Farmakoloji - Prof. Dr. Haki Kara (PDF)

Yüksekokullar İçin FARMAKOLOJİ Prof. Dr. Haki KARA Sivas 2013 GÖKTUĞ 1 Bu kitabın Tüm Yayın Hakları Göktuğ Basın Yayım Dağıtım'a aittir. Yayıncının izni olmadan, CD ile çoğaltılması kısmen de olsa fotokopisi yapılamaz. Tekrar basımı için bir sistemde depolanamaz....

Yüksekokullar İçin FARMAKOLOJİ Prof. Dr. Haki KARA Sivas 2013 GÖKTUĞ 1 Bu kitabın Tüm Yayın Hakları Göktuğ Basın Yayım Dağıtım'a aittir. Yayıncının izni olmadan, CD ile çoğaltılması kısmen de olsa fotokopisi yapılamaz. Tekrar basımı için bir sistemde depolanamaz. Göktuğ Basın Yayın Dağıtım Adına: Yazı İşleri Müdürü : Hasan KOÇAK Yazar: Haki KARA Dizgi : Hakan EROL Kapak Tasarım : Hakan EROL Basıldığı Yer : Tel : ISBN : 2.Baskı: YAYIN EVİ VE İSTEME ADRESİ: Göktuğ Basın Yayın ve Dağıtım Hacılar Meydanı Mah. Sadık Ahmet Cad. Ferhat Kent 2 Sitesi Giriş Kat AMASYA Telefon : (0358) 212 99 10 Gsm : 0532 645 17 93 Web : www.goktugyayin.com.tr e-mail : [email protected] İçindeki Bilgiler tamamen yazarın kendi tasavvufudur. Bilimsel açıdan yayın evimiz sorumlu değildir. 2  ÖNSÖZ İlaç, dolayısıyla farmakoloji tarihin her döneminde karşılaşabileceğimiz terimler olduğunu görmekteyiz. Tarih çağlarında ilk olarak M.Ö. 2700’lü yıllardaki Çin kaynaklarında, daha sonraki dönemlerde Mısır papiruslarında, Sümer kayıtlarında ve devam eden medeniyetlerin tarihi belgelerinde hep yerini almış olduğunu görüyoruz. Günümüzde ise modern sağlık eğitim kurumlarının temel konularından biri haline gelmiştir. Farmakoloji eğitimin temel amacı ilaçların tedavide doğru ve bilinçli seçimi ile amacına uygun olarak hastaya verilmesini hedeflemektedir. Ülkemizde tıp, veteriner, eczacılık ve diş hekimliği fakültelerinde ayrıntılı farmakoloji eğitimi yapılmakta ve hazırlanan kaynakların çoğunluğu bu fakültelerin müfredatlarına uygun olarak çıkartılmaktadır. Ülkemizde; Hemşirelik Yüksekokulları, özellikle 1996 yılında Sağlık Bakanlığına bağlı olan Sağlık Meslek Liselerinin Yüksek Öğretim Kurumu (YÖK)’e devredilmesi sayıları artan Sağlık Yüksekokulları, Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulları hatta eğitime devam eden Sağlık Meslek Liselerinin bazı bölümlerinde Farmakoloji eğitimi verilmektedir. Hazırlanan bu kitap özellikle yüksekokul düzeyinde eğitim alan öğrencilere yöneliktir. Kitap içerisinde yer alan konularda fazla ayrıntıya girmeden genel olarak anlatılmaya çalışılmıştır. Kitabımızın bu baskısında öğrencilerimizin görsel olarak anlayabilmeleri için yeni resimler eklenmiştir. Ayrıca bir çok ilaç grubunda ülkemizde mevcut ticari preparatlarıda konuların sonuna eklenmiştir. Bu sayede öğrencilerimiz hem ders stajlarında karşılaştıkları ilaçların hangi grupta yer aldıklarını rahatlıkla algılayabilecekler hem de mesleki hayatlarında fayda sağlayacaklardır. 3  Sağlık eğitimi veren yüksekokullarda ve meslek yüksekokullarındaki müfredata uygun olarak ve kendi düzeylerine hitap edecek şekilde hazırlamaya çalışılan bu kitabın tüm öğrencilere ve farmakoloji dersini veren meslektaşlarıma faydalı olacağı kanaatindeyim. Saygılarımla. Sivas 2013 Prof. Dr. Haki KARA Cumhuriyet Üniversitesi- SİVAS E posta: [email protected], [email protected] 4 İÇİNDEKİLER BÖLÜM 1 Tanım ve Kavramlar 10 İlaçların kaynakları 11 İlaçların sınıflandırılması 14 İlaçların isimlendirilmesi 15 İlaç etkisinin temel özellikleri 15 İlaçların dozları 15 İlaçların uygulanması 17 Farmasötik şekiller 20 BÖLÜM 2 İlaçların emilmesi 29 İlaçların membranlardan geçişi 35 İlaçların dağılımı 38 Biyotransformasyon 43 İlaçların atılması 46 İlaçların etki mekanizmaları 49 İlaçların etkilerini değiştiren faktörler 52 İlaç etkileşmeleri 54 BÖLÜM 3 İlaçların toksik etkileri 58 Akut ilaç zehirlenmesi tedavisi 61 BÖLÜM 4 Kemoterapotikler (giriş) 65 Antibiyotiklerin etki mekanizmaları 65 Antibiyotiklerin yan etkileri 67 Antibiyotiklere direnç 69 5 BÖLÜM 5 Penisilinler 70 Sefalosporinler 75 Aminoglikozidler 88 Makrolidler 92 Tetrasiklinler 97 Fluorokinolonlar 101 Kloramfenikol 107 Linkozamidler 109 Sulfonamidler 110 Antifungal ilaçlar 116 Antiparaziter ilaçlar 120 Antiseptik ve dezenfektanlar 126 BÖLÜM 6 Antitussif ilaçlar 133 Ekspektoranlar 135 Bronkodilatörler 136 BÖLÜM 7 Peptik ülsere etkili ilaçlar 142 Laksatif ve purgatifler 146 Antiyaretik ilaçlar 148 Emetikler 150 Antiemetik ilaçlar 150 BÖLÜM 8 Diüretik ilaçlar 152 Sıvı-elektrolit dengesinde kullanılan ilaçlar 155 Asit-baz dengesinde kullanılan ilaçlar 159 Plazma yerini tutan ilaçlar 159 6 BÖLÜM 9 Hormonlar 164 Hipofiz hormonları 165 Tiroid hormonları 167 Adrenal bez hormonları 167 Cinsiyet hormonları 169 Pankreas hormonları 172 Kalsiyum metabolizmasına etkili hormonlar 173 Otakoidler 173 Histamin ve antihistaminikler 174 Seratonin ve antagonistleri 176 Eikozaniodler 177 BÖLÜM 10 Vitaminler 180 Mineral maddeler 185 BÖLÜM 11 Kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçlar 188 Aritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar 191 Angina pektoris tedavisinde kullanılan ilaçlar 194 Antihipertansif ilaçlar 197 Hipolipidemik ilaçlar 202 Antikoagulan ilaçlar 202 Antitrombotik ilaçlar 204 Anemi tedavisinde kullanılan ilaçlar 205 7 BÖLÜM 12 Otonom sinir sistemi ilaçları 207 Adrenerjik ilaçlar 212 Antiadrenerjik ilaçlar 215 Kolinerjik ilaçlar 218 Antikolinerjik ilaçlar 220 Otonom gangliyonları bloke edenler ilaçlar 221 BÖLÜM 13 Santral sinir sistemi ilaçları 223 Sedatif-hipnotik ilaçlar 225 Antikonvülsan ilaçlar 230 Parkinson tedavisinde kullanılan ilaçlar 232 Antipsikotik ilaçlar 234 Antianksiyetik ilaçlar 236 Antidepresan ilaçlar 237 Santral sinir sistemi stimülanları 240 Nöromusküler bloke edici ilaçlar 241 Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar 243 BÖLÜM 14 Analjezik ilaçlar 245 Narkotik analjezikler 245 Narkotik olmayan analjezikler 250 8 BÖLÜM 15 Anestezikler 259 Genel anestezikler 259 İnhalasyon anestezikler 260 Katı genel anestezikler 263 Preanestezik medikasyon 263 Lokal anestezikler 264 BÖLÜM 16 Madde bağımlılığı 269 Psişik bağımlılık 274 Fiziksel bağımlılık 274 Tolerans 275 Bağımlılığın kişisel ve toplumsal zararları 275 Morfin tipi bağımlılık 277 Alkol tipi bağımlılık 280 Barbitürat tipi bağımlılık 282 Tütün tipi bağımlılık 284 Amfetamin tipi bağımlılık 286 Kokain tipi bağımlılık 288 Esrar tipi bağımlılık 290 LSD tipi bağımlılık 293 Khat tipi bağımlılık 295 Uçucu Solvent tipi bağımlılık 295 Bağımlılıkta genel tedavi yaklaşımları 296 Kaynaklar 299 9 BÖLÜM 1 1.1. TANIM VE KAVRAMLAR Farmakoloji, kelime bilgisi olarak ilaç bilgisi anlamına gelmektedir. Etimolojik olarak Yunanca farmakon (ilaç) ve logos (bilim) kelimelerinden oluşmaktadır. Farmakoloji, ilaçların ve ilaç olabilme potansiyeli olan maddelerin kaynakları, aktiviteleri, etki mekanizmaları, yararları ve yan etkilerini ele alır. Farmakoloji terimini kısaca ilaçlarla biyolojik sistemler arasındaki karşılıklı etkileşimler diye tanımlayabiliriz. Daha geniş anlamda ise hastalıkların tedavisi, önlenmesi, teşhis ve tanısında kullanılan maddeler ile bu maddelerin kaynakları, hazırlanış şekilleri vücuda verilmeleri ve vücuttaki yazgılarından bahseden bilim dalıdır. Farmakolojinin ana konusu ilaç’tır ve ilaç oldukça geniş anlamlı bir kelimedir. İlaç, fizyolojik fonksiyonlar için zorunlu olmayan ancak dışardan verildiğinde organizmada bir etki meydana getirebilen maddeler olarak tanımlanabilir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), ilacı, fizyolojik sistemleri ve patolojik durumları alıcının yararı için değiştirmek veya incelemek için kullanılan maddeler olarak tanımlamıştır. 10  Aslında tıpta ilaç çok geniş kullanım alanı bulmaktadır. Hastalıkların tedavisi, teşhisi gibi yaygın bilinen kullanımlarının yanı sıra anestezik amaçla, radyolojide, gebelik önleyici olarak birçok farklı sahada kullanılan maddelerin hepsinin ortak ismi ilaçtır. 1.2. Farmakolojinin yan dalları: Farmakokinetik: İlaçların absorbsiyon dağılım metabolizma ve eliminasyonundan bahseder. Farmakodinami: İlaçların vücuttaki etki mekanizmalarından bahseder. Tıp müfredatı (materia medica): İlaçların kaynaklarından, fiziksel ve kimyasal özelliklerinden bahseder. Galenik farmasi: İlaç şekillerinden ve bunların hazırlanma yöntemlerinden bahseder. Farmakografi (reçete bilgisi): İlaçların reçeteye yazılmasından bahseder. Kemoterapi: Bakteri, mantar, virus ve parazitlerin oluşturdukları hastalıkların ilaçlarla tedavilerinden bahseder. Toksikoloji: Kelime anlamı zehir bilimi demektir. İlaçlarla günlük yaşantımızda yaygın olarak (tarımda ve endüstride) kullanılan ilaçların ve kimyasal maddelerin zehirli etkilerinden bahseder. 1.3. İlaçların Kaynakları: Günümüzde ilaç endüstrisinin gelişmesiyle birlikte ilaçlar farklı kaynaklardan elde edilmektedir. Bunları; - Doğal kaynaklardan elde edilen ilaçlar -Sentez yoluyla elde edilen ilaçlar şeklinde iki temel gruba ayırabiliriz. 1.3.1. Doğal ilaç kaynakları; - Bitkiler: Bitkiler ilaç kaynakları bakımından önemli bir yer tutmaktadırlar. Bitkilerden elde edilen maddelere drog adı da verilmektedir. Bitkilerin çeşitli kısımlarında (kök, yaprak, çiçek, meyve vs) etken maddeler çeşitli 11 yöntemlerle elde edilerek kullanılmaktadır. Bitkilerden elde edilen bu maddeler fizikokimyasal yapılarına göre alkoloidler, glikozidler, saponinler, tanenler, reçineler gibi çeşitli alt gruplarda toplanırlar. - Mikroorganizma ve mantarlar: Başta bazı antibiyotikler olmak üzere bir kısım ilaçlar saprofit bakteri ve mantarlardan elde edilmektedir. - Hayvanlar: Günümüzde hayvanlardan bazı hormonlar, enzimler, antiserumlar elde edilmektedir. 12 - Madenler: İlaç olarak kullanılan kalsiyum, demir, magnezyum, potasyum bakır gibi inorganik bileşikler doğal kaynaklarından elde edilmekte ve uygun işlemlerden gerildikten sonra ilaç olarak kullanılmaktadır. - Sentetik (Sentez yoluyla elde edilen) İlaçlar: İlaç endüstrisindeki gelişmelerle birlikte ilaçların bir çoğu sentetik olarak hazırlanmaktadır. Bu gün kullanılan ilaçların büyük bir kısmı ya sentez yoluyla elde edilen ya da kimyagerlerin sentezlediği bileşiklerden oluşmaktadır. Bazı doğal kaynaklı ilaçların kimyasal yapısında değişiklikler yapılarak yarı sentetik yolla da ilaçlar hazırlanmaktadır. 13 1.4. İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI İlaçlar farklı şekillerde sınıflandırılmaktadır. - Kimyasal yapılarına göre; alkaloidler, glikozidler vs. - Kaynaklarına göre; bitkisel, hayvansal, mikroorganizma ve mantar kökenliler vs. - Etki yerlerine göre; kalp-damar sistemi ilaçları, solunum sistemi ilaçları, sindirim sistemi ilaçları vs. - Farmakolojik etki ve kullanım amaçlarına göre; analjezikler, anestezikler, sürgütler, diüretikler, antitussifler, kaolinerjikler, antihipertansif vs. - Hazırlanış şekillerine göre: Ofisinal, majistral ve spesiyaliteler. Ofisinal ilaç: Eczacıların Farmakopelerde belirtilen şekilde hazırlanan ve kullanıma sunulan ilaç şeklidir. (Farmakope: İlaç yapmak için gerekli formül ve tariflerin yazılı olduğu kitap). -Majistral ilaç: Doktorun reçetesinde yazdığı formüle göre eczacının hazırladığı ilaç. -Spesiyaliteler: İlaç firmaları tarafından özel isim ve ambalajla kullanıma sunulan ilaçlardır. 14 1.5. İLAÇLARIN İSİMLENDİRİLMESİ İlaçların isimlendirilmesi 3 şekilde olmaktadır 1. Kimyasal isim 2. Jenerik (genel) isim 3. Ticari isim. 1.6. İLAÇ ETKİSİN TEMEL ÖZELLİKLERİ Bir maddenin ilaç olarak değerlendirilmesi için şu özellikleri taşıması gereklidir. - Selektif (seçici) olmalıdır. Yani kullanılan ilaç amacı doğrultusunda etki gösterebilmelidir. - İlaç etkisi geçici olmalıdır. Kullandığımız ilacın etkisi belli bir zaman sonra sona ermelidir. - Etki doza bağlı olmalıdır. Kullanılan ilacın etkisi doza bağlı olarak değişmelidir. 1.7. İLAÇLARIN DOZLARI Doz: Kısaca organizmaya bir defada verilen ilaç miktarına verilen isimdir. Farmakolojik olarak ise bir ilacın belli bir biyolojik aktiviteyi istenilen ölçüde değiştirebilen miktarına veya özel bir etki yerinde belli ilaç konsantrasyonu oluşturmak üzere verilen ilaç miktarına doz denir. 15  İlaçların dozları başlıca dörde ayrılır: - Etkisiz doz; organizmada herhangi bir etki oluşturmayan ilaç miktarıdır. - Etkili doz (tedavi dozu); Organizmada istenilen farmakolojik etkiyi meydana getiren dozdur. Minimal etkili doz ED0, median etkili doz ED50 ve maksimal etkili doz ED100olmak üzere üç çeşidi vardır. - Toksik doz; Organizmaya verildiğinde zehirlenme belirtileri oluşturan dozlara denir. Bu doz tipininde TD0, TD50,TD100, şeklinde üç çeşidi vardır. - Letal doz (öldürücü doz); Yine bu doz çeşidininde LD0,LD50,LD100, olmak üzere üç çeşidi vardır. Normal uygulamalarda genellikle median etkili doz esas alınmak suretiyle ilaç uygulaması yapılmaktadır. İlaçların tedavi dozları ile zehirleyici dozları arasında belirgin bir fark olmalıdır. Aksi takdirde ilaçlar uygulandığında istenmeyen bazı durumlar ortaya çıkabilir. Bunun belirlenebilmesi için ilaçlar araştırma aşamasındayken tedavi indeksleri ve mutlak güven faktörleri adı verilen değerlerin belirlenmesi gereklidir. Tedavi indeksi: Bir ilacın median letal dozunun median etkili doza oranına denir. Mutlak güven faktörü: Bir ilacın minimal letal dozunun maksimal etkili doza oranına denir. Mutlak güven faktörü=LD0/ ED100 Her iki durumda da çıkan sonuç 1 ‘den ne kadar büyük olursa ilacın güvenirliği o oranda artar. Değer büyük olduğunda yanlışlıkla fazla miktarda ilaç verildiğinde istenmeyen durumlar ortaya çıkmaz aksi takdirde dozu fazla verdiğimizde zehirlenmeler ya da ölümlar ortaya çıkabilir. 16 1.8. İLAÇLARIN UYGULANMASI İlaçların seçimi, reçeteye doğru yazılması, uygun dozun belirlenmesi kadar ilaçların uygulanması da çok önemlidir. İlaçların ehil olmayan kişiler tarafından rastgele verilmesi bazı sıkıntılara yol açabilecektir. İlaç uygulama şekilleri başlıca iki kısma ayrılır 1- Lokal uygulama 2- Sistemik uygulama Şekil 1.1. Sıkça kullanılan ilaç uygulama yolları. 17  Lokal uygulama: Verilen ilacın etkisi sadece belli bir bölge ya da organda görülür. Bu şekilde verilen ilaçların sistemik etkileri oldukça düşüktür. Başlıca lokal uygulama yolları şunlardır: - Deri - Konjonktiva - İntranazal (burun içi) - Kulak içi - Rektum - Vagina Sistemik uygulama: Verilen ilaç sistemik dolaşıma karışır ve etkisi tüm vücutta gözlenir. Sistemik uygulamalar oral (enteral, ağız) ve parenteral yol olmak üzere ikiye ayrılır. Oral yollatablet, draje, kapsül, solüsyon, damla gibi farmasötik şekiller verilir. Parenteral yol ise ağız yolu dışında kalan yollar anlamındadır. Başlıca parenteral yollar; - damariçi (intravenöz i.v.), - kasiçi (intramuskuler i.m.), - deri altı (subcutan s.c.), - inhalasyon (solunum yolu ile ilaç verilmesi) -periton içi (i.p.) -kalp içi (i.c.) 18 Şekil 1.2. Enjeksiyon bölgeleri. 19 Şekil 1.3. Değişik yollardan verilen ilaçların plazma konsantrasyonlarını sematize edilmiş hali. 1.9. FARMASÖTİK ŞEKİLLER İlaçların hastalara kolaylıkla verilebilmesi veya uygulanabilmesi için belli şekillerde hazırlanması gerekir. Bunlara farmasötik şekiller (galenik preparatlar) adı verilir. Bugün hekimler, hastaların tedavisinde kullanacağı ilaçları, ilaç fabrikaların ürettiği hazır preparatlar (spesiyaliteler) şeklinde çoğunlujkla sağlayabilmektedir. Ancak, bazı ilaçların majistral preparatlar olarak, farmakope kurallarına göre, eczacılara yaptırılması veya hekimlerin kendilerinin hazırlaması gerekebilir. Fiziksel özelliklerine göre ilaç şekilleri (farmasötik şekiller), katı ilaç şekilleri, yarı katı ilaç şekilleri ve sıvı ilaç şekilleri olmak üzere başlıca üç grup içerisinde incelenebilir: a- Katı ilaç Şekilleri Toz (Pulvis, Poudre): Çeşitli farmasötik şekillerde düzenlenen, dışarıdan kullanılmak üzere hazırlanan preparatlardır (banyo tozu, serpme tozu, diş tozu). Tozlar, inceliklerine göre kaba toz (partikül çapı 0.75 mm.), orta incelikte toz (0.35 mm.) ve ince toz (0.15 mm.) olarak ayrılır. Ayrıca, toz 20 şeklindeki preparat, tek madde içeriyorsa basit toz, birkaç maddenin karışımı ise bileşik toz olarak adlandırılır. Toz halindeki farmasötik preparatlar hastaya paket, kaşık veya özel ölçeklerle verilir ya da yemle karıştmlarak yedirilir. Dışarıdan kullanılacak tozlar, hastalıklı kısımlara lokal olarak uygulanır. Toz preparatların hastaya en uygun veriliş şekli, kapsül veya kaşeiçinekonularak verilmesidir. Paket (Paquet): toz halindeki ilaçların sunuluş şekillerinden biridir. Bir defada verilecek ilaç miktarı, kağıt paket içerisine konur; dil üzerine bir paket içeriği (bir doz ilaç) dökülerek su ile içirilir veya suda eritilerek verilir. Genelolarak bir gramdan fazla olan tozlar paket şeklinde hazırlanır. Kapsül (Capsulae, Capsules): Lezzet, koku veya kıvamı bakımından doğrudan alınması kolayolmayan, sıvı veya katı haldeki ilaçlar, kapsüller içerisine konularak hastaya yutturulur. Kapsüller, jelatin veya metilselülozdan hazırlanan, genellikle silindir biçiminde preparatlardır. Sert ve yumuşak (elastik) türleri vardır. Kapsüller ağızda çiğnenmeden yutulması gereken preparatlardır. Kaşe (Cachets, Güllaç): Basık silindir şeklinde, iç içe geçebilen kapaklı ve nişastadan yapılan, ilaç vermeye yarayan kaplardır. İçlerine 100 mg. ile 2 gram arasında toz ilaç konulabilir. Kaşeler su içerisinde dağılır. Bu nedenle midede, kapsüller gibi, yumuşayıp dağılarak içerdiği ilacı serbest bırakır. 21  Hap ve bol (Pilules, Pills, Bolus): Haplar (Pilules), toz veya yarı katı ilaç maddelerinin, bağlayıcı maddelerle yoğurularak yuvarlak, oval veya silindir biçimlerinde hazırlanmış, hamur kıvamında ve ağızda çiğnenmeden yutulan bir ilaç şeklidir. Boller (Lokma), haplardan daha büyük ve daha yumuşak kıvamda, genellikle yumurta biçiminde, çiğnenmeden yutulan preparatlardır. Tablet (Komprime): Toz halindeki ilaç maddelerinin, kolayca dağılabilen nişasta, talk ve süt şekeri gibi maddelerle karıştırıldıktan sonra özel makinelerde sıkıştırılması suretiyle hazırlanan preparatlardır. Tabletlerin değişik şekilleri vardır. Draje (Daragee, Coated tablet): Dış yüzeyleri koruyucu ve tatlı lezzetli bir tabaka ile örneğintülü tabletlerdir. Böylece ağızda ilacın fena lezzet bırakmasından sakınılmış ve hasta tarafından alınması kolaylaştırılmış olur. Ayrıca, drajelerin üzeri değişik renklerde boyanarak hem ayırt edilmesi, hem de hastanın hoşlanarak alması sağlanır. Midede dağılmadan barsaklara geçmesi ve orada dağılması istenilen tabletler, mide özsuyuna dayanıklı maddelerle kaplanır. Bunlara barsakta dağılan (enteric coated) tablet adı verilir. Hipodermik tablet: Steril olarak hazırlanan, suda kolayca çözünebilen tabletlerdir. Şırıngalık bazı ilaçlar için özel bir şekilolan hipodermik tablet, suda çözdürüldükten sonra doğrudan enjeksiyon için kullanılır. Dilaltı tableti (Sublingual tablet, Linguette): Şeker, arabistan zamkı ve jelatin gibi taşıtlarla etken maddenin karıştırılması ve tablet şe}dine sokulmasıyla hazırlanan; dil altında tutularak erimesi ve emilmesi sağlanan bir preparattır. Bazı hormonlar, trinitrin ve izoprenalin linguet şeklinde hazırlanır. Pellet (İmplantasyon tableti): Steril olarak hazırlanmış bir tablet şeklidir. Küçük bir insizyon yapıldıktan sonra deri altına yerleştirmek üzere kullanılır. Böylece, uzun bir süre boyunca ilacın yavaş yavaş emilmesi sağlanır. Hormonlar implant tableti şeklinde kullanılabilmektedir. 22  Pastil: Ağızda çiğnenmeden tutularak kullanılan ve genellikle ağız boşluğu ve boğaz hastalıkları için etkili olan preparatlardır. Granül: En düşük ağırlığı 0.05 g. olan, küre biçiminde olan bir preparat şeklidir. Macun (Elactuaire): Katı veya sıvı ilaçlarla hazırlanan, ezme veya hamur kıvamındaki preparatlardır. Daha ziyade hafif etkili bitkisel ve madensel tozlar macun şeklinde hazırlanır.. Şaf (Suppositoire): Oda ısısında katı halde bulunan, vücut ısısında eriyen ve rektuma konulmak üzere hazırlanan koni biçiminde preparatlardır. Şaflar genellikle rektum hastalıklarında lokal etkileri için, bazen de rektumdan emilerek genel etki yapmaları için kullanılır. Ovül (Globul, Vaginal tablet): Oda ısısında katı olan, vücut ısısında ergiyen ve vaginaya konulmak üzere hazırlanan, zeytin biçiminde preparatlardır. Şaflara göre daha büyüktür. İlaçlı kalem: Bir organın boşluğuna konulmak veya bir yeri dağlamak amacıyla kullanılan, silindir biçiminde, sert veya bükülebilir kıvamda preparatlardır. Gümüş nitrat, çinko klorür ve bakır sülfat kalemleri dağlayıcı ve küçük kanamaları dindirici olarak kullanılır. İlaçlı sabun: Sabuna belli miktarlarda ilaç maddelerinin katılmasıyla hazırlanan ve dışarıdan bazi deri hastalıklarına karşı kullanılan preparatlardır. Kükürtlü, katranlı, ihtiyollü ve hekzaklorofenli sabunlar deri antisepsisi için kullanılmaktadır. İlaçlı kâğıt: İlaçlı maddeyle ıslatılmış veya üzerine ilaç sürülmüş kağıtlardır. 23  b- Yarı Katı İlaç Şekilleri Merhem (Pommade, Onguent): Çeşitli ilaçlar ve taşıtlarla hazırlanan, homojen ve tereyağı kıvamında olan, deri ve mukozalara uygulamak üzere hazırlanan bir ilaç şeklidir. İçerdiği ilaç maddesi nedeniyle oluşturduğu farmakolojik etki veya endikasyonuna göre merhemleri çeşitli gruplar altında toplamak mümkündür: Antipiruritik merhemler mentol, fenol ve kafur gibi maddelerle hazırlanır. Keratoplastik merhemler, %1-2 salisilik asit; keratolitik merhemler, %4-10 salisilik asit, %2-4 rezorsin, %4-10 kükürt içerir. Antiekzematöz merhemler, %2 borik asit ve %2-5 koaltar; antiparaziter merhemler, %10-30 benzilbenzoat emülsiyonu, %1 gammabenzen hekzaklorfu; antifungal merhemler, undesilenik asit ve tuzlan, salisilik asit, nistatin; antiseptik merhemler, çeşitli antibakteriyel etkili ilaçlar; antiseboreik merhemler, koaltar, ihtiyol, rezorsin gibi maddelerle hazırlanır. Ayrıca yumuşatıcı ve kayganlaştırıcıolmak üzere kold krem gibi merhemler ve koruyucuolarak çinko oksit, silikon ve nişasta ile hazırlanan merhemler kullanılır. Göz merhemleri hazırlanırken bazı noktalara dikkat edilmesi gerekir. Etken maddelerin steril olması ve kullanılacak taşıta çok ince toz veya çözelti şeklinde ilave edilmesi birinci derecede önemlidir. Kullanılacak taşıt göz için irkiltici nitelikte olmamalıdır Liniment: Deri üzerine friksiyon şeklinde uygulanmak üzere hazırlanan, şurup veya yarı merhem kıvamında kanşımlardır. 24  Lapa (Cataplasma, Sinapisme): Bitkisel tozlarla (un, kepek, patates, bulgur, nişasta v.b.) hazırlanan, lapa kıvamında olan ve yangı azaltıcı veya irkilti giderici olarak kullanılan preparatlardır. Sıcak olarak uygulandıklarında abselerin olgunlaştırılması ve rezorpsiyonu için yararlı olabilir. Yakı (Emplastre, Plaster): Pamuk, keçe, keten veya muslin kumaş üzerine katı veya yarı katı kütlelerin yayılması suretiyle hazırlanan ve dışarıdan lokal olarak uygulanan preparatlardır. Pasta (Pate): Merhem gibi yağlı ama daha kıvamlı olan, içeriden veya dışarıdan kullanılabilen bir ilaç şeklidir c- Sıvı İlaç Şekilleri Solusyon (Solution, Çözelti): Çözünebilir özellikteki ilaçların bir çözücü içinde belli bir derişimde eritilmesiyle hazırlanan bir ilaç şeklidir. Derişimlerine göre seyreltik, derişik ve doymuş solusyon şeklinde ayrılabilir. Solusyonlar ağız yoluylaya da parenteral yolla enjektabl solusyon halinde enjeksiyonla uygulanır. 25  Enjektabl ilaçlar: İlaçların parenteral veriliş yollarından enjeksiyonla uygulanması için su, alkol, eter veya yağda hazırlanan solusyon veya suspansiyonlarına enjeksiyonluk ilaçlar denir. Enjektabl kafein, izotonik glukoz, kâfurlu yağ v.b. birçok ofisinel ve fabrikasyon ilaçlar enjeksiyonluk olarak hazırlanır. Bu preparat1arın steril, partikülsüz, izotonik ve apirojenite gibi önemli birçok özelliği taşıması zorunludur. Enjektabl solusyonlar ampul, flakon ve infüzyon şişesi gibi kaplarda saklanır. Solusyonların ve genelolarak steril olarak kullanılması gereken ilaç preparat1arının sterilize edilmesi için otoklavda sıcak basınçlı buhar, çok küçük gözenekli filtrelerden süzme gibi metotlardan yararlanılır. Sterilitenin sürekliliğini sağlama bakımından da ilaçların içine izin verilebilir oranlarda belli antiseptik maddeler katılabilir. Suspansiyon: Suda çözünmeyen toz halindeki maddeleri içeren ve oral, parenteral veya oftalmik olarak kullanılan preparatlardır. Ya önceden suspansiyon şeklinde hazırlanmış halde bulunur veya kullanılacağı zaman ilaç, bir sıvı içinde suspansiyon haline getirilir. Örneğin, oksitetrasiklin ve ampisi1lin gibi toz ilaçlar, suspansiyonluk preparat şeklinde hazırlanıp, kullanılacağı zaman belli miktarda su ile çalkalanarak suspansiyon şekline sokulur ve hastaya verilir. Bazı suspansiyonlar da steril olarak hazırlanır ve enjeksiyon için kullanılır. Bunlar sadece intramüsküler ve subkutan yollarla enjekte edilebilir, intravenöz uygulanamaz. Prokain penisilin G, tamponlu 26 penisilin G enjektabl suspansiyon preparatlara örneğinnek olarak verilebilir. Oftalmik kortizon asetat gibi göze uygulanan suspansiyonlar da vardır. Mikstür, magma (bulamaç) ve jel şeklindeki preparat1ar da suspansiyon sınıfına girmektedir. Emülsiyon: Suda çözünmeyen sıvı maddeleri başka bir sıvı içinde olmasıdır. Tentür (Tineturae, Teinture, Tineture): Drogların uygun büyüklüklerde parçalanmasından sonra alkol, sulu alkol, eter veya alkollü eter gibi çözücülerde çözünebilen kısımlarının ayrılmasıyla hazırlanan renkli, seyyal sıvı preparatlardır. Örneğin. İyot tentürü. Losyon (Lotion): Suspansiyon, emülsiyon veya solusyon şeklinde hazırlanan ilaçların deriye iliksiyon yapmadan kullanılan sıvı praparatlardır. Losyon uygulandıktan sonra sıvı kısım uçar ve deri üzerinde etken madde kalır. Posyon (Potion): Tatlı lezzetli ve bir veya birkaç maddeyi içeren, ağız yoluyla kaşık ölçüsüne göre verilen preparatlardır. Taze ve birkaç günde bitecek şekilde hazırlanır. Yeni Türk Farmakopesinden posyonlar çıkarılmıştır Eliksir (Elixir): İlaç maddeleriyle beraber alkol ve su içeren; şeker ile lezzet ve koku verici maddeler katılmış hidroalkolik çözeltilerdir. Genellikle %25 oranında alkol bulunur. Eliksirlerin lezzet ve kokuları hoşa gidecek durumda olduğundan, ilaçların hastaya verilmesinde eritici olarak kullanılır. Ruh (Spirit): Uçucu özellikteki ilaçların alkolik çözeltilerine spirit denir. Çoğunlukla bir kısım esansın alkoldeki çözeltisi şeklindedir. Şurup (Sirop): Ağırlıklarının yaklaşık üçte ikisi kadar şeker içeren derişik solusyonlardır. Bu şekilde, sadece şeker ve su ile hazırlanan preparata basit şurup (sirop simple) denir. İçinde ilaç bulunanlara da ilaçlı şurup adı verilir Limonata (Limonade): Organik veya inorganik asit ve şurup içeren, mayhoş lezzetli sıvı preparatlardır. Adi limonata, hidroklorik ve sitrik asit 27 limonatası sadece asit ve şurupla hazırlanır. Gazlı limonata, karbon dioksitli sulara limon şurubunun ilavesi ile elde edilir. Aromatik su (Hydrolat) ve Alkola (Alcoolat: )Su ile damıtma suretiyle hazırlanan ve bitkilerİn çözünebilen uçucu maddelerini içeren preparatlardır. Gül suyu, melisa suyu gibi Tıbbi şarap ve tıbbi sirke: Bitkisel veya diğer droglann içerdiği maddelerin şarapta veya sirkede eritilmesiyle hazırlanan preparatlardır. Kınakına şarabı ve adasoğanı sirkesi gibi. Kollir (Collyre): Göz hastalıklarına karşı göze lokal olarak uygulanan ilaç şekillerinin genel adıdır. Göz banyosu ve göze damlatma şeklinde kullanılanlar sıvıdır. Göz merhemleri de bu sınıfa girer. Erin: Burun mukozasına sıvı, merhem veya toz şeklinde uygulanan preparatlardır. Gargara (Gargarisrn): Ağız ve farinkste antisepsi sağlamak için, yutmaksızıngargara yapılarak kullanılan sıvı preparatlardır. Kollutuvar (Collutoire): Diş etlerine ve ağız mukozasına sürmek suretiyleuygulanan sıvı veya yarı sıvı kıvamda ilaç şekilleridir. İyotlu gliserin (Glycerine iode) gibi. Lavman (Lavement) ve Enema: Rektum yoluyla uygulanan solusyon veya suspansiyon şeklindeki ilaç preparat1arına lavman denir. Korna halinde olan, kusan veya ağız ya da enjeksiyon yoluyla ilaç verilemeyen hastalar için lavrnan şeklinde ilaç kullanılabilir. Genellikle konstipasyonlarda yararlanılır. 28 BÖLÜM 2 FARMAKOKİNETİK VE FARMAKODİNAMİ 2.1.. İLAÇLARIN ABSORBSİYONU (EMİLMESİ) Absorbsiyon: İlaçların uygulandıkları yerden sistemik dolaşıma geçmelerine denir. İlaçların absorbsiyonunu etkileyen çeşitli faktörler vardır. Bunları ilaca ait faktörler ve uygulanış yolu (ya da biyolojik) faktörler şeklinde ikiye ayırabiliriz. Şekil 2.1. İlaçların farmakokinetiğinin şematize edilmiş hali. 29  Şekil 2.2. Oral yolla uygulanan ilaçlar karaciğerden ilk geçişleri. I- İlaçla ilgili faktörler. a. İlaç molekülünün fiziko-kimyasal özellikleri: -Molekül büyüklüğü, küçük moleküller kolay emilirken büyük moleküllü ilaçlar daha geç emilir. -Lipid/su partisyon katsayısı: Bir ilacı yağda çözünürlüğünün suda çözünürlüğüne olan oranıdır. Lipid/su partisyon katsayısı yüksek olan ilaçlar daha çabuk emilen ilaçlardır. Örneğin; genel anestezikler. 30 Şekil 2.3. A. Zayıf asit tabiatındaki bir ilacın non-iyonize formunun hücre zarından difüzyonu, B. Zayıf bazik yapıdaki bir ilacın non-iyonize formunun hücre zarından difüzyonu. -İlaçların iyonize, non-iyonize durumları; non iyonize fraksiyondaki ilaçlar iyonize olanlara göre daha hızlı emilirler. Asidik karekterli ilaçlar asidik ortamda, bazik karekterli ilaçlarda bazik ortamda daha fazla non iyonize 31 olurlar. Dolayısıyla zayıf asit niteliğindeki ilaçlar asidik ortamda, zayıf baz karekterli ilaçlarda bazik ortamda daha fazla emilirler. b. İlacın farmasötik şeklinin ve çözücüsünün fiziksel özellikleri: Kolay çözünen farmasötik şekillerin emilmesi daha hızlı olmaktadır. c İlacın konsantrasyonu: ilaç verilen bölgedeki konsantrasyon ne kadar fazla olursa emilimde o oranda daha fazla olur. d. İlacın farmakolojik özelliği: bazı durumlarda ilaçların farmakolojik özellikleri kendilerinin ya da başka ilaçların emilimlerini değiştirebilir. Örneğin, vazokonstriktör ve ya vazodilatatör ilaçlarda olduğu gibi. Şekil 2.4. İlaçların vücuttaki seyirlerinin şematize edilmiş şekli 32 Şekil 2.5. İlaçların plazmadaki konsantrasyonlarının sematize edilmiş hali. A: a, b, c ilaçlarının absorbsiyon hızları değişmeksizin eliminasyonlarındaki farklılıklara göre, B: a, b, c ilaçlarının eliminasyonları değişmeksizin absorbsiyonlarındaki farklılıklara göre konsantrasyonları. B- Uygulanış yolu ile ilgili faktörler a. Verliş yolu, damar içi, kas içi veya oral yolla verilmesi gibi b. Verilen bölgedeki kan akımı, ilaç uygulanan bölgede kan akımı ne kadar fazla olursa ilaçların emilmeside o kadar fazla olur. c. Absorbe eden bölgenin yüzey genişliği ve geçirgenliği, yüzey alanı fazlalaştıkça ilaçların emilmeside artmaktadır. 33 Şekil. 2.6. İlaçların gastrointestinal kanal epitelyum hücre zarlarından geçişinin şematize edilmiş hali. Oral yolla kullanılan ilaçların emilimini etkileyen faktörler ise şunlardır: -Farmasotik şekil, sıvı farmasötik şekilde olan ilaçlar katı olanlara göre daha çabuk emilmeye başlar. -Lipid/su partisyon katsayısı -İyonize ve non iyonize durumda olmaları; normal koşullarda oral yolla ilaç kullanıldığında midenin pH sından ilaçlar oldukça fazla oranda etkilenirler. Yukarıda anlatılan bilbiler doğrultusunda asit karekterli ilaçların mideden daha fazla emilmesi beklenir. Ancak ilaçların mide de kalış sürelerinin kısa olması ve mide yüzeyinin absorbsiyona elverişli membranın azlığı nedeniyle asit karekterli ilaçlar mideden değilde barsaklardan daha fazla emilirler. 34  -Mide barsak kanalının dolu ya da boş olması ve mide-barsak motilitesi ilacın emilmesini etkiler. -Komplex oluşumu; Komplex; çeşitli ilaçların birbirleri ile ya da vücuttaki elementlerlerle yaptıkları kombinasyona denir. Örneğin, tetrasiklinler süt, yoğurt gibi gıdalarla ya da Ca Mg ihtiva eden ilaçlarla birlikte kullanılması durumunda komplex oluşturabilir. Komplex oluşumunda çoğunlukla ilaçların emilmesi azalmaktadır. Bu yüzden zehirlenme durumlarında zehirin barsakta çöktürülmesi için komplex yapıcı maddeler kullanılır. İLAÇLARIN BİYOLOJİK MEMBRANLARINDAN GEÇİŞLERİ İLE İLGİLİ OLAYLAR I. Basit Difüzyon: Bir maddenin çok yoğun ortamdan az yoğun ortama geçişidir. İlaç molekülleri uygulandıkları bölgede yüksek konsantrasyonda bulunur. Çevredeki hücrelerin sitoplazma membranlarını geçerek diğer hücrelere dağılır. Bu olay, konsantrasyon eşitleninceye kadar devam eder. II. Aktif Transport: Özel taşıyıcı ve enerji gerektiren bir olaydır. İlaçlar kendilerine özğü özel taşıyıcılarına bağlanmak suretiyle geçiş yaparlar. Aktif transport olayı, az yoğun ortamdan çok yoğun ortama doğru da olabilmektedir. III. Kolaylaştırılmış Difüzyon: Özel taşıyıcı gerektiren ancak enerji gerektirmeyen bir olaydır. İlaçlar, konsantrasyonu yoğun olan taraftan az olan tarafa doğru özel taşıyıcılar aracılığıyla geçerler. IV. Pinositoz (endositoz): Hücre membranlarında yer alan porlardan geçemiyecek ölçüde büyük olan moeküllerin geçiş şeklidir. Büyük moleküllü ilaçlar hücrelere geldiklerinde hücre membranının dış yüzeyinde bir çöküntü oluşur. Daha sonra membran, molekülü sarar ve içeri doğru çöküntü artar. Daha sonraki aşamada ise memrandan kopan parça hücre içine alınmış olur. Aynı şekilde hücre içinden hücre dışına madde gönderilmesine deeksositoz adı verilir. 35  Şekil 2.7. İlaçların membranlardan geçiş şekilleri. Şekil 2.8. İlaçların pinositoz yolu ile geçişleri - Reseptör aracılı endositoz: Bazı maddelerin, peptid yapılı bazı hormonların (örneğin. İnsülin) hücre yüzeyinde kendilerine özgü reseptörlerle birleşerek 36 hücre membranını geçmeleri olayıdır. Reseptörlerle dışarı atılması olayına daTransitoz adı verilir. RESEPTÖR: Hücrelerde belirli bir makro molekülün özel kısmını oluşturan, ilaç veya endojen maddeleri selektif olarak bağlayan yapılardır. İLAÇ EŞDEĞERLİKLERİ Farmasötik Eşdeğerlik: İki farklı müstahzarın, aynı etkin maddenin veya maddelerin aynı molar miktarını, aynı veya karşılaştırılabilir standartlara uyan farmasötik şekiller (tablet, kapsül, ampül) içinde içermesidir. Biyoeşdeğerlik: Farmasötik eşdeğer iki müstahzarın, aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının (absorpsiyon hız ve derecesi boyutlarıyla) ve böylece terapötik etkilerinin hem etkililik (efikasite) hem de güvenlik bakımından aynı olmasını sağlayacak derecede benzer olmasıdır. Terapötik Eşdeğerlik: Bir müstahzarın, etkinliği ve güvenirliği saptanmış olan başka bir müstahzar ile aynı etken maddeyi içermesi ve klinik olarak benzemesi durumudur. Biyoyararlanım: Sistemik etki yapması için verilen ilaçtan vücudun ne kadar yararlandığının göstergesidir. Damar dışı yoldan (i.m. , oral..vs) verilen bir ilacın sistemik dolaşımageçme hız ve derecesidir. İlaç oral yolla verildiğinde oral biyoyararlanımdan da söz edilir. Yani verilen ilaç dozunun % kaçının absorbe edilip sistemik dolaşıma karıştığıdır. Biyoyararlanım çalışmalarında ilacın Cmax., tmax. veAUC (eğri altındaki alan) parametreleri ölçülür. Bu parametreleri %80-125aralığında olan iki ilaç biyoeşdeğer kabul edilir. 37  Şekil 2.9. Biyoyararlanımın şematize edilmiş hali 2.2. İLAÇLARIN DAĞILIMI İlaçlar absorbe olarak kan dolaşımına karışırlar, genellikle kapillerlerden damar dışına geçmek suretiyle vücudun sıvı kompartmanlarına dağılırlar. Bazı ilaçlar hücre içine de geçebilmektedirler. İlaçların vücutta dağıldıkları fizyolojik sıvı kompartmanları üç tanedir. Plazma, interstisyel sıvı kompartmanı, intrasellüler sıvı kompartmanı. Plazma: Kan hacminin yarısını ve vücut ağırlığının yaklaşık % 7’sini oluşturur. İlaçlar kanda (plazmada) ya serbest ya da proteine bağlı olarak bulunurlar. İnterstisyel Sıvı Kompartmanı: Hücreler arası aralığı dolduran su ile BOS (Beyin Omurilik Sıvısı) ve vücut boşluklarındaki diğer sıvıları içerir. İntrasellüler Sıvı Kompartmanı: Hücre içinde bulunan sıvıları içerir. 38 Proteine bağlanma Kandaki ilaçlar iki şekilde bulunurlar, serbest halde ve plazma proteinlerine bağlı olarak. Plazmadaki ilaç molekülleri her ilaç için değişen bir oranda plazma proteinlerine bağlanırlar. Plazmada en önemli ilaç bağlayan protein albumin molekülleridir. Özellikle asidik karekterli ilaçlar plazma albuminlerine yüksek oranda bağlanırlar. Plazmada ilaç bağlayan diğer bir protein ise α1- asid glikoproteindir. Bazik karekterli ilaçlar ise bu proteine bağlanırlar. İlaçlar proteinlere reversibl olarak bağlanırlar. İlaçların proteine bağlanması hidrojen, iyonik bağlar gibi zayıf bağlarla olur. Proteine bağlı ilaç farmakolojik etki göstermez, ilaç deposu (rezervuarı) görevi yapar. Asıl farmakolojik aktiviteyi serbest olan ilaçlar göstermektedir. Ancak kanın böbreklerden süzülmesi esnasında serbest olan ilaçlar atılırken proteine bağlı olan ilaçlar atılmazlar. Çünkü proteinler reabsorbe olurken ilaçlarda beraberlerinde yeniden emilirler. Bu yüzden plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlar vücutta uzun süre kalırken, düşük oranda bağlananlar daha az süre kalırlar. Serbest ilaç molekülleri kandan uzaklaştıkça, protinlere bağlı olan ilaç molekülleri serbest hale geçer. Şekil 2.10. İlaçların plazma proteinlerine bağlanmasının şematize edilmiş hali. İlaçların kapillerlerden dışarı geçişleri oksijen ve besin maddelerinde olduğu gibi basit diffüzyonla olmaktadır. İlaçların dokulara dağılımını etkileyen başlıca faktörleri ise şu şekilde sıralayabiliriz 39 -Doku kan akım hızı, -Dokuların ilaca karşı affinitesi, -Plazma proteinlerine bağlanma, -Diffüzyon hızı (ilacın lipofilikliği, iyonize, non-iyonize vs. gibi) İlaçların beyne geçişleri: Beyin vücudun yaklaşık %2 sini oluşturmasına rağmen kan akımının yaklaşık % 16 sını almaktadır. Kan akımı çok fazla olmasına rağmen ilaçların beyin dokusuna geçişleri o kadar kolay olmamaktadır. Bunun nedeni de beyin zarıda denilen astrosit kılıfın olmasıdır. Bu zar beyin omurilik sıvısının (BOS) etrafını sarar ve seçici geçirgenliğe sahiptir. Bu nedenle kandaki maddelerin hepsi kanla beraber beyin dokusuna geçemez. Kandaki ilaçlar öncelikle bu zarı geçmek zorundadırlar. Lipit/su partisyon katsayısı yüksek olan ilaçlar ve non-iyonize durumdaki ilaçlar bu zarı daha kolay geçmektedirler (Örneğin, genel anestezikler). Bu zarı geçen ilaçlarında bir kısmı beyne giderken bir kısmıda venöz kitle içerisinde tekrar bos sıvısını terk ederler. Çok az bir ilaç miktarıda çevre dokulara diffüze olabilmektedir. Bir örnekle bu kısmı daha da iyi açıklayabiliriz: penisilinler normal koşullarda beyin dokusuna geçemezler. Ama menenjit (astrosit kılıfın yangısı) durumlarında kolayca geçerek etkili olabilmektedirler. 40  Şekil 2.11. Beynin anatomik görünümü İlaçların fetusa geçişleri: Hamilelik esnasında ilaçların fötüse geçişlerinde de yine plesanta engeli yer almaktadır. Aslında birçok ilaç plasenta engelini kolaylıkla geçebilmektedir. İlaçların fetusa geçebilmeleri için - gebe dolaşımına dahil olan sinuslardaki villusları örten trofoblast tabakasını - villuslar içerisinde umblikal arterden umblikal vena giden ve fetus kanını taşıyan kapiller çeperine geçmeleri gereklidir. Basit diffüzyona elverişli ve non-iyonize ilaçlar daha kolay geçebilmektedirler. 41  Şekil 2.12. Göbek kordonun damarsal yapısı Sekestrasyon: İlaçların organizmada bazı dokulara sıkı bir şekilde bağlanıp orda uzun süre tutulmaları olayına denir. İlaçların dokudaki depolanması terapötik etkisinin ve yan etkilerinin uzamasına neden olur. Örneğin barbitüratlar yağda fazla çözünen maddelerdir, vücutta SSS ve yağdan zengin yapılarda toplanırlar. Redistribisyon (yeniden dağılım): Fazla liposolübl ilaçlar intravenöz veya inhalasyon yoluylahızlı bir şekilde verildiklerinde başlangıçta beyin, kalp ve böbrek gibi fazla kanlanan organlarda yüksek konsantrasyonda toplanırlar. Belli bir süre sonra buralardan vücudun diğer kısımlarına geçmeye başlarlar. Böylece ilaç için yeni bir dağılım kalıbı ortaya çıkar. Buna yeniden dağılım (redistribüsyon) adı verilir. Örneğin genel anestezik gazlar ve tiopental ilk dakikalarda büyük oranda beyinde toplanır daha sonra ise vücuttaki ilacın %70'ibeyni terk etmiş olur. 42 İyon tuzağı: Pasif diffüzyona elverişli bir membranla birbirinden ayrılmış iki sıvı kompartımanına dağılan bir ilacın her iki tarafa da eşit dağıldığı düşünülür. Ancak iki tarafta pH farkı varsa bu kez dağılım eşit olmaz ve asit karekterli ilaçlar asidik ortamda bazik karekterli ileaçlar da bazik ortamda daha fazla toplanırlar. İşte bu olaya iyon tuzağı adı verilir. Şekil 2.13. İyon tuzağı olayının şematize edilmiş hali. Sanal dağılım hacmi: İlaç verildikten sonra belirli bir anda vücutta bulunan toplam ilaç miktarının o anda plazmada ölçülen ilaç konsantrasyonuna eşit bir konsantrasyonda dağılmasının mümkün olduğu sıvı hacmine sanal dağılım hacmi denir. 2.3. İLAÇLARIN METABOLİZMASI (BİYOTRANSFORMASYON) Farmakolojinin tanımını yaparken ilaç ile organizma arasındaki karşılıklı etkileşimden bahsetmiştik. Bir çok konuda ilaçların vücuttaki etkilerinden başka bir deyişle ilacın vücuda ne yaptığı konusundan bahsedilirken, bu konuda vücudun ilaca ne yaptığından söz edilmektedir. İlaçların organizmada bir takım enzimlerin etkisiyle kimyasal değişikliklere uğratılması olayına biyotransformasyon adı verilmektedir. 43 Biyotransformasyon olayı çoğunlukla karaciğerde bulunan enzimler aracılığıyla cereyan etmektedir. Karciğerin yanı sıra böbrekler, sindirim sistemi, akciğerler, sinir sistemi ve eritrositler gibi yerlerde de biyotransformasyon olayları gerçekleşmektedir. Şekil 2.14. İlaçların biyotransformasyonu. Metabolizma sonucu oluşan yeni bileşiklere o ilacın metaboliti adı verilir. Biyotransformasyon sonucu ilaçların etkisinde toksisitesinde bir azalma meydana gelebilir. Bazen etkisiz bir bileşik vücutta etkili hale getirilir. Böyle bir maddeye pro-drog (ön ilaç) veya inaktif prekürsör denir. Örneğin alfa ve beta karotenler Avitamininin prekürsörleridir, vücutta A vitamini haline dönüşürler. Bazı ilaçların metabolizma sonucunda etkilerinde değişiklik olmaz. İlaçların toksisitelerindeki azalmadan dolayı biyotransformasyon olaylarına detoksifikasyon olayıda denilmektedir. Yukarıda anlatılan olayları şematize edecek olursak: İlaç Metabolit Etkili Etkili Etkili Etkisiz Etkisiz Etkili 44 Vücutta cereyan eden biyotransformasyon olayları 4 şekilde olmaktadır: -Oksidasyon -Redüksiyon -Kopma -Konjugasyon Bunlardan ilk üçüne Faz I, sonuncusuna da Faz II reaksiyonları adı verilir. Bazı ilaçlar hem faz I reaksiyonlarına hemde faz II reaksiyonuna uğrarken bazıları sadece faz I reaksiyonları sonucunda vücuttan atılırlar. Şekil 2.15 Metabolizma olayları Biyotransformasyon olayına bir örnek verecek olursak, vücuda alınan etil alkol, alkol dehidrogenaz enzimi ile aset aldehite, aset aldehitte, aldehit dehidrogenaz enzimi ile asetik asite dönüştürülür. Asetik asitde vücut için zararsız bir bileşiktir. Alkol Dehidrogenaz Aldehit Dehidrogenaz Etil alkol Asetaldehid Asetik asid Alkol tedavisi esnasında verilen disülfiram adlı ilaç 2. basamaktaki aldehit dehidrogenaz adlı enzimi inhibe etmektedir. Böylece asetaldehit asetik asite dönüştürülemez. Toksik bir madde olan asetaldehid kişide rahatsızlık oluşturur ve alkol alınımından vazgeçer. 45 2.4. İLAÇLARIN ELİMİNASYONU (İTRAH, ATILMA) Organizmaya alınan ilaçlar belirli bir zaman sonra vücuttan atılmaktadır. İlaçların başlıca atıldığı yol böbreklerdir. Böbreklerin yanı sıra, karaciğer-safra, akciğerler ve diğer yollar şeklinde olmaktadır. I. Böbrekler yolu ile atılma: İlaçlar böbreklerde; glomeruluslardan filtrasyon, tubuluslardan basit diffüzyon ve aktif transport mekanizmaları aracılığıyla atılmaktadır. Şekil 2.16. Böbreklerde şekillene olaylar. Böbreklerdeki önemli olaylardan biri de reabsorbsiyondur. Süzüntünün glomerullardan geçişi esnasında bazı maddelerin yeniden emilmesi olayıdır. Proteinlere bağlı ilaçlar çoğunlukla reabsorbsiyona uğrarlar. Renal klerens: İlacın böbreklerden itrahı suretiyle, bir dakikada o ilaçtan temizlenen plazma hacmine renal klerens denir. İlaçların böbreklerden atılma hızlarına göre sınıflandırılması: 46  a- Çabuk itrah edilenler; birkaç saat içinde atılan ilaçlardır örneğin. Penisilin G, furosemid gibi, b- Orta düzeyde itrah edilenler; 12-24 saat içerisinde atılan ilaçlardır; streptomisin. c- Geç itrah edilenler; 24 saatten fazla bir sürede atılan ilaçlardır; depo sulfonamidler, dioksin gibi. II. Karaciğerden Safra İçine İtrah: İlaçların bazıları veya metabolitleri karaciğer hücreleri tarafından safra kanalları içine salgılanırlar ve ince barsaklar içine atılırlar. Safrayla atılım esas olarak pasif difüzyon ve aktif transportla olmaktadır. Bu yolla atılan ilaçların bazıları entero hepatik siklusa girerler. Bu da ilaçların etki sürelerinin uzamasına neden olmaktadır. Şekil 2.17. Karaciğerden ilaçların atılımı 47 Entero hepatik siklus: İlaçların bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten sonra safraya ordanda barsaklara geçer. Barsaklara geçen ilaç metabolitlerinden bazıları yeniden emilerek sistemik dolaşıma karışırlar ve tekrar safraya ve barsaklara geçerler. Giderek azalan bir şekilde devam eden bu olaya entero hepatik siklus adı verilir. III.Akciğerlerden İtrah Akciğerler ile genellikle uçucu maddeler atılmaktadır. Ufak moleküllü, lipid/su partisyon katsayıları yüksek olan gazlar ve uçucu maddeler alveol membranını aşarak alveol boşluğuna geçebilirler. Buradanda soluk alıp verme ile dışarıya atılırlar. Örneğingaz anestezikler. Şekil 2.18. Solunum yollarının şematize edilmiş hali. IV.Diğer İtrah Yolları Diğer yollar denildiğinde yukarıda belirtilen yolların dışında kalan ve az da olsa ilaç atılabilen yollardır. Bunların başlıcaları: Tükrük (amfetamin türevleri), deri (antipirin), süt(birçok ilaç süte karışabilmektedir), ter(klor, iyot), göz yaşı (iyot, bromürler), saç, tırnak gibi yollardır. 48  Şekil 2.19. İlaçların alınım ve atılımları arasındaki seyri. 2.5. İLAÇLARIN ETKİ ŞEKİLLERİ VE MEKANİZMALARI İlaçlar, vücuttaki etkilerini ya uygulandıkları yerde veya emildikten sonra ulaştığı hücreler düzeyinde gösterir. İlaçların fiziksel ve kimyasal özellikleri dolayısıyla vücutta temas ettikleri yerdeki etkilerine lokal etki, emildikten sonra kan dolaşımıyla vardıkları kısımlarda gösterdikleri etkilerine de genel veya sistemik etki adı verilir. Tedavi dozlarında verilen ilaçların, istenilen etkilerinin yanında, beklenilmeyen veya istenilmeyen ve bazen sakıncalı ve tehlikeli olabilen etkileri ise yan etki olarak adlandırılır. Toksik ve letal etkiler ise, ilaçların zehirleyici veya öldürücü etki şekilleridir. İlaçlar hücreler üzerinde yaptıkları etkiler sonucunda uyarı, baskılamaya da irkilti meydana getirir. İlaçlar, hücrelerin fonksiyonlarını değiştiremez; sadece azalma veya artışlara neden olabilirler. Örneğin, bir kas hücresi, ilaçların etkisi altında sekresyon yapamayacağı gibi, bir salgı hücresi de kas hücresinden elde edilecek farmakolojik cevabı veremez. Uyarı (stimülasyon), hücrelerin faaliyetinde bir artmayı ifade eder. Baskılama (depresyon), ilaçların etkisiyle hücrelerin faaliyetinin azalmasıdır. 49  İlaçların etkileri, başlıca, aşağıdaki şekilde sıralanabilen mekanizmalarla meydana gelmektedir: 1. Farmakolojik etki; ilacın fiziksel veya kimyasal non spesifik bir özelliğine bağlı olabilir. Örneğin, ağızdan alınan aliminyum ve mağnezyum hidroksit gibi ilaçlar midedeki HCl ile reaksiyona girerek mide asiditesini düşürürler. Yine sürgüt olarak kullanılan Mağnezyum sülfat barsaklardan az emildiği için su tutucu özellik gösterir ve sürgüne yol açar. 2. Farmakolojik etki; vücutta bir enzimin inhibe ya da aktive edilmesine bağlı olabilir. Örneğin, asetil salisilik asit (aspirin) prostaglandin sentetaz (siklooksijenaz) enzimini inhibe etmek suretiyle etki gösterir. 3. Farmakolojik etki; hücrelerde nöromediyatörlerin ya da endojen maddelerin etki ettiği reseptörleri etkilemek suretiyle olabilir. Örneğin, antihistaminik ilaçlar histamin reseptörüne bağlanarak histaminin bağlanmasını dolayısıyla etki oluşturmasını önlemiş olurlar. 4. İlaçlar hücre membranlarındaki aktif transport sistemlerininin inhibisyonu ya da aktivasyonu sonucu etki gösterebilirler. Örneğin, furosemid böbrek tubullerinde sodyum ve potasyumun reabsorbsiyonunu engelleyerek diüretik etki gösterirler. 5. İlaçlar hücrelerde iyon kanallarını açmak ya da kapamak suretiyle farmakolojik etki oluşturabilirler. Hücreler üzerinde K, Na, Ca ve Cl kanalları gibi iyon kanalları bulunmaktadır. Bunlar hücrelerin fonksiyonlarının düzenlenmesinde oldukça önemli rollere sahiptir. Örneğin, Ca kanal blokörleri Ca kanallarını engellemek suretiyle vazodiatasyon sağlar ve tansiyon düşürücü etkinlik gösterirler. 6. İlaçlar yerine koyma (ikame) esasına göre etkinlik gösterebilirler. Özellikle endokrin sistemdeki herhangi bir maddenin eksikliğinde dışardan verilmesi yolu ile fonksiyonların normal sürdürülmesi sağlanmış olur. Örneğin, insülin verilmesi ya da parkinson hastalığında kullanılan ilaçlar gibi. 7. Farmakolojik etki; vücutta normalde inaktif durumda olan bir maddenin açığa çıkarılması ya da aktif hale getirilmesi suretiyle oluşabilir. 50 Örneğin, heparin antitrombin III adlı maddeyi aktive ederek antikoagulan etkinlik gösterir. 8. Farmakolojik etki; ilacın şelasyon yapmasına bağlı olabilir. Şelasyon metal iyonların organik moleküller tarafından halka oluşturmak suretiyle bağlanması olayıdır. 9. İlaçlar, biyolojik antagonizma sonucunda antimetabolitler olarak etkiyebilir. İlaçlar, kimyasal analoglar olarak faaliyet gösterir. Vücut için yabancı madde niteliğindeki ilaç, bir hücrenin ara metabolizma düzenine girer. Daha sonra da girdiği metabolizma aşamasında inhibisyon yaparak hücrenin işlevini bozar. Örneğin, sulfonamidler, p-aminobenzoik asidin yerini alarak, bakterilerde folik asit sentezini ve buna bağlı olarakta protein sentezini önlereyerek bakterilerin çoğalmalarına engel olur. İlaçlar reseptörlere ve diğer hücre şekillerine çeşitli bağlarla bağlanmaktadırlar. Bunları şu şekilde sıralayabiliriz: -İyon bağı: Zıt yüklü iki iyon arasındaki elektrostatik çekimle meydana gelir. Gücü 5 Kcal/Mol dolayında olan güçlü bir bağdır. -Hidrojen bağı:Genellikle iki oksijen atomu veya bir oksijenle azot arasındaki hidrojen atomu vasıtasıyla meydana gelir. Bağlanma gücü 2-5 Kcal/Mol kabul edilir. -Van der Waals bağı:En çok karşılaşılan bir bağlantı şeklidir. İki ayrı molekülün birbirine yaklaşmasıyla moleküllere ait birer atom arasında oluşur. Bu tip bağın etkili olabilmesi, iki atom arasındaki uzaklığa bağlı olduğu için, ilaç molekülünün reseptör noktaya tam uyumu halinde önem kazanır. Bu bağın gücü 0.5 Kcal/Mol dolayındadır -Kovalent bağ: İki atom arasındaki ortak elektronlardan oluşur. Organik kimyada en çok görülen, en kuvvetli bağlantı şeklidir. Çoğunlukla ilaç molekülüyle reseptör etkileşimini irreversibl (dönüşümsüz) şekilde önleyen kimyasal birleşmelerde görülür. 51 2.6. İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER İlaçlar organizmaya verildiklerinde onların etkilerini değiştirebilen çeşitli faktörler mevcuttur. Bunları şu şekilde sıralayabiliriz: - İlacın Veriliş Yolu: Aynı ilacın farklı yollardan verilmesi onun etkisinde değişiklik meydana getirir. Örneğin; Damar içi yolla verilen bir ilacın etkisi oral yolla verilene göre daha erken başlayacaktır. - İlacın Veriliş Zamanı: Bir ilacın veriliş zamanı etki şiddetini ve süresini değiştirmektedir. Çünkü vücuttaki bir çok biyolojik olayda olduğu gibi, ilaçları inaktive eden enzim sistemlerinin de gün-içi ritmi vardır. Bu enzimlerle inaktive olan ilaçların etkilerinde değişiklik meydana gelebilir. Bu olaya gün içi ritim ya da sirkadiyan ritim adı verilmektedir. Örneğin; Sabah erken saatlerde alınan parasetamolün etkisi akşam saatlerde alınmaya göre daha fazla olmaktadır. Yine gece alınan uyku ilaçları gündüz alınmasından daha etkili olabilmektedir. - Vücut Ağırlığı: İlaçların erişkin dozu, 70 kg. ağırlığındaki bir kişiye verilmesi öngörülen dozdur. Bu doz kişinin ağırlığına göre değiştirilmelidir. Hiçbir zaman 100 kg ağırlığındaki bir şahıs ile 50 kg ağırlığındaki birisine aynı miktarda ilaç verilmemelidir. Fazla şişman kimselerde yağ dokusu vücut ağırlığının büyük bir kısmını oluşturur. Yağ dokusu fazla kanlanmadığından ilacın dağılımı homojen olmaz. Bu nedenle ilaç dozunu hesaplamadan önce yağsız vücut ağırlığı hesaplanmalıdır. Yağsız vücut ağırlığı = (1-Yağ fraksiyonu) x Vücut ağrlığı Yağ fraksiyonu =90-0.8 [boy (cm) - bel çevresi (cm)] /100 Çocuklarda vücut ağılığına göre doz hesaplanmasında kullanılan formüllerden birisi Clark formülüdür. Çocuk dozu = Çocuğun ağırlığı (kg) x Erişkin dozu 72 - İlaç uygulamalarında yaş önemli bir faktörüdür. Yaş üç şekilde ele 52 alınabilir; çocuk, erişkin ve yaşlı. Yenidoğan ve bebeklerde metabolizma eliminasyon ile ilgili mekanizmalar tam olarak gelişmemiştir, yaşlılarda ise etkinlikleri azalmıştır.Çocuklarda yaşa göre dozun ayarlanması için en fazla kullanılan formüllerden biri de Augsberger formülüdür. Çocuk dozu = (4 x yaş) + 20 x Erişkin dozu/72 - Eliminasyon Organlarının Hastalıkları: Karaciğer ve böbrek fonksiyonu bozulan kişilerde ilaçların metabolizması itrah hız ve derecesi azalır. İlaçların plazmadaki miktarları yükselir ve zehirlenme hali ortaya çıkabilir. Bu nedenlerle eliminasyon organları hasta olan kişilerde yeni bir doz ayarlaması yapılmalıdır. - Cinsiyet: Aslında birçok ilaç grubunda cinsiyete göre bir farklılık bulunmamaktadır. Ancak bazı ilaçların etkileri erkek ve kadında farklı bulunabilmektedir.Örneğin kadınlar trisiklik antidepresanlara erkeklerden daha duyarlıdır. Yine alkole kadınlar daha duyarlıdır. Bunların nedenleri vücuttaki reseptörlerdeki dağılım ve miktar farklılıkları hormonal durum vs. gibi faktörler olabilir. - Genetik Faktörler: Bazı kimselerde genetik yapıdaki değişiklikler nedeni ile ilaca alınan cevap değişebilmektedir. - Tolerans: İlaçlara tolerans geliştiği durumlarda ilaç etkisinde bir azalma ortaya çıkmaktadır. Tolerans: İlaçların başlangıçtaki etkisini devam ettirebilmek için dozun gittikçe artırılması olayıdır. Özellikle bağımlılık yapıcı ilaçlarda bu yaygın bir şekilde görülmektedir. Örneğin, narkotik analjeziklere karşı tolerans şekillenebilmektedir. - Diğer İlaçların Vücutta Bulunması: Başka ilaçların vücutta bulunması ilaç etkisinde önemli değişiklikler yapabilir. Bazı durumlarda zıt etkiler oluşabilirken bazı durumlarda da etki güçlenmesi şeklinde olabilmektedir. Bu durum ilaç etkileşmeleri konusunda daha detaylı işlenecektir. 53 2.7. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ Etkileşme: Birden fazla ilaç bir arada bulunduklarında birbirlerinin etkilerini kalitatif veya kantitatif olarak değiştirebiliyorlarsa bu olaya etkileşim adı verilir. Hastada belirli bir ilaçla tedaviye başlarken onun almakta olduğu ilaçların soruşturulması gerekir. Bilinçsizce bir arada kullanılan ilaçlar birbirleri ile etkileşerek zararlı sonuçlara neden olabilirler veya etkisiz hale gelirler, böylece tedavi amacına ulaşmayabilir. İlaç etkileşmeleri, birlikte ilaç kullanılması sırasında önemli toksik tesirlerin ortaya çıkmasına da neden olabilir. Ya da bir ilaç diğerinin etkisini azaltarak tedaviyi başarısız kılabilir. Bu nedenle fazla ilaçla tedavi sırasında etkileşmeler dikkate alınmalıdır. İlaç etkileşmeleri, farmasötik, farmakodinamik ve farmakokinetik olmak üzere 3 şekilde incelenebilir. 2.7.1. Farmasötik Etkileşmeler: Vücut dışında birden fazla ilacın bir arada bulunmasıile görülen etkileşim şeklidir. Özellikle ilaçların birbirine katılarak uygulanması gereken durumlarda ya da serum seti içerisinde yapılan uygulamalarda karşımıza çıkabilmektedir. Bunlar çoğunlukla çepere yapışma çökelti oluşturma veya kimyasal olarak birleşme şeklinde olabilmektedir. Örneğin. Hidrokortizon Sodyum Süksinat solusyonu tetrasiklin veya kanamisin gibi antibiyotiklerle karıştırıldığında çöküntü oluşur. Yine insülinin yaklaşık %20si çepere yapışabilmektedir. 2.7.2. Farmakodinamik Etkileşmeler Bir ilaç diğer ilacın etkisini etki yerinde değiştirerek azaltabilir veya artırabilir. Buna göre antagonizma ve sinerjizma diye ikiye ayrılır. A. Antagonizma Bir ilaç (antagonist), diğer bir ilacın (agonist) etkisini azaltıyor veya tamamen ortadan kaldırıyorsa bu duruma antagonizma adı verilir. Antagonizmanın 3 çeşidi vardır: 54  I. Kimyasal antagonizma: Agonist, antagonist ilaçla kimyasalolarak birleşme sonucu etkisiz hale geliyorsa kimyasal antagonizmadan söz edilir. Çeşitli ilaç ve zehirlerle meydana gelen zehirlenme olaylarında bu reaksiyondan yararlanılır. Zehirin antagonisti verilerek zararlı etkilerin ortadan kaldırılması veya önlenmesi sağlanır. Bu çeşit antagonist madde için antidot deyimi kullanılır. Örneğin, dimerkaprol, arsenik, civa, bizmut zehirlenmelerinde bu zehirli maddelerle kimyasal reaksiyona girerek suda çözünen bir kompleks oluşturur ve böbreklerden kolayca itrahını sağlar. II. Fizyolojik Antagonizma: Bir ilacın etkisinin, ayrı bir reseptör veya mekanizma aracılığı ile aksi yönde etki yapan diğer bir ilaç ile azaltılması veya ortadan kaldırılmasına denir. Örneğin, narkotik analjeziklerin solunum merkezi üzerine yaptığı depresyon doksapram ve kafein gibi analeptik ilaçlar tarafından antagonize edilir. III. Farmakolojik Antagonizma: Aynı reseptörü etkileyen iki ilaç arasındaki antagonizma şekli ise farmakolojik antagonizma adını alır. Örneğin, asetil kolin ile atropin arasındaki antagonizma. Bu antagonizmada agonist ile antagonist arasında reseptöre bağlanmada bir yarışma söz konusu olabilir. B. Sinerjizma Bir ilacın etkisinin diğer ilaç tarafından arttırılmasıdır. Sinerjizmanın iki türü vardır: I. Sumasyon (aditif etkileşme): Aynı türde etki gösteren iki ilaç bir arada verildikleri zaman her birinin ayrı ayrıgösterdikleri etkinin cebirsel toplamı kadar etki oluşmasıdır. Ömeğin 0.5 g aspirin ile 0.5 g parasetamol eşit derecede ağrı kesici etki gösterir. 0.25 g aspirin + 0.25 g parasetamol kombinasyonu ile aynı etki elde edilir. Tedavi açısından yararlı olan bu etkileşme şekli yan tesirleri açısından da meydana gelebilir ve zararlı tesirler azalır. 55  II. Potansiyalizasyon: Birlikte kullanılan iki ilacın oluşturdukları etkinin miktarı, onların bireysel etkilerinin toplamından fazladır. Örneğin, antikolinesterazların asetilkolinin etkisini potansiyalize etmesi gibi. 2.7.3. Farmakokinetik Etkileşmeler Bir ilacın, diğer ilacın etkisini absorbsiyon, dağılım, metabolizma ve eliminasyon düzeyinde değiştirmesi durumudur. Sonuçta klinik önemi olan etki değişiklikleri ortaya çıkar. I- Absorbsiyon düzeyinde etkileşim: İlaçların aynı yolla kullanılmaları sonucu birbirlerini etkilemeleri olayıdır. Bu duruma özellikle oral yolla kullanılan ilaçlar arasında sıkça rastlanılmaktadır. Absorbsiyon düzeyindeki etkileşimler -mide barsak motilitesinin değiştirilmesine bağlı olarak, - pH değişimine bağlı olarak, -mide-barsak kanalında kimyasal veya fiziksel komplex yapmaya bağlı olarak, -absorbsiyonla ilgili metabolizmaların bozulması ile ilgili olarak şekillenebilir. Örneğin, antikolinerjikler barsak motilitesini azalttıkları için diğer ilaçların daha uzun süre barsakta kalmalarına neden olurlar. Böylece absorbsiyonları artar. Tetrasiklin ve ampisilin tedavisi sırasında oral kontraseptif (gebelik önleyici) ilaçların etkileri azaltır ve istenmeyen gebelik oluşabilir. II- Dağılım düzeyindeki etkileşimler: Burada aynı plazma proteinine bağlanan ilaçlar arasında etkileşim söz konusu olmaktadır. İki ilaç aynı anda verildiğinde aynı plazma proteinine bağlanacakları için her iki ilaçta da serbest ilaç fraksiyonunda artış söz konusu olabilir. Örneğin, aspirin ile oral antikoagülanlar arasında dağılım düzeyinde oluşan etkileşme sonucunda antikoagülan etkideki artma nedeniyle kanamalar meydana gelebilir. III- Metabolizma düzeyindeki etkileşimler: Bir ilacın metabolizmasında rol alan enzimlerin diğer ilaç tarafından etkilenmesi 56 sonucu oluşur. Bu etkileşimde enzim indüksiyonu (aktivitenin artırılması) veya enzim inhibisyonu (aktivitenin azalması) olabilmektedir. Örneğin, simetidin, karaciğerde mikrozomal enzimleri inhibe ederek bir çok ilacın metabolizmasını inhibe eder ve etkinliklerinde değişiklik meydana getirir. IV- Eliminasyon düzeyindeki etkileşimler: Bu etkileşim şeklinde de ilaçların atılma yollarında birbirlerini etkilemeleri söz konusu olmaktadır. Örneğin, probenesid diüretik ilaçların (furosemid, klortiazid gibi) salgılanmayla atılımlarını azaltmaktadır. 57 BÖLÜM 3 3.1. İLAÇLARIN TOKSİK ETKİLERİ İlaçlar uygulandıktan sonra organizmada görülebilecek istenmeyen etkilerdir. Bu etkiler hafif reaksiyonlardan başlayıp ölüme kadar gidebilen etkilerdir. Bazı yan etkiler önceden öngörülebilir olabilceği gibi bazı etkiler ise öngörülemeyen zararlı etkiler şeklinde olabilir. Bunlar 5 grup altında değerlendirilir. I. YALIN TOKSİK TESİRLER Doza bağlı olarak şekillenebilen ve öngörülebilir yan etkilerdir. Kendi içerisinde 3 e ayrılır a- Fonksiyonel (farmakodinamik) toksik tesirler: Bir ilacın hastanın yararına bazı hastalık hallerini fizyolojik sınırlar içerisine getirirken bazı istenmeyen etkiler oluşturmasıdır. Örneğin, Atropin’in mide barsak motilitesini azaltırken ağızda kuruluk oluşturması gibi. b- Biyokimyasal toksik tesirler: İlaçların klinikte rutin olarak ölçülebilen biyokimyasal değerlerde meydana getirdikleri değişikliklerdir. c- Yapısal toksik tesirler: İlaçların doku ve hücre düzeyinde yaptıkları morfolojik bozukluklarla kendini gösteren toksik tesirlerdir. En fazla karaciğer ve böbreklerde oluşurlar. Örneğin, tetrasiklinler ve eritromisin karaciğer hücrelerine zararlı etki oluşturarak akut hepatit tablosunun ortaya çıkmasına neden olabilirler. Sülfonamidler de böbreklere etki ile akut glomerülonefrit oluşturabilirler. II. ÖZEL TOKSİK TESİRLER Esas itibarı ile hücre çekirdeği düzeyinde oluşan ve genellikle kalıcı nitelikte olan toksik tesirledir. Özel toksik tesirlerde 3 e ayrılmaktadır: a. İlaçların Mutajenik (genotoksik) etkileri: İlaçların hücre DNA sında yaptıkları kalıcı değişikliklerdir. Mutajen; Mutasyona neden olan etken, Mutant; Mutasyon sonucu oluşan yapıya (hücre, birey) denir. Mutasyon genellikle hücre için zararlı olur. Mutajenik ilaçların çoğu 58 karsinojenik ve teratojenik etkilere de sahiptir, üremeyi de bozarlar. Bu nedenle yeni ilaçların ve diğer kimyasal maddelerin mutajenik etki bakımından araştırılması gerekir. Örneğin, alkilleyici kanser ilaçları, kömürün yanma ürünleri, yağın oksidlenme ürünleri mutajenik etki göstermektedir. b. İlaçların Karsinojenik (onkojenik) etkisi: Vücuttaki hücrelerin yeterli derecede farklılaşmaya uğramadan, kontrolsüz ve hızlı bir şekilde bölünmeleri ile kendini gösteren patolojik duruma kanser (karsinoma) adı verilir. Kanser oluşturan maddelere karsinojen (kanserojen) denir. Kanserojenik etken kimyasal bir madde olabildiği gibi ultraviole ışınları da kanser oluşumuna yol açmaktadır. Kanser oluşumuna neden olabilen bazı maddeleri şu şekilde sıralayabilirz: -Antineoplastik ilaçlar -Halojenli hidrokarbonlar -Aflatoksinler -Nitrozaminler -Ultraviole ışınları -Aromatik amin ve amidler -Ultraviole ışınları -Asbest -Ağır metaller (arsenik, civa, kadmiyum) -Sigara -Petrol ürünleri, -Uzun süre kullanılan steroidler. c. İlaçların Teratojenik etkileri: Hamilelik esnasında kullanılan ilaçların fetuste oluşturduğu yan etkilere teratojenik etki adı verilmektedir. Teratojenezis oluşturan etkene teratajen adı verilir. İlaçlardan ve kimyasal maddelerden başka X ışınları, travma gibi fiziksel etkenler ve kızamıkçık virüsü gibi bazı infeksiyon etkenlerinin de teratojenik etkisi vardır. Bazen teratojenik etken embriyonun ölümüne, bebeğin zamanından önce doğmasına veya ölü doğmasına neden olabilir. Ya da bebek, bazıorganları 59 deformasyonlu olarak doğar. İlaçların deney aşamalarında teratojenik etkili olup olmadıkları araştırılmaktadır. Günümüzde birçok ilacın teratojenik etkileri belirlenmiş durumdadır. Hamilelikte kullanıldığında fetuste etki oluşturabilecek bir çok madde mevcuttur. Bunların başlıcaları; -Morfin ve türevleri, -Antineoplastik ilaçlar, -Psikotrop ilaçlar, -Fenitoin, -Karbamazepin, -Projestinler, -Dietilstilbestrol, -Tiyoüre bileşikleri, -İnsektisidler, -Alkol, Sigara, -Mebendazol, -Kinin, -Streptomisin, -Varfarin, -Penisilamin, vs. III. İLAÇ ALERJİSİ İlaç uygulamalarında alerjik reaksiyonlar sıklıkla görülebilmektedir. İlaca karşı reaksiyonun antijen-antikor birleşmesi ve antijen-T lenfositi etkileşmesi gibi immünolojik mekanizmalara dayanmaktadır. Antijenler genellikle makromoleküllü bileşiklerdir. Ufak moleküllü bir ilacın antijen özelliği kazanabilmesi için proteinle kovalent bağla bağlanıp büyük moleküllü bir kompleks olması gerekir. Bu özelliği gösteren maddelere hapten (yarım-antijen) adı verilir. Antijen oluşumu, lenfositlerin duyarlı kılınması, antikor oluşumu ve onu izleyen antijen-antikor birleşmesi sonucu ilaca karşı alerjik reaksiyonlar ortaya çıkar. Alerjik reaksiyon kişinin ilaçla ilk temasında ortaya çıkmaz. Antikor yapılması veya dokuda duyarlı kılınmış 60 lenfositlerin oluşması için 10-12 günlük bir sürenin geçmesi gerekir. İlaç alerjisinde çeşitli tipte klinik belirti görülür. Bunların başlıcaları anaflaktik şok (sistemik anaflaksi), temas dermatiti, serum hastalığı, ateş, foto alerji, nefropati, interstisyel pnömoni, bronkospazm, anjiyoödem, ürtiker vs. İlaç alerjisinde en ciddi durum anaflaktik şoktur. Hafif bir fenalık duyumsamasından ölüme kadar giden, değişen şiddette reaksiyonlardır. Kan basıncında düşme, hipovolemi, bronkospazm, asfeksi, aritmiler, ürtiker, anjiyoödem, kaşıntı olabilir. Tedavisi için adrenalin, antihistaminikler ve glukokortikoidler gibi ilaçlar verilir. IV. DAYANIKSIZLIK (AŞIRI DUYARLILIK ) REAKSİYONLARI Bu durumda kişide var olan bir hastalık hali nedeniyle ilacın belirli etkilerine normal kişilerden daha duyarlı bulunması sonucu ortaya çıkan istenmeyen reaksiyonlardır. Örneğin. Bronşiyal astımlı kişilerin histamin ya da histamin salıverici maddelere karşı gösterdikleri reaksiyon. V. İDİYOSENKRAZİ İlaç uygulandıktan sonra ortaya çıkan bozukluğun tabiatının ne olduğu belli değilse (yani yukarıda anlatılanların hiç birine uymuyorsa) bu duruma idiyosenkrazi adı verilir. Yani bu reaksiyonun yapısı ve nedeni belli değildir. 3.2. AKUT İLAÇ ZEHİRLENMESİ TEDAVİSİ Günümüzde çeşitli nedenlere bağlı olarak (yanlış ilaç kullanma, kasıt, intihara kalkışma vs. gibi) ilaçlar veya çeşitli kimyasal maddelerle zehirlenme vakalarına sıklıkla rastlanılmaktadır. Böyle durumlarda zaman kaybetmeden hastaya müdahale edilmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır. Ancak ilaç veya kimyasal maddelerle olan zehirlenmelerde başarıya ulaşabilmek için öncelikle alınan maddenin ne olduğu bilinmeli, ilaç alım zamanı, hastanın özel bir rahatsızlığının olup olmadığı gibi durumlar bilinirse tedavi daha kolay olabilmektedir. Böyle vakalarda yapılması gerekenleri şu şekilde özetleyebiliriz. 61 3.2.1. Absorbsiyonun Engellenmesi: Bu işlem oral yolla alınmış maddelerde yapılacak olan bir girişimdir. Burada ilacın alınma zamanı ve hastanın durumuna göre kusturma, mide yıkama, barsakların boşaltılması ve absorbsiyonun engellenmesi gibi işlemlere başvurulur. Ancak; cilt altına enjekte edilen ilaçların toksik etkisi ortaya çıktığı zaman veya zehirli hayvan sokmalarında absorbsiyonu yavaşlatmak amacıyla etkenin girdiği yerde turnike uygulanmalıdır. a- Kusturma: Kusturma işlemi olay yeni ise yapılabilecek bir işlemdir. Eğer aradan uzun süre geçmiş ise kusturma yapmanın bir faydası olmayabilir. Kusturma emetikler adı verilen ipeka ya da apomorfin gibi maddeler verilerek yapılır. Kusturma için 15-30 ml dozunda ipeka şurubu verilir. 15-20 dakika içinde hasta kusar. Kusma olmazsa 0.1 mg/kg dozunda apornorfin s.c.enjekte edilir. 5 dakika içinde kusma oluşur. Ancak şu durumlarda kusturma önerilmez: Hasta bilinçsizse, konvülsiyonlar veya konvülzyon tehditi varsa, zehirlenme korozif (yakıcı) zehirlerle veya gazyağı, benzin gibi solunum yollarına kolaylıkla kaçabilen maddelerle olmuşsa ve hastada öğürme refleksi kaybolmuşsa kusturma yapılmaz. b- Mide yıkama: Mide yıkama işlemi de kusturmada olduğu gibi olay yeni ise yani alınan maddenin midede olduğu düşünülüyorsa yapılabilecek bir uygulamadır. Mide yıkamada özel sondalar yardımıyla bir miktar serum fizyolojik verilip geri alınma yöntemi uygulanır. c- Absorbsiyonun yavaşlatılması: Özellikle mideden barsaklara geçmiş olan maddelerin emilmesini engellemek için yapılabilecek bir işlem türüdür. Burada çoğunlukla lokal antidot adını verdiğimiz maddelerin uygulanması söz konusu olmaktadır. Burada alınan maddenin spesifik antidotu varsa daha iyi sonuç alınmaktadır. Verilen lokal antidotlar, zehirli madde ile şelasyon yapabilirler, kimyasal olarak zehirsiz bileşiklere dönüştürebilirler, zehirle kimyasal reaksiyona girerek parçalayabilirler veya zehiri presipite edebilirler. d. Barsakların boşaltılması: Yukarıda bahsedilen işlemlerin yanı sıra özellikle tuzlu sürgütlerden (magnezyum sülfat, sodyum sülfat gibi ) istifade 62 ederek alınan maddenin barsaklardan uzaklaştırılmasına çalışılır. 3.2.2. Sistemik antidotla tedavi: Bu tedavi şeklinde alınan maddenin kana karıştığı ve spesifik antidotu olduğu durumlarda daha etkili sonuçlar vermektedir. Bazı maddelerin spesifik antidotları: İlaç: Antidot Morfin Nalokson Histamin Antihistaminikler Antidepresanlar Fizostigmin Konvülsiyon yapıcı maddeler Diazepam, barbitüratlar Vazokonstriktör ilaçlar Nitritler ve diğer vazodilatörler Fenotiazinler Piridoksin Organik fosforlu İnsektisitler Atropin Hg,As, Bi, Cd, Cr, Au, Sb, Pb Dimerkaprol (BAL), Kalsiyum disodyum EDTA, penisilamin. Demir bileşikleri Desferrioksamin, NaHC03 Bakır Penisilamin, trientin dihidroklorür Heparin Protamin sülfat Siyanürler ve Na-nitroprusiyat Nitritler, hidroksikobalamin Asetaminofen N-asetilsistein Nitritler Metilen mavisi İyot, tentürdiyot Nişasta Formaldehid Amonyaklı su 3.2.3. Absorbe Edilmiş İlacın Elimanasyonunun Hızlandırılması: Böbreklerden itrahını artırarak yani zorunlu diürez yapılarak idrar akımının artması sağlanabilir. Zorunlu diürez için fizyolojik sıvılar i.v. infüzyonla verilir Aynı zamanda furosemid gibi güçlü bir diüretik uygulanır. Ayrıca idrar pH sı değiştirilerek ilacın böbrek tübülleri içinden geçerken 63 iyonizasyonları artırılarak reabsorbsiyonları azaltılıp atılımları hızlandırılabilir. Bunun için asidik karekterli ilaçlar zehirlenmelerde sodyum bikarbonat gibi maddeler verilerek idrar alkalileştirilir. Bazik karekterli ilaçlarla zehirlenmelerde ise amonyum klorür gibi maddeler verilerek asitleştirilir. Zorunlu durumlarda hemodiyaliz veya periton diyalizi gibi işlemlerde yapılabilir. 3.2.4. Semptomatik ve Destekleyici Yöntemler: -Solunumun sürdürülmesi; Zehirlenmelerin çoğunda solunum bozulmuştur. Çeşitli yollarla solunumun yapılması sağlanır gerekirseoksijen verilir. Solunum yollarında salgılar varsa aspire edilir. Bilinç kaybolmamışsa solunumu uyarmak için doksapramgibi ilaçlar kullanılır. Morfin ve benzeri ilaçlarla zehirlenmelerde nalokson injeksiyonu solunumu düzeltmeye yardımcı olur. - Dolaşımın kontrolü; Solunumda olduğu gibi zehirlenmelerde dolaşım sistemide etkilenmektedir. Bunun için kalp atımları, nabız, tansiyon değerler ölçülerek gerekli müdahaleler yapılmalıdır. -Konvülzyonların önlenmesi; konvülzyon durumu veya konvülzyon tehlikesi zehirlenmelerde sık rastlanılan durumlardandır. Konvülzyonların önlenmesi için diazepam veya kısa etki süreli barbitüratlar verilebilir. -Ağrının kontrolü; eğer şiddetli ağrı söz konusu ise ağrı kesiciler yardımıyla engellenmeye çalışılır. - bunların yanı sıra asidoz-alkaloz, hipoglisemi, ödem, beyin ödemi gibi durumlarda göz önüne alınmalıdır. Asid-baz dengesinin düzeltilmesi için uygun sıvılar verilir. Hipoglisemi durumunda %50' lik dekstroz solüsyonu verilebilir.. Beyin ödeminin önlenmesi için mannitol veya dekstrozun hipertonik solüsyonları verilebilir. 64 BÖLÜM 4 KEMOTERAPÖTİKLER (GİRİŞ) Kemoterapi: Vücudu istila eden mikroorganizmaları (bakteri, mantar, parazit vs) konakçıya zarar vermeden öldürebilen ilaçlarla yapılan tedavi şeklidir. Kemoterapötikler denildiğinde genellikle antibiyotik ve sulfonamidler akla gelmektedir. Aslında bunlar etkileri bakımından birbirlerine benzemektedir fakat kökenleri itibari ile farklılıkları mevcuttur. Konularımızda yer yer sadece antibiyotik(ler) ifadesini kullanacağız. Antibiyotik: Genellikle saprofit mantarlar veya bakterilerden elde edilen ve diğer mikrorganizmaların üremelerini durduran veya onları öldüren kimyasal maddelerdir. Sulfonamid: Sulfanilamid maddesi türevlerine denir. Kemoterapötiklerde sıkça kullanılan başlıca terimler: Bakterisit etki: Bakteri hücresine direkt olarak etki eden ve onun ölmesine neden olan madde demektir. Bakteriyostatik etki: Bakteri hücrelerinin gelişmesini ve çoğalmasın önleyen maddelerdir. Rezistans: Bir ilacın uzun süre kullanılması ile o ilaca karşı bakteride şekillenen dayanıklılık halidir. Doğuştan ya da sonradan kazanılmış olabilir. Antibakteriyel spektrum: Bir kemoterapotiğe duyarlı mikroorganizma türünün sayısını belirten bir terimdir. Antibiyogram: Bir hastalık halinde etkenin belirlenerek o bakteriye duyarlı antibiyotik türünün belirlenmesidir. Kısaca bakteri duyarlılığının belirlenmesidir. 4.1. ANTİYOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI 1. Bakteri hücre duvarının sentezini inhibe etmek ya da litik enzimleri aktive ederek etki. Örneğin. Penisilinler, sefalosporinler. Bakteri 65 hücrelerinin memeli hücrelerinden önemli bir farkı bulunmaktadır. Buda hücre duvarıdır. Hücre duvarı sadece bakterilerde bulunmaktadır. Hücre duvarı üç katmandan oluşmaktadır. Dış kısmında fosfolipid takasından oluşan dış duvar orta kısımda murein tabakası ve iç kısımda da yine fosfolipidlerden meydana gelen iç duvar yer almaktadır. 2. Stoplazma membranının permeabilitesini değiştirmek suretiyle eki. Polimiksinler, katyonik deterjanlar, nistatin, amfoterisin B gibi maddeler bu şekilde etkinlik gösterirler. Burada özellikle hücre içerisinde fazla miktarda sıvı alınmak suretiyle hücre içi osmotik basınç artar ve hücre ölür. 3. Hücre içinde protein sentezini bozmak suretiyle oluşan etki. Aminoglikozidler, tetrasiklinler, aktinomisinler vs bu şekilde etkinlik gösteren maddelerdir. Bakteri hücrelerindeki ribozomlar 70 S memeli hücrelerindeki ribozomlar ise 80 S yapısındadır. Bakteri hücrelerindeki 70 S yapısının 50 S ve 30 S alt dilimleri mevcuttur. Antibiyotikler bu 50 S ya da 30 S alt dilimlerine etki ederek bakterinin çoğlmalarını engellemektedirler. Şekil 4.1. Bazı antibiyotiklerin etki bölgelerine göre sınıflandırılması. 4. DNA sentezinin bozulmasıyla oluşan etki. Fluorokinolonlar, mitomisinler, deksorubisin gibi ilaçlar bu şekilde etkinlik gösterirler. Aynı 66 zamanda kanser tedavisinde kullanılan ilaçların bazılarıda bu şekilde etkinlik göstermektedir. Bu tür ilaçlar bakteri DNA çift zincirindeki moleküllerin çapraz bağlanmalarına neden olurlar. Böylece DNA nın replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozarlar, dolayısıyla bakteri üremesini engellemiş olurlar. 5. Hücre içi metabolizmayı bozmak suretiyle etki. Sulfonamidler, sülfonlar, trimetoprim gibi maddeler bu şekilde etki gösterirler. Burada bakteri hücresi için gerekli olan bir maddenin sentezini önlyerek onun gelişmesini engellemiş olurlar. Örneğin, sulfonamidler PABA yerine geçerek bakterinin çoğalması ve gelişmesi için gerekli olan folik asit sentezini bozarlar. 4.2. KEMOTERAPOTİKLERİN SEÇİMİNDE VE KULLANILMASINDA DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR: - Antibyogram yapılmalı, - Hastanın daha önceden ilaç alıp almadığı bilinmeli, - Hastanın yaşı ve vücut ağırlığına dikkat edilmeli, - Karaciğer böbrek gibi hayati organlarda herhangi bir bozukluk olup olmadığı bilinmeli, - Hastanın bilinen bir ilaç alerjisi olup olmadığı öğrenilmeli, - İlacın yeterli dozda ve uygun sürede verilmesi sağlanmalı, - Hastada var olan kronik bir rahatsızlık ya da özel bir durumun (gebelik gibi) olup olmadığı bilinmeli. 4.3. ANTİBİYOTİKLERİN ÖNEMLİ YAN ETKİLERİ - İlaç allerjsi; Çoğunlukla penisinlerde görülen bir durumdur. Ancak şahıslarda bireysel duyarlılıklara bağlı olarak herhangi bir ilaca karşı da alerjik durumlar söz konusu olabilmektedir. - İlaç ateşi; bazı ilaçlar uygulandıktan sonra özellikle allerjen olan bireylerde görülebilen durumdur. - Nörolojik bozukluklar; bazı aminoglikozidler (streptomisin gibi) denge ve işitme organında fonksiyon bozukluklarına yol açabilir. 67 - Psişik bozukluklar; sikloserin ve izoniazid gibi ilaçlar psikotik reaksiyonlar oluşturabilir. - Hepatotoksik etkiler; eritromisin vs gibi ilaçlar karaciğerde hasar oluşturabilirler. - Nefrotoksik etkiler; özellikle gentamisin vb gibi ilaçlar böbreklerde hasar meydana getirmektedirler. - Kemik iliği depresyonu; özellikle uzun süreli kloramfenikol kullanımı sonucu kemik iliğinde dejenerasyonlar ve buna bağlı aplastik anemiler şekillenebilir. - Sindirim sistemi bozuklukları; bazı antibiyotikler kullanıldığında sindirim sisteminde meydana getirdikleri tahribata bağlı olarak bulantı, kusma ve ishal gibi bozukluklar oluşturabilirler. - Barsak florasının bozulması ve superinfeksiyon (suprainfeksiyon); Sindirim sisteminde normal olarak bulunan ve bazı maddelerin (B ve K vitamini gibi) sindirilmesine veya emilmesine yardımcı olan yararlı bakteriler yer almaktadır. Oral yolla kulanılan bazı antibiyotikler (tetrasiklinler gibi) bu yararlı bakterilerin ölümüne ve buna bağlı olarak yeni bozukluklara yol açabilirler. Bu duruma superinfeksiyon ya da suprainfeksiyon adı verilir. - Lokal flebit; bazı asidik ilaçlar damar içi yolla verildiklerinde flebit oluşturabilirler. - Teratojenik etki; hamilelik esnasında zorunlu kalmadıkça antibiyotik verilmemelidir. Bilindiği gibi antibiyotiklerin büyük bir kısmı embriyo duvarını aşarak fetusa ulaşmakta ve hasarlar oluşturabilmektedir. Hamilelikte tetrasiklinler, kloramfenikol, aminoglikozidler, eritromisin estolat, fluorokinolonlar gebeler tarafından kullanılmamalıdır, penisinler, sefalosporinler, aztreonam ve makrolidler (eritromisin esteolat hariç) verilmesi tavsiye edilebilir. Diğer antibiyotikler kullanıldığında istenmeyen bazı yan etkiler meydana gelebilir. 68  - Herxheimer tipi reaksiyonlar: Endotoksin ihiva eden bakterilerle şekillenen enfeksiyonlarda yüksek dozda antibiyotik kullanılması suretiyle yok edilen bakterilerden açığa çıkan toksinlerin oluşturduğu reaksiyonlardır. Örneğin, sifiliz hastalığının penisinlerle tedavisi. 4.4 ANTİBİYOTİKLERE DİRENÇ (REZİSTANS) Antibiyotikler belirli bir süre kullanıldıklarında veya düzensiz kulanımlarında bakteri hücrelerinde bir direnç mekanizması şekillenir ve istenilen etki elde edilemez. Bu durum günümüzde oldukça önemli bir sorun oluşturmakta ve artan bir hızlada devam etmektedir. Bakterilerin çoğalması o kadar hızlı olabilmektedirki her yeni şekillenen jenerasyon veya jenerasyonlarda direnç oluşumu beklenebilir. Bakteri populasyonlarında direnç, canlıdan canlıya bakteri yayılmasıyla, bakteriden bakteriye rezistans (r) genlerinin transferiyle yayılılabilmektedir. R genleri bağımsız olarak çoğalabilen plazmidler aracılığıyla taşınabilmektedir. Plazmidler başka bakterilere geçerken r genlerini taşıyabilir veya bakteriyofajlar aracılıpı ile taşınabilirler. Direnç mekanizmaları aşağıdaki yollarla şekillenebilir: - İlacı ianktive eden enzim şekillenmesi; Beta-Laktamları (penisilinler) inaktive eden Beta-Laktamazlar (penisilinazlar), kloramfenikolü inaktive eden asetiltransferazlar. - İlaç bağlanan bölgelerde olşan değişiklikler; antibiyotik moleküllerinin bakteri hücrelerinde bağlandıkları bölgelerde değişiklikler oluşabilir örneğin aminoglikozidler. - Bakteri tarafından ilacın az alınması; fluorokinolonlar, tetrasiklinler gibi antibiyotiklere karşı bu şekilde bir karşı koyma şekillenerek direnç gelişebilir. - Antibiyotik tarafından inhibe edilen yolun by pas edilmesi; örneğin trimetroprim mekanizmasında görev yapan dihidrofolat redüktaz enzimi trimetroprime karşı duyarsızlaştırılabilir. 69 BÖLÜM 5 5.1. BETA- LAKTAM ANTİBİYOTİKLER 5.1.1. PENİSİLİNLER Penisilin ilk defa 1929 da A. Fleming tarafından Penicillium notatum adlı bir mantarda bulunmuştur. Çeşitli penisilin türleri içinde Penisilin G (benzilpenisilin) ve penisilin V (fenoksimetilpenisilin) klinikte en fazla kullanılan doğal penisilinlerdir. Bunlardan daha üstün özellikte olan penisilinlerin sentezi de yapılmıştır.Bütün penisilinlerde temel yapı 6-APA (6-Aminopenisilanik asiddir). 6-APA bir tiazolidin halkası ve buna bağlı dörtlü bir beta-Laktam halkasından oluşur. Penisilinleri birbirinden ayıran özellik 6 APA’ya bağlanan R grubudur. Bu yan zincirin yapısı antimikrobiyal spektrumu, mide asidine dayanıklılığı ve bakterilerden salgılanan β-laktamaz enzimlerine duyarlılığı belirler. Şekil 5.1. Penisilinlerin kimyasal yapıları. Penisilinler kuru toz halinde bozulmadan uzun süre kalabilirler. Sudaki solüsyonları da oda sıcaklığında 24 saat içinde etkinliğini yitirir. Bu nedenle enjeksiyonluk penisilin müstahzarları viyal içinde kuru toz halinde bulunur. 70  Penisilinler bakteri hücre duvarının sentezini inhibe etmek suretiyle antibakteriyel etki yaparlar. Büyüme ve üremesi hızlı olan bakteri populasyonu üzerinde daha kuvvetli bir bakterisid etki gösterirler. Penisilinler geniş etkiye sahip ilaçlardır ve alerjik reaksiyonlar dışında toksik etkileri oldukça düşüktür. Penisilin preparasyonlarının etkinliği, ünite ile ifade edilir. Ancak, bazı yarı sentetik ürünlerin dozu mg olarak ifade edilmektedir. Yaklaşık 0,6 µg=1 Ünitedir (UI) Penisilinlerin enjeksiyonluk şekilleri genellikle kas içine enjekte edilir. Ağır infeksiyonların i.v. infüzyon şeklinde verilir. Absorbsiyondan sonra vücut sıvıları ve dokuları içine serbestçe dağılırlar. Yanlız serebrospinal sıvıya geçemezler. Ancak menenjit durumunda geçirgenlik artacağından, BOS’a yüksek konsantrasyonda geçerler. Başlıca Penisilin Türleri: I. Penisilinaza ve Aside Duyarlı, Kısa Etki Süreli Penisilinler: Bu grupta yer alan penisilinler mide asidinden etkilendikleri için kas içi yolla uyulanırlar ve etkileri kısadır. Bu grupta yer alan başlıca penisilinler şunlardır. - Antipen - Kristalize penisillin G - Kristalize Potassium Penisillin G -Kristapen II. Aside Dayanıklı Penisilinler: Aside dayanıklı oldukları için ağız yolundan alındıklarında mide asidinden fazla etkilenmezler. Oral verilen penisilinlerin allerjik yan etki yapma durumları paranteral verilmeye oranla daha düşüktür. Bununla beraber ciddi fatal alerjik reaksiyon yapabildikleri bildirilmiştir. Fenoksimetilpenisilin Fenetisilin ve propisilin de oral yoldan kullanılan penisilinlerdir. 71  III. Penisilinaza (β-Laktamaz) Dayanıklı Penisilinler: Bazı bakteriler penisilinlerin genel yapısını oluşturan beta laktam halkasını parçalayabilen enzim salgılamaktadırlar. Bu enzime beta laktamaz veya penisilinaz adı verilir. Bu grupta yer alan penisilin türleri bakterilerden salgılanan bu enzimlerden etkilenmeyen penisilinlerdir. Metisilin Nafsilin İzoksazolil Penisilinler; Oksasilin, Kloksasilin, Dikloksasilin, Flukloksasilin. IV. Depo Penisilinler: Bunlar suda süspansiyon halinde kaldıkları için kas içi yolla verildiklerinde enjeksiyon yerinden yavaş absorbe edilirler. Prokain-penisilin G: Penisilin G nin prokain ile ester şeklinde bağlanması sonucu oluşur. Takviyeli prokain-penisilin G içerisinde 1/4-1/5 oranında serbest penisilin G içeren, prokain-penisilin karışımıdır. Benzatin-penisilin G: iki molekül penisilin G bir molekül benzatin ile amid şeklinde bağlanmıştır. V. Geniş Spektrumlu Penisilinler: Bu gruptaki penisilinlerin de geniş spektrumları olmalarına karşın bazı idrar yolları enfeksiyonlarında daha etkili oduğu bulunmuştur. Ampisilin: Kronik bronşit, E.coli'ye bağlı idrar yolları enfeksiyonu, Shigella ve Salmonella enfeksiyonları ve otitis media tedavisinde çok kullanılan bir ilaçtır. Genellikle ağızdan 6 saat ara ile 250-500 mg verilir. Kas içi veya damar içi yolla verilirler. Amoksisilin, diğerlerinin ortak özelliklerini gösterir. Karbenisilin: Penisilinlerin ortak yan etkilerinden başka, yüksek dozda verildiğinde trombositlerin etkinliğini azaltarak kanamaya neden 72 olabilir. Aminoglikozid (streptomisin grubu) antibiyotikler ile i.v. infüzyon sırasında aynı şişe içinde karıştırılmamalıdır. Kimyasal kompleks sonucu birbirlerini inaktive ederler. Tikarsilin: Teratojenik olduğu saptandığından hamilelerde kullanılmamalıdır. Mezlosilin, Azlosilin, Piperasilin ise bu grupta yer alan diğer ilaçlardır. VI. Beta-Laktamaz İnhibitöleri ille Kombine Penisilinler: Bakterilerde beta-laktamaz