA2 causa agregación plaquetaria, constricción bronquial y vasoconstricción. Los macrófagos, los neutrófilos, los eosinófilos y los mastocitos generan P A F, que produce agregación plaquetaria, vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y contracción del músculo liso bronquial. El PAF es el más potente quimioatractor de los eosinófilos descrito y desempeña un papel en la anafilaxia. Las quininas son péptidos vasoactivos formados en el plasma cuando la calicreína, liberada por los basófilos y los mastocitos, digiere el cininógeno plasmático. Las quininas, incluida la bradiquinina, contribuyen al angioedema humano y a la anafilaxis, al causar una contracción lenta y sostenida del músculo liso bronquial y vascular, permeabilidad vascular, secreción de moco y estimulación de las fibras del dolor. Los antagonistas de la bradiquinina se pueden usar como terapéutica para tratar la inflamación potencialmente mortal en pacientes con angioedema hereditario. Citocinas Muchas funciones inmunitarias están reguladas o mediadas por citocinas, que son factores solubles secretados por las células inmunes activadas. Las citocinas pueden organizarse funcionalmente en grupos, según sus principales actividades: 1) las que promueven la inflamación y median la inmunidad natural, como IL­1, IL­6, IL­8, TNF e IFN­α; 2) las que apoyan la inflamación alérgica, como IL­4, IL­5 e IL­13; 3) aquellas con actividad inmunorreguladora, tales como IL­10, IL­12, TGF­β e IFN­γ; y 4) aquellas que actúan como factores de crecimiento hematopoyético, entre ellas IL­3, IL­7 y GM­CSF (véase cuadro 3–1). Un grupo de factores quimiotácticos llamados quimiocinas regulan el direccionamiento y migración de las células inmunes a los sitios de inflamación. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede aprovechar ciertos receptores de la quimiocina para infectar las células hospederas, y las mutaciones naturales en estos mismos correceptores de la quimiocina pueden conferir susceptibilidad o resistencia a la infección. Dirigidas a las células inmunes específicas o a los mecanismos patogénicos, las aplicaciones terapéuticas de las citocinas están ahora disponibles para una variedad de trastornos autoinmunes, inflamatorios, atópicos y hematológicos. Cascadas de complemento El sistema del complemento es una familia de proteínas séricas, que, cuando se activa a través de una serie de enzimas proteolíticas, mejora la opsonización microbiana, el reclutamiento de los leucocitos y la lisis de células blanco. La formación del complejo inmunitario (es decir, la unión del antígeno con el anticuerpo IgG o IgM) inicia la activación de la vía del complemento clásica. Los sitios de fijación del complemento en la porción Fc de las moléculas de inmunoglobulina están expuestos, lo que permite la unión del primer componente de la secuencia de complemento, C1q. Otros componentes de la secuencia del complemento se unen y activan posteriormente, lo que conduce a una amplificación significativa de la respuesta inmune. Los subproductos importantes de la vía clásica incluyen los productos de escisión activados, las anafilatoxinas C3a, C5a y, la menos potente, C4a. La C5a es un potente factor quimiotáctico de los leucocitos que también causa la liberación del mediador de los mastocitos y los basófilos. Las C4b y C3b median la unión del complejo inmune a las células fagocíticas, facilitando la opsonización. La activación de la secuencia del complemento mediante la vía alternativa se inicia por una serie de agentes, que incluyen los lipopolisacáridos (LPS, p. ej., endotoxina bacteriana), moléculas de tipo tripsina, agregados de IgA e IgG y veneno de cobra. La activación de la vía alternativa no requiere la presencia de complejos inmunes antígeno­anticuerpo, ni del uso de los componentes iniciales de la secuencia del complemento, C1, C4 y C2. Finalmente, la activación de la vía clásica o alternativa conduce a la formación del complejo de ataque a la membrana, lo que da como resultado la lisis celular y/o la inflamación del tejido. Los inhibidores solubles regulan la vía del complemento para prevenir la activación no controlada y la inflamación prolongada. La deficiencia de un factor,IPelisinhibidor de la C1­esterasa, provoca ataques recurrentes, mortales en potencia, de inflamación facial, Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your 187.188.71.150 Page 11 / 42 Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan laríngea y gastrointestinal (GI) en el angioedema hereditario. ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility PREGUNTAS DE CONTROL Universidad dellipopolisacáridos Valle de México (LPS, UVM La activación de la secuencia del complemento mediante la vía alternativa se inicia por una serie de agentes, que incluyen los by: p. ej., endotoxina bacteriana), moléculas de tipo tripsina, agregados de IgA e IgG y veneno de cobra. La activaciónAccess de laProvided vía alternativa no requiere la presencia de complejos inmunes antígeno­anticuerpo, ni del uso de los componentes iniciales de la secuencia del complemento, C1, C4 y C2. Finalmente, la activación de la vía clásica o alternativa conduce a la formación del complejo de ataque a la membrana, lo que da como resultado la lisis celular y/o la inflamación del tejido. Los inhibidores solubles regulan la vía del complemento para prevenir la activación no controlada y la inflamación prolongada. La deficiencia de un factor, el inhibidor de la C1­esterasa, provoca ataques recurrentes, mortales en potencia, de inflamación facial, laríngea y gastrointestinal (GI) en el angioedema hereditario. PREGUNTAS DE CONTROL 1. ¿Cuáles son los componentes específicos e inespecíficos de los miembros celulares y no celulares del sistema inmune? 2. ¿Cuál es el papel de los macrófagos en el sistema inmune y cuáles son algunos de los productos que secretan? 3. ¿Cuáles son las categorías de los linfocitos y cómo se distinguen? 4. ¿Cuál es el papel de los linfocitos en el sistema inmune y cuáles son algunos de los productos que secretan? 5. ¿Cuál es el papel de los eosinófilos en el sistema inmunitario y cuáles son algunos de los productos que secretan? 6. ¿Cuál es el papel de los basófilos en el sistema inmunitario y cuáles son algunos de los productos que secretan? 7. ¿Cuál es el papel de las células epiteliales en el sistema inmunitario y cuáles son algunos de los productos que secretan? 8. ¿Cuáles son los órganos linfoides primarios y secundarios, y qué roles desempeñan en el funcionamiento apropiado del sistema inmune? FISIOLOGÍA 1. Inmunidad innata y adaptativa Los organismos vivos exhiben dos niveles de respuesta contra la invasión externa: un sistema innato de inmunidad natural y un sistema adaptativo que se adquiere. La inmunidad innata está presente desde el nacimiento, no requiere exposición antigénica previa y no es específica en su actividad. La piel y las superficies epiteliales sirven como la primera línea de defensa del sistema inmune innato, mientras que las enzimas, la vía alternativa del sistema de complemento, las proteínas de fase aguda, las células fagocíticas, las células NK y las citocinas proporcionan capas adicionales de protección. Las paredes de las células microbianas o los ácidos nucleicos contienen patrones o diseños no pertenecientes a los mamíferos, que se pueden unir a los receptores de reconocimiento de patrón asociados a las células (es decir, receptores tipo Toll [T L R]) en células inmunes innatas que incluyen macrófagos y células dendríticas y epiteliales. Estas estructuras están muy conservadas, y diferentes TLR se unen a productos específicos relacionados con los patógenos, tales como LPS, RNA vírico, ADN microbiano y proteínas mannon de la pared de levaduras. La unión desencadena la transcripción de factores proinflamatorios y la síntesis de citocinas (TNF, IFNγ, IL­1, IL­6 e IL­12, entre otras) antes de las respuestas adaptativas. Algunas de estas citocinas liberadas son pirógenos endógenos, otras antivirales y otras forman respuestas inmunitarias adaptativas al modular la diferenciación de las células T vírgenes en subtipos específicos de T auxiliares o células efectoras. Mediante una serie de activaciones proteolíticas, los componentes del suero y la membrana de la cascada de complemento amplifican y regulan la destrucción y la inflamación microbiana. A pesar de la falta de especificidad, la inmunidad innata es, en gran parte, responsable de la protección contra una amplia gama de microorganismos ambientales y de sustancias extrañas. Los organismos superiores han desarrollado un sistema inmune adaptativo, que se desencadena por los encuentros con agentes extraños que han evadido o penetrado las defensas inmunes innatas. El sistema inmune adaptativo se caracteriza tanto por la especificidad para los agentes extraños individuales como por la memoria inmunológica, lo que posibilita una respuesta intensificada en encuentros posteriores con los mismos agentes o con agentes estrechamente relacionados. Las respuestas inmunitarias adaptativas primarias requieren expansión clonal, lo que lleva a una respuesta tardía a nuevas exposiciones. Las respuestas inmunes secundarias son más rápidas, más grandes y más eficientes. La estimulación del sistema inmune adaptativo desencadena una secuencia compleja de eventos que inicia la activación de los linfocitos, la producción de los anticuerpos específicos del antígeno (inmunidad humoral) y las células efectoras (inmunidad celular o mediada por células), y en última instancia, la eliminación de la sustancia incitadora. Aunque la inmunidad adaptativa es específica del antígeno, el repertorio de respuestas es tremendamente diverso, con 9. especificidades antigénicas estimadas en is 10187.188.71.150 Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility 2. Antígenos (inmunógenos) Page 12 / 42 Las sustancias extrañas que inducen una respuesta inmune se llaman antígenos o inmunógenos. La inmunogenicidad implica que la sustancia con agentes estrechamente relacionados. Las respuestas inmunitarias adaptativas primarias requieren expansión clonal, lo que lleva a una Universidad delLaValle de México respuesta tardía a nuevas exposiciones. Las respuestas inmunes secundarias son más rápidas, más grandes y más eficientes. estimulación delUVM Access Provided by: sistema inmune adaptativo desencadena una secuencia compleja de eventos que inicia la activación de los linfocitos, la producción de los anticuerpos específicos del antígeno (inmunidad humoral) y las células efectoras (inmunidad celular o mediada por células), y en última instancia, la eliminación de la sustancia incitadora. Aunque la inmunidad adaptativa es específica del antígeno, el repertorio de respuestas es tremendamente diverso, con especificidades antigénicas estimadas en 109. 2. Antígenos (inmunógenos) Las sustancias extrañas que inducen una respuesta inmune se llaman antígenos o inmunógenos. La inmunogenicidad implica que la sustancia tiene la capacidad de reaccionar con sitios de unión para el antígeno en las moléculas de los anticuerpos o TCR. Los agentes extraños complejos poseen determinantes antigénicos distintos y múltiples o “epítopos”, que dependen de la secuencia peptídica y del plegamiento conformacional de las proteínas inmunogénicas. La mayoría de los inmunógenos son proteínas, aunque los carbohidratos puros también pueden ser inmunogénicos. Se estima que el sistema inmune humano puede responder a 107–109 antígenos diferentes, un repertorio increíblemente diverso. 3. Respuesta inmune La función principal del sistema inmune es discriminar entre lo que es propio y lo que no es propio y eliminar las sustancias extrañas. La fisiología de la respuesta inmune normal al antígeno se resume en la figura 3–2. Se necesita una red compleja de células especializadas, órganos y factores biológicos para el reconocimiento y posterior eliminación de los antígenos extraños. Ambas células, T y B, necesitan migrar por todo el cuerpo para aumentar la posibilidad de que encuentren un antígeno al que tengan especificidad. Los antígenos solubles se transportan a los tejidos linfáticos regionales a través de los vasos linfáticos aferentes, mientras que otros antígenos son transportados por las células dendríticas fagocíticas. Los órganos linfoides periféricos regionales y el bazo son sitios para la concentración de las respuestas inmunes al antígeno, por la recirculación de linfocitos y APC. Los antígenos que se encuentran a través de vías de inhalación o ingestión activan las células de la mucosa respiratoria o los tejidos linfoides asociados al intestino. Las principales vías de eliminación de antígenos incluyen la destrucción directa de células blanco por los linfocitos T citotóxicos (CTL; respuesta celular) y la eliminación de antígenos a través de los eventos mediados por los anticuerpos que surgen de las interacciones de los linfocitos T y B (respuesta humoral). La serie de eventos que inician la respuesta inmune incluyen el procesamiento y presentación de antígenos, el reconocimiento y la activación de linfocitos, la respuesta inmune celular o humoral, y la destrucción o la eliminación antigénica. FIGURA 3–2 La respuesta inmune normal. La respuesta de las células T citotóxicas se muestra en el lado izquierdo de la figura, y la respuesta de las células T auxiliares se muestra en el lado derecho. Como se representa a la izquierda, la mayoría de las células T CD8 reconocen el antígeno procesado presentado por las moléculas MHC clase I y destruyen las células infectadas, evitando así la replicación viral. Las células T activadas secretan interferón­γ, que, junto con el interferón­α y el interferón­β secretados por las células infectadas, produce resistencia celular a la infección viral. A la derecha y abajo, las células auxiliares CD4 (TH1 y TH2) reconocen el antígeno procesado presentado por las moléculas MHC clase II. Las células TH1 secretan interferón­γ e interleucina­2, que activan los macrófagos y las células T citotóxicas para matar los organismos intracelulares; las células TH2 secretan interleucina­4, 5 y 6, que ayudan a las células B a secretar anticuerpos protectores. Las células B reconocen el antígeno directamente o en forma de complejos inmunes en las células dendríticas foliculares en los centros germinales. Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP is 187.188.71.150 Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Page 13 / 42 derecha y abajo, las células auxiliares CD4 (TH1 y TH2) reconocen el antígeno procesado presentado por las moléculas MHC clase II. Las células TH1 Universidad del Valle de México UVM secretan interferón­γ e interleucina­2, que activan los macrófagos y las células T citotóxicas para matar los organismos intracelulares; las células TH2 Access Provided by: secretan interleucina­4, 5 y 6, que ayudan a las células B a secretar anticuerpos protectores. Las células B reconocen el antígeno directamente o en forma de complejos inmunes en las células dendríticas foliculares en los centros germinales. Procesamiento y presentación de los antígenos La mayoría de los inmunógenos extraños no son reconocidos por el sistema inmune en su forma nativa y requieren captura y procesamiento por APC profesionales, que expresan de manera constitutiva moléculas del MHC de clase II y moléculas coestimulantes accesorias en sus superficies. Dichas células especializadas incluyen los macrófagos, las células dendríticas en el tejido linfoide, las células de Langerhans en la piel, las células de Kupffer en el hígado, las células microgliales en el sistema nervioso y los linfocitos B. Después de un encuentro con inmunógenos, las APC internalizan la sustancia extraña por fagocitosis o pinocitosis, modifican la estructura parental y muestran fragmentos antigénicos de la proteína nativa en sus superficies en asociación con moléculas del MHC de clase II (véase discusión más adelante). Los antígenos independientes de las células T, como los polisacáridos, pueden activar las células B sin ayuda de las células T, uniéndose a los receptores de las células B (BCR, o anticuerpos unidos a la superficie), lo que lleva a respuestas de IgM rápidas, sin generar células de memoria o células del plasma de larga vida. La mayoría de los antígenos, sin embargo, requieren la internalización y el procesamiento por las células B u otras APC con el reconocimiento posterior por las células T CD4. Reconocimiento y activación de linfocitos T El reconocimiento del antígeno procesado por los linfocitos T especializados conocidos como linfocitos T auxiliares (CD4) y la activación subsiguiente de estas células constituyen los eventos críticos en la respuesta inmune. Los linfocitos T auxiliares orquestan las muchas células y señales biológicas (citocinas) necesarias para llevar a cabo la respuesta inmune. Los linfocitos T auxiliares reconocen el antígeno procesado que muestran las APC sólo en asociación con las proteínas de superficie de las células polimórficas llamadas complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Con la herencia mendeliana haplotípica, los genes MHC son altamente polimórficos. Conocidos también como antígenos leucocitarios humanos (HLA, human leukocyte antigens), estas proteínas participan en la presentación conjunta de antígenos peptídicos procesados a las células T, lo que facilita la distinción esencial de “propio” y de “no propio”. Durante el contacto célula a célula entre las células T auxiliares y las APC, el complejo antígeno­MHC combinado funciona como el epítopo de unión, interactuando con el TCR y sus moléculas accesorias asociadas, CD4 o CD8. Aunque la tipificación de los HLA se usa principalmente para determinar la compatibilidad de los trasplantes, los HLA también establecen la capacidad de respuesta inmune a agentes extraños y confieren susceptibilidad a ciertos trastornos autoinmunes. Todas las células somáticas expresan MHC clase I, mientras que sólo las APC especializadas pueden expresar MHC clase II. Los antígenos extraños exógenos se expresan en asociación con estructuras del MHC de clase II, expresadas sólo por las APC especializadas. Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP is 187.188.71.150 14 / 42 Capítulo 3: unirse Trastornos del sistema inmune, L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; M. Donovan Además de al antígeno modificado, la Jeffrey activación de las células T depende de la Suzanne coestimulación de las moléculas accesorias. Las Page moléculas ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility accesorias en las células T se unen a los ligandos que se encuentran en las APC, las células epiteliales, el endotelio vascular y la matriz extracelular, controlando la posterior función de las células T o el direccionamiento (cuadro 3–2). En ausencia de tales señales, la célula T puede ser “tolerada” o facilita la distinción esencial de “propio” y de “no propio”. Durante el contacto célula a célula entre las células T auxiliares y las APC, el complejo Universidad delCD4 Valle de México antígeno­MHC combinado funciona como el epítopo de unión, interactuando con el TCR y sus moléculas accesorias asociadas, o CD8. AunqueUVM la Access Provided by: la capacidad de tipificación de los HLA se usa principalmente para determinar la compatibilidad de los trasplantes, los HLA también establecen respuesta inmune a agentes extraños y confieren susceptibilidad a ciertos trastornos autoinmunes. Todas las células somáticas expresan MHC clase I, mientras que sólo las APC especializadas pueden expresar MHC clase II. Los antígenos extraños exógenos se expresan en asociación con estructuras del MHC de clase II, expresadas sólo por las APC especializadas. Además de unirse al antígeno modificado, la activación de las células T depende de la coestimulación de las moléculas accesorias. Las moléculas accesorias en las células T se unen a los ligandos que se encuentran en las APC, las células epiteliales, el endotelio vascular y la matriz extracelular, controlando la posterior función de las células T o el direccionamiento (cuadro 3–2). En ausencia de tales señales, la célula T puede ser “tolerada” o puede sufrir apoptosis en lugar de ser activada. Los productos biológicos que bloquean algunas de estas vías coestimuladoras se están investigando actualmente como posibles agentes terapéuticos, para prevenir el rechazo de los órganos en el trasplante y para el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes. CUADRO 3–2 Moléculas de superficie de células T y APC y sus interacciones Receptor de superficie de células T Contador­receptor de APC Función y efecto Receptor de células T (CD3) Antígeno procesado + complejo MHC Presentación de antígeno CD4 MHC clase II Presentación del antígeno a célula T auxiliar por APC CD8 MHC clase I Presentación del antígeno a célula T citotóxica Ligando CD40 (CD154) CD40 Activación de células B inducida por células T CD28 B7 Proliferación y diferenciación de células T CTLA­4 B7 Anergia de células T LFA­1 ICAM­1 Adhesión Antes de que una célula T activada pueda diferenciarse, proliferar, producir citocinas o participar en la muerte celular, la señal de activación debe transducirse al citoplasma o núcleo de la célula. La presencia de motivos de activación del inmunorreceptor de la tirosina asociado con cada complejo TCR facilita y amplifica la señalización intracelular. La unión de la proteína 70 asociada a zeta (ZAP­70), una proteína tirosina cinasa de la familia Syk (PTK), a las subunidades CD3ε y ζ después de que están fosforiladas es crucial para la señalización corriente abajo. Otra enzima importante en la activación de las células T es la CD45, una proteína tirosina fosfatasa. La naturaleza determinante de estas enzimas en el desarrollo de los linfocitos se pone de manifiesto por el descubrimiento de los síndromes de deficiencia de ZAP­70 y CD45, trastornos que provocan diversas formas de la enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa (SCID; véase Enfermedades de inmunodeficiencia primaria). La activación de las células T no ocurre en forma aislada, sino que también depende del entorno de las citocinas. De manera en verdad autocrina, las APC implicadas en la presentación del antígeno liberan IL­1, que induce la liberación tanto de IL­2 como de IFN­γ a partir de las células CD4. La IL­2 se retroalimenta para estimular la expresión de receptores de IL­2 adicionales en la superficie de las células CD4 y estimula la producción de diversos factores de diferenciación y crecimiento celular (citocinas) por parte de las células CD4 activadas. La inducción de la expresión de IL­2 es particularmente decisiva para las células T. La ciclosporina y el tacrolimus, dos agentes inmunosupresores utilizados para prevenir rechazo en el trasplante de órganos, funcionan regulando negativamente la producción de IL­2 por las células T. Células efectoras CD8 (respuesta celular inmune) Las C T L eliminan las células blanco (células infectadas por virus, tumores o tejidos extraños), constituyendo así la respuesta inmune celular. Las C T L difieren de los linfocitos T auxiliares en su expresión del antígeno de superficie CD8 y en el reconocimiento del antígeno complejado con proteínas de superficie celular del MHC clase I. Todas las células somáticas pueden expresar las moléculas del MHC de clase I. Los microorganismos patógenos, cuyas proteínas obtienen acceso al citoplasma de la célula (p. ej., parásitos de la malaria) o por expresión génica de novo en el citoplasma de la célula infectada (p. ej., virus) estimulan respuestas de las células T restringidas por el MHC de clase I CD8. La eliminación de las células blanco mediante CTL requiere un contacto directo de célula a célula. Se han descrito dos mecanismos principales para matar las células blanco: 1) secreción de CTL de una Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP is 187.188.71.150 proteína formadora de poros (perforina) que se inserta en la membrana plasmática de las células blanco junto con las serinas proteasas llamadas Page 15 / 42 Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan granzimas, lo queHill. conduce a la lisis osmótica; y 2) expresión del ligando Fas en la superficie de las CTL que se unen a Fas en la membrana celular ©2024 McGraw All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility blanco induciendo apoptosis. Además de matar las células infectadas directamente, las células T CD8 pueden elaborar una serie de citocinas, que incluyen TNF y linfotoxina. Las CTL de memoria pueden ser de larga duración para proporcionar respuestas de “recuerdo” e inmunidad contra Las C T L eliminan las células blanco (células infectadas por virus, tumores o tejidos extraños), constituyendo así la respuesta inmune celular. Las C T L Universidad del Vallecon deproteínas México UVM difieren de los linfocitos T auxiliares en su expresión del antígeno de superficie CD8 y en el reconocimiento del antígeno complejado de by: superficie celular del MHC clase I. Todas las células somáticas pueden expresar las moléculas del MHC de claseAccess I. LosProvided microorganismos patógenos, cuyas proteínas obtienen acceso al citoplasma de la célula (p. ej., parásitos de la malaria) o por expresión génica de novo en el citoplasma de la célula infectada (p. ej., virus) estimulan respuestas de las células T restringidas por el MHC de clase I CD8. La eliminación de las células blanco mediante CTL requiere un contacto directo de célula a célula. Se han descrito dos mecanismos principales para matar las células blanco: 1) secreción de CTL de una proteína formadora de poros (perforina) que se inserta en la membrana plasmática de las células blanco junto con las serinas proteasas llamadas granzimas, lo que conduce a la lisis osmótica; y 2) expresión del ligando Fas en la superficie de las CTL que se unen a Fas en la membrana celular blanco induciendo apoptosis. Además de matar las células infectadas directamente, las células T CD8 pueden elaborar una serie de citocinas, que incluyen TNF y linfotoxina. Las CTL de memoria pueden ser de larga duración para proporcionar respuestas de “recuerdo” e inmunidad contra infecciones virales latentes o persistentes. Activación de linfocitos B (respuesta inmune humoral) La función principal de los linfocitos B maduros es la síntesis de anticuerpos. Al igual que la activación de las células T, la activación de los linfocitos B se desencadena después de que el antígeno se une a los BCR (es decir, la inmunoglobulina unida a la superficie) y se regula a través de la unión concomitante del correceptor. En los tejidos linfoides secundarios, la liberación de las citocinas IL­2, IL­4, IL­5 e IL­6 por los linfocitos T auxiliares activados promueve la proliferación y diferenciación terminal de las células B en células productoras de anticuerpos de alta velocidad llamadas células plasmáticas, que secretan inmunoglobulina específica de antígeno. Si los fragmentos del complemento se unen a los receptores del complemento de la superficie de las células B al mismo tiempo que el antígeno se une a los BCR, las respuestas celulares aumentan. Las células T también modulan la inmunidad humoral a través de su expresión de membrana dependiente de la activación de la proteína ligando CD40. Durante el contacto directo con las células T y B, el ligando CD40 se une al receptor CD40 en la superficie de las células B, lo que induce a la apoptosis o la activación de la síntesis de las inmunoglobulinas, dependiendo de la situación. La importancia de la unión ligando CD40­CD40 en la inmunidad humoral normal se destaca por el síndrome de inmunodeficiencia congénita hiperIgM ligado a X. Un defecto en la síntesis del ligando CD40 en las células T activadas da como resultado un “cambio de isotipo” alterado e hiperIgM, con la consiguiente producción deficiente de IgG e IgA, e inmunidad humoral dañada. Aunque su función principal es la síntesis de inmunoglobulinas, los linfocitos B también pueden unirse e internalizar el antígeno extraño directamente, procesar ese antígeno y presentarlo a los linfocitos T CD4. Un conjunto de linfocitos B activados puede diferenciarse en células de memoria, que responden más rápida y eficientemente a encuentros posteriores con estructuras antigénicas idénticas o estrechamente relacionadas. Estructura y función del anticuerpo Los anticuerpos (inmunoglobulinas) son proteínas que poseen “especificidad”, lo que les permite combinarse con una estructura antigénica particular. Los sitios de unión al antígeno para la inmunoglobulina reconocerán estructuras tridimensionales, mientras que los TCR se unen a segmentos peptídicos cortos sin estructura terciaria. Las respuestas inmunitarias humorales (mediadas por anticuerpos) dan como resultado la producción de un repertorio diverso (estimado 109­1011) de especificidades de anticuerpos, que brindan la capacidad de reconocer y unirse con una amplia gama de antígenos. Esta diversidad es una función de la recombinación somática de segmentos de genes dentro de los linfocitos B en etapas tempranas del desarrollo ontogenético. El reordenamiento se produce en los loci genéticos para los sitios de unión al antígeno de la inmunoglobulina y TCR a través de un proceso denominado recombinación V(D)J. La recombinación somática, tanto en las células T como en las células B, depende de los genes activadores de la recombinación (RAG1 y RAG2), cuya deficiencia conduce a una falta de linfocitos T y B, una forma autosómica recesiva de SCID. Las mutaciones somáticas que ocurren después de la estimulación antigénica conducen a un fenómeno llamado “maduración de la afinidad”, por el cual la afinidad promedio de la unión de los anticuerpos aumenta a lo largo de la respuesta inmune. Todas las moléculas de inmunoglobulina comparten una estructura de polipéptido de cuatro cadenas que consiste en dos cadenas pesadas y dos ligeras (figura 3–3). Cada cadena incluye una porción amino terminal, que contiene la región variable (V), y una porción terminal carboxilo, que contiene cuatro o cinco regiones constantes (C). Las regiones V son estructuras muy variables que forman los sitios de unión al antígeno, mientras que los dominios C apoyan las funciones efectoras de las moléculas. Las cinco clases (isotipos) de inmunoglobulinas son IgG, IgA, IgM, IgD e IgE y se definen sobre la base de las diferencias en la región C de las cadenas pesadas. El isotipo expresado por un linfocito B particular depende del estado de diferenciación celular y del “cambio de isotipo”, un proceso caracterizado por el empalme del mRNA de la cadena pesada antes de la traducción, que conduce a la síntesis de diferentes clases de inmunoglobulinas. Diferentes isotipos contribuyen a diferentes funciones efectoras sobre la base de la capacidad de la molécula para unirse a los receptores específicos y su eficacia en la fijación del complemento sérico. La IgG es la inmunoglobulina predominante en el suero con la vida media más larga. Cuatro subclases ­IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4­ difieren en sus cantidades relativas y objetivos (proteína frente a los antígenos de carbohidrato). La IgA es la inmunoglobulina predominante en las superficies de la membrana mucosa. Existe sobre todo como un monómero en el suero y como un dímero o trímero cuando se secreta en las superficies de la membrana mucosa. Los anticuerpos IgA protegen al huésped de los antígenos extraños en las superficies de la membrana mucosa, pero no fijan el complemento por la vía clásica. La IgM es un pentámero que se encuentra casi exclusivamente en el compartimento intravascular. La IgM se expresa de manera temprana en las respuestas Downloaded 2024­4­20 2:27inmunidad P Your IPadaptativa is 187.188.71.150 inmunes, lo que proporciona rápida, y la detección de la IgM específica del antígeno se puede usar de manera diagnóstica Page 16 / 42 Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan durante ciertas infecciones. La IgD es una inmunoglobulina monomérica. función Accessibility biológica es desconocida. La IgE es el monómero de ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy PolicySu Notice inmunoglobulina más pesado, con una concentración normal en el suero que varía de 20 a 100 UI, pero la concentración puede ser 5 veces normal o, incluso, mayor en un individuo atópico. La porción Fc de la IgE se une a los receptores en las superficies de los mastocitos y los basófilos. Los capacidad de la molécula para unirse a los receptores específicos y su eficacia en la fijación del complemento sérico. La IgG es la inmunoglobulina predominante en el suero con la vida media más larga. Cuatro subclases ­IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4­ difieren en sus cantidades relativas y objetivos Universidad del Valle de México UVM by: (proteína frente a los antígenos de carbohidrato). La IgA es la inmunoglobulina predominante en las superficiesAccess de laProvided membrana mucosa. Existe sobre todo como un monómero en el suero y como un dímero o trímero cuando se secreta en las superficies de la membrana mucosa. Los anticuerpos IgA protegen al huésped de los antígenos extraños en las superficies de la membrana mucosa, pero no fijan el complemento por la vía clásica. La IgM es un pentámero que se encuentra casi exclusivamente en el compartimento intravascular. La IgM se expresa de manera temprana en las respuestas inmunes, lo que proporciona inmunidad adaptativa rápida, y la detección de la IgM específica del antígeno se puede usar de manera diagnóstica durante ciertas infecciones. La IgD es una inmunoglobulina monomérica. Su función biológica es desconocida. La IgE es el monómero de inmunoglobulina más pesado, con una concentración normal en el suero que varía de 20 a 100 UI, pero la concentración puede ser 5 veces normal o, incluso, mayor en un individuo atópico. La porción Fc de la IgE se une a los receptores en las superficies de los mastocitos y los basófilos. Los anticuerpos IgE desempeñan un papel importante en las reacciones de hipersensibilidad inmediata. FIGURA 3–3 Estructura de una molécula de anticuerpo IgG humano. Se representa la estructura de cuatro cadenas con dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L). Cada cadena ligera consiste en una región variable y constante. (V, región variable; C, región constante.) Se muestran los sitios de escisión de la pepsina y la papaína. (Reproducido con permiso de Parslow TG, et al (eds.). Medical Immunology. 10th ed. McGraw­Hill; 2001.) Mecanismos humorales de eliminación de antígenos Los anticuerpos inducen la eliminación del antígeno extraño a través de varios mecanismos diferentes. La unión de los anticuerpos a toxinas bacterianas o venenos extraños puede causar neutralización o promover la eliminación de estos complejos inmunes antígeno­anticuerpo a través del sistema reticuloendotelial. Las bacterias recubiertas con anticuerpos son fagocitadas más fácilmente por los macrófagos en un proceso conocido como opsonización. Algunas clases de anticuerpos pueden formar complejos con el antígeno y activar la cascada de complemento (“fijación del complemento”), que culmina en la lisis de la célula blanco. Por último, la clase principal de anticuerpos, IgG, puede unirse a las células NK que luego forman complejos con las células blanco y liberan citotoxinas (véase la discusión previa sobre citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos). La IgG pasa de forma transplacentaria, proporcionando la inmunización pasiva de los neonatos. Después de la eliminación exitosa del antígeno, el sistema inmune usa varios mecanismos para regresar a la homeostasis basal. La IgG puede desactivar su propia respuesta al antígeno a través de la unión de complejos inmunes que transmiten señales inhibidoras al núcleo de las células B. Mecanismos de la inflamación Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP is 187.188.71.150 17 / 42 La eliminación del antígeno extrañoinmune, por procesos celulares o humorales se J. vincula integralmente la respuesta inflamatoria, en la cualPage las citocinas Capítulo 3: Trastornos del sistema Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer Chang; Suzanne M.con Donovan ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Termsdeofcélulas Use Privacy Policy Notice Accessibility y los anticuerpos desencadenan el reclutamiento adicionales y la liberación de sustancias enzimáticas vasoactivas y proinflamatorias endógenas (mediadores inflamatorios). forman complejos con las células blanco y liberan citotoxinas (véase la discusión previa sobre citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos). La IgG pasa de forma transplacentaria, proporcionando la inmunización pasiva de los neonatos. Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Después de la eliminación exitosa del antígeno, el sistema inmune usa varios mecanismos para regresar a la homeostasis basal. La IgG puede desactivar su propia respuesta al antígeno a través de la unión de complejos inmunes que transmiten señales inhibidoras al núcleo de las células B. Mecanismos de la inflamación La eliminación del antígeno extraño por procesos celulares o humorales se vincula integralmente con la respuesta inflamatoria, en la cual las citocinas y los anticuerpos desencadenan el reclutamiento de células adicionales y la liberación de sustancias enzimáticas vasoactivas y proinflamatorias endógenas (mediadores inflamatorios). La inflamación puede tener efectos tanto positivos como perjudiciales. El estricto control de los mecanismos inflamatorios promueve la eliminación eficiente de las sustancias extrañas, matando los microbios, las células infectadas y los tumores. La activación incontrolada de los linfocitos y la producción de anticuerpos no regulados, sin embargo, pueden conducir a daño tisular y disfunción orgánica. La disfunción inmune patogénica es responsable de las reacciones de hipersensibilidad, la inmunodeficiencia y muchos de los efectos clínicos de la autoinmunidad. Los desequilibrios en el sistema inflamatorio pueden deberse a defectos genéticos, infección, neoplasmas y exposición a desencadenantes ambientales, aunque los mecanismos precisos que promueven la regulación anormal y la persistencia de los procesos inflamatorios son complejos y poco conocidos. Respuestas inmunes a la hipersensibilidad Gell y Coombs clasificaron los mecanismos de las respuestas inmunes al antígeno en cuatro tipos distintos de reacción, con el objetivo de permitir una comprensión más clara de la inmunopatogenia de la enfermedad. A. Tipo I La alergia clínica representa una respuesta de hipersensibilidad mediada por IgE que surge de una inflamación perjudicial en respuesta a la presencia de antígenos normalmente inofensivos, como polen, caspa de animales o alimentos. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata o anafilácticas se producen después de la unión del antígeno a los anticuerpos IgE unidos a la superficie de los mastocitos o los basófilos, lo que da como resultado la liberación de mediadores inflamatorios preformados y generados recientemente que producen las manifestaciones clínicas. Los ejemplos de reacciones mediadas por el tipo I incluyen el choque anafiláctico, la rinitis alérgica, el asma alérgica y las reacciones alérgicas a los alimentos y medicamentos. B. Tipo II Las reacciones citotóxicas implican la unión de los anticuerpos IgG o IgM a los antígenos unidos covalentemente a estructuras de la membrana celular. La unión antígeno­anticuerpo activa la cascada de complemento y provoca la destrucción de la célula a la que se une el antígeno. Los ejemplos de lesión tisular por este mecanismo incluyen la anemia hemolítica inmune y la enfermedad hemolítica Rh en el recién nacido. Un ejemplo del proceso de enfermedad mediado por el tipo II sin muerte celular es el hipertiroidismo autoinmune, un trastorno en el que los anticuerpos antitiroideos se unen y estimulan el tejido tiroideo. C. Tipo III La unión del antígeno a los anticuerpos con fijación del complemento forma los complejos inmunes. Los complejos inmunes unidos al complemento facilitan la opsonización por fagocitos y ADCC. Los complejos por lo general se eliminan de la circulación en el sistema reticuloendotelial. Sin embargo, la deposición de estos complejos en los tejidos o en el endotelio vascular puede producir lesión tisular mediada por complejos inmunitarios, a través de la activación del complemento, la generación de las anafilatoxinas, la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares, la liberación de mediadores y la lesión tisular. La reacción cutánea de Arthus, la enfermedad sérica sistémica, algunos aspectos de la autoinmunidad clínica y ciertas características de la endocarditis infecciosa son ejemplos clínicos de enfermedades mediadas por el tipo III. En los primeros casos notificados de la enfermedad del suero, la inmunización pasiva con suero de caballo desencadenó la formación de complejos inmunes de suero humano, lo que causó fiebre, erupción cutánea, disfunción renal y artritis inflamatoria. D. Tipo IV La inmunidad mediada por las células es responsable de las defensas del huésped contra los organismos patógenos intracelulares, aunque la regulación anormal de este sistema puede dar lugar a una hipersensibilidad de tipo retardado. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV están mediadas no por anticuerpos, sino por linfocitos T específicos de antígeno. Ejemplos clásicos son las reacciones cutáneas a la tuberculina y la dermatitis de contacto. Downloaded 2024­4­20 2:27 P Your IP is 187.188.71.150 Síntesis de IgE en la reactividad alérgica Page 18 / 42 Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility La atopia o hipersensibilidad inmediata mediada por Ig­E es el resultado de la producción inapropiada y sostenida de IgE en respuesta al alérgeno. Las citocinas TH2 IL­4 e IL­13 son cruciales para el cambio de isotipo a través de la inducción de la transcripción de la línea germinal de genes de la cadena Universidad del Valle de México La inmunidad mediada por las células es responsable de las defensas del huésped contra los organismos patógenos intracelulares, aunque la UVM Access Provided by: regulación anormal de este sistema puede dar lugar a una hipersensibilidad de tipo retardado. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV están mediadas no por anticuerpos, sino por linfocitos T específicos de antígeno. Ejemplos clásicos son las reacciones cutáneas a la tuberculina y la dermatitis de contacto. Síntesis de IgE en la reactividad alérgica La atopia o hipersensibilidad inmediata mediada por Ig­E es el resultado de la producción inapropiada y sostenida de IgE en respuesta al alérgeno. Las citocinas TH2 IL­4 e IL­13 son cruciales para el cambio de isotipo a través de la inducción de la transcripción de la línea germinal de genes de la cadena pesada de IgE. La IL­13 tiene aproximadamente 30% de homología estructural con IL­4 y comparte gran parte de las actividades de IL­4 en las células mononucleares y los linfocitos B. Existe una fuerte predisposición genética hacia el desarrollo de la enfermedad atópica. Se han encontrado pruebas para la vinculación de 5q31.1 y los genes del receptor IL­4, IL­5, IL­9 e IL­13, lo que sugiere que un gen cercano en este lugar cromosómico regula la producción global de IgE. Por el contrario, el IFN­γ generado por TH1 inhibe la síntesis de IgE dependiente de IL­4 en humanos. Por consiguiente, un desequilibrio a favor de IL­4 sobre IFN­γ puede inducir la formación de IgE. En un estudio, se encontró que la reducción de IFN­γ en la sangre del cordón umbilical en el momento del nacimiento se asociaba con la atopia clínica a los 12 meses. En los procesos inflamatorios alérgicos, los linfocitos TH2, las células linfoides innatas (ILC) y las células foliculares T representan una fuente de IL­4, así como las señales secundarias necesarias para impulsar la producción de IgE por los linfocitos B. Otra citocina TH2, IL­5, promueve la maduración, la activación, la quimiotaxis y la prolongación de la supervivencia en los eosinófilos. Los análisis de hibridación in situ de mRNA de células T en las biopsias de la mucosa de las vías respiratorias en pacientes con rinitis alérgica y asma muestran un patrón de TH2 distinto. La demostración de las líneas de células T específicas de los alérgenos que proliferan y secretan grandes cantidades de IL­4 en exposición relevante al antígeno in vitro, respalda aún más la existencia de clones similares a TH2 específicos. La fuente original de IL­4 responsable de la diferenciación de TH2 no está clara, aunque algunas observaciones sugieren que existe un sesgo de TH2 durante el desarrollo fetal en individuos tanto atópicos como no atópicos. La “hipótesis de la higiene” postula que las exposiciones ambientales, posiblemente a productos bacterianos, como la endotoxina, el ADN bacteriano o la microbiota comensal intestinal, fomentan un cambio hacia TH1 y la consiguiente reducción del riesgo de la enfermedad atópica clínica. Los fagocitos mononucleares son la principal fuente de IL­12, lo que sugiere un mecanismo por el cual los antígenos con mayor probabilidad de ser procesados por los macrófagos, incluidos los antígenos bacterianos y los patógenos intracelulares, producen respuestas TH1. Los estudios epidemiológicos en niños sugieren que aquellos expuestos a guarderías en edades tempranas y aquellos con numerosos hermanos tienen un riesgo reducido de atopia y asma. Desde el descubrimiento de la IgE hace más de 5 décadas, los científicos han considerado diversas estrategias terapéuticas para inhibir selectivamente la producción y acción de los anticuerpos IgE. Los datos recientes sugieren que la inmunoterapia convencional y modificada (vacunas contra la alergia) eliminan (“anergiza”), en lugar de estimular, las respuestas TH2 al alérgeno ambiental, posiblemente a través de la generación de Treg inmunosupresora. Las investigaciones actuales se han centrado en comprender los mecanismos que controlan la producción de IgE, incluidos los eventos moleculares de la conversión de las células B a la síntesis de IgE, la señalización de IL­4 e IL­13, las interacciones del receptor de superficie de las células T y B y los mecanismos de diferenciación de TH2. Los receptores de citocinas solubles y los anticuerpos monoclonales modificados genéticamente se encuentran en la actualidad en desarrollo con el propósito de neutralizar las citocinas en las enfermedades alérgicas. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Fovod and Drug Administration) ha aprobado varios agentes inmunomoduladores, entre los cuales se incluyen omalizumab (antiIgE), benralizumab, mepolizumab y reslizumab (todos agentes antiIL­5), y dupilumab (antiIL­4 y antiIL­13), para el tratamiento del asma refractaria grave y de la dermatitis atópica. PREGUNTAS DE CONTROL 9. ¿Cuáles son los componentes y las distinciones entre las formas innata y adaptativa de la inmunidad? 10. Indique el papel principal del sistema inmune y las principales clases de eventos mediante los cuales este se logra. 11. ¿Cuál es el fenómeno de la restricción del MHC? 12. ¿Qué señales son necesarias para activar los linfocitos T auxiliares? 13. ¿Cuáles son las dos señales necesarias para activar los linfocitos T citotóxicos? 14. ¿Cuáles son las2:27 características comunes de los anticuerpos? Downloaded 2024­4­20 P Your IPestructurales is 187.188.71.150 Page 19 / 42 Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan ©202415. McGraw Hill. All Rights Reserved. Termspor of Use Privacy Policy Notice Accessibility Nombre cuatro mecanismos diferentes los cuales los anticuerpos pueden inducir la eliminación de los antígenos extraños. 16. ¿Cuáles son los cuatro tipos de reacciones inmunes en el esquema de clasificación de Gell y Coombs, y cuáles son algunos ejemplos de genéticamente se encuentran en la actualidad en desarrollo con el propósito de neutralizar las citocinas en las enfermedades alérgicas. La Universidad del Valle de México UVM Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Fovod and Drug Administration) ha aprobado varios agentes Access Provided by: inmunomoduladores, entre los cuales se incluyen omalizumab (antiIgE), benralizumab, mepolizumab y reslizumab (todos agentes antiIL­5), y dupilumab (antiIL­4 y antiIL­13), para el tratamiento del asma refractaria grave y de la dermatitis atópica. PREGUNTAS DE CONTROL 9. ¿Cuáles son los componentes y las distinciones entre las formas innata y adaptativa de la inmunidad? 10. Indique el papel principal del sistema inmune y las principales clases de eventos mediante los cuales este se logra. 11. ¿Cuál es el fenómeno de la restricción del MHC? 12.