Kannabinoidy.pdf

Kannabinoidy lek.wet. Aleksandra Witkowska Katedra Farmakologii i Toksykologii Wydziału Lekarskiego CM Olsztyn • Stanowią ogólne określenie stosowane dla kilku rodzajów substancji psychoaktywnych, przygotowywanych z konopi indyjskich, do których zaliczane są marihuana, haszysz i olej haszyszowy....

Kannabinoidy lek.wet. Aleksandra Witkowska Katedra Farmakologii i Toksykologii Wydziału Lekarskiego CM Olsztyn • Stanowią ogólne określenie stosowane dla kilku rodzajów substancji psychoaktywnych, przygotowywanych z konopi indyjskich, do których zaliczane są marihuana, haszysz i olej haszyszowy. Kannabinoidy • Zidentyfikowano 421 substancji należących do 18 różnych grup chemicznych, wśród których jest ponad 50 węglowodorów, w tym silne karcynogeny, takie jak benzopiren i benzoantracen, 103 terpeny, z których większość wywołuje działanie silnie drażniące na drogi oddechowe i 12 kwasów tłuszczowych. • W kannabis znajduje się około 60 związków, które występują wyłącznie w konopiach. Fitokannabinoidy Tetrahydrokannabinol ∆9-THC (THC) THCV (Tetrahydrocannabivarin) Ligandy receptorów CB (CB1, CB2) Kannabidiol (CBD izomer THC) Kannabinol (CBN) Kannabigerol (CBG) Endokannabinoidy (powstające w tkankach ludzkich): anandamid, 2-arachidonoylglicerol Kannabinoidy syntetyczne: Nabilone, Dronabilon Lokalizacja receptorów: • Receptory CB1 rozmieszczone są w OUN. Należą do najliczniej występujących receptorów w mózgu, podobnie jak dla glutaminianu i GABA. • Agoniści tych receptorów mają działanie: • Euforyzujące, przeciwdrgawkowe, przeciwbólowe, przeciwwymiotne, pobudzają apetyt • Receptory CB1 nie są obecne w rdzeniu przedłużonym i dlatego kannabinoidy nie powodują depresji oddechowej • Receptory CB1 zlokalizowane są presynaptycznie i hamują uwalnianie przekaźników Receptory CB1 występują głównie: • • • • Hipokampie → wpływ na pamięć Móżdżku → utrata koordynacji Podwzgórzu → kontrola apetytu i temperatury ciała Istocie czarnej • Mezolimbicznych szlakach dopaminowych → mechanizm nagradzania • Obszarach kojarzeniowych kory mózgu • Receptory CB2 rozmieszczone są obwodowo, również w układzie immunologicznym, oddziaływają immunosupresyjnie, przeciwzapalnie, modulując m.in. uwalnianie cytokin prozapalnych. • Znajdują się w układzie oddechowym, układzie krążenia, w mięśniach i w przewodzie pokarmowym. Mechanizm działania: • Kluczową rolę w mechanizmie działania kannabinoidów odgrywają kanały wapniowe i sodowe, które są „usypiane” przez bezpośrednie działanie proteiny. • Pośrednio — poprzez cyklazę adenylową, zmniejszającą poziom enzymu cAMP — jest także „usypiana” aktywność kanału wapniowego typu A, co z kolei zmniejsza aktywność kanałów potasowych i ścieżki kinazy aktywowane mitogenami (MAP kinazy) oraz prowadzi do wystąpienia euforii. Mechanizm działania: • Funkcja receptorów CB1 była przez długi czas nieznana, do odkrycia integralnego dla funkcjonowania mózgu neurotransmitera — anandamidu, którego głównym zadaniem jest ich aktywowanie. THC i anandamid posiadają podobną strukturę chemiczną i należą do grupy kannabinoidów — ponieważ anandamid występuje wyłącznie w mózgu, został nazwany endokanabinoidem. THC może oddziaływać na CB1 dlatego, iż „udaje” działanie anandamidu, a zatem w praktyce „oszukuje” nasze receptory. • Anandamid i THC odgrywają kluczową rolę w odniesieniu do trzech podstawowych funkcji: bólu, głodu i pamięci. Układ endokannabidoidowy reguluje homeostazę, spełnia funkcje: immunomodulujące, neuroplastyczne, funkcje poznawcze proces uczenia się, pamięci modulację emocjonalną, koordynację, regulację apetytu, regulacja układu naczyniowego regulacja perystaltyki Cannabis sativa indica • Marihuana, haszysz olej haszyszowy: przetwory z konopi indyjskich lub siewnych. • Ponad 50 aktywnych kannabinoidów: 1) Tetrahydrokannabinol ∆9-THC (THC) 2) THCV (Tetrahydrocannabivarin) 3) Kannabidiol (CBD izomer THC) THC • Główny składnik marihuany (8 – 20 %), największe stężenie znajduje się w kwiatostanach (popularnie zwanych topami) żeńskich roślin. • Ma działanie silnie psychoaktywne i oddziałuje jako częściowy agonista receptorów CB1 i CB2. • Psychomimetyk i związek prodepresyjny • Dostaje się do krwi bardzo szybko po podaniu w przypadku inhalacji (palenia), ale znacznie wolniej w przypadku podania drogą doustną. THC- efekt farmakologiczny Uczucie relaksu (podobne jak po alkoholu), ale bez agresji i lekkomyślności Uczucie wyostrzonej uwagi sensorycznejświatła i dźwięki bardziej intensywne THC- działanie ośrodkowe: • Pogorszenie pamięci krótkotrwałej i wykonywania prostych poleceń- subiektywne uczucie pewności siebie • Pogorszenie koordynacji ruchowej • Katalepsja- przyjmowanie nienaturalnych pozycji ciała • Hipotermia • Działanie przeciwbólowe • Działanie przeciwwymiotne • Wzrost apetytu THC- działanie obwodowe: Tachykardia Rozszerzenie naczyń (twardówki i spojówki) Rozszerzenie oskrzeli Spadek ciśnienia śródgałkowego THC- działania niepożądane • Przedawkowanie względnie bezpieczne: senność i splątanie- bez depresji ośrodka oddechowego! • Tolerancja i uzależnienie u niewielkiego odsetka (objawy odstawienia słabo zaznaczone: irytacja, tachykardia, pocenie się) CBD – Cannabidiol • to drugi główny kannabinoid w marihuanie, jego zawartość to zazwyczaj od 1% do 2%. • Kannabidiol CBD nie jest psychoaktywny i jest antagonistą CB1 i CB2 (odwrotnym agonistą) • Oddziałuje na wiele innych receptorów wykazując działanie agonistyczne. • Kannabidiol zmniejsza psychoaktywny efekt THC, poprawia zdolność tolerowania i prawdopodobnie także bezpieczeństwo poprzez zmniejszenie niepożądanych efektów psychotycznych • Nabiximol (Sativex) standaryzowany ekstrakt CBD • Ze względu na niskie powinowactwo do receptorów CB1 kannabidiol (CBD) nie wykazuje właściwości psychoaktywnych charakterystycznych dla THC. Zidentyfikowano wiele receptorów, z którymi wiąże się CBD, jednak większość z nich najprawdopodobniej nie uczestniczy w działaniu antynowotworowym tego związku. W przeciwieństwie do THC, komórkowe i molekularne podstawy antynowotworowego działania CBD nie są jeszcze w pełni poznane. • Najczęściej proponowanym schematem działania tego kannabinoidu w warunkach in vitro jest indukcja produkcji reaktywnych form tlenu, których nadmiar prowadzi do apoptozy. Kannabinoidy syntetyczne: Dronabinol (Marinol) syntetyczny THC- kapsułki żelowe Nabilone (Cesamet) analog syntetycznego THC- kapsułki Nabiximol (Sativex) standaryzowany ekstrakt ziołowy zawierający (THC) (CBD)- przezśluzówkowo • Dronabinol (Marinol) jest syntetycznym preparatem THC, zatwierdzonym przez FDA do leczenia objawów anoreksji w przebiegu HIV i znaczącej utraty wagi ciała, jak również w nudnościach i wymiotach wywołanych przez chemioterapię u pacjentów chorych na nowotwór, gdy zawiodą standardowe terapie. • Stosowany jest w postaci kapsułek żelowych. • Nabilon (Cesamet) jest syntetycznym analogiem THC, zatwierdzonym przez FDA do leczenia nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię u pacjentów chorych na nowotwór, gdy zawiodą standardowe terapie. Stosowany w postaci kapsułek. • Nabiximole -Sativex – lek na bazie marihuany zawiera standaryzowany ekstrakt z konopi indyjskich, którego głównymi czynnymi składnikami są (THC) 2,7 mg (CBD) 2,5 mg. Zatwierdzony w wielu krajach, również w Polsce w leczeniu bólu wywołanego spastycznością w SM. • Kannabinoidy działają wybiórczo wyłącznie na grupy mięśni objęte procesem patologicznym! Dodatkowo regulują zaburzenia mikcji. • Stosowany jest w postaci aerosolu naśluzówkowego, podawanego doustnie. • Cena to ok. 2700 zł Leki na bazie marihuany stosowane objawowo i w leczeniu schorzeń: • Cannabis sativa- Bediol- 6,5% THC+ 8% CBD, susz z żeńskich kwiatów konopii (granulat)- 5 g • Bedrocan- 22%THC + < 1% CBD, susz z żeńskich kwiatów konopii (granulat)-5 g Działanie przeciwnowotworowe? Badania na zwierzętach wykazały, że kannabinoidy: • hamują rozrost guzów, • indukują apoptozę komórek nowotworowych, • hamują angiogenezę, • zmniejszają rozsiew komórek nowotworych Działanie przeciwnowotworowe? W komórkach nowotworowych znajdują się receptory CB2→ Kannabinoidy miały działanie przeciwnowotworowe w badaniach in vivo, in vitro i w badaniach przedklinicznych w następujących nowotworach: • glejak • rak wątrobowo- komórkowy • prostaty • płuc • piersi • dróg żółciowych • czerniak Zastosowanie kliniczne • Nowotwory – ból neuropatyczny oporny na inne formy leczenia, uporczywe nudności, wymioty,utrata apetytu. Podawane łącznie z opioidami mogą mieć działanie synergistyczne. • Stwardnienie rozsiane • Zespoły neurodegeneracyjne • HIV • Przewlekły ból nienowotworowy • Padaczka • Zaburzenia apetytu Zastosowanie kliniczne • Świąd skóry: jako drugorzędowy symptom wielu poważnych chorób, takich jak niewydolność nerek bądź wątroby, a także może występować u chorych na nowotwory. Miejscowe zastosowanie kremu na bazie endokannabinoidów spowodowało zmniejszenie nasilenia świądu spowodowanego chorobą nerek i nieprawidłową suchość skóry u chorych poddawanych hemodializie • Reumatoidalne zapalenie stawów: zmniejszenie odczuwania bólu i obrzęku stawów Zastosowanie kliniczne Jaskra: krople zawierające Δ9 -THC w sposób zależny od dawki obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe nawet o 45%. Ostatnie badania wykazują, że selektywny agonista receptorów CB1 skutecznie obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe, co wskazuje na potencjalne zastosowanie tych związków w leczeniu jaskry. Migrena: Mechanizm przeciwmigrenowego działania kannabinoidów wynika z hamowania uwalniania serotoniny i stabilizowania płytek krwi podczas napadów migrenowych. Zastosowanie kliniczne • Choroba Parkinsona: Receptory CB1 rozmieszczone w mózgu pełnią istotną rolę w modyfikowaniu transmisji glutaminergicznej, GABA-ergicznej i dopaminergicznej w zwojach podstawy mózgu. Na modelach zwierzęcych wykazano, że przynajmniej częściowo za powstanie objawów choroby Parkinsona oraz dyskinez wywołanych przyjmowaniem lewodopy odpowiada narastające stężenie endokannabinoidów w mózgu oraz pobudzenie receptorów CB1 w zwojach podstawy mózgu. Antagoniści receptorów CB1 poprzez hamowanie wzmożonej transmisji kannabinodergicznej mogą zmniejszyć objawy choroby Parkinsona oraz dyskinez wywołanych lewodopą. Przeciwwskazania do stosowania kannabinoidów • Wiek poniżej 25 roku życia • Ciąża i okres karmienia piersią • Psychoza, choroba afektywna dwubiegunowa, zaburzenia psychotyczne indukowane przez rekreacyjne stosowanie marihuany • Zaburzenia rytmu serca • Uzależnienie od alkoholu • Uzależnienie od leków i/lub innych substancji psychoaktywnych • Ciężka niewydolność wątroby, nerek, krążenia • Mężczyźni planujący potomstwo Wczesne: • Ostre zaburzenia pamięci • Zaburzenia poznawcze Działania niepożądane: • Zaburzenia koordynacji • Zaburzenia samooceny • Dysfunkcjonalność społeczna Przewlekłe: • Zaburzenia poznawcze • Zaburzenia przystosowawcze • Zapalenie oskrzeli Źródła: 1. Parker L. Cannabinoids and the Brain. The MIT Press. 2017, doi: 10.7551/mitpress/9780262035798.001.0001. 2. Maida V, Daeninck PJ. A user’s guide to cannabinoid therapies in oncology. Curr Oncol. 2016; 23(6): 398–406, doi: 10.3747/co.23.3487, indexed in Pubmed: 28050136. 3. Schrot RJ, Hubbard JR. Cannabinoids: Medical implications. Ann Med. 2016; 48(3): 128– 141, doi: 10.3109/ /07853890.2016.1145794, indexed in Pubmed: 26912385. 4. Miejsce kannabinoidów w leczeniu bólu- Jarosław Woroń, Jan Dobrogowski, Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii Wydziału Lekarskiego, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie