Farmakológia PDF

Úvod do farmakológie Farmakológia - veda študujúca interakciu látok a liečiv (farmák) s biologickými systémami - alebo interdisciplinárny vedný odbor, ktorý sleduje pôsobenie substancií (liečiv) na organizmy všeobecná - študuje všeobecne...

Úvod do farmakológie Farmakológia - veda študujúca interakciu látok a liečiv (farmák) s biologickými systémami - alebo interdisciplinárny vedný odbor, ktorý sleduje pôsobenie substancií (liečiv) na organizmy všeobecná - študuje všeobecne platné zákonitosti, ktorými sa riadi interakcia farmakológia organizmu a liečiv špeciálna - študuje konkrétne skupiny liečiv a jednotlivé liečivá v danej skupine, skúma farmakológia ich vplyv na jednotlivé fyziologické systémy alebo určité patologické stavy organizmu. - Tvorí teoretický základ poznatkov pre terapeutické využitie jednotlivých liečiv. farmakoterapia poskytuje návody postupov k liečbe vybraných ochorení a dávkovanie liekov u rôznych chorobných stavov toxikológia vedný odbor farmakológie každý liek môže za určitých okolností pôsobiť ako jed a vyvolať vedľajšie (nežiaduce) resp. toxické účinky - tzv. intoxikácia Základné oblasti a) Farmakodynamika: študuje mechanizmus účinku liečiv, t.j. čo liečivo farmakológie robí s organizmom (receptory účinku atď...) b) Farmakokinetika: študuje osud liečiva v organizme, t.j. čo organizmus robí s liečivom (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, eliminácia...) Iné oblasti Klinická farmakológia: študuje účinky liečiv u pacientov v medicínskej praxi farmakológie Biochemická a molekulárna farmakológia Farmakogenetika: študuje závislosť účinku liečiv na genetických faktoroch Farmakoekonomika: ekonomický aspekt farmakoterapie Farmakovigilancia: monitoruje bezpečnosť liekov (Uppsala – WHO monit. centrum) Liečivo – účinná látka, východisková látka alebo surovina prírodného alebo chemicko-syntetického pôvodu, ktorá má schopnosť reagovať s ľudským a zvieracím organizmom. Generický názov liečiva – medzinárodne používané označenie látky, jednotná terminológia. Liek (obchodný názov) – produkt všestranne prispôsobený na aplikáciu do organizmu tak, aby liečivo, ktoré nesie, sa v organizme v žiadanom množstve (dávke), na určenom mieste a v programovanom čase mohlo uplatniť spôsobom jemu vlastným. Použitie liekov - terapeutické / diagnostické / preventívne / drug abuse (toxikománia) Druhy kauzálna (napr. ATB) farmakoterapie substitučná (hormóny, vitamíny...) symptomatická (dominuje !) Informácie o PIL: pacient (laik) liekoch SPC: lekár (legislatívne záväzný dokument) liekové databázy (www.adc.sk; www.edusan.sk www.sukl.sk, www.health.gov.sk) laická verejnosť, médiá (TV, internet) - PIL: základné info pre laickú verejnosť - SPC: indikácie, KI, NÚL, interakcie, farmakokinetika, farmakodynamika, bezpečnosť v gravidite, atď… Lieky - HVL (hromadne vyrábané) - IPL (magistraliter - individuálna príprava) Originálny liek - hromadne vyrábaný liek, ktorý je patentovo chránený. - Obsahuje pôvodné, predtým neznáme liečivo, ktoré mala alebo má farmaceutická firma patentované a označila ho svojim firemným názvom  Generický liek - je hromadne vyrábaný liek obsahujúci účinnú látku, ktorá nie je patentovo chránená. - Po skončení patentu alebo iných právnych ochranných prostriedkov je uvedený na trh. - Na základe platnej legislatívy, týkajúcej sa liekov v SR, EÚ a v iných krajinách, musí mať ekvivalentnú kvalitu, bezpečnosť a účinnosť v porovnaní s originálnym alebo tzv. referenčným liekom. Org. liekv vs generikum = rovnaká účinná látka (liečivo), rovnaká sila, líši sa výrobný generikum proces a môžu byť iné pomocné látky generiká = cenovo dostupnejšie schválenie generika = bioekvivalenčná štúdia (20-30 zdravých dobrovoľníkov) Biologické napr. monoklonové protilátky (tzv. cielená alebo targetová terapia) liečivá výroba v živých, biotechnologicky upravených bunkách rekombinantná DNA technológia finančne aj vývojovo náročné BL - uplatnenie onkológia (bevacizumab – anti-VEGF) reumatológia (infliximab – anti-TNF-alfa) gastroenterológia pneumológia/imunoalergológia dermatovenerológia oftalmológia neurológia Biosimilars ˶ generiká ̋ biologických originálov po skončení ich patentovej ochrany /biosimilárne finančne aj vývojovo menej náročné liečivá/ v štúdiách musia preukázať porovnateľnú kvalitu, účinnosť aj bezpečnosť (EMA) zvyšujú dostupnosť biologík pre pacienta Označenie lieku - obchodný názov, účinná látka + pomocné látky, označenie výrobcu, aplikáia lieku, balenie a lieková forma, skupinové označenie lieku, čiarový kód, registračné číslo, spôsob uchovávania, číslo šarže, expirácia Obchodný názov – názov pod ktorým výrobca zaregistroval svoj liek Generický názov – účinná látka Skupinové označenie lieku – antihypertenzíva Aplikácia lieku – perorálne, intramuskulárna injekcia Číslo šarže – „výrobné číslo“ konkrétneho lieku Expirácia – dátum, dokedy je liek možné použiť, výrobca sa zaručuje za jeho kvalitu Aplikačné cesty Aplikačná cesta je cesta, ktorou sa dostáva liek do organizmu. Aplikačná esta je závislá od liekovej formy lieku, od fyzikálno-chemických vlastností liečiva a od zdravotného a psychického stavu pacienta. Aplikačné cesty delíme na miestne (topické, lokálne) a celkové (systémové). Celková aplikácia lieku sa skladá z možnosti enterálneho alebo parenterálneho podania. Aplikačná cesta - lokálne - systémovo - enterálne - parenterálne Lieková forma Liečivá látka spolu s pomocnými látkami získava galenickým spracovaním liekovú formu. Lieková forma predstavuje koexistenciu liečivej a pomocných látok (nemusí byť len jedna). Liekové formy je dôležité deliť podľa skupenstva na kvapalné, tuhé, plynné a polotuhé. a) Podľa tvaru rozlišujeme tvorovo určité a tvarovo neurčité. b) Podľa spôsobu dávkovania na delené a nedelené. c) Liekové formy môžeme deliť aj podľa spôsobu aplikácie na vnútorné použitie a na vonkajšie použitie.  Tuhé liekové – tablety, obduktety, retardety, kapsuly, tobolky, prášky, granuláty, čajoviny formy Tablety sú tuhé, tvarovo definovateľné, pórovité výlisky z liečivej a pomocných látok. Môžu mať rôznu veľkosť, rôzny tvar, môžu mať poliacu čiaru a označenie dané výrobcom. Obdukteta je tableta obalovaná farbivom alebo látkami upravujúcimi ich absorbciu. Obduktety sa nepolia. Retardety sú tablety, z ktorých sa liečivá látka uvoľňuje postupne niekoľko hodín. Retardety sa nesmú predeľovať. Kapsuly sú duté telieska, ktoré sú naplnené liečivou a pomocnou látkou. Sú rôzneho tvaru a farebnosti. Obal z kapsulky je väčšinou zo želatíny, nesmú sa otvárať, prehĺtajú sa celé. Prášky sú na rozdiel od tabliet tvarovo nedefinoveteľné, môžu byť delené (v sáčkoch) alebo nedelené. Môžu sa rozpúšťať vo vode, alebo užívať v pôvodnom stave. Granuláty sú nedelené prášky upravené do tvaru väčších zrniek. Môžu sa úžívať v pôvodnom stave alebo sa používajú ako poloprodukt pre výrobu tabliet. Polotuhé liekové formy - masti, krémy, pasty, čapíky, náplasti masti sa skladajú z masťového základu a liečivej látky. Pri použití masti sa odporúča miesto aplikácie prekryť gázou, respektíve nechať úplne masť vstrebať. krémy sa skladajú z krémového základu a účinnej látky, obsahujú minimálne 10% vody. Sú menej mastné ako masti. Nemusia sa pri použití prekrývať. pasty sa odlišujú tým, že obsahujú viac ako 25% tuhých práškových látok, ktoré sú obsiahnuté v základe. čapíky sú topické liekové formy, ktoré sa skladajú z čapíkového základu a liečivej látky. Čapíky sa topia pri telesnej teplote, vkladajú sa do konečníka. Pri aplikovaní polovice čapíka delíme čapík rovnobežne jeho pozdĺžnej osi, inak by sme aplikovali rozdiele množstvo liečiva. náplasti je špecifický druh topických prípravkov, pretože niektoré náplasti dokážu uvoľňovať liečivo, ktoré má systémový účinok (antikoncepčné, substitučné). Kvapalné liekové fomry a) enterálne 1. perorálna aplikácia - roztoky - sirupy - kvapky 2. rektálna aplikácia - klyzmy b) parenterálne - injekcie - infúzie - transfúzie c) lokálne - roztoky - emulzie - suspenzie - peny Kvapalné liekové formy sú všetky tekuté liekové formy. Kvapky, ktoré rozlišujeme podľa aplikačnej cesty, sú priezračné vodné (niekedy liehové) roztoky, v ktorých je účinná látka rozpustená. Kvapky určené do očí musia byť sterilné a nesmú byť otvorené viac ako mesiac. Plynné l. formy –Aerodisperzie –Výhoda: nízke riziko NÚL (astma...) Registrácia lieku Registrácia (povolenie na uvedenie lieku na trh) je postup, pri ktorom sa komplexne posudzuje a hodnotí: a) Kvalita lieku - hodnotí sa farmaceutickým skúšaním. Výber skúšok závisí od účelu použitia lieku. b) Bezpečnosť lieku - hodnotí sa toxikologicko-farmakologickým skúšaním. Ide o vykonávanie skúšok na zvieratách alebo na vybraných biologických systémoch. Vymedzuje sa tým základná bezpečnosť lieku pre živé organizmy s cieľom naordinovať ho aj človeku. c) Účinnosť lieku - hodnotí sa klinickým skúšaním. - Klinické skúšanie sa vykonáva na človeku a potvrdzujú sa ním účinky lieku, aj nežiaduce. Vývoj nového - Z tisícok synteticky pripravených alebo novoobjavených prírodných /originálneho/ látok sa vyselektuje malé množstvo, zvyčajne len jediná látka, ktorá lieku - 10-15 sa dostane do klinického používania. rokov, 1mld - Udáva sa, že z 10 000 – 20 000 látok nasyntetizovaných alebo dolárov izolovaných v základnom výskume sa po primárnom screeningu len 10 až 20 dostane do predklinického hodnotenia, z toho len 1 – 2 látky prejdú následným klinickým skúšaním a nakoniec sa k pacientovi ako nové liečivo dostane len 1 látka. Proces vývoja nového liečiva 1. Objav novej biologicky účinnej látky, projekcia a syntéza danej štruktúry 2. Farmakologický screening – prehľadávanie nasyntetizovaných látok a výber štruktúr so žiadaným účinkom 3. Patentovanie látky 4. Farmakokinetické a farmakodynamické štúdie 5. Toxikologické štúdie 6. Klinické skúšanie na zdravých a chorých dobrovoľníkoch; prebieha v štyroch fázach 7. Registrácia/kategorizácia liečiva a jeho zavedenie do praxe 8. Sledovanie nového liečiva, resp. lieku a jeho hodnotenie Fázy klinického Prvé podanie liečivej látky človeku (1.fáza) - testovanie na zdravých skúšania /3/ dobrovoľníkoch, Zisťuje sa, či sa účinok pozorovaný na zvieratách dostaví i u človeka, stanovuje sa vzťah medzi dávkou a účinkom, navrhuje sa dávkovanie a vyhodnocujú sa farmakokinetické parametre. Úvodná klinická štúdia (2.fáza) - podávanie malej skupine pacientov s danou indikáciou. Látka sa prvýkrát podáva ako potenciálne liečivo, overujú sa jej farmakologické parametre. Rozšírená klinická štúdia (3.fáza) - štúdie na väčšom počte pacientov za presne definovaných podmienok. Na rozsiahlejšej, náhodne vybranej skupine pacientov sa porovnáva terapeutická účinnosť liečiva so štandardnou terapiou a s placebom. Používa sa metóda dvojitého slepého pokusu (double blind test) - ani pacient, ani ošetrujúci lekár nevedia, komu sa podáva skutočný liek a komu placebo. Postregistračný Postregistračná štúdia a postmarketingové hodnotenie nového liečiva štúdia (4.fáza). V priebehu prvých rokov používania (zvyčajne po dobu 5 rokov) sa sleduje účinnosť a bezpečnosť liečiva v širokej terapeutickej praxi. Získavajú sa nové poznatky o účinku, druhu a početnosti nežiaducich účinkov, kontraindikáciach a interakciách. Na základe týchto poznatkov je možné korigovať dávkovacie schémy. Zriedkavé, ale závažné nežiaduce účinky, ktoré sa neprejavili v klinickom skúšaní, môžu byť dôvodom na stiahnutie lieku z trhu aj po niekoľkých rokoch – tzv. deregistrácia. GCP - good - Dokument, smernica slúžiaca pre všetkých, ktorí sa zúčasťňujú na clinical practice klinickom výskume, skúšaní a sledovaní nových a novozavádzaných liekov, ktorých výsledky sú predkladané pri registrácii liekov na ŠUKL Proces EMA: európska lieková agentúra so sídlom v Londýne – centrálna registrácia registrácie - FDA: hlavná registračná inštitúcia v USA liekové inštitúcie lokálne inštitúcie: ŠÚKL na SR  Proces po registrácii lieku určuje kategorizačná komisia MZ SR kategorizácie určí sa výška doplatku, resp. výška úhrady cestou ZP problém v SR v prípade drahých liekov Off-label mimo registrovanej indikácie uvedenej v SPC použitie lieku často sa môže využiť v prospech pacienta podporené EBM dôkazmi (klinické štúdie) napr. ATB liečba, onkológia... Blockbuster liek s predajom viac ako 1 mld. USD v danom roku Inovatívny (originálny) liek v terapii často sa vyskytujúceho ochorenia príklady: omeprazol, atorvastatín, sildenafil... Dostupnosť lieku voľnopredajné lieky (OTC drugs – over the counter) lieky na recept: preskripčné a indikačné obmedzenia (liekové databázy: edusan..) Klinická prax podanie lieku = ˶ klinický pokus ̋ compliance resp. adherencia k liečbe ako problém u chronických ohorení (non-compliance ca. 50 %) Placebo /nocebo efekt Liekové skupiny podľa diagnózy zamerania (antihypertenzíva, anti-infektíva...) skupinový efekt (tzv. class efekt – napr. ACEI...) ATC klasifikácia (podľa orgánu/sústavy zamerania, napr. A – tráviaci trakt...) Lege artis / non guidelines (odporúčania na základe vedeckých údajov získaných z lege artis liečba klinických štúdií, optimálne metaanalýz..) farmakoterapia na základe EBM dôkazov: (Evidence-Based-Medicine) EBM vs homeopatia, ľudové liečiteľstvo... EBM vs média, problém dostupnosti veľkého množstva nerecenzovaných informácií o inf. šum liekoch, šírenie formou soc. sietí negatívny dopad na compliance (príklad: očkovanie proti Covid-19...) Poliekové poškodenie. Nežiadúce účinky liekov EBM Farmakovigilancia Farmakovigilancia farmakobdelosť, dohľad nad liekmi liekové riziko Zákon 140/1998 Zahŕňa všetky aspekty postmarketingového vývoja: Z.z.,§ 42 - monitorovanie bezpečnosti v klinickej praxi - identifikácia nových nebezpečenstiev - odhad rizika a prínosu - akcia a komunikácia CIEĽ: dokázať bezpečnosť prípravku WHO definícia Veda o zhromažďovaní, monitorovaní, výskume a hodnotení údajov o účinkoch liekov, biologických produktov, fytofarmák a tradičných liekov pre identifikáciu nových informácií o nežiaducich reakciách a prevenciu poškodenia pacientov v rozhodovacom procese pri výbere lieku: - ÚČINNOSŤ - BEZPEČNOSŤ - CENA v 60-tych rokoch po talidomidovej WHO zaviedlo monitorovanie, zamerané na skorú detekciu NÚL WHO vytvoril systém spontánneho monitorovania nežiaducich účinkov s centrom v Uppsale na Slovensku v 1972: Komisia pre nežiaduce účinky liečiv ® premenovaná na Komisiu pre bezpečnosť liečiv v r. 1981 sa vytvorilo Národné centrum pre nežiaduce účinky pri ŠÚKL-e Talidomid disaster 1959-1961: bezpečné sedatívum, hypnotikum, antiemetikum pre tehotné (marketing v Nemecku, Anglicku, Kanade..., nikdy nie v USA ani v ČSSR) Narodilo sa > 12 000 detí s fokoméliami fokomélia = nevyvinutie predlaktia a dlane, častejšie horné končatiny v dôsledku jeho antiangiogénneho účinku z gr.: fóké – tuleň, melos – úd Súčastnosť Súčasnosť: nové indikácie – využívajú jeho imunomodulačné, antiangiogénne a protizápalové účinky: –mnohopočetný myelóm –kožný lupus erythematodus –kožná forma lepry –kopošiho sarkóm pri AIDS... teratogén => Cieľ spresnenie terapeutického rizika lieku farmakovigilancie stanovenie pomeru benefit/riziko poskytnutie spätnej informácie o NÚL zdravotníckej verejnosti v r. 1993 sa zaviedlo tzv. intenzívne monitorovanie novoregistrovaných inovatívnych liekov, pri ktorom sú lekári vyzývaní, aby posielali hlásenia na konkrétne lieky Výhody Veľký počet liečených pacientov farmakovigilancie Zachytenie možných rasových odchýlok pri celosvetovej Zachytenie zriedkavých NÚL spolupráci Možnosť skorého upozornenia na nebezpečenstvo daného lieku kdekoľvek na svete Sledovanie bezpečnosti liekov - držiteľ registračného rozhodnutia farma firma - Zdrav. prac. - kompetentná autorita /ŠÚKL/ Definície pojmov a) VEDĽAJŠÍ ÚČINOK (Side effect) - Každý nezamýšľaný účinok liečiva, objavujúci sa pri dávkach normálne používaných u ľudí, ktorý súvisí s farmakologickými vlastnosťami lieku. - (antihypertenzívy účinok minoxidilu + hypertrichóza) b) NEŽIADUCA UDALOSŤ (Adverse event) - Každá nepriaznivá zdravotná udalosť, ktorá sa môže objaviť počas liečby, ale ktorá nemusí mať bezprostredne kauzálny vzťah s touto liečbou. - (pacient berie ATB a zlomí si nohu) c) NEŽIADUCA REAKCIA, nežiaduci účinok liekov = NÚL (Adverse drug reaction - Reakcia na liek, ktorá je škodlivá a nežiaduca a ktorá sa vyskytuje po dávkach liekov normálne používaných u ľudí na profylaxiu, diagnostikovanie alebo liečbu choroby alebo na modifikáciu fyziologických funkcií (WHO definícia). - Výskyt NÚL pri cielenom sledovaní 10-30%. - Pri spontánnom monitorovaní je záchyt NÚL < ako 1%. - Vyšší je výskyt u novorodencov, ľudí nad 60r. a iných rizikových pacientov. - nepatria sem: intoxikácie, omyly v terapii d) NEOČAKÁVANÁ NEŽIADUCA REAKCIA (Unexpected adverse reaction) - Nežiaduca reakcia, ktorej povaha alebo intenzita nie je v súlade s domácimi informáciami o lieku alebo registračným predpisom, alebo nie je očakávaná podľa charakteristiky lieku. e) SIGNÁL (Signal) - Hlásená informácia o možnom kauzálnom vzťahu medzi nežiaducou udalosťou a liekom, pričom tento vzťah bol doteraz neznámy alebo nekompletne dokumentovaný. Obyčajne viac ako 1 správa sa požaduje na vznik signálu. Rizikové faktory NÚl Liek - neselektívne a nešpecifické - s úzkou terapeutickou šírkou - lipofilné Preskripcia = nesprávny výber lieku, liekovej kombinácie, dávky, aplikačnej cesty, dĺžky th. Pacient - polymorbidita - choroby eliminačných orgánov - vek, ženské pohlavie - farmakokinetická variabilita (etnikum, genetický polymorfizmus) - compliance NÚL podľa a) Typ A („augmented“) mechanizmov - tieto účinky sa očakávajú vzniku - možno ich predvídať na základe farmakodynamických vlastností lieku - závisia od dávky liekov, objavujú sa po vyšších dávkach - rekvencia výskytu je vysoká > ako 1% - mortalita je nízka - liečba spočíva v úprave dávky - príklad: sedácia pod anxiolytikách, krvácanie z GIT-u po NSA, aspiríne, kortikoidoch... b) Typ B („bizzard“) = idosynkratické reakcie - účinky vznikajú neočakávane - veľmi ťažko sa dajú predvídať  - nezávisia od dávky - frekvencia výskytu je nízka < ako 0,1% - mortalita je vysoká - liečba spočíva v prerušení podávania lieku - príklad: hemolytická anémia po metyldope, hepatitída indukovaná isoniazidom, alergická reakcia po PNC... Typ A Typ B Predvídateľnosť + - Dávková závislosť + - Výskyt vysoký nízky Mortalita nízka vysoká Liečba úprava dávky prerušenie podávania 1 liek rôzne typy NÚL Liek Typ A reakcie Typ B reakcie Ampicilín Pseudomembr. kolitída intersticiálna nefritída, alergia Chlorpropamid sedácia hepatotoxicita Naproxen GIT hemorágia agranulocytóza Warfarin Krvácanie nekróza prsníka 3. Typ C („continous“) - tento typ NÚL zvyšuje výskyt „spontánnych“ ochorení - vyskytujú sa zvyčajne po dlhom užívaní - často sú vážne a perzistujúce - mechanizmus vzniku je nejasný - sú neočakávané, nepredikovateľné - nedajú sa overiť experimentálne - príklad: orálne kontraceptíva a zvýšený výskyt tromboembólií, analgetická nefropatia 4. Typ D („delayed“) oneskorené nežiaduce účinky ( roky resp. generácia) teratogenita karcinogenita mutagenita príklad: ca. vagíny u dcér matiek liečených dietylstilbestrolom 5. Typ E („End of use“) po skončení terapie (syndróm z vynechania) rebound fenomén príklad: beta blokátory, antiepileptiká, opioidy, kortikosteroidy... Najčastejšie lieky DIGOXÍN, ANTIBIOTIKÁ, PNC, DIURETIKÁ, KÁLIUM, ANALGETIKÁ, NSA, KAS, vyvlávajúce NÚl SEDATÍVA, PSYCHOFARMAKÁ, INZULÍN, GLUKOKORTIKOIDY, WARFARÍN Najčastejšie - exantém, kašeľ, exantém erytematózny, svrbenie, žihľavka, horúčka, hlásené NÚL na ŠÚKL exantém v mieste vpichu, bolesť hlavy, nauzea  II. NÚL podľa mierne (mild) – nevyžadujú prerušenie alebo zmenu terapie intenzity stredne závažné (moderate) - vynútia si zmenu terapie, ale život pacienta neohrozujú závažné (serious) - smrť, hospitalizácia, invalidizácia, sťažené uplatneni, vývojová chyba III. NÚL podľa častý >1,0 % (sedatívny úč.po prometazíne) frekvencie vzniku zriedkavý >0,1% (rabdomyolýza po statínoch) vzácny > 0,01% (agranulocytóza po metamizole) Stanovenie Základné kategórie: kauzality a) Vysoká pravdepodobnosť kauzality b) Nedostatočný dôkaz kauzality o) Nie je možné zhodnotiť kauzalitu Akcia pri - varovanie potvrdení - metodické usmernenie kauzality - vymedzenie indikácií - sprísnenie kontraindikácií - zmenené dávkovanie - vyradiť šaržu z obehu, ak je príčinou - zlá kvalita - deregistrácia daného lieku Zdroje údajov o NÚL a) p a s í v n e monitorovanie - spontánne hlásenia - záchytnosť 1% - nezodpovedá skutočnosti - hlásenia na špeciálnych tlačivách resp. online - ŠÚKL - sú to hlásenia v postregistračnej fáze ® dané ZÁKONOM!!! - výhody: - nízke náklady - záchyt veľkej populačnej vzorky b) a k t í v n e monitorovanie - realizujú sa na obmedzenom počte pacientov - majú presne stanovené ciele, farmaceutické firmy - výhody: - vysoká záchytnosť NÚL - záchyt 10-30%, - jednoduchší dôkaz kauzality - nevýhody: - vysoká cena projektu - sledovanie NÚL počas klinického hodnotenia /I., II., IIIfáza/ - intenzívne monitorovanie lieku v postregistračnej fáze /IV. fáza Výskyt NÚL pri cielenom sledovaní: 10-30% pri spontánnom < 1% Typ A NÚL: - tvorí 80% - príčinou 3% akútnych hospitalizácii - 2-3% príčin návštev v ambulanciách Liečba NÚL predstavuje 13-15% celkových nákladov na terapiu NÚL sa vyskytuje najčastejšie medzi 1-10 dňom od zahájenia th. Deregistrované troglitazón, benaxoprofén, terfenadín, mibefradil lieky cerivastatín – 2001-2002, rofekoxib, vadekoxib – 2004-2005 najrizikovejšia skupina NSA - nesteroidné antireumatiká (> 30% deregistrácií) Prípad rofecoxibu 30. septembra 2004, Merck & Co. ohlásila okamžité celosvetové stiahnutie rofecoxibu, ktorý FDA- registrovala v roku 1999 Rozhodnutie bolo iniciované na základe analýzy štúdie APROVe - ktorá bola dizajnovaná na vyhodnotenie prevencie výskytu polypov hrubého čreva 3 ročné údaje z tohto klinického skúšania vykázali, že po 18 mesiacoch liečby pacienti, ktorí užívali rofecoxib mali dvojnásobné riziko kardiovaskulárnych príhod v porovnaní s placebom -Počet potvrdených IM a NCMP bolo 3,5% v ramene s rofecoxibom --1,9% v ramene s placebom  Bezpečnosť problém nedostatok relevantných údajov z klinických štúdií farmakoterapie - často dáta len z kazuistík, retrospekt. analýz, resp. zvieracích modelov gravidita, laktácia znalosti farmakokinetiky – prechod placentárnou bariérou, do mlieka info v SPC, monografie, publikácie Teratogénne najväčšie z hľadiska závažných VVCH v období organogenézy (1.trimester) riziko v prípade TTC po 16. týždni (kalcifikácia zubov...) ak je ohrozený život matky a nemáme inú alternatívu, podá sa aj rizikový liek FDA klasifikácia teratogénneho rizika A: štúdie nepreukázali riziko (4 % liečiv, vitamíny, čierne uhlie....) B: bez dôkazu rizika u ľudí alebo zvieratách (penicilín, paracetamol...) C: potenciálny teratogén, riziko na zvieracích modeloch (45 % liečiv, kodeín, aspirín...) D: riziko dokázané aj u ľudí, použiť len výnimočne (diazepam, warfarín, AE, etanol…) X: kontraindikácia v gravidite (cytostatiká, estrogény…) EBM /evidence EBM (evidence based medicine) based medicine/ Minulosť: – skúsenosť s použitím lieku bola základným faktorom pre terapeutické rozhodovanie (empíria) Súčasnosť: –v rozhodovacom procese pri výbere farmakoterapie sa uplatňujú relevantné dôkazy = EBM – Evidence based medicine = medicína založená na dôkazoch EBM prináša dôkazy o účinnosti a bezpečnosti z veľkých klinických štúdií Uplatňujú sa tu relevantné štatistické metódy, metaanalýza Poznatky sa využívajú na tvorbu odporúčaní terapeutických postupov (guidelines) EBM = Je to svedomité a uvážlivé používanie TERAJŠÍCH najlepších princípov v rozhodovacom procese pri terapii individuálneho pacienta Racionálna farmakoterapia ® optimálne využíva lieky pre väčšinu populácie s prihliadnutím na ekonomické možnosti (neznamená to, že najlacnejšia th. je súčasne aj vždy racionálna) Typy dôkazov EBM Hladina Typ dôkazov I.a metaanalýza, randomizovane klinické sledovanie /RKS/ I.b minimálne jedno RKS II.a min. jeden klinický pokus /dobre dizajnovaný/ bez randomizácie II.b minimálne jedna experimentálna štúdia III dokladovanie neexperimentálnymi štúdiami /observačné prípady IV správa expertnej skupiny, klinické skúsenosti autorít Hladiny dôkazov I. úroveň /a/ metaanalýzy z randomizovaných kontrol. sledovaní /b/ vyžaduje minimálne 1 RKS ako súčasť ďalšej literatúry Dáta z RŠ môžu byť zaťažené len malou falošne pozit/negat chybou II. úroveň /a/ vyžaduje dokladovanie randomizovanými štúdiami s /b/ väčšou falošne pozit. / negat. chybou, dobre organizovanými kontrolovanými štúdiami bez randomizácie dokladovanie inými “podobnými” experimentálnymi štúdiami, kvalitnými observanými štúdiami III. úroveň správa expertnej skupiny, publikovaný názor, dokladovanie klin. skúsenosti autorít -Hodnotenie lieku je dynamický proces -Účinnosť a bezpečnosť lieku treba posudzovať v súlade s NOVÝMI poznatkami a s aspektom na inovatívne lieky Antibiotiká racionálna ATB - liečba, ktorá sa obmedzuje na diagnózu infekcie, s cieleným použitím liečba antibiotika proti pôvodcovi ochorenia. Dávka, interval podávania a dĺžka liečby by mali byť optimálne. - nákladovo efektívne užívanie antibiotík s maximálnou klinickou účinnosťou a minimálnymi nežiaducimi účinkami vrátane vývoja antibiotickej rezistencie (WHO) - Účinnosť ATB liečby : mikrobiologická, klinická - Bezpečnosť ATB liečby: klinická, epidemiologická Dôsledky - nadmerné používanie selekcia multirezistentných kmeňov nevhodného - nevhodné používanie infekcie MDR používania ATB - poddávkovanie mykotické superinfekcie - príliš dlhá liečba CDI Vplyv - SOS odpoveď (indukovaná odpoveď na poškodenie DNA) na podávanie nevhodného ciprofloxacínu podávania ATB a) CIP zvyšuje frekvenciu rezistentných kmeňov Str. pneumoniae na virulenciu a b) CIP stimuluje prenos „ostrovov patogenity“ u S. aureus , tj. liečba S. patogenitu aureus ciprofloxacínom môže viesť k disseminácii virulentných kmeňov stafylokokov - Subinhibičné koncentrácie metronidazolu, linezolidu, vankomycínu a klindamycínu indukujú skorú transkripciu tcd A,B (toxínu A a B) u Clostridium difficile - Nízke konc. ATB => selekcia rezistentných mutácií => facilitácia MDR Čo straší EU - ESBL-produkujúce Enterobacteriaceae (E. coli & K. pneumoniae) - Karbapenemázy-produkujúce Enterobacteriaceae ( napr. NDM-1) - MDR (Pan-R) Pseudomonas aeruginosa - MDR Acinetobacater baumani - MRSA.- VRE - Clostridium difficile stratégia boja Dôvod: Vzrastajúca rezistencia baktérií a nedostatok účinných ATB v proti rezistencii súčasnosti - obmedzenie antibiotickej th a profylaxie - cielená liečba - deeskalácia empirickej liečby (sepsa, septický šok) - reštrikcia antibiotík (ATB komisia) - rotácia antibiotík - diverzifikácia antibiotickej liečby a profesionalizácia ATB liečby - dôsledné dodržiavanie protiepidemiologických opatrení Klinická - kmeň je k antibiotiku citlivý, ak existuje vysoká pravdepodobnosť kategória úspechu liečby pri použití odporúčanej dávky a spôsobu podávania citlivosti a - Kmeň je k antibiotiku rezistentný, ak existuje vysoká rezistencie pravdepodobnosť zlyhania liečby pri použití odporúčanej dávky a spôsobu podávania Faktory ovp. klin. - Biologická dostupnosť v mieste infekcie v dostatočnej koncentrácii a v účinnosť účinnej forme - Miesto patogénneho pôsobenia - Prítomnosť cudzieho telesa, tvorba biofilmu - Okrem antimikrobiálnej účinnosti dôležité aj farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti ATB aktivita in vitro koncentrácia in vivo dávkovanie (MIC) (PK) ↘ ↓ ↙ Antimikrobiálna účinnosť Ostatné faktory → ↓  Indikačný Klinická účinnosť algoritmus ATB - Zodpovedajú klinické príznaky infekčnému procesu? th - Kde infekcia prebieha? Aká je klinická diagnóza? - Aká je pravdepodobná etiológia? - Komunitná ale NZI ? - Potrebné systémové ATB? (len CRP, asympt. bakteriúria...) - Aké ATB je najvhodnejšie? (guidelines, štandardné odporúčané postupy) - Monoterapia vs kombinovaná liečba - Spôsob podania - Dávkovania a dávkovací interval - Dĺžka podávania Kombinovaná ATB liečba V klinickej praxi nadmerné používanie kombinácií – zvyšovanie toxicity, náklady, riziko antagonizmu Dôvody na kombináci - ťažký klinický stav, potreba empirickej liečby so širokým spektrom - polymikrobiálne infekcie (vnútrobrušný absces) - obmedzenie vzniku rezistencie (TBC, rifampicin u SA) - potreba zníženia toxicity ATB závislého na dávke - potreba ↑ účinku - využitie synergizmu (AMG) Synergizmus: AMG + - Enterokoková endokarditída: AMP + GENT betalaktám/VAN - Endokarditída viridujúcimi streptokokmi: PEN + GEN - Stafylokoková bakteriémia: VAN + GEN -Pseudomonádové infekcie: protipseudomonádový betalaktám + AMG Betalaktámové ATB - Penicilíny, Cefalosporíny , Karbapenémy - Podobná chemická štruktúra - betalaktámový kruh - Mechanizms účinku- inhibícia syntézy peptidoglykánu bunkovej steny => baktericídny účinok - Rozdiely v spektre účinku sú podmienené rôznou afinitou k cieľovým štruktúram (PBP), schopnosťou prieniku do bakt.bunky a odolnosťou voči mechanizmom rezistencie - Obmedzená penetrácia cez biologické membrány, možnosť zvýšenia prieniku vysokými dávkami, intracelulárny prienik slabý - Väčšina sa vylučuje močom ( okrem oxacilínu, ceftriaxonu a cefoperazónu -žlč ) - Efekt závislý od T>MIC - Bezpečné ATB, minimum od koncentrácie závislých NÚ, možnosť vysokých dávok, najčastejší NÚ- alergické reakcie - Pravá alergia na PNC= alergia na všetky PNC, skrížená alergia s cefalosporínmi 5-10%, alergia na cefalosporín= vysoká pravdepodobnosť alergie aj na PNC Aminopenicilíny - ako PNC s rozšíreným účinkom na G- liek voľby na enterokoky a listérie, všeobecné indikácie- komunitné respiračné a uroinfekcie - Ampicilín- meningitída a sepsa spôsobená Haemophilus infl, streptokokmi , iniciálna liečba meningitídy a sepsy novorodencov (v kombinácii), enterokokové infekcie ( E. faecalis), listériová meningitída slabá rezorpcia (40-50%)- vhodnejší parenterálne - Amoxicilín (Ospamox, Duomox)- zlepšená rezorpcia z čreva (70-80%)- per os, empirická th komunitných bakteriálnych respiračných infekcií, široký dávkovací interval, pri PNC rezist pneumokokoch 90mg/kg/deň p.o. Kombinácie s inhibítormi - amoxicilín+ kyselina klavulanová ampicilín+sulbaktám betalaktamáz - rozšírené spektrum o G- baktérie produkujúce betalaktamázu (enterobakteriacae, rezistentné H. infl., Moraxella ) a proti Stafylococcus aureus - indikácie- respiračné, močové infekcie, infekcie po pokúsaní, zmiešané gynekologické a vnútrobrušné inf., kostí, mäkké tkanivá, chir. profylaxia oxacilín - stafylokokové infekcie- endokarditídy, sepsa, osteomyelitídy, koža a mäkké tkanivá.  - rezistencia na oxacilín (MRSA) = rezistencia ku všetkým betalaktámom Ureidopenicilíny Piperacilín + tazobaktám - Len na parenterálnu aplikáciu, širokospektrálne ATB s rozšírenou účinnosťou na väčšinu enterobaktérií a pseudomonády - pokrýva aj enterokoky (E. faecalis) - indikácie - nozokomiálne infekcie, septické stavy s G- etiológiou, zmiešané infekcie aerobno-anaerobné (dostatočná účinnosť na anaeroby, netreba kombinovať s metronidazolom pri vnútrobrušných infekciách), infekcie Ps.aeruginosa bezpečné ATB, minimum NÚ - dávka: 4,5 g i.v. á 6-8 hod. Cefalosporíny I. generácia (stafylokoky, streptokoky, meningokoky, niektoré komunitné G- , anaeroby) - cefalotin, cefazolín – i.v., chir. profylaxia, infekcie kože a mäkkých tkanív - cefalexín, cefaklor – per os, alternatíva k PNC II. generácia (ako 1. + H. influenzae a niektoré Enterobacteriacae , - ndikácie- komunitné respiračné , zmiešané abdominálne infekcie, chir. profylaxia - cefuroxím (+axetil) – i.v. najmä v chir. profylaxii III. generácia (lepšia účinnosť voči G-, 3b aj Ps. aeruginosa, nedostatočná účinnosť na stafylokokoky) - perorálne – cefixim (Suprax – BD len 22-50% !), ceftibutén - - streptokokové infekcie, infekcie DC a močové infekcie, Cefalosporíny III. gen. 3a) Cefotaxim- parenterálne 1. úvodná th ťažkej komunitnej pneumónie neznámej etiológie, purulentnej meningitídy, septické stavy nejasnej etiológie (v kombinácii), 2. komplikované uroinfekcie, žlčové cesty, brušné, gynekologické inf (v komb), novorodencká hnisavá meningitída (v komb) - Ceftriaxon – ako cefotaxim, dlhý biologický polčas, prechod cez H-E bariéru, nie u novorodencov - Ceftizoxim – ako cefotaxim + anaeroby (brušné inf, malá panva, inf. hlavy a krku) 3b) Ceftazidim – enterobaktérie ako cefotaxim + Ps. Aeruginosa, Burkordelia cepacia, nižšia účinnosť na G+ Cefoperazón +sulbaktám – širokospektrálny, aj Ps. aeruginosa, enterokoky, anaeroby, Acinetobakter, vysoké koncentrácie v žlči. Vplyv na produkciu širokospektrálnych betalaktamáz - selekcia ESBL enterobaktérií, Kvasinkové superinfekcie Cefalosporíny IV. a V gen, 4. generácia – cefepim (Maxipime) 5.generácia – ceftarolim - ceftolozán/ tazobaktám (Zerbaxa) - ceftazidim/ avibaktám Karbapenémy - Široké spektrum G+, G-, aeroby, anaeroby (netreba kombinovať s metronidazolom) - Rezervné ATB na NZI - Indikácie- multirezistentné ESBL enterobaktérie, acinetobaktery, úvodná liečba závažných zmiešaných infekcií Meropeném, Imipeném/cilastatín (2. generácia) Ertapeném (1. generácia)- komunitná pneumónia, vnútrobrušné infekcie, neúčinný na Ps. aeruginosa a enterokoky (dávkovanie 1x denne) - Nadmerné používanie- selekcia prirodzene rezistentných kmeňov a sekundárnej rezistencie pseudomonád a acinetobakterov !!! Glykopeptidy - Inhibícia syntézy bunkovej steny , účinný len na G+ infekcie - i.v. – ťažké stafylokokové a streptokokové infekcie, E. faecium - Per os- pseudomembranózna kolitída (Cl. difficile) ØVankomycín – rýchla eliminácia obličkami (malé množstvo aj do žlče), rýchlosť sa znižuje pri RI (meranie rez. hladín) - NÚ- nefrotoxicita = meranie hladín , red-men sy (nie je alergia !) ØTeikoplanín – pomalá eliminácia- dávkovanie 1x denne, miesto  Vankomycín vankomycínu u pacientov s rizikom renálneho poškodenia dávkovanie a Pôvodné: TDM ─Dospelí 500mg á 6h al 1g á 12h ─Redukcia podľa ClKr + predĺženie intervalu ─Rez C 5-10 mg/l ─Vrcholová 20-40 mg/l ─Obavy z nefro a ototoxicity zmeny + nové odporúčania ─Nové čistejšie liekové formulácie- nižšia toxicita ─Ototox nekoreluje s dávkou ─Max hladiny nekorelujú s tox ─Preferencia vyšších priemerných dávok, agresívnejšia nasycovacia dávka ─Meranie reziduálnej hladiny: 10-15(20) mg/ml ─Dosiahnutie AUC:MIC>400 ─Pri MIC≥ 2mg/l voľba iného ATB Makrolidy - Inhibícia proteosyntézy na 50S podj. ribozómu bakt., bakteriostatický efekt - Strašie- erytromycín, spiramycín - Novšie – klaritromycín (aj i.v.), azitromycín - Účinnosť: G+ streptokoky, Staf. aureus (menej CoNS), Listeria, Neiseria , Bordetella, Legionela Corynebact, Propionibacterium acne, atypické patogény - Vynikajúca účinnosť na intracelulárne (aj extracelulárne) patogény, vysoké koncentrácie v tkanivách a v mieste infekcie - Imunomodulačný efekt Indikácie: a) respiračné- HDC, otitis media, DDC, pneumónia (mykoplazmová, leginelová, chlamýdiová) , pertussis b) pohlavne prenášané c) GIT- H.pylori, salmoneloza, šigelóza, odontogénne infekcie d) Infekcie kože a mäkkých tkanív e) Zoonózy – toxoplazmóza, tularémia, brucelóza, Q-horúčka f) Lymská borelióza - Interakcie na úrovni CYP-3A4 (klaritromycín + warfarín !!) Tetracyklíny ØBakteriostatické, inhibícia proteosyntézy Ødoxycyklín- chlamýdiové a mykoplazmové infekcie, ornitózym ,brucelózy, brucelóza, hemofilové inf, borelióza 1.št. ØVylučovanie stolicou, žlčou a močom ØNÚ- GIT, kvasinkové superinfekcie, fotosenzibilizácia, hepatotoxicita, fetálne poruchy rastu kostí, poškodenie zubov ØTigecyklín (i.v.) – komplikované vnútrobrušné infekcie a infekcie kože a mäkkých tkanív (nie Pseud. aerug.!) Aminoglykozidy /gentamicin, amikacín/ - inhib. proteosyntézy - Baktericídny účinok závislý na koncentrácii - G- baktérie: enterobacteriacae, pseudomonády genta, tobra G+ (streptokoky, stafylokoky, enterokoky) -iba parenetrálne podanie - Abscedujúce infekcie- AMG neúčinné pre zlý prienik - Slabá väzba na bielkoviny, zlý prienik do bb, vylučovanie GF - NÚ- nefro a neurotoxicita, potreba TDM - vždy v kombinácii okrem uroinfekcie Aminoglykozidy - Rezistencia vzniká pomaly, nemusí byť skrížená - Indikácie: v kombinovanej liečbe s a)betalaktámami - empirická liečba závažaných G-infekcií (komunitných aj NZI), FN, pseudomonádové inf b) PNC, klindamycínom – vnútrobrušné a gynekologické inf c) PNC alebo glykopeptid – endokarditída d) Ampicilín - listerióza AMG raz denne - Baktericídna aktivita AMG je závislá na koncentrácii (C max 8-10x MIC) - Post-antibiotický efekt - Riziko toxicity závisí od dĺžky trvania expozície AMG (reziduálnej koncentrácie)  - TDM gentamicín a) Pôvodné: (podľa vestníka z r. 2001, platia pri dávkovaní 2-3x denne) Reziduálna 1-2 mg/l Vrcholová 5-10 mg/l b) Nové odporúčania (pri dávkovaní raz denne) reziduálna 0- 1 mg/l (2 pri dávkovaní viackrát denne) vrcholová 10-20 mg/l Kolimycín Základná liečba (často jediná in vitro citlivosť) MDR GNB - Psudomona aeruginosa (IMB, MBL, KPC) - enterobacteriacae (ESBL, MBL, KPC, NDM1) - Acinetobacter (AmpC,ESBL, MBL OXA 48) Účinný len na aeróbne G- (okrem Proteus, Burkholderia, Neisseria, Providencia, brucella, Serratia) Štandardné dávkovanie 3x 1-3mil IU Odporúčané dávkovanie: 9mil nasycovacia dávka, potom 4,5 mil IU á 12 - Zlý prienik cez biologické membrány, takmer žiadny prienik do pľúcneho tkaniva a bronchiálnej sliznice, nepreniká cez H-E bariéru - Pneumónia – inhalačne (dávka rôzna v štúdiách 1,5-6 mil IU denne do 2-4 dávok) - Meningitída/ventrikulitída: intratekálne/intraventrikulárne 10-20mg (1mg=30 tis IU) - Ranové infekcie- lokálne podanie Kotrimaxazol - Trimetoprim + sulfametoxazol (1:5) - Inhibícia kyseliny tetrahydrolistovej , synergická kombinácia = baktericídny efekt - širokospektrálny, neúčinkuje na anaeroby, enterokoky a pseudomonády - Dobrý prienik do tkanív aj buniek aj H-E bariéru - KI u novorodencov (vytesňuje bilirubín s väzby na albumín- zvyšuje nekonjugovanú bilirubinémiu) Indikácie- IMC, pneumocystové infekcie, sanácia bacilonosičov S. typhi , hnačkové ochorenia spojené s horúčkou, IDC – bronchitídy (hemofilus, pneumokoky), meningitídy (podľa citlivosti) NÚ: poruchy GIT-u, Tr- pénie, Le- pénie Chinolóny Ciprofloxacín - chyby v používaní - Vysoké riziko vzniku rezistencie už počas liečby - nepoužívať ako 1. voľbu na respiračné infekcie + nekomplikované IMC, nedostatočná účinnosť na streptokoky - nevhodný ako liek 1. voľby pri stafylokokových infekciách - Klostrídiová enterokolitída - Často poddávkovanie per os: 500-750 mg á 12h i.v. 400mg á 8-12h - Liekové interakcie - Toxicita a) kardio (predlžovanie QT intervalu, najmä pri dlhodobejšom podávaní) b) neurologická (epi záchvaty, zmätenosť, psychotické reakcie c) zápaly šliach (najmä deti) d) u detí potenciálne riziko poruchy vývinu kostí e) v gravidite- riziková skupina „C“ (nepodávať, ak je iná voľba)  Obmedzenie používania ─Muskuloskelet.NÚ/chlopňové regurgitácie ! chinolónov ─použitie bezpečnejších alternatív (nekomplikované uroinfekty: Monural, /WHO/EMA/ Biseptol, betalakt. ATB) ─nie ako empirická terapia respiračných infektov (najmä nie pneumonie..) ─nie na G+ infekcie (napr. katétrová sepsa...) ─Alternatíva ciprofl. - ofloxacín (akútna bronchitída, excerbácia CHOCHP) ─vyhnúť sa prolongovanej terapii Raionálne indikácie ─cielená terapia bez vhodnejšej alternatívy ciprofloxacínu ─krátkodobá tzv. follow-on terapia komplikovaných infekcií močových ciest (inic. cefotaxim i.v. – ciprofloxacín na amb. doliečenie ca 5-7 dní) ─polyvalentné alergie ─využitie dobrej p.o. BD (nemožnosť i.v. podania ATB) Linkozamidy - klindamycín - Inhibícia proteosytézy, primárne bakteriostatický účinok - Modulátor biologickej odpovede - Vynikajúca citlivosť na G+ a anaeroby, výborný prienik do tkanív Indikáce- akútna tonzilitída, HDC (horšia účinnosť na hemofily a atypické pat), odontogénne infekcie, infekcie kože a mäkkých tkanív, osteomyelitída, vnútrobrušné infekcie (v kombinácii), toxoplazmóza ( v komb.) - NÚ- GIT, klostrídiové enterokolitídy, hypotenzia, poruchy rytmu pri rýchlom podaní - Dávka: 600 - 900 mg i.v. á 8 hod. (závažné infekcie) Nitroimidazoly - metronidazol - interakcia s bakteriálnou DNA – baktericídny účinok - anaeróbne infekcie (brušná chirurgia, gangrény, infekcie v MP, aspiračná pneumónia, stomatolog. inf.) , protozoa (Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis) - postantibiotická enterokolitída – 1. voľba (per os) - Dobrá distribúcia do tkanív, eliminácia obličkami - NÚ- GIT, stomatitída, antabúsový efekt, neurologické poruchy Chloramfenikol - Inhibuje proteosyntézu - Široké spektrum G+, G-, aeroby, anaeroby Indikácie- polymikrobiálne infekcie s tvorbou abscesov, vynikajúci prienik (likvor, pleura), ťažké salmonelové inf, pertusis, hemofilové inf, kde nie je iná alternatíva - NÚ- reverzibilné poruchy KD (agranulocytóza, Tr-pénia), ireverzibilné ( aplázia), šedá cyanóza novorodencov, interakcie- inhibícia hepat. enzýmov Linezolid /zyvoxid/ - Bakteriostatický, dobrý prienik do tkanív : pľúca, koža Indikácie a) Nozokomiálna pneumónia. b) Komunitne získaná pneumónia c) Komplikované infekcie kože a mäkkých tkanív - Nižšie sérové koncentrácie- nevhodný pri liečbe bakteriémie - Liek voľby pri katétrových infekciách je vankomycín (S. epidermidis, koaguláza negat. stafylokoky) - Linezolid vhodný pri: MRSA s MIC na vanko viac ako 1 a) vankomycín rezist.enterokoky b) vanko rezist. pneumokoky c) alergia na glykopeptidy - závažná renálna insuficiencia (netreba redukovať dávky) Dávka: 2x 600 mg i.v. alebo p.o. NÚ: útlm KD pri podávaní nad 10 dní (najmä reverzibilná trombocytopénia) Fosfomycín /manural/ - Širokospektrálne ATB – alternatíva liečby GNB, najmä enterobacteriacae - Unikátny mechanizmus účinku- inhibícia špecifického komponentu syntézy peptidoglykánu - V SR dostupná len per os forma -Monural (fosfomycín/trometamol) Indikácia – nekomplikované infekcie DMC (vrátane ESBL enterobacteriacae) - Dávkovanie: 3g jednorazovo - Bezpečný v gravidite Problém cielenej liečby v klin. ─riziko z omeškania (pneumónia, urosepsa, atď..) praxi ─problém získania validného mikrobiologického materiálu (HK, moč,  spútum, BAL) ─odlíšenie kolonizácie/nosičstva od invazívnej infekcie (moč pri zavedenom PMK, TN-MRSA, nález Candíd...) ─kontaminácia materiálu (nesprávny odber moča, nález Staf. epidermidis v HK) ─interpretácia kultivačných výsledkov Flikonazol ─často zbytočné nadliečovanie ─indikácie: soor DÚ, mykotická ezofagitída, kultivačný záchyt candíd pri invazívnej infekcii (hemokultúra, pleurálny výpotok, ascites...) ─záchyt Candidy z BAL/spúta, event. moča (PMK) neznamená invazívnu infekciu s potrebou antimykotickej liečby (kolonizácia) CDI - terapia /zahájiť už pri vysokej klinickej suspexii/ ─dľa guidelines 1. voľba p.o. vankomycín (4x125-500 mg) ─v našich podmienkach pri ľahších formách resp. pri vysokej klinickej suspexii stále možné použitie p.o. metronidazolu v 1.línii (Entizol 3x500 mg tbl. p.o.) ─ak možné vždy prerušenie ATB terapie ─rifaximín len pri opakovanej recidíve na doliečenie (Normix 3x400 mg tbl. 21 dní) ─i.v. metronidazol len ak nemožnosť p.o. príjmu, zvážiť v kombinácii s p.o. vankomycínom pri ťažkých formách ─pozor na predanalytickú chybu (GDH +, klinika/anamn.+, toxíny -) ─dĺžka terapie 10-14 dní, pri dobrom efekte už nevyšetrovať stolicu ! Nové ATB Nové ATB ─ceftozolan/tazobaktam ─ceftazidim/avibaktam ─plazomicin (nový AMG vo vývoji bez oto a nefrotoxicity) ─dalbavancin (Xydalba i.v.): G+, komplik. infekcie kože, 1x týždenne Realita súčasnosti ─skôr návrat k starším ATB pre multirezistenciu (napr. kolistín, nitrofurantoin..) ─výpadok nitrofurantoinu – nárast rezistencie komunitných kmeňov E.coli pri nekomplikovaných IMC (stačí trimetoprim event. Biseptol..) ─postantibiotická éra Liekové interakcie Liekové relatívne častý, no podceňovaný fenomén v rutinnej klinickej praxi interakcie väčšinou negatívny dopad pre pacienta (rehospitalizácie, dekompenzácia ochorení, úmrtie...) presná prevalencia nie je známa (problém dokazovania kauzality) Rozdelenie farmakodynamické = mechanizmus účinku farmakokinetické = klinicky najvýznamnejšie (CYP) farmaceutické = fyzikálno-chemické inkompat. liekové interakcie riziko interakcie narastá s počtom užívaných liekov (˃ 10...) – polypragmázia, polyfarmácia rizikový pacient (vek, polymorbidita, samoliečiteľstvo...) rizikové liečivo = úzka terapeutická šírka klinicky najvýznamnejšie a najčastejšie farmakokinetické (najmä na úrovni CYP-3A4) vždy individuálna vnímavosť pacienta na predpokladanú interakciu (genetické polymorfizmy, atď...) informácie: SPC (?), monografie, internet... Príklady verapamil + B-blokátor (asystólia...) potenciálne statín + gemfibrozil (rabdomyolýza...) závažných amiodaron + digoxín (intoxikácia digoxínom...) interakcií aspirín + ibuprofén (COX-1: ֦ aspirínová rezistencia֞ ) klopidogrel + omeprazol (CYP-2C19: ֦klopidogrelová rezistencia ֞) – spochybnené... klaritromycín/grepový ďzús + warfarín (CYP-3A4 - krvácanie) atypické antipsychotiká/ATB + antidysrytmiká ( QT interval...) ciprofloxacín + metylxantíny (CYP-1A2 – kumulácia) AMG + vankomycín (nefrotoxicita) NSA + antihypertenzíva (rezistentná hypertenzia ) NSA/kortikoidy + aspirín (gastrotoxicita/krvácanie) Hypericum perforatum + kontraceptíva (CYP – gravidita...) kapecitabín + brivudín !!! (inhibícia metab.) SSRI antidepresíva + antitrombotiká (antiagregačný efekt - krvácanie) Prevencia obmedziť polypragmáziu/polyfarmáciu (ponechať tzv. esenciálne liečivá !!!) vedomosť o potenciálne závažnej interakcii v prípade vysokého rizika dôsledný monitoring pacienta (klinický, laboratórny - INR..., EKG) Farmakoterapia bolesti, základy paliatívnej medicíny Typ bolesti a) Chronická bolesť - nemá ochrannú funkciu - trvá 3-6 mesiacov - často spojená so závažnými psychickými zmenami - nemá definovaný začiatok - delí sa na nenádorovú a nádorovú b) Akútna bolesť - spĺňa ochrannú funkciu pre organizmus - je zväčša lokalizovaná, časovo ohraničená - sprevádzaná vegetatívnou symptomatológiou a minimálnymi psychickými zmenami - jasne definovaný začiatok a koniec - dobre reaguje na analgetiká Delenie bolesti Nociceptívna 1. somatická - povrchová - hlboká viscerálna (difúzna) 1. Neuropatická - centrálna = deaferentačná - periférna = neuropatie Idiopatická - Psychogénna 1.Senzitívno-diskriminačný rozmer 2.Motivačno-afektívny rozmer 3.Bolestivé správanie Farmakoterapia Analgetiká a koanalgetiká bolesti Neopioidné a) Analgetiká/antipyretiká b) Nesteroidné antiflogistiká (NSAID) Opioidné a) Prirodzené (morfín, dihydrokodeín) b) Syntetické (fentanyl, buprenorfín) Koanalgetiká - (Antidepresíva, Anxiolytiká, Myorelaxanciá, Antikonvulzíva, Neuroleptiká, Glukokortikoidy, Anestetiká...) Neopioidné Analgetiká/antipyretiká analgetiká - Anilínové deriváty (paracetamol) - Deriváty pyrazolónu (metamizol) Nesteroidné antiflogistiká (NSAID) - Neselektívne inhibítory COX-1 aj COX-2 (ibuprofén, diklofenak) - Preferenčné inhibítory COX-2 (nimesulid, meloxikam) - Selektívne inhibítory COX-2 (celekoxib) Metamizol - Derivát pyrazolónu - spazmo-analgetický účinok - agranulocytóza ako idiosynkratický NÚ = zriedkavá ! max. denná dávka 4 g (1g á 6 hod.) ako antipyretikum 2. voľby možný hypotenzívny efekt (pozor septický šok !) Opioidné Tlmia silné bolesti somatické aj viscerálne - patria medzi najsilnejšie, nemajú analgetiká stropový efekt, vyvolávajú liekovú závislosť Tlmia algognostickú (percepcia a lokalizácia) aj algotymickú (psychickú a emocionálnu) zložku bolesti Silné agonisty: morfín, fentanyl Slabé agonisty: tramadol, kodeín, dihydrokodeín Parciálne agonisty: buprenorfín Agonisty/antagonisty: pentazocín Antagonisty: naloxon  sl9 Tramadol - Netypický opioid - stredne silný analgetický účinok - vysoká biologická dostupnosť - nemá NÚ typické pre opioidy - Najčastejšie NÚL: potenie, nauzea a sucho v ústach - Dostupný v rôznych liekových formách - Max. dávka 400 mg/deň - bez preskripčného obmedzenia Silné opioidy v fentanyl (Fentanyl emp. 25, 50, 100 ug/h – á 72 hod., Lunaldin tbl., Effentora praxi tbl. ) buprenorfín (Transtec emp. 35, 52,5; 70 ug/h) morfín (Morphin inj., Sevredol tbl. á 10 mg, MST cont. ret. tbl.) oxykodón (napr. Targin tbl.10/5; 20/10 mg: kombinácia s naloxonom) - často neadekvátna ˶ opiátofóbia ̋ - úvodne nauzea, zvracanie, obstipácia - iniciálne + laktulóza, antiemetiká (účinný Haloperidol gtt. 3-3-5) pozor na kumuláciu ! (renálna/hepatálna insufic.) Akútne indikácie využívame analgetický, anxiolytický efekt morfínu - útlm dychového centra nevedie k zvýšeniu mortality ! AKS (5 – 10 mg i.v.) Dyspnoe (kardiálne, onkologické, pokročilá CHOCHP: 3-5 mg s.c.) Chronická silná postupná titrácia bazálneho liečiva (napr. bolesť fentanyl emp.) – pomalý nástup účinku ! kombinácia + neopioidné analgetikum (napr. metamizol, paracetamol) kombinácia ± koanalgetikum (ak neuropatická zložka) vždy liek p.p. na prelomovú bolesť (tzv. breakthrough pain) = rýchly + krátkodobý efekt Lieky na prelomovú bolesť = rýchly a krátkodobý účinok Sevredol 10 mg tbl./Mo 10 mg s.c. inj. (á 4 – 6 hod.) fentanyl (Lunaldin, Effentora tbl. – riziko závislosti) pri potrebe max. 4x denne netreba meniť bazálnu medikáciu Koanalgetiká (adjuvanciá) potencujú analgetický efekt, redukujú dávky opioidov, postupná titrácia dávky najmä ak neuropatická zložka bolesti antiepileptiká (pregabalín, gabapentín) antidepresíva (amitriptylín) myorelaxanciá (Sirdalud, Dorsiflex) glukokortikoidy Kombinácie opioidov bazálny liek + liek p.p. z rovnakej skupiny (Fentanyl + Sevredol/Mo/Lunaldin p.p.) bazálne formy silných opioidov len zriedkavo pri refraktérnej bolesti (napr. Fentanyl + MST cont./oxykodón) silné opioidy s tramadolom len výnimočne buprenorfín (Transtec) + morfín nevhodné (parciálny agonista so silným agonistom) Rotácia opioidov pri refraktérnej bolesti čiastočné prelomenie tolerancie pozor na ekvianalgetickú/ekvipotentnú dávku pri zmene silného opioidu ! (tabuľka) Chronická silná bolesť terapeutický cieľ: minimalizovať pociťovanie bolesti na tolerovateľnú úroveň minimalizovať NÚ liečby Paliatívna medicína ciele: tlmenie symptómov pac. s chronickým progredujúcim ochorením, zlepšenie kvality života, uľahčenie zomierania.... predlžovaním prežívania pac. nadobúda na význame (zlepšenie kvality ZS – akútna kardiológia, neurológia, pneumológia, onkológia...) atestačný odbor, na SR akútny deficit OPS Paliatívna medicína - symptomatická liečba progresiou chronického ochorenia do terminálneho štádia s krátkou expektáciou života nadobúda na význame (napr. CHSZ NYHA IV - furosemid + digoxín vs ACEI) poznať odhadovanú expektáciu života (napr. metastatický Ca pľúc/cirhóza pečene s ascitom, ICHDK Fontain III-IV, metastatický seminóm) Analgo-sedačná liečba v terminálnych fázach ochorenia u sympt. pacientov nejedná sa o eutanáziu pohovor s príbuznými pred zahájením perfúzory (aj Graseby pumpy) morfínový perfúzor (50 mg Mo ad 50 ml FR, rate inic. 1-2 ml/hod.) možnosť pridania: - midazolam 10-15 mg - haloperidol 1 - 2 amp. (á 5 mg) - 1 – 2 amp. Buscopan (anticholin. efekt) pri agitácii/nekľude s.c. p.p.: Tisercin, Mo morfínový perfúzor (50 mg Mo ad 50 ml FR, rate inic. 1-2 ml/hod.) možnosť pridania: - midazolam 10-15 mg - haloperidol 1 - 2 amp. (á 5 mg) - 1 – 2 amp. Buscopan (anticholin. efekt) pri agitácii/nekľude s.c. p.p.: Tisercin, Mo Terminálny pacient perfúzor event. iná analgo-sedácia NPO, bazálna hydratácia (500 – 1000 ml FR i.v. event. s.c.) žiadna diagnostika, p.o. medikácia, profylaxia TECH... neexistuje vitálna indikácia Psychofarmaká Jedným z najlepšie preskúmaných mechanizmov terapeutického účinku psychofarmák je ich vplyv na syntézu, uvoľňovanie a odbúravanie neurotransmiterov a na interakciu s ich receptormi. Noradrenalín, dopamín, sérotonín, acetylcholín pôsobia ako hlavné neurotransmitery (signálne molekuly) v mozgu. Porucha v neurotransmiteroch úzko súvisí so vznikom ochorenia CNS. Etiológia nie presne objasnená psychiatrických často multifaktoriálna ochorení genetická predispozícia liečba dlhodobá/často doživotná liečba symptomatická (nie kauzálna...) farmakologická/nefarmakologická Acetylcholín - neurotransmiter zaisťujúci motoriku, - reguluje kognitívne (intelektové, racionálne) funkcie - jeho dostatok je nutný k neporušenému vedomiu a k intelektovému výkonu - merateľného inteligenčným kvocientom (IQ) - nedostatok ACh = porucha vedomia, dezorientácia, delírium - chronický nedostatok ACh = demencia, Alzheimerova choroba (Alz.) Noradrenalín NOR pôsobí na b-adrenergné receptory, ktorých denzita je Ý pri depresívnej poruche, ich up-regulácia je následkom nedostatku NOR antidepresíva zvyšujú koncentráciu NOR v synaptickej štrbine, čo vedie k down-regulácii receptorov a tá súvisí s ústupom depresívnej symptomatológie iniciácia pohybu, dynamogenia (prof. Vondráček) Dopamín - vyššia aktivita DOP zvyšuje asertivitu, a ak nie je presadzovanie vlastnej vôle kontrolované, zvyšuje agresivitu - vysoká DOP aktivita v limbickom systéme je spojená so vznikom bludov a halucináciami – schizofrénia stupňovanie dávky amfetamínu (stimulans s DOPergným účinkom) vedie v priebehu niekoľkých týždňov k halucinogénne paranoidnému syndrómu dopamínergné štruktúry v limbickom systéme patria k „okruhom odmien“, aktivita sa zisťuje pri drogovej závislosti deficit DOP neurotransmisie v prefrontálnej kôre a mezokortikálnych dráhach vedie k apatii a abúlii – prejavy depresie; podávame antidepresíva s dopamínergným účinkom Receptor GABA-A otvára alebo zatvára Cl- kanály, alostericky modulované Kyselina benzodiazepínovými receptormi, a aj nebenzodiazepínovými hypnotikami γ-AMINOMASLOVÁ GABA-B väzba myorelaxancia (BAKLOFEN) subtyp receptora a jeho lokalizácia: w1-benzodiazepínový receptor – anxiolyticko-sedatívny účinok, najvyššia denzita v mozočku w2-benzodiazepínový receptor – myorelaxačný účinok, v striate a v mieche w3-benzodiazepínový receptor – v obličkách, účinok záhada Serotonín /SER/ 7 podtypov recpetora  SER uvoľňovaný do synapsie pri strese a jeho vyššia koncentrácia pomáha odstrániť následky chronického stresu (laický aj ako ,, hormón šťastia ´´) Klasifikácia 1.Účinok na bdelosť /vigilita/ + psychostimulanciá - Hypnotiká (nespavosť) psychofarmák 2.Účinok na afektivitu + antidepresíva, anxiolytiká - antimaniká, tymoprofylaktiká 3.Účinok na psychickú integráciu + antipsychotiká (neuroleptiká) 4.Účinok na pamäť + nootropiká/kognitíva Poruchy nálady = unipolárne poruchy afektívne poruchy - veľká depresívna porucha - dystýmia (chron. depresia) Bipolárne poruchy - Typ I. (striedanie mánie a depresie) - Typ II. (hypománia a depresia) - Cyklotýmia (perzistujúca nestabilita nálady) Depresívna porucha – neschopnosť prežívať radosť, trvá aspoň dva týždne, pokles nálady až do zúfalstva, strata záujmu o všetko a všetkých, myšlienky na smrť, suicidálne úvahy a aj pokusy o samovraždu, poruchy spánku, znížená chuť k jedlu Depresia - klinické dimenzie a) zmena nálady = dysfória, anhedónia, beznádej, exces. vina, suicidalita, anxieta b) somatické príznaky = zníženie pudov, málo energie, apetít, spánok, libido c) motorický deficit = motorické spomalenie, nepokoj d) kognitívne poškodenie = horšia pozornosť, ST pamäť, mentálna rýchlosť, výkonové funkcie, apatia Antidepresíva - Klasické rôzne delenie TCA - tricyklické antidepresíva IMAO - inhibítory MAO Novšie = SSRI, SNRI, SARI, NaSSA, NDRI Skupina podskupina príklady antidepresív Tricyklická aktivujúce desipramin, nortriptylin, (tymoleptiká) protriptylin, dibenzepin, dosulepin, lofepramin sedatívne, anxiolytické imipramin, amitriptylin, trimipramin, klomipramin II. a III. II. generácie - aktivujúce viloxazin, bupropion, generácie buspiron, amineptin, maprotilin II. generácie - sedatívne, anxiolytické mianserin, trazodon, nefazodon, pirlindol III. generácie - SSRI citalopram, fluvoxamin, fluoxetin, sertralin, paroxetin zvyšujúce uptake 5-HT tianeptin Inhibítory neselektívne ireverzibilné MAO selektívne MAOI-B ireverzibilné selegilin selektívne MAOI-B reverzibilné selektívne MAOI - A ireverzibilné selektívne MAOI - A reverzibilné moklobemid, brofaromin, toloxaton, amiflamin Tymoprofylakt lithium, karbamazepin, iká valproát sodný, valpromid, klonazepam  Anxiolytiká - úzkosť, strach, psychické napätie - často nesprávne nadužívané - riziko liekovej závislosti anxiolytiká - - potencujú účinok GABA neurotransmisie benzodiazepíny - BDZ-receptor spojený s Cl- kanálom - LD-50 ↑ (= nízka akútna toxicita) - často zneužívané pre tentamen suicídii - interakcie s alkoholom - antagonista: flumazenil benzodiazepíny majú hypnotické, anxiolytické, antikonvulzívne, myorelaxačné, amnestické účinky – rozdiel podľa toho, kde sa na receptore viažu !!! interakcia s alkoholom!!! antidotum benzodiazepínov - špecifický antagonista FLUMAZENIL účinky anxiolytický hypno-sedatívny antikonvulzívny (epi záchvat) myorelaxačný NÚ únava, ospalosť, závraty, paradoxná zmätenosť (↑ vek), ↑ riziko závislosti (časté nadužívanie = drug abuse) Príklady bromazepam (Lexaurin) alprazolam (Xanax, Neurol) diazepam (Apaurin, akútne i.v.) midazolam (Dormicum, i.v.) oxazepam cinolazepam (Gerodorm - hypnotikum) Nebeznodiazepíno = menej efektívne, pomalší nástup účinku vé anxiolytiká hydroxyzín buspirón (serotonínové receptory) guaifenesín Hypnotiká liečba nespavosti (insomnia) GABA receptorový komplex spojený s Cl- kanálom BDZ vs non-BDZ Nebenzodiazepíno selektívnejšie a bezpečnejšie vs BDZ vé hypnotiká krátky biologický polčas menej narúšajú fyziologickú štruktúru spánku (REM vs non-REM fáza) zopiklón zolpidem Hypnotiká - NÚ sedácia, ranná ospalosť amnézia (BDZ) interakcie (alkohol...) nepodávať kontinuálne dlhodobo (nad 28 dní už riziko závislosti - rebound fenomén po vysadení...) Ostatné antipsychotiká (neuroleptiká) psychofarmaká antiepileptiká myorelaxanciá (baklofén) antiparkinsoniká kognitíva/nootropiká psychostimulanciá (ADHD) Antihypertenzíva Artériová = dlhodobé, zvyčajne trvalé zvýšenie systolického a diastolického krvného tlaku (≥ hypertenzia 140/90 mmHg) a) primárna (esenciálna) hypertenzia – príčina nie je známa; spravidla súhra viacerých vplyvov – nervové, hormonálne, poruchy funkcií obličiek,... b) sekundárna (symptomatická) hypertenzia – prejav (príznak) iného (základného) ochorenia Izolovaná - zvýšený systolický tlak pri normálnom alebo zníženom diastolickom TK systolická napr. „pružníková hypertenzia“ v starobe pseudohypertenzia ← rigidné tepny v hypertenzia starobe - tento pojem sa už takmer nepoužíva „hypertenzia bieleho plášťa“ – zo stresu pri vyšetrení Sekundárna Ppríčiny hypertenzia - chronické ochorenie obličiek - cushingov syndróm - hyperaldosteronizmus Výskyt: esenciálna hypertenzia – 90 až 95 % všetkých foriem vysokého TK výskyt – charakter epidémie: deti...asi 4 %, ale tu prevažuje sekundárna stredný vek... 11-21 % 50-59 rokov... približne 44 % 60-69 rokov... približne 54 % nad 70 rokov... ≥ 64 % Klasifikácia TK normálny 120/80 prehypertension 120-139/80-89 stage 1 hypertension 140-159/ 90-99 stage 2 hypertension nad 160/100 Riziko KVS vzťah medzi TK a rizikom KVO je plynulý, dôsledný a nezávislý na iných rizikových ochorení faktoroch čím vyšší je TK, tým vyššie je riziko zlyhania srdca (ZS), cievnej mozgovej príhody (CMP), renálnych ochorení každé zvýšenie systolického tlaku o 20 a diastolického tlaku o 10 mm Hg dvojnásobne zväčšuje riziko KVO Liečba konečným cieľom antihypertenzívnej liečby je zníženie úmrtnosti a chorobnosti na KVO a renálne ochorenia primárnym cieľom je zníženie systolického tlaku krvi. Cieľová hranca TK je 140/90 mm Hg (Torr), prípadne 130/80 mm Hg u diabetikov a pacientov s ochoreniami obličiek nutné je aj zvýšenie záchytnosti! Nefarmakologická Zmena životného štýlu: liečba = príjem soli... ≤ 5 g denne, prevencia obezity – dietetické úpravy, konzum alkoholu... ≤ 30 g denne, fajčenie – prestať!, fyzická aktivita, psychická relaxácia FARMAKOLOGICKÁ LIEČBA antihypertenzíva a) Liečivá 1. voľby: - Inhibítory ACE (resp. blokátory AT1 receptorov) - Blokátory vápnikových kanálov - Diuretiká (najmä tiazidové) - β-blokátory (len u vybraných skupín pac.) b) Látky 2. voľby – najmä do kombinácií: - α1-sympatolytiká; α2-sympatomimetiká; priame vazodilatanciá;agonisty receptorov I1 v CNS; iné mechanizmy účinku Diuretiká = zvyšujú množstvo vylúčeného moču a) inhibítory karboanhydrázy (acetazolamid) – pri liečbe hypertenzie sa nepoužívajú b) lučkové diuretiká (furosemid, kys. etakrynová, bumetanid) – silný krátkodobý účinok; schopnosť vylúčiť až 25 % Na+ z filtrátu - blokujú aktívnu spätnú resorpciu Na+, Cl-, K+ zo vzostupného ramienka Henleho slučky - pri liečbe HT sa zriedkavo využíva len furosemid v nízkych dávkach – ak je zároveň veľmi znížená G filtrácia; nehodia sa pre dlhodobé podávanie 3. tiazidové diuretiká (hydrochlorotiazid, chlórtalidón, indapamid) - blokujú spätnú resorpciu Na+ a Cl- z distálneho tubulu - účinok je slabší ako u slučkových - vylúčia okolo 5 % Na+ z filtrátu - najvhodnejšie diuretiká pre dlhodobú liečbu HT  - účinky aj v cievnej stene (↓ obsahu Na+ a ↓ reaktivita na noradrenalín; regresia hypertrofie médie) 4. K+ -šetriace diuretiká (spironolaktón (antagonista aldosterónu), amilorid, triamterén) - pri HT iba pomocné lieky do kombinácie – na korekciu hypokaliémie diuretiká sa hodia najmä pre hypertonikov s rezistentnou hypertenziou a pri súčasnom chronickom srdcovom zlyhaní β-blokátory - prednosť majú selektívne a hybridné látky pred neselektívnymi - antihypertenzívnym účinkom sa veľmi nelíšia, výber podľa profilu nežiaducich účinkov - hodia sa pre mladších pacientov so ↑ sympatikoadrenálnou aktivitou, hyperkinetickou cirkuláciou, pacientov pod vplyvom psychických stresov; u pacientov so súčasnou ICHS a najmä po IM - v našej klinickej praxi sa ordinujú hlavne: metoprolol (Vasocardin) bisoprolol (Concor), karvedilol (Dilatrend, Talliton) Blokátory - pri liečbe HT sa využívajú predovšetkým dihydropyridíny; verapamil iba pri súčasnej vápnikových tachykardii kanálov prototypový krátkodobý DHP nifedipín je kontraindikovaný! - znižuje TK príliš prudko, takže vyvolá reflexnú aktiváciu sympatika s následným zvýšením tlaku a takéto opakované kolísanie TK vyvolá horšie poškodenie ciev ako neliečená hypertenzia → namiesto zníženia zvýšenie mortality! - vyjadrené farmakokinetikou: účinok kolíše kvôli kolísaniu hladiny v krvi – má nízky pomer ustálenej a vrcholovej kon- centrácie – T/P (time to peak ratio) - aby antihypertenzívum znižovalo mortalitu a morbiditu, musí znižovať TK pomaly a postupne, bez reflexnej aktivácie sym- patika → vyrovnanejšia hladina a vyššie číslo T/P - blokujú premenu angiotenzínu I na angiotenzín II a zároveň štiepenie bradykinínu Inhibítory AC vazodilatácia v rezistentných aj kapacitných cievach enzýmu dôrazná indikácia: - hypertonici so súčasným zlyhaním srdca (vazodilatačná liečba kardiálnej insuficiencie), a to aj po IM - hypertonici s DM a rôznymi formami diabetickej nefropatie počnúc mikroalbuminúriou ← nefroprotektívny efekt ACEI - výrazný fenomén 1. dávky → posturálna hypotenzia až synkopa; liečba sa má začať na lôžku a od najnižších dávok - reakciou dýchacích ciest na ↑ koncentráciu bradykinínu býva často silný dráždivý kašeľ → intolerancia celej skupiny → náhrada za blokátory receptorov AT1 - podávajú sa ako „prodrug“, na účinnú formu sa premieňajú v pečeni - účinok na znižovanie TK je u celej skupiny podobný; líšia sa farmakokinetikou závislou od štruktúry → delenie na hydrofilné („krvné“) a lipofilné („tkanivové“) ACEI hydrofilné účinkujú iba vnútri ciev a v endoteli; lipofilné aj na vonkajšej strane ciev (na „adventiciálnu“ angiotenzínkonvertázu) a v interstíciu myokardu → pravdepodobne účinnejšie pri regresii hypertrofie ĽK a cievnej médie všetky ACEI – nesmú sa používať v gravidite! Blokátory AT1 - najčastejšie náhrada ACEI v prípadoch kašľa receptorov - losartan (prototypový; Cozaar), valsartan, kandesartan,irbesartan (Aprovel) (Sartany) α1-sympatolytiká - okrem zníženia TK redukujú benígnu prostatickú hyperpláziu → indikácie najmä u starších mužov so súčasnou BPH - v kombinácii pri ťažkej rezistentnej hypertenzii - priaznivo ovplyvňujú lipidogram - výrazný fenomén 1. dávky! → posturálna hypotenzia, synkopy - prazosín (prototypový; Deprazolin), doxazosín (Cardura), terazosín - centrálny účinok – stimulácia centrálnych receptorov α2 negatívnou spätnou α2-sympatomimeti väzbou inhibuje vyplavovanie noradrenalínu na periférii → reflexný pokles TK ká - α-metyldopa (Dopegyt), klonidín - NÚ: centrálny útlm – ospalosť, ťažké sny - klonidín má výrazný rebound fenomén - α-metyldopa je výhodná v gravidite – nevplýva nepriaznivo na krvný obeh plodu - presný mechanizmus účinku je neznámy; zrejme priamo ovplyvňujú kontraktilný Priame systém myocytov cievnej steny vazodilatanciá - NÚ: tachykardia, palpitácie, retencia tekutín → nutné kombinácie dihydralazín, hydralazíny hydralazín  - vhodné v tehotenstve - hydralazín – genet. polymorfizmus biotransformácie → u pomalých acetylátorov sa môže vyvinúť syndróm podobný lupus erythematodes Centrálne I1 – imidazolínové receptory typu 1 v predĺženej mieche agonisty stimulácia → reflexné zníženie periférnej rezistencie receptorov I1 bez závažných NÚ na hemodynamiku, metabolizmus; sú metabolicky neutrálne → moxonidín (Physiotens), rilmenidín (Tenaxum) Iné - horčík (vo forme MgSO4) – prirodzený antagonista vápnika antihypertenzíva - nitroprusid sodný – jednoduchá molekula uvoľňujúca NO; iba i.v. pri ťažkých hypertenzných krízach, pacient musí ležať, tvorí sa kyanid; max. dĺžka terapie 3 dni - ketanserín – blokuje S2 receptory pre sérotonín → bráni zosilneniu účinku katecholamínov na symp. receptoroch Výber Výsledky dosiahnuté v klinických štúdiách svedčia o tom, že znížením T