Farmakologia - 3 PDF

SPIS TREŚCI: ❖ FARMAKOLOGIA OGÓLNA ❖ WYKŁADY ❖ RECEPTURA ❖ UKŁAD CHOLINERGICZNY ❖ UKŁAD ADRENERGICZNY ❖ ADRENOKORTYKOSTEROIDY I ICH ANTAGONIŚCI ❖ CUKRZYCA I LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE ❖ TARCZYCA I LEKI PRZECIWTARCZYCOWE ❖ HORMONY PŁCIOWE ❖ GOSPODARKA WAPNIOWA ❖ NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE ❖ CHOROB...

SPIS TREŚCI: ❖ FARMAKOLOGIA OGÓLNA ❖ WYKŁADY ❖ RECEPTURA ❖ UKŁAD CHOLINERGICZNY ❖ UKŁAD ADRENERGICZNY ❖ ADRENOKORTYKOSTEROIDY I ICH ANTAGONIŚCI ❖ CUKRZYCA I LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE ❖ TARCZYCA I LEKI PRZECIWTARCZYCOWE ❖ HORMONY PŁCIOWE ❖ GOSPODARKA WAPNIOWA ❖ NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE ❖ CHOROBY REUMATYCZNE ❖ NIEWYDOLNOŚĆ SERCA ❖ LEKI P/ARYTMICZNE ❖ LEKI P/NADCIŚNIENIOWE ❖ DYSLIPIDEMIE ❖ DŁAWICA PIERSIOWA ❖ HEMOSTAZA ❖ UKŁAD ODDECHOWY ❖ LEKI P/HISTAMINOWE ❖ UKŁAD POKARMOWY ❖ LEKI P/PSYCHOTYCZNE ❖ LEKI USPOKAJAJĄCO-NASENNE ❖ LEKI P/DEPRESYJNE ❖ LEKI NORMOTYMICZNE ❖ OPIOIDY ❖ ANESTETYKI MIEJSCOWE ❖ ANESTETYKI OGÓLNE ❖ LEKI P/NOWOTWOROWE ❖ LEKI P/GRUŹLICZE ❖ LEKI P/GRZYBICZE ❖ LEKI P/WIRUSOWE ❖ LEKI P/MALARYCZNE FARMAKOLOGIA OGÓLNA ○ Lek związany z białkami: - nie podlega metabolizmowi - nie jest wydalany - nie przenika do tkanek - NIE JEST AKTYWNY!!! ○ DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE - szkodliwa, nieoczekiwana reakcja organizmu po przyjęciu leku - istnieje związek przyczynowo-skutkowy; zachodzi w zakresie dawek terapeutycznych  ○ ZDARZENIE NIEPOŻĄDANE - każda niekorzystna i niezamierzona reakcja organizmu, która wystąpiła w czasie stosowania leku - nawet gdy nie jest zauważalny związek przyczynowo-skutkowy, np. złamanie kości w czasie stosowania diuretyków ○ POSTACIE LEKÓW: ROZTWÓR ZAWIESINA - dawkowanie często w łyżeczkach (5g), łyżkach stołowych - podawana zewnętrznie, enteralnie lub parenteralnie (NIE (15g) lub deserowych (10g) DOŻYLNIE!!!) [!] KROPLE EMULSJA - stężone roztwory przepisywane w małych ilościach (5-30g) - układ dwóch niemieszających się cieczy, z których jedna - do oczu → muszą być jałowe, ich ciśnienie osmotyczne i jest zawieszona w drugiej pH powinny być zbliżone do płynu łzowego TABLETKA CZOPEK - powlekane → posiadają polimerową otoczkę, dzięki której - oprócz środka leczniczego zawiera podłoże, które powinno rozpuszczają się w odpowiedniej części ukł. pokarmowego rozpuszczać się w temperaturze zbliżonej do ciała i nie - drażetki → posiadają cukrową powłokę, która zwiększa drażni błony śluzowej trwałość i maskuje smak leku - rodzaje: doodbytnicze, dopochwowe, do cewki moczowej - sub. czynnej musi być 2 leków wykazuje działanie większe niż suma działań poszczególnych składników leczenia POTENCJALIZACJA (A + B = A) - jeden z podanych leków sam nie wywołuje działania (efektu terapeutycznego), a tylko nasila działanie drugiego.  METABOLIZM LEKU: - wątroba FAZA I: prowadzi do przekształcenia macierzystego leku w bardziej polarny metabolit → może być on nieaktywny albo przeciwnie - zmodyfikowany/nasilony; składa się z etapu oksydacji i redukcji FAZA II: sprzęganie z kw. glukuronowym czy siarkowym - przygotowanie do eliminacji; faza II może poprzedzić fazę I FARMAKOKINETYKA FARMAKOKINETYKA - wpływ leku na organizm; opisuje jego uwalnianie, wchłanianie i dystrybucję Zależność między stężeniem leku a jego działaniem nie jest liniowa, dlatego działanie nie jest wprost proporcjonalne do jego stężenia. ELIMINACJA - k i n e t y k a: ○ 0. rzędu: stała ilość leku eliminowana niezależnie od stężenia leku w osoczu ○ I. rzędu: ilość eliminowanego leku jest proporcjonalna do stężenia leku w osoczu; w tej samej jednostce czasu wydalana jest ta sama leku ○ II. rzędu: eliminacja zależna od enzymu czy mechanizmu, gwałtownie może się zmniejszyć OKRES T1/2: - czas półtrwania jest funkcją Vd i klirensu (CI) - jest to czas, po którym stężenie leku we krwi zmniejszy się o 50% - po 4-5 T1/2 lek osiągnie stan stacjonarny WCHŁANIANIE: - ↓pH hamuje uwalnianie substancji czynnej/inaktywuje niektóre leki - zachodzi głównie w j.cienkim (wysokie wchłanianie leków lipofilnych, niezjonizowanych, o małej masie) - słaby kwas lepiej się wchłania w żołądku i proksymalnym jelicie; słaba zasada - dystalnym jelicie SŁABY KWAS SŁABA ZASADA ↑ WCHŁANIANIA ↓pH - w żołądku i proksymalnym jelicie ↑pH w dystalnym jelicie ↑ WYDALANIA ↑pH moczu ↓pH moczu EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA: po wchłonięciu z p. pokarmowego lek zanim dostanie się do krążenia ogólnego, drogą wrotną trafia do wątroby, tam może ulec metabolizmowi (CYP3A4) lub wydzieleniu do żółci. ALTERNATYWNE DROGI PODANIA, ABY UNIKNĄĆ EFEKT 1-SZEGO PRZEJŚCIA: - DOŻYLNIE (100% biodostępność) - tabletki podjęzykowe, preparaty transdermalne - czopki doodbytnicze ⇒ mogą działać miejscowo/ogólnoustrojowo; wchłonięte w końcowej cz. odbytnicy trafiają do naczyń biegnących do ż. głównej górnej, ale mogą też przemieścić się w górę odbytnicy, gdzie dominują żyły prowadzące do wątroby ⇒ ok. 50% dawki omija wątrobę - leki inhalacyjne omijają wątrobę, ale płuca również mogą działać jako miejsce ,,pierwszego przejścia” KLIRENS (CI): - obj. płynu ustrojowego, która zostaje oczyszczona z leku w jednostce czasu → miara zdolności organizmu do eliminacji leku - zależy od: dawki, przepływu krwi przez narządy i wewnętrznej funkcji wątroby oraz nerki OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI - hipotetyczna obj. płynów ustrojowych, do której dociera lek - obecny we KRWI - HYDROFILOWY lek A = 5L - ZJONIZOWANY - dobrze wiąże się z białkami - obecny we KRWI I PŁYNIE POZA- I MIĘDZYKOMÓRKOWYM lek B = 40L - lipofilny  - niezjonizowany - można poddać hemodializie - obecny w NARZĄDACH lek C = 500L - lipofilny - niezjonizowany ⇒ HEMODIALIZA NIESKUTECZNA, bo leku praktycznie nie ma we krwi!!! BIODOSTĘPNOŚĆ: - ilość leku, która trafia do krążenia ogólnego w porównaniu z podaną dawką RODZAJE: a. BEZWZGLĘDNA: stosunek biodostępności leku po podaniu pozanaczyniowym do biodostępności leku po podaniu dożylnym → porównujemy lek podany dwoma różnymi drogami b. WZGLĘDNA: stosunek 2 leków z tą samą substancją aktywną podanych pozanaczyniowo → porównujemy 2 leki podane w tej samej dawce tą samą drogą ZALEŻY OD: a. pola AUC (area under curve) → pole pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu; parametr informuje o całkowitej ilości leku, jaka została wchłonięta do organizmu b. Cmax → max. stężenie leku we krwi c. Tmax → czas od podania leku do osiągnięcia we krwi max. stężenia CZASOWY PRZEBIEG DZIAŁANIA LEKU: - dawka podtrzymująca - dawka wyliczona w taki sposób, aby zastąpić lek wyeliminowany z poprzedniej dawki - dawka wprowadzająca - szybko podnosi stężenie leku w osoczu do poziomu stężenia docelowego DROGA PODANIA LEKÓW: a. ENTERALNA → p.o, p.r, s.l. b. PARENTERALNA → i.v, s.c, i.m, na skórę/błony śluzowe, i.a. (dotętniczo), i.p. (dootrzewnowo), wziewnie DROGA PODANIA BIODOSTĘPNOŚĆ OPIS - najszybszy początek działania DOŻYLNA (i.v.) 100% - NIE PODAJEMY: zawiesin/roztworów oleistych, leków drażniących, sub.kardiotoksycznych, hemolizujących - bolesne DOMIĘŚNIOWA (i.m.) - możliwość podania dużych dawek, ale małych objętościowo 75 - 100% PODSKÓRNA (s.c.) - podaje się nieco mniejsze dawki niż przy domięśniowej DOUSTNA (p.o.) 5 - 100% - efekt 1-szego przejścia może być znaczny DOODBYTNICZA - nie podajemy: antybiotyków działających ogólnoustrojowo 30 -- 100% (p.r.) INHALACYJNA 5 - 100% - bardzo szybki początek działania - b. powolne wchłanianie i wydłużony czas działania PRZEZSKÓRNA 80 - 100% - brak efektu 1-szego przejścia WYKŁADY LEKI TERATOGENNE (pierwsze 3 miesiące): ○ ACEi ○ p/tarczycowe  ○ BDZ ○ β-blokery ○ NSAID ○ tetracykliny ○ warfaryna, acenokumarol ○ leki p/padaczkowe starej generacji [!] LEK GENERYCZNY - zawiera taką samą ilość sub. aktywnej co lek referencyjny, ale inne substancje pomocnicze ⇒ sprawdzana jest tylko biodostępność [!] LEK BIOPODOBNY - to lek biologiczny, którego substancję czynną wytwarzają żywe komórki; lek wykazujący wysokie podobieństwo do innego - nie ma tej samej sub. czynnej, co już wprowadzony do obrotu lek referencyjny. [!] [!] LEK BIOLOGICZNY: 1) wytwarzany tylko przez żywe komórki 2) substancje czynne to organiczne polimery/agregaty makromolekularne >1000 Da 3) podawane parenteralnie 4) działają na organizm za pośrednictwem procesów rozpoznawania molekularnego CZĄSTECZKI P/SENSOWNE - najnowsza generacja biofarmaceutyków, które mogą zaburzać proces komunikacji prowadzący do wytwarzania przez komórki niepożądanych białek INTERAKCJE LEKOWE:  PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE: - takie przeciwciała nie różnią się budową od przeciwciał zwykłych - ich cechą charakterystyczną jest to, że powstają w nieróżnicujących się komórkach stanowiących 1 klon, co powoduje, że są identyczne - ich celem nie jest bezpośrednie zabicie k. nowotworowych [!] - tylko wyznakowanie ich, aby umożliwić ukł. odpornościowemu rozpoznanie - humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 wiąże rec. HER2 i blokuje sygnały niezależne TRASTUZUMAB od ligandu - PODANIE: 90-minutowy wlew dożylny - humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 wiąże rec. HER2 i blokuje sygnały zależne od PERTUZUMAB ligandu - humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG4 wiąże się z rec. PD-1 [!] ⇒ zapobieganie PEMBROLIZUMAB inaktywacji limf. T CETUKSYMAB - p/EGFR [!] - rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne BEVACIZUMAB - p/VEGF [!] ⇒ neutralizacja biologicznej aktywności VEGF zmniejsza unaczynienie guzów  nowotworowych - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: perforacje ż/j, krwotoki, tętnicza zakrzepica zatorowa - ludzkie przeciwciało IgG1 mAb ADALIMUMAB - anty-TNFa [!] - chimeryczne przeciwciało [!] zawierające ludzkie sekwencje stałe IgG1 i mysie sekwencje łańcuchów lekkich i ciężkich RITUXIMAB - [!] p/CD20 na limf. B - ZASTOSOWANIE: RZS, chłoniaki nie-hodgkinowskie - PODANIE: 2x infuzje dożylne po 1000 mg - chimeryczne przeciwciało [!] INFLIXIMAB - anty-TNFa [!] PRZECIWCIAŁA MONO- I POLIKLONALNE: MUROMONAB (CD3) BASILKSIMAB (CD25) - blokuje działanie IL-2 na limf. T DACLIZUMAB PGA (poliklonalne globuliny antylimfocytarne) FARMAKOLOGIA KLINICZNA: RODZAJE BADAŃ KLINICZNYCH: METAANALIZY: technika statystyczna służąca do analizy wyników z niezależnych badań PRZEGLĄD SYSTEMATYCZNY: koncentruje się na pytaniu badawczym, które próbuje ocenić i zsyntetyzować wszystkie wysokiej jakości dowody RANDOMIZOWANE BADANIA KLINICZNE: pacjenci przed rozpoczęciem interwencji są losowo przydzielani do grupy badawczej i kontrolnej BADANIA OBSERWACYJNE: a) badania kohortowe: badacze obserwują grupę uczestników pod kątem zdarzeń medycznych w czasie trwania badania b) badania kliniczno-kontrolne: istniejące dane służą do identyfikacji osób z określonym problemem i podobną grupę bez problemu POZIOM WIARYGODNOŚCI: TERMINY I DEFINICJE W BADANIACH KLINICZNYCH: wskaźnik zdarzeń w grupie kontrolnej/eksperymentalnej (CER/EER): miara częstotliwości wystąpienia określonego zdarzenia grupie kontrolnej/eksperymentalnej bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR): bezwzględna różnica między ryzykiem w grupie kontrolnej a ryzykiem w eksperymentalnej NNT (number needed to treat): liczba pacjentów, których trzeba poddać danej interwencji przez określony czas, aby zapobiec 1 niekorzystnemu punktowi końcowemu DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA: oznacza szybkość i stopień wchłaniania sub. z danej postaci leku do krążenia ogólnego; zależy od: Cmax, tmax i AUC BIORÓWNOWAŻNOŚĆ: określana jest na podstawie biodostępności leku referencyjnego i odtwórczego po 1 podaniu ⇒ oba leki są sobie równoważne, jeśli uwalniają taką samą ilość sub. czynnej w tym samym czasie - dopuszczalna różnica w zakresie AUC to 20%, a w zakresie Cmax - to 25% PHARMACOVIGILANCE: FAZY BADAŃ KLINICZNYCH: przedkliniczna - na liniach komórkowych, następnie na zwierzętach - sprawdzenie bezpieczeństwa stosowania nowego leku na b. małej grupie młodych i I faza badań klinicznych zdrowych ochotników - pierwsze badania sprawdzające skuteczność u człowieka na większej liczbie II faza badań klinicznych pacjentów (chorych) - ocena skuteczności i bezpieczeństwa leku III faza badań klinicznych - lek jest porównywany z istniejącym już lekiem lub placebo - ciągłe monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności leku po jego wprowadzeniu do IV faza - pharmacovigilance obrotu - [!] zajmuje się tym EMA - European Medicines Agency (nadrzędny urząd koordynator) [!] KONCYLIACJA LEKOWA - formalny proces uzgadniania listy leków, w ramach którego personel medyczny prowadzi dialog z pacjentem oraz między sobą w celu zapewnienia dokładnych i pełnych informacji o farmakoterapii przy zmianie sprawowanej opieki nad pacjentem NIL - najlepsza informacja o lekach - możliwie najdokładniejsze informacje dot. wszystkich przyjmowanych leków NLPW - najlepsza informacja o lekach po wypisie - precyzyjna lista leków, które pacjent powinien przyjmować po wypisie ze szpitala [!] TOKSYDROMY (zespół objawów klinicznych, charakterystyczny dla zatrucia pewną grupą trucizn): ANTYCHOLINERGICZNY CHOLINERGICZNY OPIOIDOWY ↑ BP, tachykardia zwężenie źrenic bradykardia hipertermia bradykardia niedociśnienie rozszerzenie źrenic hipotonia depresja oddechowa pobudzenie, halucynacje ↑ wydzielanie oskrzelowe źrenice jak szpilki obrzęk płuc  zatrucie zw. fosforoorganicznymi → OKSYMY, tzw. “reaktywatory AChE” (we wczesnej fazie zatrucia i odtrutka: FIZOSTYGMINA odtrutka: NALOKSON zawsze PO atropinie) zatrucie cholinomimetykami → ATROPINA IMMUNOGLOBULINY: IgM [!] IgG - przeciwciała natychmiastowe i największe - najlepiej poznane p-c - 6% wszystkich Ig w osoczu - 80% wszystkich przeciwciał w osoczu - 1 cząst. ma 10 miejsc wiązania Ag - potrafią przenikać przez błony biologiczne jako jedyne Ig (IgG matki chronią płód i noworodka) IgA IgE - pierwsza linia obrony powierzchniowej - wywołują reakcje alergiczne typu natychmiastowego (anafilaksja) - są w mleku matki - obronne przed pasożytami LEKI IMMUNOMODULUJĄCE: PDWHF, PF4, LEWAMIZOL, OCTAN GLATIRAMERU LEKI IMMUNOSUPRESYJNE: STERYDY: - GKS rozkładają tkankę limfatyczną i powodują przemieszczenie limfocytów z szybkim zmniejszeniem ich ilości we krwi + w komórce zmieniają ekspresję różnych genów dla cytokin - ↑ apoptozę komórek aktywowanych immunologicznie - ↓ syntezę IL-1 i IL-6 - komórki T nie tworzą IL-2 w obecności sterydów - neutrofile i monocyty mają zmniejszoną chemotaksję - zmniejszają uwalnianie lizosomalnych enzymów - ZASTOSOWANIE: odrzucenie przeszczepu (SOLU-MEDROL - odwraca ostrą reakcję odrzucenia przeszczepu), RZS, toczeń, łuszczyca, astma - TOKSYCZNOŚĆ STERYDÓW: zahamowany wzrost i rozwój u dzieci, martwica kości + osteoporoza, ↑ chorób zakaźnych, słabe gojenie ran, zaćma, hiperglikemia, nadciśnienie [!] INHIBITORY KALCYNEURYN: CYKLOSPORYNA i TAKROLIMUS CYKLOSPORYNA: - polipeptyd - MECHANIZM DZIAŁANIA: tworzy kompleks z cyklofiliną wiążący kalcyneurynę + hamuje zależną od Ca2+-stymulację defosforylacji NFAT ⇒ zatrzymuje komórki w G0 - DZIAŁANIE: hamuje odpowiedź “humoralną”, ale głównie limf. T - PODANIE: p.o, i.v. - ZASTOSOWANIA: transplantologia, RZS, łuszczyca - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: dysfunkcja nerek (u prawie wszystkich), tremor, hirsutyzm, nadciśnienie (50% po przeszczepie nerek, 100% po przeszczepie serca), hiperlipidemia - [!] cyklosporyna + GKS: diabetogenna kombinacja TAKROLIMUS: - MECHANIZM DZIAŁANIA: wiąże białko FKBP-12 ⇒ powstaje kompleks wiążący kalcyneurynę, co finalnie prowadzi do hamowania aktywności limf. T ⇒ zatrzymuje komórki w G0 - PODANIE: p.o, płyn do wstrzyknięcia  SIROLIMUS (RAPAMYCYNA): - MECHANIZM DZIAŁANIA: wiąże FKBP12 ⇒ inhibitor mTOR ⇒ NIE MA WPŁYWU NA AKTYWNOŚĆ KALCYNEURYNY - można podać w skojarzeniu z CYKLOSPORYNĄ w mikroemulsji i KORTYKOSTEROIDAMI - PODANIE: p.o. - ZASTOSOWANIE: zapobieganie odrzuceniu przeszczepów nerki, guzy mózgu - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: owrzodzenia i stany zapalne w jamie ustnej CYTOSTATYKI: - CYKLOFOSFAMID - METOTREKSAT - AZATIOPRYNA - MYKOFENOLAN MOFETYLU MYKOFENOLAN MOFETYLU: - ester kw. mykofenolowego - MECHANIZM DZIAŁANIA: prolek metabolizowany do aktywnej formy - kw. mykofenolowego, który jest selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH ⇒ hamuje limf. T i B [!] - można podać w skojarzeniu z CYKLOSPORYNĄ w mikroemulsji i KORTYKOSTEROIDAMI - TAKROLIMUS opóźnia eliminację MM poprzez hamowanie konwersji MPA do MPAG - nie stosować z CHOLESTYRAMINĄ - ACYKLOWIR I GANCYKLOWIR konkurują z MPAG w procesie wydzielania kanalikowego, co może zwiększyć MPAG albo stężenie leków w osoczu - PODANIE: p.o. (preferowana), i.v. - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: leukopenia, biegunka, wymioty, ryzyko infekcji - CMV!!! FARMAKOEKONOMIKA: [!] TYPY ANALIZ FARMAKOEKONOMICZNYCH ⇒ komentarz: należy znać nazwy tych analiz 1) analiza kosztów choroby 2) analiza minimalizacji kosztów ⇒ jeśli są dowody, że wyniki leczenia 2 różnych leków są identyczne, analiza porównuje tylko koszty 3) analiza efektywności kosztów (CEA) ⇒ porównuje koszty procedur medycznych ($) z efektami klinicznymi (wyleczenie, zyskane lata życia, czas wolny od objawów choroby) 4) analiza użyteczności kosztów (CUA) ⇒ przeprowadza się ją, gdy nowa procedura jest: bardziej skuteczna, ale i kosztowniejsza lub mniej skuteczna, ale znacznie tańsza; składa się z: analizy efektywności klinicznej, analizy kosztów i analizy efektywności kosztowej Aby postępowanie zyskało miano najbardziej opłacalnego i spełniało warunek efektywności kosztowej, musi być: a. tańsze, ale co najmniej tak samo efektywne jak postępowanie alternatywne b. droższe i bardziej efektywne w stopniu uzasadniającym wzrost kosztów c. tańsze i mniej efektywne, jeśli wyższe koszty postępowania konkurencyjnego nie są tego warte 5) analiza wydajności kosztów (CBA) ⇒ umożliwia porównanie różnych technologii medycznych 6) analiza konsekwencji kosztów CHOROBY NEUROLOGICZNE: CHOROBA PARKINSONA: - postępująca choroba neurodegeneracyjna ukł. pozapiramidowego, który odpowiada za ruchy całego ciała ⇒ stąd objawy wiążą się głównie z zaburzeniami motoryki: spowolnieniem ruchowym, drżeniem spoczynkowym i niestabilnością postawy - podłożem jest postępujące uszkodzenie neuronów w istocie czarnej mózgu ⇒ skutkiem jest spadek produkcji dopaminy LEKI:  ○ I WYBÓR: L-DOPA + KARBIDOPA [!] lub L-DOPA + INHIBITOR DEKARBOKSYLAZY ○ AGONIŚCI REC. D: BROMOKRYPTYNA [!], ROPINIROL (nieergolinowy agonista rec. D) ○ LEKI ANTYCHOLINERGICZNE (antagoniści rec. M): TRIHEKSYFENIDYL, BIPERYDEN, PRIDINOL ○ BLOKOWANIE REC. NMDA: AMANTADYNA [!] (+ stymuluje rec. D i zwiększa uwalnianie dopaminy) ○ HAMOWANIE METYLACJI DP i L-DOPA-COMT inhibitory (ENTAKAPON) ○ INHIBITORY MAO-B: SELEGILINA, RASAGILINA → włączyć jako leczenie wczesnego okresu choroby, pomocniczo w standardowej terapii ○ NEUROLEPTYKI: KLOZAPINA → włączyć, gdy drżenie się nasila lub pojawią się objawy psychotyczne po L-dopie uwagi: - L-DOPĘ przyjmować na czczo (posiłek zjeść 0.5h później), nie podawać z produktami białkowymi, bo aminokwasy z pożywienia utrudnią dostarczenie L-DOPY do mózgu - [!] BROMOKRYPTYNĘ włączyć, gdy: 1) pacjent nie reaguje już na L-dopę 2) pojawią się objawy nietolerancji L-dopy 3) pojawią się N/P po L-dopie - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE zbyt szybkiego zwiększania dawki dopaminy: nudności (leczymy DOMPERIDONEM), spadki RR - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE po DOPAMINIE i BROMOKRYPTYNIE: a) dyskinezy (75%) b) zespół on-off (nagły stan bezruchu i sztywności - leczymy, podając dzienną dawkę podzieloną na mniejsze porcje lub stosując preparaty o przedłużonym działaniu pobudzającym rec. D i apomorfinę (s.c.) - częściej u młodych osób) c) mioklonie (rzadko) d) 2-fazowa dyskineza (b. rzadko) e) objawy psychopatologiczne - głównie u starszych pacjentów ⇒ [!] najpierw: odstawiamy agonistów, później podajemy zmniejszoną dawkę → jeśli nie ma poprawy, KLOZAPINA - NIE WOLNO NAGLE PRZERYWAĆ TERAPII → przełom akinetyczny - można podać ENTAKAPON (inhibitor COMT) w celu przedłużenia działania L-DOPY PADACZKA: - zespół chorobowy, którego istotą są napady padaczkowe z towarzyszącymi im zmianami czynności bioelektrycznych mózgu - o chorobie można mówić dopiero po drugim napadzie LEKI: HAMOWANIE POBUDZENIA - FELBAMAT (hamuje rec. NDMA) [!] REC. GLUTAMINOWYCH - TOPIRAMAT (hamuje rec. AMPA) - GABAPENTYNA - WIGABATRYNA - BDZ NASILENIE DZIAŁANIA GABA - BARBITURANY - KW. WALPROINOWY - TIAGABINA - TOPIRAMAT BLOKERY KANAŁÓW Ca2+ - ETOSUKSYMID [!] - GABAPENTYNA [!] - TOPIRAMAT [!] BLOKERY KANAŁÓW Na+ - TIOPENTYNA - KARBAMAZEPINA - FENYTOINA [!] KARBAMAZEPINA: - metabolizowana w wątrobie do 30 metabolitów - w trakcie pierwszych 2-4 tyg leczenia występuje zjawisko AUTOINDUKCJI - wąski współczynnik terapeutyczny - istotny wzrost stężenia karbamazepiny po makrolidach, IPP i NLPZ FENYTOINA: - metabolizowana przy pomocy cyt. P450 - kinetyka nieliniowa - podawana w dawkach wielokrotnie powtarzanych stymuluje aktywność enzymów mikrosomalnych - zmniejsza stężenie kw. foliowego i wit. K - [!] DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: oczopląs, przerost dziąseł, hirsutyzm, niedobór wit. D KWAS WALPROINOWY: - wielokierunkowy mechanizm działania - działanie teratogenne - hamuje aktywność enzymów mikrosomalnych - [!] DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: trombocytopenia, drżenie, hiperandrogenizacja u kobiet WIGABATRYNA: - hamuje metabolizm GABA - wywołuje senność, zmiany nastroju i retinopatię - wskazana w leczeniu zespołu WESTA LAMOTRYGINA: - wywołuje reakcje skórne, zwłaszcza z KW. WALPROINOWYM - stosowana w zespole Lennoxa-Gastauta LAKOZAMID: wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów Na+ [!] RETYGABINA: otwiera kanały K+ (Kv7) w neuronach [!] ⇒ powoduje stabilizację potencjału spoczynkowego błony i kontroluje podprogową pobudliwość elektryczną w neuronach ETOSUKSYMID: - [!] MECHANIZM DZIAŁANIA: osłabia niskoprogowe prądy wapniowe typu T - ZASTOSOWANIE: padaczka typu “absence” - nie ma działań niepożądanych typu sedacja i uzależnienie LEKI NAJSILNIEJ INDUKUJĄCE ENZYMY P450: FENYTOINA, KARBAMAZEPINA, FENOBARBITAL EPILEPTYKI STOSOWANE U CIĘŻARNYCH: [!] LAMOTRYGINA (+ suplementacja kw. foliowym), LEWETYRACYTAM EPILEPTYKI WYWOŁUĄCE WADY PŁODOWE: [!] KW. WALPROINOWY i FENYTOINA PODSTAWOWE ZASADY LECZENIA PADACZKI: 1. Leczenie rozpoczyna się po 2 napadach zdiagnozowanych klinicznie. 2. Dawkę leku zwiększa się stopniowo, początkowo wskazana monoterapia. 3. Terapia monitorowana. 4. Konieczność znajomości interakcji lekowych w przypadku politerapii. PADACZKA UOGÓLNIONA PADACZKA OGNISKOWA STAN PADACZKOWY NAPADY NIEŚWIADOMOŚCI ○ I RZUT: KWAS ○ I RZUT: ○ I RZUT: BDZ ○ I RZUT: ETOSUKSYMID WALPROINOWY LAMOTRYGINA ○ II RZUT: FENYTOINA, ○ II RZUT: KW ○ II RZUT: TOPIRAMAT, ○ II RZUT: FENOBARBITAL, KW LAMOTRYGINA KARBAMAZEPINA CHOROBA ALZHEIMERA: - postępująca, degeneracyjna choroba OUN charakteryzująca się występowaniem otępienia - spowodowana jest odkładaniem się w mózgu 2 rodzajów białek: β-amyloidu w przestrzeni między neuronami i tau, które tworzą złogi wewnątrz neuronów LECZENIE: ○ INHIBITORY CHOLINESTERAZY (TAKRYNA, DONEPEZIL, RYWASTYGMINA, GALANTAMINA) ○ ANTAGONIŚCI NMDA (MEMANTYNA) ○ WIT. E ○ SELEGILINA ○ ALKALOIDY SPORYSZU INHIBITORY AChE - 1-szy lek dopuszczony do leczenia zaburzeń czynności poznawczych TAKRYNA - MECHANIZM DZIAŁANIA: odwracalny AChEi → ↑ stężenie ACh w szczelinie synaptycznej - hepatotoksyczny ⇒ konieczna kontrola enzymów wątrobowych (dlatego już wycofana) - MECHANIZM DZIAŁANIA: odwracalny inhibitor AChE i w niewielkim stopniu cholinesterazy butyrylowej + może powodować wtórne ↑ AChE w przestrzeni pozakomórkowej (czego nie robi RYWASTYGMINA) DONEPEZIL - może nasilać działanie leków zwiotczających - PODANIE: p.o. ⇒ pokarm nie wpływa na jego wchłanianie - przedawkowanie → przełom cholinergiczny ⇒ odtrutka: ATROPINA SIARCZANU - [!] MECHANIZM DZIAŁANIA: HAMUJE OBIE CHOLINESTERAZY w OUN: ACETYLOWĄ i RYWASTYGMINA BUTYRYLOWĄ [!] - PODANIE: p.o. ⇒ wchłania się szybko i całkowicie mimo faktu, że pokarm spowalnia wchłanianie - MECHANIZM DZIAŁANIA: wybiórczy AChE + ALLOSTERYCZNY MODULATOR REC. N [!] ⇒ antagonizuje efekty działania niedepolaryzujących leków zwiotczających, a nasila - depolaryzujących zwiotczających GALANTAMINA - działa antagonistycznie do cholinolityków - nasila depresyjne działanie opioidów i barbituranów - PODANIE: s.c, i.m, i.v. INNE - MECHANIZM DZIAŁANIA: działa antyoksydacyjne na α-tokoferol WIT. E - w dużych dawkach może nasilać zaburzenia krzepnięcia u osób z niedoborem wit. K - można ją stosować w skojarzeniu z AChEi - MECHANIZM DZIAŁANIA: wybiórczy INHIBITOR MAO-B SELEGILINA - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: hipotensja ortostatyczna, działanie pobudzające - MECHANIZM DZIAŁANIA: niekompetycyjny ANTAGONISTA REC. NMDA MEMANTYNA - blokuje patologiczne efekty ↑ stężenia glutaminianu - działa antagonistycznie względem rec. 5-HT3, w mniejszym stopniu - nikotynowe STWARDNIENIE ROZSIANE (SM): - zapalna choroba demielinizacyjna istoty białej OUN LECZENIE OBJAWOWE:  “decreased walking speed” ⇒ DALFAMPRYDYNA (bloker kanałów K+) depresja ⇒ SSRI spastyczność, skurcze ⇒ BAKLOFEN, TYZANIDYNA, DANTROLEN, DIAZEPAM zmęczenie ⇒ MODAFINIL, AMANTADYNA, FLUOKSETYNA zaburzenia seksualne → SILDENAFIL drżenie, ataksja ⇒ KLONAZEPAM, PROPRANOLOL nietrzymanie moczu ⇒ TOLTERODYNA, OKSYBUTYNINA, IMIPRAMINA LECZENIE IMMUNOMODULUJĄCE: - naturalne białka reagujące z rec. niezainfekowanych komórek w celu wytworzenia białek p/wirusowych - należą do cytokin - IFN-β 1𝑎 𝑖 1𝑏 ⇒ zmniejszają uwalnianie TNFα, produkcja cytokin typu 2 zamiast 1, ↓ funkcja IFN-β prezentacji antygenów, ↓ zdolność k. ukł. odpornościowego do przechodzenia przez BBB - IFN-β 1𝑎: AVONEX (i.m.), REBIF (s.c.) - IFN-β 1𝑏: BETASERON (s.c.) - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: objawy grypopodobne [!], ↑ enzymów wątrobowych, anemia/trombocytopenia, zaburzenia tarczycowe, depresja, nekroza skóry COPAXONE - 4-AK (struktura podobna do mieliny) - prawdopodobnie blokuje agresywne działanie ukł. odpornościowego wobec mieliny (GLATIRAMER) - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: lipoatrofia - PODANIE: i.v. - MECHANIZM DZIAŁANIA: hamuje aktywność ukł. odpornościowego zależnego od limf. B i T ⇒ redukcja nawrotów i niesprawności u pacjentów MITOXANTRON - lek p/nowotworowy - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: supresja szpikowa, kardiotoksyczność, teratogenność, alopecia - PRZECIWWSKAZANIA: LVEF β2) - PODANIE: [!] TYLKO I.V.!!! (s.c, i.c. ⇒ martwica w miejscu podania, p.o. ⇒ rozkłada się w soku żołądkowym) - DZIAŁANIE: a. uogólniony skurcz naczyń ⇒ ↑TPR, ↑SBP, ↑DBP [!] b. ODRUCHOWA BRADYKARDIA [!]  - ZASTOSOWANIE: a. groźne stany niedociśnienia tętniczego ([!] WSTRZĄS KARDIOGENNY - LEK I RZUTU) b. [!] wstrząs neurogenny (nie podajemy adrenaliny, bo rozkurczy naczynia w mm. szkieletowych) c. wstrząs septyczny i hematogenny d. jako dodatek do lidokainy - w celu przedłużenia jej działania i zmniejszenia krwawienia w czasie operacji *nie stosujemy we wstrząsie anafilaktycznym, bo NA nie działa na rec. β w oskrzelach [!] - tylko adrenalina 2 - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: a. nadmierny ↑ ciś. tętniczego b. zaburzenia sercowe c. obwodowe niedokrwienie tkanek (przez ↑ TPR) d. przedawkowanie ⇒ ciężkie nadciśnienie tętnicze z odruchową bradykardią DOPAMINA (agonista rec. α1, β1 𝑖 𝐷) - PODANIE: ciągły wlew do dużych żył/żyły centralnej - istotny neuroprzekaźnik w OUN, bierze udział w stymulacji układu nagrody - niedobór dopaminy ⇒ CHOROBA PARKINSONA - POTRÓJNY MECHANIZM DZIAŁANIA: 1) pobudzenie rec. D1 w naczyniach: nerkowych, wieńcowych i trzewnych ⇒ ↓ TPR 2) pobudzenie rec. β1 ⇒ ↑ CO 3) pobudzenie uwalniania endogennej NA - DZIAŁANIE: rozszerza tt. nerkowe, wieńcowe i trzewne [!] - ZASTOSOWANIE: a. [!] wstrząs kardiogenny ⇒ duże dawki stopniowo zwiększane, by wypełnić łożysko naczyniowe i zwiększyć ciśnienie b. przewlekła niewydolność serca oporna na leczenie ⇒ małe dawki stopniowo zwiększane celem zwiększenia diurezy, by odciążyć serce c. wstrząs septyczny (ważna dla zachowania perfuzji nerek w czasie wstrząsu!!!) - PRZECIWWSKAZANIE: guz chromochłonny nadnerczy, ciężkie zaburzenia rytmu serca α-ADRENOMIMETYKI SELEKTYWNE (AGONIŚCI rec. α1) FENYLEFRYNA - nie jest pochodną katecholu ⇒ nie jest dezaktywowana przez COMT ⇒ dłuższy czas trwania niż katecholaminy - DZIAŁANIE: a. rozszerza źrenice (BEZ WPŁYWU NA AKOMODACJĘ [!]) ⇒ ZASTOSOWANIE: badanie okulistyczne oka b. obkurcza naczynia ⇒ ZASTOSOWANIE: [!] ANEMIZACJA BŁON ŚLUZOWYCH (lek p/grypowy i p/przeziębieniowy) *odpowiedzią na ↑ ciśnienia będzie odruchowa BRADYKARDIA - PODANIE: miejscowo na błony śluzowe, ogólnoustrojowo  - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: długotrwała anemizacja śluzówek → niedokrwienie → owrzodzenie jamy nosowej KSYLOMETAZOLINA, OKSYMETAZOLINA - OKSYMETAZOLINA → duże powinowactwo do rec. α2𝐴 - stosowane miejscowo celem zwężenia naczyń i ↓ obrzęku śluzówki ⇒ [!] ZASTOSOWANIE: ANEMIZACJA BŁON ŚLUZOWYCH - PODANIE: krople, aerozol, żel - działają silnie i długotrwale ⇒ DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: wysuszają błony śluzowe (dłuższe stosowanie → nieżyt błony śluzowej nosa) → nie należy stosować >5 dni MIDODRYNA - prolek - PODANIE: p.o. - [!] ZASTOSOWANIE: HIPOTENSJA ORTOSTATYCZNA SELEKTYWNE (AGONIŚCI rec. α2) - pobudzenie rec. α2 w neuronach obwodowych hamuje uwalnianie z nich NA ⇒ HAMUJĄ UKŁAD S!!! [!] - ZASTOSOWANIE: (głównie) LECZENIE NADCIŚNIENIA - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: a. nadmierna sedacja b. depresja ⇒ blok neuroprzekaźników w OUN c. [!] bradykardia ⇒ ↓ stymulacji współczulnej d. [!] zahamowanie wydzielania śliny → suchość w jamie ustnej e. obrzęki (zaburzenia ortostatyczne, retencja sodu) f. osłabienie libido i potencji g. objaw rebound - znaczne skoki ciśnienia po nagłym odstawieniu leku KLONIDYNA - mechanizm ośrodkowy: penetruje do OUN ⇒ pobudza rec. α2 ⇒ hamowanie ukł. S w ośrodku naczynioruchowym - mechanizm obwodowy: pobudzenie rec. α2 ⇒ ↓ uwalnianie NA - wykazuje także działanie agonistyczne na rec. imidazolinowe - DZIAŁANIE: obniża ciśnienie krwi, akcję serca i obj. wyrzutową, hamuje wazodylatację, znosi objawy abstynencji morfinowej i alkoholowej - PODANIE: p.o, i.v. - ZASTOSOWANIE: nadciśnienie tętnicze, migrenowe bóle głowy, jaskra biegunka u cukrzyków METYLDOPA - aa łatwo transportowany do OUN ⇒ działa jako fałszywy neurotransmiter, zastępując dopaminę - DZIAŁANIE: a. ↓ napięcie układu S poprzez stymulację rec. α2 b. ↓ aktywność reninową osocza i TPR ⇒ [!] ZASTOSOWANIE: LEK I RZUTU NA NADCIŚNIENIE DLA CIĘŻARNYCH - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: sedacja, koszmary senne, odczyn Coombsa+ TYZANIDA - także antagonista rec. imidazolowych ⇒ NIE LECZĄ NADCIŚNIENIA!!! - ↓ napięcie obwodowe w mm. szkieletowych - ZASTOSOWANIE: STANY SPASTYCZNE w SM, chorobie zwyrodnieniowej kręgosłupa  β-ADRENOMIMETYKI SELEKTYWNE (agonista rec. β1) DOBUTAMINA - substancja syntetyczna - [!] PODANIE: i.v. - DZIAŁANIE: a. 0.5-2 µg/kg/min (mała dawka) → efekt natriuretyczny, ↑ wydalania Na+ b. 2-10 µg/kg/min (średnia dawka) → efekt inotropowy + c. >10 µg/kg/min (duża dawka) → skurcz naczyń - mieszanina racemiczna (antagonisty i agonisty rec. α1) → działanie izomerów się znosi, więc nie ma wpływu na TPR (i w związku z tym na ciśnienie) [!] - NIE DZIAŁA NA RECEPTORY DOPAMINOWE [!] - ZASTOSOWANIE: wstrząs ze znormalizowanym ciśnieniem, echokardiograficzne próby obciążeniowe SELEKTYWNE (agonista rec. β2) - ZASTOSOWANIE: a) stany skurczowe oskrzeli - przerywają skurcz i pobudzają aktywność ruchową rzęsek b) II-rzutowo stosowane i.v. jako TOKOLITYKI (hamują czynność skurczową macicy) - PODANIE: wziewnie SALBUTAMOL, FENOTEROL → KRÓTKODZIAŁAJĄCE [!] - PODANIE: wziewnie - DZIAŁANIE: a) rozszerzają oskrzela (szybko, ale na krótko) ⇒ [!] ZASTOSOWANIE: doraźne leczenie astmy, POChP - nagłe ataki b) opóźniają poród (działanie tokolityczne) → i.v. - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: tachykardia, drżenie mięśniowe SALMETEROL, INDAKATEROL → DŁUGODZIAŁAJĄCE [!] - PODANIE: wziewne, >12h → 1 x dziennie - [!] ZASTOSOWANIE: profilaktyka astmy (S, I), POChP (I) ⇒ stosowane przewlekle z GKS SYMPATYKOMIMETYKI MIESZANE EFEDRYNA - pobudzają rec. α 𝑖 β i stymulują uwalnianie katecholamin - efedryna penetruje do OUN, pseudoefedryna - nie - DZIAŁANIE: ↑BP, ANEMIZACJA BŁON ŚLUZOWYCH ⇒ ZASTOSOWANIE: leki anemizujące w grypie, hipotensja SYMPATYKOMIMETYKI POŚREDNIE METYLOFENIDAT, MODAFINIL → pobudzają uwalnianie neuroprzekaźników z zakończeń nerwowych - DZIAŁANIE: ↑ uwalnianie NA, dopaminy, serotoniny, glutaminianu, a ↓GABA ⇒ [!] ZASTOSOWANIE: ADHD, narkolepsja  SYMPATYKOLITYKI: α-ADRENOLITYKI SELEKTYWNE (antagoniści rec. α1) - DZIAŁANIE: a) ↓TPR → ↓ ciśnienia krwi z odruchową tachykardią b) odwrócenie epinefrynowe → hipotensja c) nieselektywne blokery powodują bradykardię d) zwężenie źrenic PRAZOSYNA, TERAZOSYNA, DOKSAZOSYNA - DOKSAZOSYNA w odróżnieniu od reszty ma dłuższy okres półtrwania: 22h - antagonista rec. α1 ze szczególnym powinowactwem do α1𝐵 ⇒ [!] ZASTOSOWANIE: NADCIŚNIENIE TĘTNICZE + ROZROST PROSTATY - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: hipotensja ortostatyczna TAMSULOZYNA - DZIAŁANIE: rozkurcza jedynie mięśnie gładkie prostaty, ale nie naczyń → ułatwia oddawanie moczu - częściowo wybiórcza w stosunku do rec. α1𝐷 i α1𝐴 ⇒ rec. specyficzny dla gruczołu krokowego i pęcherza moczowego - PODANIE: 0.4 mg/d, p.o. - [!] ZASTOSOWANIE: rozrost prostaty - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: znikomy wpływ na ciśnienie, u operowanych na zaćmę - ↑ ryzyka podwinięcia tęczówki NIESELEKTYWNE (antagoniści rec. α1 i α2) FENTOLAMINA (α1 = α2) - blok rec. α1 ⇒ rozszerzanie naczyń ⇒ ↓ TPR - blok rec. α2 ⇒ efekt kardiostymulacyjny ⇒ ↑ HR - blok serotoniny i dopaminy - DZIAŁANIE: obniża ciśnienie, ale przyspiesza HR, więc nie leczy się nią nadciśnienia - ZASTOSOWANIE: GUZ CHROMOCHŁONNY NADNERCZY [!], przełom nadciśnieniowy po nagłym odstawieniu KLONIDYNY - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: tachykardia, arytmia FENOKSYBENZAMINA (α1 > α2) - [!] nieodwracalny bloker na 14-48h - penetruje OUN - blok histaminy, serotoniny i dopaminy - PODANIE: 10-100 mg/d, p.o. - DZIAŁANIE: ogranicza skurcz naczyń ⇒ [!] ZASTOSOWANIE: guz chromochłonny nadnerczy - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: tachykardia, hipotensja ortostatyczna, obrzęk błony śluzowej, hamowanie ejakulacji β-ADRENOLITYKI - ZASTOSOWANIE: nadciśnienie, niewydolność serca, zaburzenia rytmu, migrena, lęk sceniczny, marskość wątroby a) [!] PRZEWLEKŁA NIEWYDOLNOŚĆ SERCA → BISOPROLOL, METOPROLOL, NEBIWOLOL, KARWEDILOL  (tylko te mają korzystny wpływ i udowodnioną ↓ częstość incydentów sercowych, ale dopiero w połączeniu z innymi lekami) ⇒ mnemo: BI-ME-NE-KA b) [!] JASKRA → BETAKSOLOL, TIMOLOL ⇒ mnemo: BE-TI - DZIAŁANIE: a) [!] blokują kanały Na+/K+ b) blokery β1selektywne w porównaniu do nieselektywnych w ↓ stopniu maskują objawy hipoglikemii u cukrzyków!!! [!] c) ↓ ciśnienie krwi d) wywołują ujemny efekt chronotropowy i inotropowy e) ↓ ciśnienie w-gałkowe w jaskrze f) stosowane przewlekle ↓ poziom HDL g) niektóre β-blokery mają działanie ,,stabilizujące błony”, czyli znieczulają → blokują kanały Na+ - [!] PRZECIWWSKAZANIA: astma (ryzyko skurczu oskrzeli), dusznica Prinzmetala (β-blokery powodują ↑ podatności naczyń wieńcowych na skurcz), bradykardia - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: interakcje z rec. β2 → astma, hipoglikemia u cukrzyków, depresja; MASKOWANIE OBJAWÓW HIPOGLIKEMII, SKURCZ NACZYŃ OBWODOWYCH - EFEKT REBOUND (Z ODBICIA): w wyniku długotrwałej terapii β-blokerami zwiększa się ilość rec. β oraz uwalnianie NA ⇒ nagłe odstawienie leków może prowadzić do znacznego ↑ ciśnienia krwi i ryzyka wystąpienia napadu dusznicy bolesnej - ZATRUCIE Β-BLOKERAMI: podawanie β-mimetyków będzie nieskuteczne, bo rec. β zostały zajęte przez blokery ⇒ dlatego należy podać GLUKAGON, który spowoduje ↑[cAMP] w komórce i tą drogą przełamie blokadę β-adrenergiczną NIEKARDIOSELEKTYWNE KARWEDILOL: - [!] blokuje również rec. α1 → rozkurcza naczynia ⇒ tachykardia odruchowa - hamuje niezależnie peroksydację lipidów TIMOLOL: - blokuje rec. β w gałce ocznej ⇒ ↓ produkcja płynu śródgałkowego i ↑ odpływ ⇒ ↓ ciśnienie śródgałkowe ⇒ ZASTOSOWANIE: jaskra z otwartym kątem przesączania - nie wpływa na szerokość źrenic ani akomodację - PODANIE: krople do oczu KARDIOSELEKTYWNE METOPROLOL BISOPROLOL NEBIWOLOL: - jeden z najbardziej selektywnych β1-blokerów, bezpieczny dla astmatyków - podlega genetycznemu polimorfizmowi procesów oksydacyjnych zależnych od CYP2D6 - DZIAŁANIE: stymuluje produkcję NO ⇒ rozkurcz naczyń ATENOLOL: - długo utrzymuje efekt blokujący - hydrofilowy → nie penetruje OUN - bezpieczny dla ciężarnych BETAKSOLOL: ZASTOSOWANIE: jaskra ESMOLOL: - działa krótko (10 min) → podawany tylko dożylnie - ZASTOSOWANIE: operacje, przełom nadciśnieniowy  INNE [!] POWODUJĄCE WAZODYLATACJĘ: a) dodatkowa blokada rec. α1: LABETALOL, KARWEDILOL b) ↑ uwalnianie NO (stymulacja rec. β3): NEBIWOLOL c) stymulacja rec. β3: CELIPROLOL [!] NIE ZNIECZULAJĄCE/STOSOWANE DO JASKRY: BETAKSOLOL, TIMOLOL LIPOFILNE: PROPRANOLOL: - nieselektywny antagonista rec. β - DZIAŁANIE: a. ↓ ciśnienie krwi przez: działanie chrono- i inotropowe (-) + ↓ uwalniania reniny ⇒ ZASTOSOWANIE: nadciśnienie tętnicze b. stabilizuje błony komórkowe → nasilenie kardiodepresyjnego wpływu c. ↓ zapotrzebowanie serca na tlen d. ↓ wydzielanie cieczy wodnistej oka e. hamuje obwodową konwersję T4 do T3 (w dużych dawkach) ⇒ ZASTOSOWANIE: nadczynność tarczycy [!] - INNE ZASTOSOWANIA: arytmie, choroba Parkinsona, zaburzenia lękowe, lęki sytuacyjne ⇒ trema, migrena METOPROLOL: - nieselektywny względem rec. β - ZASTOSOWANIE: przewlekła niewydolność serca [!] BLOKUJĄCE KANAŁY K+: SOTALOL: ZASTOSOWANIE: arytmie ADRENOKORTYKOSTEROIDY I ICH ANTAGONIŚCI GLUKOKORTYKOSTEROIDY WŁAŚCIWOŚCI: - lipofilne → rec. jądrowe, stąd opóźnione działanie ⇒ nie stosujemy w nagłych przypadkach - stosujemy rano (chyba że jest niedoczynność kory nadnerczy, wtedy 2-3 dawki rano + 1-3 wieczorem) - osłabiają działanie leków p/zakrzepowych i p/cukrzycowych - z NLPZ podnoszą ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego - mają działanie kataboliczne i antyanaboliczne [!]: w dawkach wyższych niż fizjologiczne powodują ubytek masy mięśniowej + osłabienie, ścieńczenie skóry ⇒ osteoporoza w zespole Cushinga + hamują wzrost u dzieci - gwałtowne odstawienie GKS ⇒ ostra wtórna niewydolność kory nadnerczy MECHANIZM DZIAŁANIA - PODWÓJNY: a) genomowy - GKS przenikają przez błonę do wnętrza komórki i do jądra, gdzie modyfikują ekspresję genów → efekty opóźnione (po 2-10 dniach) b) niegenomowy - GKS wiążąc się z rec. cytoplazmatycznymi, wpływają na różne procesy bez ingerencji w ekspresję genów → efekty szybkie [!] DZIAŁANIE: przeciwzapalne a. ↓ wytwarzanie prostaglandyn, leukotrienów i czynników aktywujących płytki → indukcja aneksyny-1 = blok fosfolipazy A2 b. hamują syntezę IL-2 i -3 c. hamują diapedezę d. hamują degranulację k. tucznych ⇒ podane na skórę, wywołują obkurczenie naczyń immunosupresyjne e. hamują aktywność makrofagów i innych komórek APC  f. ↑ liczbę neutrofili i płytek krwi g. ↓ liczbę: limfocytów, bazofili i monocytów h. hamują dopełniacz inne i. stymulują procesy glukoneogenezy i syntezę glikogenu w czasie głodu j. HIPERGLIKEMIA ⇒ stymulują wydzielanie insuliny k. hamują wychwyt Glc przez komórki mięśni l. nasilają lipolizę → ↑ uwalnianie kw. tłuszczowych i glicerolu ⇒ powodują redystrybucję tk. tłuszczowej ⇒ gromadzi się w jamie brzusznej, twarzy, karku i okolicy nadobojczykowej m. stymulują syntezę RNA i białek w wątrobie n. ↓ wchłanianie Ca poprzez hamowanie wchłaniania wit. D3 ⇒ stymulują osteoklasty o. hamują fibroblasty → czerwone rozstępy [!] ZASTOSOWANIE: - reakcje alergiczne i astma - hiperkalcemia - zaburzenia kolagenowo-naczyniowe (RZS, toczeń) - schorzenia reumatyczne (RZS) - choroby oczu - zakażenia ostre (ARDS, posocznica) - choroby p. pokarmowego (celiakia, choroby zapalne jelit) - zaburzenia neurologiczne - przełom tarczycowy - choroby płuc, nerek, skóry, tarczycy [!] DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: a. HIPERGLIKEMIA → zaostrzenie cukrzycy, bezsenność, zmiany w zachowaniu (hipomania/ostra psychoza) b. ↑ ciś. wewnątrzgałkowego → nasilenie jaskry/indukcja zaćmy c. retencja Na+ → obrzęki d. chrypka, kaszel e. grzybica jamy ustnej f. w połączeniu z NLPZ owrzodzenia żołądka → ostre zapalenie trzustki g. niedoczynność tarczycy h. OSTEOPOROZA i. zahamowanie wzrostu u dzieci j. trądzik k. miopatie l. nadciśnienie m. jatrogenny zespół Cushinga n. ↑ ryzyka infekcji/zakrzepicy naczyń o. niewydolność serca p. opóźnienie gojenia ran PRZECIWWSKAZANIA: a. choroby infekcyjne ⇒ zapalenie płuc/gruźlica b. opryszczka rogówki i powiek c. pacjenci z chorobą wrzodową d. choroby serca/nadciśnienie e. cukrzyca f. osteoporoza g. jaskra h. zaburzenia psychiczne ○ KORTYZOL: - powstaje z cholesterolu - CBG i α2- globuliny (powstające w wątrobie) wiążą ~90% kortyzolu; pozostała frakcja wolna lub luźno związana z albuminami oddziałuje na komórki docelowe - okres półtrwania: 60-90 min (ale może się wydłużyć w dużych dawkach, narażenia na stres, rozwoju niedoczynności tarczycy, chorób wątroby) - ok. 20% kortyzolu przed dotarciem do wątroby ulega konwersji do kortyzonu w nerkach  ○ GKS SYNTETYCZNE: DEKSAMETAZON → BETAMETAZON → TRIAMCYNOLON → PREDNIZON → HYDROKORTYZON (najsilniejszy) (mnemo hydro- słaby jak woda) KRÓTKO- I ŚREDNIODŁUGODZIAŁAJĄCE - PODANIE: 30 mg/d p.o, i.v, p.r, miejscowo na skórę, aerozol, do oczu - DZIAŁANIE: a) [!] zatrzymuje Na+ i Cl- HYDROKORTYZON b) wydala Ca2+, K+ i PO43- z moczem c) duże działanie p/zapalne d) [!] NIEWIELKA AKTYWNOŚĆ MINERALOKORTYKOSTEROIDOWA - PODANIE: 5 mg/d p.o, i.v, i.m., miejscowo na skórę, do oczu PREDNIZON → PREDNIZOLON - DZIAŁANIE: duże działanie p/zapalne i p/alergiczne - ZASTOSOWANIE: choroby autoimmunologiczne, astma, choroby skóry POŚREDNIODZIAŁAJĄCE - PODANIE: 4 mg/d p.o, i.v, miejscowo na skórę, dostawowo TRIAMCYNOLON - DZIAŁANIE: BRAK RETENCJI Na+ [!]; średnio p/zapalne - ZASTOSOWANIE: astma, alergiczny nieżyt nosa, choroby skóry - DZIAŁANIE: a) [!] b. silnie p/zapalne ⇒ duża siła = mała dawka DŁUGODZIAŁAJĄCE b) [!] BRAK AKTYWNOŚCI MINERALOKORTYKOSTEROIDOWEJ - ZASTOSOWANIE: wstrząs, obrzęk mózgu, zespół Chrousosa - PODANIE: 0.6 mg/d, p.o, i.v, miejscowo na skórę (maści, kremy), i.m, aerozol BETAMETAZON - przenika przez łożysko ⇒ ZASTOSOWANIE: można podawać przed porodem przedwczesnym w celu stymulacji produkcji surfaktantu w płucach wcześniaka - PODANIE: 0.75 mg/d p.o, i.v, i.m, miejscowo na skórę (maści, kremy), aerozol - powodują stosunkowo mało N/P, dlatego są używane do hamowania DEKSAMETAZON wydzielania ACTH ⇒ ZASTOSOWANIE: wrodzony przerost nadnerczy, test hamowania deksametazonem, z. Chrousosa ○ GKS MIEJSCOWE (CYKLEZONID, FLUTIKAZON, BUDEZONID): - PODANIE: aerozol - DZIAŁANIE: działają na poziomie oskrzeli, hamują stan zapalny ⇒ ZASTOSOWANIE: astma (podstawowe leki) - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: grzybice, infekcje jamy ustnej, łojotok, chrypka MINERALOKORTYKOSTEROIDY MECHANIZM DZIAŁANIA: - po połączeniu się ze swoim rec. wewnątrzkomórkowym nasilają pracę pompy Na+/K+-ATP-zależnej i syntezę kanałów K+ i Na+ w nerkach ⇒ prowadzi to do ↑ wchłaniania zwrotnego Na+ i wydalania K+ i H+ ○ MKS: ALDOSTERON - syntetyzowany w warstwie kłębuszkowatej nadnerczy - nie stosowany w leczeniu przez krótki okres półtrwania - powoduje zwrotne wchłanianie Na+ w dystalnej cz. kanalika krętego i kanalikach zbiorczych, zwiększone wydalanie K+ i H+ oraz zwiększoną resorpcję Na+ w gruczołach potowych, ślinowych - nadmierna produkcja aldosteronu prowadzi do hipokaliemii, zasadowicy metabolicznej i nadciśnienia FLUDROKORTYZON - [!] silny steroid p/zapalny o działaniu zarówno GKS jak i MKS - DZIAŁANIE: silnie zatrzymuje Na+ ⇒ ZASTOSOWANIE: hipotensja ortostatyczna, niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona), aldosteronizm, wrodzony przerost nadnerczy - PODANIE: 2 mg/d p.o., [!] miejscowo do ucha/oka → zmniejsza obrzęk ANTAGONIŚCI HORMONÓW KORY NADNERCZY ANTAGONIŚCI GKS AMINOGLUTETYMID - blokuje przemianę cholesterolu w pregnenolon ⇒ ↓ syntezy wszystkich steroidów hormonalnych - ZASTOSOWANIE: w połączeniu z hydrokortyzonem do leczenia raka piersi; z ketokonazolem w zespole Cushinga - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: senność, wysypka KETOKONAZOL - pochodna imidazolu wykorzystywana miejscowo do leczenia łupieżu, grzybic - silny, nieselektywny inhibitor syntezy steroidów nadnerczy i gonad - wykazuje działanie hepatotoksyczne - PODANIE: 0.2-1.2 g/d - ZASTOSOWANIE: zespół Cushinga, grzybice METYRAPON - inhibitor 11-hydroksylacji steroidów ⇒ ↓ syntezy kortyzolu i kortykosteronu - ZASTOSOWANIE: leczenie ciężkich objawów wynikających z nadmiaru kortyzolu; jedyny lek hamujący nadnercza, który może zostać podawany ciężarnym z z. Cushinga - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: zawroty głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, retencja Na+, hirsutyzm ANTAGONIŚCI MKS SPIRONOLAKTON - [!] antagonista rec. androgenów i mineralokortykosteroidów - środek moczopędny - DZIAŁANIE: może przywrócić K+ do odpowiedniego poziomu u pacjentów z hipokaliemią i nadciśnieniem ⇒ ZASTOSOWANIE: niewydolność serca - INNE ZASTOSOWANIA: pierwotny aldosteronizm, hirsutyzm, diagnostyka aldosteronizmu - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: hiperkaliemia [!] → arytmie, bóle głowy, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia, wysypki skórne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe EPLERENON - antagonista aldosteronu - PODANIE: 50-100 mg/d - ZASTOSOWANIE: nadciśnienie tętnicze - [!] DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: hiperkaliemia CUKRZYCA I LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE ➔ TYPY CUKRZYCY: 1: zniszczenie komórek β-trzustki na podłożu autoimmunologicznym ⇒ ciężki/całkowity niedobór insuliny 2: insulinoporność tkanek ze względnym niedoborem insuliny  3: związana z chorobami współtowarzyszącymi, np. pankreatektomia, zap. trzustki, farmakoterapia 4 (GDM): u ciężarnych LADA: choroba autoimmunologiczna u osób starszych; leczenie: insulina MODY: mutacja genu dla glukokinazy u osób młodszych; leczenie: nie leczymy, bo posiłek wystarczy, by ↑ produkcję insuliny, która przełamie barierę związaną z mutacją ➔ INSULINA: - wydzielana razem z amyliną i C-peptydem - markerem produkcji insuliny - MECHANIZM UWALNIANIA: hiperglikemia ⇒ ↑ glikoliza ⇒ ↑[ATP] ⇒ blok kanałów K+ ⇒ ↑[K+] w komórce → depolaryzacja ⇒ otwarcie kanałów Ca2+ ⇒ napływ Ca2+ do komórki ⇒ sekrecja insuliny - najważniejsze narządy usuwające insulinę to wątroba (ok. 60%) i nerki ⇒ u leczonych na cukrzycę ten wskaźnik jest odwrócony - okres półtrwania krążącej insuliny: 3-5 min - rec. insuliny ma aktywność kinazy tyrozynowej ⇒ aktywacja AMPK ⇒ translokacja GLUT-4 na błonę komórkową ⇒ ↑ wychwytu Glc przez komórki DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: a. hipoglikemia (przy przedawkowaniu) b. dezorientacja, osłabienie, śpiączka c. alergia, anafilaksja d. insulinooporność e. lipodystrofia (zanik podskórnej tk. tłuszczowej) f. wzrost masy ciała ➔ PREPARATY INSULINOWE ⇒ CUKRZYCA TYPU 1 I 2 ULTRASZYBKIE (z b. szybkim i krótkim czasem działania - 4-5h) → LISPRO, ASPART, GLULIZYNOWA - [!] analogi insuliny ludzkiej - [!] PODANIE: s.c. - działają po 5-15 min ze szczytem w 1h - [!] MOŻNA JE PODAWAĆ BEZPOŚREDNIO PRZED POSIŁKIEM bez wcześniejszej kontroli glikemii - [!] stosowane w pompach insulinowych umożliwiający ciągły, podskórny wlew - mają najmniejszą zmienność wchłaniania LISPRO: szybko się wchłania, słabo dimeryzuje ASPART: słabo agreguje KRÓTKODZIAŁAJĄCE (z szybkim początkiem działania) → REGULARNA/NATURALNA/LUDZKA/KRYSTALICZNA - PODANIE: s.c, i.m, [!] i.v. - jedyna insulina, która może być podawana dożylnie (kwasica, operacje, infekcje) *Humulin R można podawać jedynie s.c. → nie i.v. - REGUŁA “3” ⇒ działa po 30 min ze szczytem między w 3. godz. i końcem (2 x 3h) po 6h - tworzy heksamery wokół cynku ⇒ taka struktura opóźnia i wydłuża czas uzyskania max. działania, bo heksamery są zbyt duże, by po wstrzyknięciu od razu trafić do krwiobiegu ⇒ stąd trójfazowe wchłanianie - zmienność wchłaniania ~25% - podczas posiłku szybciej rośnie stężenie Glc niż insuliny, dlatego może wystąpić wczesna hiperglikemia poposiłkowa i późniejsza hipoglikemia poposiłkowa → dlatego naturalną insulinę należy PODAĆ 30-45 MIN PRZED POSIŁKIEM [!] O POŚREDNIM CZASIE DZIAŁANIA → NEUTRALNA INSULINA PROTAMINOWA (NPH HUMULIN N) - PODANIE: s.c, 2 x dziennie - mętna zawiesina o neutralnym pH z protaminą - może być mieszana z ultraszybkimi albo regularną - zmienność wchłaniania ~50% - zaczyna działać po 1.5-2.5h, ze szczytem w 4-6h, a czas działania: 4-12h DŁUGODZIAŁAJĄCE (z powolnym początkiem działania) → GLARGINOWA, DETEMIR, DEGLUDEC - [!] analogi insuliny ludzkiej - PODANIE: s.c. - jej celem jest podtrzymanie podstawowego wydzielania insuliny - zapewniają niewielkie, ale [!] BEZSZCZYTOWE stężenie insuliny - [!] NIE MOŻNA MIESZAĆ Z INNYMI INSULINAMI + konieczne jest podawanie o tej samej porze GLARGINOWA: zaczyna działać po 1-1.5h przez 24h lub dłużej; 1 x dziennie DETEMIR: jej przedłużona dostępność wynika z agregacji w tk. podskórnej i wiązania się z albuminami; zależnie od dawki, 2 x dziennie MIESZANKI INSULINOWE → HUMULIN 70 NPH/30 - insulina lispro/aspart + NPH, które mają taki sam czas działania jak NPH, ale są stabilniejsze - NPH + naturalna: 70/30 - stabilna - zalecane u osób starszych, bo jest zmniejszone ryzyko hipoglikemii i zapaści ⇒ nie dla osób młodych, sportowców i ciężarnych ➔ ZASADY INSULINOTERAPII: - celem leczenia insuliną podawaną s.c. jest odwzorowanie fizjologicznego wydzielania insuliny: a) zastąpienie wydzielania podstawowego (w nocy, na czczo i między posiłkami): insuliny średniodługo- i długodziałające b) bolus insulinowy w czasie posiłku: insuliny ultraszybkie- i krótkodziałające ➔ RODZAJE INSULINOTERAPII: INTENSYWNA TERAPIA KONWENCJONALNA TERAPIA INSULINOWA INSULINOWA TERAPIA Z POMPĄ INSULINOWĄ (BAZA-BOLUS) - podstawowy model w cukrzycy t. 2 - główny model w cukrzycy t. - pompy podają szybkodziałający - stosuje się mieszanki insuliny długo- + 1 analog insuliny s.c. krótkodziałającej - wielokrotne wstrzyknięcia - baza jest automatycznie podawana - zalety: mała liczba wstrzyknięć insuliny w ciągu doby co 3 min. - wady: często niemożność osiągnięcia - insulina długodziałająca + - chory może podać dodatkowy bolus zalecanych kryteriów wyrównania cukrzycy + szybko- w porze posiłku konieczność stałych pór posiłków ➔ LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE: - PODANIE: s.c [!], 15-60 µg → cukrzyca t. I; 60-120 µg → cukrzyca t. II PRAMLINTYD - DZIAŁANIE: hamuje uwalnianie glukagonu i opróżnianie żołądka (analog amyliny) - nie może być mieszany z insulinami - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: hipoglikemia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe LEKI INSULINOTROPOWE (HIPOGLIKEMIZUJĄCE) NIEZALEŻNE OD GLC ⇒ CUKRZYCA TYPU 2 - PODANIE: p.o. [!] - MECHANIZM DZIAŁANIA: blok kanałów K+ [!] ⇒ zablokowanie wypływu K+ z komórki ⇒ depolaryzacja ⇒ otwarcie kanałów Ca2+ ⇒ wyrzut insuliny + ↓ wydzielania glukagonu POCHODNE - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: SULFONYLOMOCZNIKA a) [!] duże ryzyko ciężkiej hipoglikemii b) [!] PRZYROST MASY CIAŁA c) zaburzenia żołądkowo-jelitowe (wymioty, biegunka) d) alergia  e) żółtaczka cholestatyczna komentarz: mało ważne, do pominięcia :) I GENERACJA: ○ TOLBUTAMID: - niski okres półtrwania: 4-5h, z czego czas działania jest stosunkowo krótki ⇒ bezpieczna opcja dla starszych ○ TOLAZAMID: - krótki czas działania, wolniej się wchłania - PODANIE: 500 mg/d II GENERACJA: ○ GLIBURYD: - nie podawać u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: uderzenia gorąca, ↑ klirens wolnej wody ○ GLIPIZYD: - najkrótszy okres półtrwania (2-4h) - podawać 30 min przed posiłkiem ○ GLIMEPIRYD: - PODANIE: max. 8 mg/d; 1 x dziennie - długi czas działania z okresem półtrwania do 5h LEKI INSULINOTROPOWE ZALEŻNE OD GLC ⇒ CUKRZYCA TYPU 2 - MECHANIZM DZIAŁANIA: silne blokery peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4) → enzymu rozkładającego GLP-1 i GIP INHIBITORY DPP-4 - [!] NIE ZMNIEJSZAJĄ MASY CIAŁA, ale zmniejszają ryzyko otyłości (INKRETYNY) - PODANIE: p.o [!] - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: zapalenie nosogardzieli, infekcje GDO, zaburzenia ż/j - PRZECIWWSKAZANIA: niewydolność nerek, wątroby, gastropareza, ciąża - PODANIE: 100 mg/d, p.o. SITAGLIPTYNA - osiąga max. stężenie w ciągu 1-4h; okres półtrwania: 12h, czas działania: 24h - PRZECIWWSKAZANIA: ostre zapalenie trzustki WILDAGLIPTYNA - może być podawana OSOBOM STARSZYM - jedyna gliptyna, która nie jest wydalana z moczem, więc nie wymaga ani odstawienia, LINAGLIPTYNA ani zmiany dawkowania u CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ NEREK - PODANIE: tylko s.c. [!], 1 x tydzień - DZIAŁANIE: a) jako analogi GLP-1 nasilają za pośrednictwem Glc wydzielanie insuliny b) hamują uwalnianie glukagonu ✨ ✨ c) [!] hamują apetyt ⇒ ZMNIEJSZAJĄ MASĘ CIAŁA (komentarz: kojarzyć z Ozempikiem - lekiem-cud celebrytów) d) spowalniają opróżnianie żołądka AGONIŚCI DLA - stosujemy w skojarzeniu u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na metforminę GLP-1 i/lub pochodnymi sulfonylomocznika (INKRETYNY) - udowodniono korzystny wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe i niewydolność serca (zwłaszcza LIRAGLUTYD) - [!] NIE MA RYZYKA HIPOGLIKEMII - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: a) dolegliwości żołądkowo-jelitowe b) ból i zawroty głowy c) alergia  d) [!] krwotoczne zap. trzustki - PRZECIWWSKAZANIA: niewydolność nerek, wątroby, zap. trzustki - PODANIE: 5 µg 2 x dziennie, s.c., 60 min przed posiłkiem EKSENATYD - osiąga szczytowe stężenie po 2h od iniekcji, a działa do 10h - PODANIE: 0.6 mg 1 x dziennie, s.c. LIRAGLUTYD - nie jest lekiem I rzutu i nie powinien być łączony z insuliną - zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych LEKI NIEINSULINOTROPOWE = EUGLIKEMICZNE ⇒ CUKRZYCA TYPU 2 BIGUANIDY METFORMINA - lek antyhiperglikemiczny - [!] LEK I RZUTU w leczeniu CUKRZYCY TYPU II - PODANIE: 0.5-2.55 g/d; jednorazowo 1 - [!] długi okres półtrwania: 7 dni ⇒ 1 x dziennie x dziennie - MECHANIZM DZIAŁANIA: aktywuje rec. jądrowe → ↑ RNA → ↑ syntezy - ZASTOSOWANIE: białek ⇒ zapewnia podaż obu hormonów, bo T4 ulega metabolizmowi do T3 krótkotrwałe tłumienie TSH - [!] max. efekt widoczny po 6-8 tyg terapii - PRZECIWWSKAZANIE: - [!] MOŻNA STOSOWAĆ W CIĄŻY choroby serca - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: zaostrzenie choroby wieńcowej, osteoporoza, ↓ masy ciała ➔ TYREOSTATYKI: 1) TIOAMIDY (stosowane w leczeniu NADCZYNNOŚCI tarczycy) METIMAZOL (TIAMAZOL) PROPYLOTIOURACYL (PTU) - PODANIE: p.o - wchłania się w 100% i gromadzi - PODANIE: 100 mg co 6-8h, p.o. w tarczycy, i.v, i.m - wchłania się szybko (max. stężenie po 1h) → w 50-80% - nie wiąże się z białkami osocza - czas półtrwania: 1.5h - działa dodatkowo immunosupresyjnie - eutyreoza po 10-17 tyg - czas półtrwania: 6h - [!] hamuje konwersję T4 do T3 - eutyreoza po 4-5 tyg - [!] ZASTOSOWANIE: CIĘŻARNE W I TRYMESTRZE, - 10-razy silniejszy niż PTU przełom tarczycowy i po wystąpieniu N/P po - trzeba odstawić ~7 dni przed użyciem radiojodu metimazolu - [!] NIE WOLNO PODAWAĆ CIĘŻARNYM!!! - [!] b. hepatotoksyczny - MECHANIZM DZIAŁANIA: hamują peroksydazę i blokują wbudowywanie jodu - nie hamują wychwytu jodu przez gruczoł ⇒ muszą upłynąć 3-4 tyg leczenia, aby zmagazynowane w tarczycy zapasy hormonów uległy wyczerpaniu - zaczynamy od DUŻYCH dawek, które w razie potrzeby zmniejszamy - oba leki przenikają przez łożysko, więc mogą kumulować się w tarczycy płodu - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: a) reakcje wczesne: nudności, zaburzenia ż/j (METIMAZOL może zaburzać zmysł smaku i węchu [!]) b) najczęściej swędząca, liszajowata wysypka, której może towarzyszyć gorączka c) rzadkie: zapalenie naczyń, reakcje toczniopodobne, powiększenie węzłów chłonnych, hipoprotrombinemia, złuszczające zapalenie skóry i błon, ostry ból stawów d) żółtaczka e) zaburzenia funkcji wątroby f) [!] AGRANULOCYTOZA!!! - PRZECIWWSKAZANIE: duży wytrzeszcz oczu, wole zamostkowe 2) INHIBITORY ANIONOWE: - MECHANIZM DZIAŁANIA: hamują transportery jodku ⇒ blokują przyswajanie jodu przez gruczoł - ZASTOSOWANIE: nadczynność tarczycy indukowana amiodaronem - PRZECIWWSKAZANIE: niedokrwistość aplastyczna 3) JODKI: - PODANIE: >6 mg/d - MECHANIZM DZIAŁANIA: hamują jodowanie i uwalnianie hormonów (przez hamowanie proteolizy tyreoglobuliny); ZMNIEJSZAJĄ ROZMIAR I UNACZYNIENIE GRUCZOŁU ⇒ [!] ZASTOSOWANIE: przygotowanie do tyreoidektomii, terapia tioamidami, przełom tarczycowy - poprawa objawów nadczynności tarczycy widoczna w ciągu 2-7 dni ⇒ istotne dla terapii przełomu tarczycowego - działają krótkotrwale → do 2 tyg - skutkiem ubocznym leczenia jodkami jest wzrost wewnątrzgruczołowego magazynu jodu - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: - wysypka przypominająca trądzik - zapalenie spojówek - obrzęk ślinianek - gorączka polekowa - wyciek z nosa - metaliczny posmak - owrzodzenia śluzówek - zaburzenia krzepliwości 4) JOD RADIOAKTYWNY: - PODANIE: p.o. na CZCZO - czas półtrwania: 5 dni - szybkie wchłonięcie i gromadzenie w pęcherzykach tarczycy → po kilku tyg zniszczenie promieniowaniem miąższu tarczycy (obrzęk i martwica nabłonka, rozerwanie pęcherzyków, nacieki leukocytarne)  - początek działania po 6-12 tyg; max. działanie w 3-6. miesiącu - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: uszkodzenia gonad, białaczka, indukcja nowotworu tarczycy - [!] PRZECIWWSKAZANIA: ciężarne (radiojod przejdzie przez łożysko i zniszczy tarczycę płodu) i karmiące ➔ β-BLOKERY (PROPRANOLOL, METOPROLOL, ATENOLOL): - hamują rec. β-adrenergiczne, więc nie wpływają na stężenie hormonów tarczycy, ale wyciszają objawy nadczynności tarczycy *propranolol może hamować konwersję T4 do T3 HORMONY PŁCIOWE ESTROGENY: - najbardziej aktywny estrogen to estradiol - PODANIE: p.o, i.v, plaster transdermalny - DZIAŁANIE (rec. ERα i ERβ): a) rozwój II- i III-rzędowych cech płciowych żeńskich b) ↑ mięśnia macicy i endometrium c) ↓ resorpcji kości → zmniejszają resorpcyjne działanie PTH d) ↑ angiotensynogenu i fibrynogenu e) ↑ obwodowej insulinooporności f) zatrzymywanie wody i Na+ w organizmie ⇒ obrzęki g) działanie prozakrzepowe: ↑: cz. II, VII, IX i X, plazminogen + ↓ AT III - [!] DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: a) rak piersi/endometrium, gruczolak pochwy b) ryzyko zakrzepicy c) przyrost masy ciała d) tkliwość piersi e) migrena f) hipertriglicerydemia - PRZECIWWSKAZANIA: rak endometrium, duże ryzyko raka piersi, choroby zakrzepowe - ZASTOSOWANIE: ◆ HORMONALNA TERAPIA ZASTĘPCZA (HTZ) ◆ doustna antykoncepcja ◆ hipogonadyzm ◆ zaburzenia miesiączkowania ◆ PMS ◆ trądzik PROGESTAGENY: - syntetyzowany jest z cholesterolu w jajnikach, łożysku, kory nadnerczy i jądrach - DZIAŁANIE: a) utrzymywanie cyklicznych zmian w nabłonku jajowodów, macicy i pochwy b) ułatwienie zajścia owulacji c) zapobieganie rakowi endometrium d) ↑ odkładania tłuszczu e) ↑ insuliny f) ↑ produkcji aldosteronu g) rozwój piersi - DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE: zawroty/bóle głowy, nudności, przyrost masy, ↓ tolerancji Glc, ↑ ciśnienia, ↓ HDL we krwi - ZASTOSOWANIE: HTZ, PMS, opóźnienie przedwczesnego porodu, antykoncepcja, bolesne miesiączki, endometrioza, zaburzenia krzepnięcia - PODANIE: i.m, p.o, kapsułki podskórne, 150 mg co 90 dni hamuje miesiączkę na 14 tyg HORMONALNA TERAPIA ZASTĘPCZA (HZT): - ZASTOSOWANIE:  a) przedwczesna menopauza b) nasilone objawy naczynioruchowe - uderzenia gorąca, zlewne poty, kołatanie serca c) osteoporoza - terapia kombinowana estrogenów z gestagenem CEL ESTROGENÓW ⇒ zahamowanie dojrzewania ciałka żółtego CEL PROGESTAGENÓW ⇒ zahamowanie wydzielania FSH i LH ⇒ zahamowanie owulacji ANTYKONCEPCJA: - SKUTECZNOŚĆ ANTYKONCEPCJI: wyrażona jako ilość ciąż w grupie 100 kobiet stosujących antykoncepcję - WSKAŹNIK PEARLA (ilość ciąż x 1200/ilość cykli) - MECHANIZM DZIAŁANIA: a) blok owulacji przez hamowanie LH, FSH i gonadoliberyn b) blok owulacji przez zmiany w śluzie szyjkowym, który staje się: gęsty, lepki i nieprzepuszczalny dla plemników c) ↓ kurczliwości jajowodów d) blok implantacji zapłodnionego jaja przez zmiany w endometrium - [!] DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE: a. ŁAGODNE: nudności, krwawienie, obrzęk, ból głowy b. UMIARKOWANE: przyrost masy ciała, ↑ pigmentacja ciała, trądzik, hirsutyzm, bakteriomocz, infekcje pochwy c. CIĘŻKIE: zaburzenia zakrzepowo-naczyniowe (↑ fibrynogenu i TxA2 ↑ , ↓ AT III), zaburzenia ż/j (żółtaczka, gruczolak wątroby, choroba niedokrwienna jelita), depresja, rak szyjki macicy - [!] PRZECIWWSKAZANIA: a) CHOROBY UKŁ. KRĄŻENIA: aktywna postać zakrzepicy, choroba niedokrwienna serca, kardiomiopatie, zaburzenia krzepnięcia i fibrynolizy, krwotoki mózgowe w przeszłości, wady zastawkowe b) CHOROBY WĄTROBY: aktywna postać zaburzonej funkcji wątroby, w przeszłości żółtaczka cholestatyczna c) ciąża d) krwawienia z dróg rodnych o nieznanej etiologii e) nowotwory estrogenozależne SCHEMATY TERAPII ANTYKONCEPCJI DOUSTNEJ: - 21 dni stała dawka hormonów (estrogenów + progestagenów) + 7 dni przerwy - 3-4 dni po odstawieniu leków następuje krwawienie I-FAZOWE - preparaty sztywne → ta sama dawka przez wszystkie dni przyjmowania - więcej N/P - w I fazie cyklu: podaje się tylko estrogeny lub estrogeny z małą dawką gestagenu II-FAZOWE - w II fazie cyklu: estrogeny + progestageny - najlepsze dostosowanie do cyklu miesiączkowego - pierwsze 6 dni: małe dawki estrogenu i małe dawki progestagenu III-FAZOWE następne 5 dni: zwiększenie dawki obu hormonów pozostałe 10 dni: dawka estrogenów jak na początku, a zwiększona ilość progestagenów ANTYKONCEPCJA POSTKOITALNA - ELLAONE: - tzw. “tabletka dzień po” - podanie dużej dawki PROGESTAGENU (najczęściej LEWONORGESTRELU) w ciągu 5 dni od stosunku - ze względu na duże dawki hormonów ⇒ DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: nudności, wymioty, zakrzepica - nie powoduje przerwania istniejącej ciąży - ZASTOSOWANIE: tylko awaryjne sytuacje (gwałt, kazirodztwo, pęknięcie prezerwatywy) GOSPODARKA WAPNIOWA ★ OSTEOPOROZA: - schorzenie kości uwarunkowane zaburzeniami przemiany materii tk. kostnej, które prowadzą do ↓ gęstości mineralnej kości i w konsekwencji częstych złamań kości RODZAJE OSTEOPOROZY: PIERWOTNA: - rozwija się u kobiet po menopauzie - mechanizm: ↓ stężenia estrogenów ⇒ ↓ wydzielania kalcytoniny ⇒ wzmożona osteoliza ⇒ ↑ [Ca2+] w przestrzeni pozakomórkowej ⇒ ↓ wydzielania kalcytriolu ⇒ ↓ wchłaniania Ca2+ z p. pokarmowego ⇒ przesunięcie równowagi kostnej w stronę resorpcji kości WTÓRNA: - następstwo różnych stanów patologicznych: a) zaburzenia endokrynologiczne (hiperkortyzolemia, hipertyreoza) b) unieruchomienie c) niedożywienie d) polekowa: - najczęściej GKS - hamują stymulowany wit. D transport Ca2+ w jelitach - hormony tarczycy - leki p/padaczkowe - heparyna ★ HORMONY: KALCYTONINA: - produkowana przez tarczycę - DZIAŁANIE - ANTAGONISTA PTH: a) HAMUJE RESORPCJĘ KOŚCI b) ↓ wchłanianie wapnia i fosforanów w nerkach c) w stężeniach farmakologicznych ↓ wydzielanie gastryny i kwasu żołądkowego d) wykazuje działanie p/bólowe - okres półtrwania: 10 min - PODANIE: i.m, i.v, s.c, donosowo przez sprej - ZASTOSOWANIE: a) nie zaleca się do leczenia OSTEOPOROZY - przez ↑ ryzyko nowotworów podczas długotrwałego leczenia b) złamania kręgów PARATHORMON: - produkowany przez przytarczyce - DZIAŁANIE: a) reguluje przepływ wapnia i fosforanów w kościach i nerkach, co prowadzi do ↑ wapnia i ↓ fosforanów we krwi b) wydziela RANKL, które działają na osteoklasty, zwiększając ich liczbę oraz aktywność c) stymuluje w nerce produkcję 1,25[OH]2D d) w dużych ilościach STYMULUJE RESORPCJĘ KOŚCI, w małych - kościotworzenie WITAMINA D: - powstaje w skórze pod wpływem UV, w wątrobie ulega hydroksylacji do 25[OH]D - kalcyferolu, a w nerkach przekształcany jest do 1,25[OH]2D - DZIAŁANIE: a) stymuluje wchłanianie wapnia i fosforanów w jelicie i nerce b) indukuje powstawanie RANKL w osteoblastach i limfocytach c) ↓ produkcję PTH, a ↑ - FGF23 - ZASTOSOWANIE: osteoporoza, rozmiękanie kości, niewydolność nerek - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: hiperkalcemia, hiperkalciuria GKS: - DZIAŁANIE: hamowanie transportu wapnia w jelitach, nasilenie wydalania wapnia przez nerki, hamowanie kościotworzenia - długotrwałe podawanie GKS → osteoporoza/zahamowanie wzrostu u dzieci - ZASTOSOWANIE: zatrucia wit. D, hiperkalcemia związana z nowotworami ★ LEKI NIEHORMONALNE: LEKI ANTYKATABOLICZNE (antyresorpcyjne) BISFOSFONIANY - analogi pirofosforanu, silne kwasy - PODANIE: i.v, p.o. NA CZCZO [!]→ pokarm osłabia wchłanianie, a nawet na czczo mają niską biodostępność - MECHANIZM DZIAŁANIA: wiążą się z hydroksyapatytami kości, tworząc wiązania oporne na hydrolizę - DZIAŁANIE: HAMUJĄ AKTYWNOŚĆ OSTEOKLASTÓW, hamują syntazę pirofosforanu farnezylu - enzym kluczowy dla żywotności osteoklastów - ZASTOSOWANIE: a) hiperkalcemia związana z chorobą nowotworową b) choroba Pageta c) osteoporoza - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: a) atypowe złamania kości (ale ↓ ryzyko złamań szyjki kości udowej xD) b) adynamiczna choroba kości c) [!] podrażnienie przełyku i żołądka ⇒ dlatego lek popijać dużą ilością wody d) martwica kości szczęki ⇒ przy dużych dawkach ZOLEDRONIANU e) ból kości i mięśni - PRZECIWWSKAZANIA: przepuklina rozworu przełykowego przepony, choroba refluksowa przełyku, czynna choroba wrzodowa żołądka, niewydolność nerek, hipokalcemia, ciąża ALENDRONIAN, RYZENDRONIAN: - PODANIE: p.o. na czczo, w pozycji stojącej, popijając dużą ilością wody a) alendronian: 10 mg/d, 1 x dziennie; 70 mg 1 x tydzień b) ryzedronian: 35 mg 1 x tydzień - ZASTOSOWANIE: osteoporoza PAMIDRONIAN: - PODANIE: i.v. raz na rok/miesiąc - ZASTOSOWANIE: wskazania onkologiczne DENOSUMAB - DZIAŁANIE: przeciwciało IgG, które po związaniu z RANKL uniemożliwia jego działanie [!] ⇒ czyli hamuje osteoklasty - może być podawany pacjentom z niewydolnością nerek, dlatego jest lepszy od bisfosfonianów - PODANIE: 60 mg, s.c. [!], 1 x pół roku - ZASTOSOWANIE: osteoporoza pomenopauzalna, leczeni na nowotwory (prostaty, piersi) - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: martwica kości szczęki, infekcje GDO/UM, wysypka, zaćma, bóle kończyn SELEKTYWNE MODULATORY REC. ESTROGENÓW (SERM) RALOKSYFEN (selektywny modulator) - PODANIE: p.o. [!] - [!] MECHANIZM DZIAŁANIA: a) AGONISTA rec: 1) estrogenów w: tk. kostnej i tłuszczowej ⇒ ↓ częstość złamań kompresyjnych kręgów 2) wpływających na ukł. krzepnięcia ⇒ ↑ ryzyko zakrzepicy!!!! b) ANTAGONISTA dla sutka i macicy ⇒ DZIAŁANIE: ↓ RYZYKO RAKA PIERSI - INNE DZIAŁANIE: a) ukł. moczowo-płciowy: nie zwiększa ryzyka raka jajnika b) kości: metabolizm lipidów: ↓ LDL w surowicy krwi - ZASTOSOWANIE: rak piersi, osteoporoza po menopauzie  - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: suchość pochwy, uderzenia gorąca - PRZECIWWSKAZANIA: zakrzepica TAMOKSYFEN - [!] MECHANIZM DZIAŁANIA: a) AGONISTA rec. estrogenów w kościach b) silny ANTAGONISTA rec. estrogenowych w gruczole piersiowym - DZIAŁANIE: hamuje podziały komórek z dużą liczbą rec. ER (zwłaszcza k. raka piersi) ⇒ ZASTOSOWANIE: estrogenozależny rak piersi - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: osteoporoza, ryzyko raka macicy LEKI ANABOLICZNE (stymulują kościotworzenie) TERYPARYTYD → leki kościotwórcze; analog PTH [!] - PODANIE: 20 µg, s.c. [!] 1 x dziennie (max. 18 miesięcy → ryzyko rozwoju mięsaka kości) - DZIAŁANIE: podobne działanie do PTH ⇒ ↑ wchłanianie wapnia w jelicie, a ↓ fosforanów, pobudza osteoblasty i NIE HAMUJE RESORPCJI KOŚCI - ZASTOSOWANIE: osteoporoza ze złamaniami - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: hiperkalcemia, hiperurykemia, bóle głowy, nudności - PRZECIWWSKAZANIA: hiperkalcemia LEKI MIESZANE → leki kościotwórcze + antyresorpcyjne RANELINIAN STRONTU - PODANIE: p.o. 1 x dziennie - [!] DZIAŁANIE: a) zwiększa ilość prekursorów osteoblastów ⇒ nasila kościotworzenie b) hamuje różnicowanie i aktywność osteoklastów ⇒ hamuje resorpcję kości - ZASTOSOWANIE: ciężka osteoporoza jako LEK OSTATNIEGO RZUTU - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: biegunka, nudności - PRZECIWWSKAZANIA: choroby nerek SOLE WAPNIA - PODANIE: u osób aktywnych/nieaktywnych 800 IU/d; w osteoporozie 7 tys IU/d a) glukonian wapnia → i.v. b) węglan/fosforan wapnia → p.o. - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: zaparcia, suchość śluzówek, objawy dyspeptyczne - ZASTOSOWANIE: osteoporoza (p.o.), objawowa hipokalcemia (i.v.) ★ LECZENIE OSTEOPOROZY: a. BISFOSFONIANY b. RALOKSYFEN → chroni przed złamaniami kręgów, ale nie szyjki kości udowej jak bisfosfoniany, denosumab i teparytyd c. TERAPARYTYD → osteoporoza ze złamaniami d. KALCYTONINA (ŁOSOSIOWA)→ osteoporoza pomenopauzalna; ↓ liczbę złamań, ale tylko w obrębie kręgosłupa (dlatego gorsza niż bisfosfoniany) e. DENOSUMAB → osteoporoza pomenopauzalna f. RANELINIAN STRONTU ★ HIPERKALCEMIA: LECZENIE: ○ ↑ wydalanie Ca2+ przez nerki ⇒ obfite nawodnienie + FUROSEMID (↑ przepływ moczu, jednocześnie hamując  wchłanianie zwrotne Ca2+ w pętli Henlego) ○ KALCYTONINA (zmniejsza uwalnianie Ca2+ z kości) ○ BISFOSFONIANY ○ HEMODIALIZA ○ FOSFORANY (najszybciej działają, ale najmniej bezpieczne) *NIE PODAJEMY TIAZYDÓW, bo zmniejszają wydalanie Ca z moczem ★ HIPOKALCEMIA: LECZENIE HIPOKALCEMII: ○ OSTREJ ⇒ CHLOREK lub GLUKONIAN WAPNIA (dożylnie) ○ PRZEWLEKŁEJ ⇒ SOLE WAPNIA + WIT. D3 lub PREDNIZON (p.o.) ○ SPOWODOWANEJ NADMIERNĄ UTRATĄ Ca Z MOCZEM ⇒ TIAZYDY NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE NIESTEROIDOWE LEKI P/ZAPALNE (NLPZ): [!] e f e k t y: 1) p/bólowe 2) p/gorączkowe 3) p/zapalne 4) p/agregacyjne c h a r a k t e r y s t y k a: - słabe kwasy organiczne, wyj. nabumeton - ketonowy prolek - metabolizowane w wątrobie przez cyt. P450 - nerki - główna droga eliminacji - silnie wiążą się z białkami (głównie albuminami) - leki o krótkim czasie półtrwania pozostają w stawach dłużej, a leki o dłuższym okresie półtrwania znikają z płynu stawowego z szybkością proporcjonalną do tego okresu - powodują drażnienie śluzówki żołądka ⇒ są przyczyną wrzodów i krwawień z przewodu pokamowego - [!] DZIAŁANIE: a) ↓ wrażliwość naczyń na bradykininę i histaminę + znoszą wywołany stanem zapalnym rozkurcz naczyń b) ↓ stężenie prostaglandyn poprzez hamowanie COX ⇒ ↓ hipotensyjnego działania ACE e f e k t p u ł a p o w y: - polega na zjawisku, że powyżej pewnej dawki leki nie zwiększają już siły swojego działania - wykazują go wszystkie NLPZ - [!] OPIOIDOWE LEKI P/BÓLOWE NIE WYKAZUJĄ TEGO EFEKTU, dlatego nie mają dawek maksymalnych DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE: [!] ZWIĄZANE Z MECHANIZMEM DZIAŁANIA [!] NIEZWIĄZANE Z MECHANIZMEM DZIAŁANIA - choroba wrzodowa + krwawienia - alergie, wysypka - astma aspirynowa - śródmiąższowe zapalenie nerek - obrzęki - zespół Reya - nerkowe zaburzenia przepływu - zaburzenia świadomości INNE: a. OUN: ból głowy, szum w uszach, zawroty głowy b. sercowo-naczyniowe: retencja płynów, nadciśnienie, obrzęki, zastoinowa niewydolność serca c. hematologiczne: zahamowanie agregacji płytkowej, rzadko małopłytkowość, neutropenia d. wątrobowe: nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych e. skóra: świąd, wysypki  IZOENZYMY COX: COX-1 (śródbłonek) COX-2 (płytki krwi): COX-3 (OUN): - enzym konstytutywny - enzym indukowany przez endotoksyny lub - jego produkty - działa cytoprotekcyjnie na p. pokarmowy cytokiny prozapalne uczestniczą w - hamowana przez nieselektywnie NLPZ - hamowana przez nieselektywne NLPZ i powstawaniu bólu i selektywne inhibitory COX-2 gorączki LEKI: a) hamujące COX-1 i -2 ⇒ p/zapalne, p/bólowe, p/gorączkowe i p/płytkowe b) hamujące COX-2 ⇒ p/zapalne, p/bólowe i p/gorączkowe - NIE P/PŁYTKOWE!!!! [!] c) hamujące COX-3 ⇒ p/bólowy i p/gorączkowe - NIE P/PŁYTKOWE I P/ZAPALNE!! [!] NIESELEKTYWNE INHIBITORY COX: SALICYLANY ACETYLOWANE ASPIRYNA/KW. ACETYLOSALICYLOWY (ASA): - okres półtrwania: 15 min - jest szybko wchłaniana z żołądka i górnego odc. p. pokarmowego - alkalizacja moczu ↑ wydalanie wolnych salicylanów - NAJWAŻNIEJSZY INHIBITOR AGREGACJI PŁYTEK (obok KLOPIDOGRELU) - DZIAŁANIE: p/zapalne, p/płytkowe, p/gorączkowe i w większych dawkach p/bólowe - PODANIE: do 300 mg/d → dawka p/płytkowa; 3-4 g/d → dawka p/bólowa KOMENTARZ: - jest duży efekt pierwszego przejścia - jeśli pacjent biorący ASA p/zakrzepowo ma gorączkę i chce z tego powodu wziąć inny NLPZ, to podajemy go najwcześniej 2h PO ASA ⇒ inaczej inny NLPZ zablokuje receptory i nie rozwinie się działanie p/zakrzepowe - MECHANIZM DZIAŁANIA: a) [!] NIEODWRACALNIE inaktywuje COX-1 przez acetylację reszty serynowej b) nieselektywny inhibitor: - COX-1: blok w śródbłonku prowadzi do ↓ syntezy prostaglandyn ⇒ działanie p/bólowe i p/zapalne - COX-2: blok w płytkach prowadzi do ↓ syntezy TxA2 ⇒ efekt p/zakrzepowy utrzymuje się do czasu powstania nowych płytek (8-10 dni [!]) - ZASTOSOWANIE: a. profilaktyka zawału serca i udaru b. świeży zawał ⇒ ASA + KLOPIDOGREL c. stany gorączkowe d. niestabilna dusznica e. zatorowość tt. wieńcowych po wstawieniu by-passów f. stan przedrzucawkowy/rzucawka - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: ROZSTRÓJ ŻOŁĄDKA, WRZODY ŻOŁĄDKA I “12”, NASILENIE DNY MOCZANOWEJ, hepatotoksyczność, astma, wysypki, krwawienie z p. pokarmowego, alergie - PRZECIWWSKAZANIE: hemofilia, dzieci 30 ml/min) - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: hipowolemia, zaburzenia elektrolitowe (HIPONATREMIA, HIPOKALIEMIA → arytmie, [!] HIPOKALCEMIA, HIPOMAGNEZEMIA, ototoksyczność, nefrotoksyczność, HIPERURYKEMIA), niedociśnienie ortostatyczne - [!] PRZECIWWSKAZANIA: ciąża OSZCZĘDZAJĄCE POTAS ⇒ AMILORYD - DZIAŁANIE: [!] inhibitory kanału Na+ w kanaliku zbiorczym ⇒ brak wydalania K+ i H+  - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: hiperkaliemia, kwasica metaboliczna α2-MIMETYKI I AGONIŚCI REC. IMIDAZOLOWEGO - MECHANIZM DZIAŁANIA: a) hamują wpływ neuronów współczulnych na ośrodek naczynioruchowy b) silnie rozszerzają żyły ⇒ ↓ obciążenie wstępne c) powodują silną HIPOTENSJĘ ORTOSTATYCZNĄ METYLDOPA - analog L-dopy, który jest konwertowany do metylonoradrenaliny ⇒ ta konwersja konkuruje z syntezą NA - MECHANIZM DZIAŁANIA: a) pobudza presynaptyczne hamujące rec. α2 ⇒ ↓ wydzielania NA ⇒ ↓ TPR b) jako fałszywy neuroprzekaźnik zajmuje miejsce NA i A - prolek podawany u CIĘŻARNYCH - PODANIE: p.o. - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: ginekomastia, wyciek z brodawki sutkowej, sedacja, toczeń polekowy KLONIDYNA - PODANIE: p.o, plaster - DZIAŁANIE: a) powoduje krótkotrwały ↑ ciś. krwi, po czym bardziej wydłużony efekt hipotensyjny b) ↓ napięcie ukł. S, a ↑ PS → ↓ ciśnienie i powoduje bradykardię - po nagłym odstawieniu leku może się pojawić przełom nadciśnieniowy - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: suchość w jamie ustnej, sedacja WAZODYLATATORY DOUSTNIE: HYDRALAZYNA I MINOKSYDYL ⇒ terapia przewlekłego nadciśnienia POZAJELITOWO: NITROPRUSYDEK SODU, DIAZOKSYD i FENOLDOPAM ⇒ przełomy nadciśnieniowe NITROPRUSYDEK SODU - PODANIE: tylko i.v. - DZIAŁANIE: rozkurcza tętnice i żyły → obniża ciśnienie nagle, jego działanie znika po 1-10 min od przerwania podawania - [!] ZASTOSOWANIE: PRZEŁOMY NADCIŚNIENIOWE - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: zatrucie cyjankami, nadmierny ↓ ciśnienia (przy przedawkowaniu) HYDRALAZYNA - DZIAŁANIE: rozkurczają tętnice - ALE NIE ŻYŁY!!! - niska biodostępność (25%) - PODANIE: 40-200 mg/d, p.o. - ZASTOSOWANIE: nadciśnienie, przewlekła niewydolność serca, gdzie dominuje zmęczenie (zwiększa CO) - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: bóle głowy, nudności, anoreksja, palpitacje, pocenie się + zaczerwienienie, toczeń, odruchowa tachykardia MINOKSYDYL - MECHANIZM DZIAŁANIA: otwiera kanały K+ w naczyniach ⇒ utrudniony skurcz - DZIAŁANIE: rozkurcza tętnice  - PODANIE: p.o. - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: tachykardia, pocenie się, nadmierny porost włosów (lek poprawia ukrwienie mieszków włosowych) DIAZOKSYD - PODANIE: pozajelitowe, 50-150 mg - MECHANIZM DZIAŁANIA: otwiera kanały K+ w naczyniach ⇒ utrudniony skurcz - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: hamuje uwalnianie insuliny, nadmierne obniżenie ciśnienia → ryzyko udaru mózgu, bóle wieńcowe, niewydolność serca ANTAGONIŚCI ALDOSTERONU SPIRONOLAKTON, EPLERENON - SPIRONOLAKTON nieselektywny (działa też na rec. androgenowe i estrogenowe), ale o większej sile działania ⇒ ↑ N/P EPLERENON - bardziej selektywny, ale z mniejszą efektywnością i N/P - DZIAŁANIE: a) blokują wiązanie aldosteronu do jego receptora w kanalikach dystalnych i cewkach zbiorczych b) oszczędzają potas ⇒ to efekt korzystny, zwłaszcza w połączeniu z diuretykami pętlowymi c) hamują przebudowę naczyń i serca ⇒ PRZEDŁUŻAJĄ ŻYCIE - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: hirsutyzm, ginekomastia, impotencja, hiperkaliemia, kwasica cewkowa, niewydolność nerek - PRZECIWWSKAZANIA: niewydolność nerek, marskość wątroby AKTYWUJĄCE REC. DOPAMINOWE FENOLDOPAM (agonista rec. D1) - [!] stosowany w nagłych sytuacjach ↑ ciśnienia (jak NITROPRUSYDEK SODU) i w nadciśnieniu pooperacyjnym - DZIAŁANIE: rozkurcza tt. obwodowe i powoduje natriurezę - działa 10 min. - PODANIE: i.v. - PRZECIWWSKAZANIA: ↑ ciśnienie śródgałkowe → więc nie można go stosować u pacjentów z jaskrą ➔ NADCIŚNIENIE U CIĘŻARNYCH: LEKI I WYBORU: METYLDOPA, LABETALOL, HYDRALAZYNA, NIFEDYPINA ➔ BEZWZGLĘDNIE NIE MOŻNA ŁĄCZYĆ W TERAPII ZŁOŻONEJ: ◆ ACEi + SARTANY ⇒ podwójna blokada ukł. RAA - ryzyko niewydolności nerek ⇒ uwaga: dopuszczone w skurczowej niewydolności serca ◆ ACEi + BLOKER REC. ALDOSTERONU ⇒ nie w nefropatii cukrzycowej ◆ Β-BLOKER + NIEDIHYDROPIRYDYNY ⇒ podwójna blokada węzła SA - bloki serca ◆ Β-BLOKERY + TIAZYDY ⇒ zaburzenia metaboliczne DYSLIPIDEMIE ◆ STATYNY: SIMWASTATYNA, ATORWASTATYNA, ROSUWASTATYNA - najbardziej skuteczne leki w leczeniu dyslipidemii - MECHANIZM DZIAŁANIA: kompetycyjne inhibitory reduktazy HMG-CoA [!] - DZIAŁANIE (PLEJOTROPOWE): a) ↓ syntezę cholesterolu ⇒ ↑ rec. dla LDL, ↓ ox-LDL b) hamują prenylację białek wewnątrzkomórkowych c) ↓ wątrobową produkcję VLDL  d) ↑ syntezę NO e) stabilizują blaszki miażdżycowe, inaktywują RFT f) p/zapalne g) trombolityczne (ATORWASTATYNA) i p/zakrzepowe (SIMWASTATYNA) h) ↓ poziom Ang II, NA i endoteliny - PODANIE: p.o. (duży efekt I przejścia, ↑ wchłaniania z jedzeniem) ⇒ podawane wieczorem ⇒ ZACZYNAMY OD MINIMALNYCH DAWEK, które stopniowo zwiększamy - SOK GREJPFRUTOWY MOŻE ↑ ICH POZIOM - są diabetogenne, ale nie odstawiać w cukrzycy - [!] mogą być podawane z EZETYMIBEM - ZASTOSOWANIE: wtórna profilaktyka OZW (niezależnie od poziomu cholesterolu) i udaru niedokrwiennego, w małych dawkach w cukrzycy, hipercholesterolemia - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: hepatotoksyczność (↑ aktywności enzymów wątrobowych - stąd kontrolne badania co 6-8 tyg), [!] RABDOMIOLIZA + MIOPATIA ⇒ inne: ból głowy, trombocytopenia, żółtaczka, toczeń - PRZECIWWSKAZANIA: miopatie, [!] ciąża i karmienie piersią, czynne choroby wątroby, dzieci 90%) - nie wolno stosować jednej i drugiej heparyny zamiennie - NIE MIERZYMY APTT [!] - dawki są zależne od masy ciała - ostrożnie w przypadku niewydolności nerek → modyfikujemy dawkę lub przy b. niskim GFR zamieniamy na UFH - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: łysienie, osteoporoza, krwawienia, HIT (rzadziej), hipoaldosteronizm - PRZECIWWSKAZANIA: niewydolność nerek (DALTEPARYNA) - bo eliminowana jest drogą nerkową komentarz: heparynę można podać też miejscowo na skórę w celu zwiększania wchłaniania krwiaków i nacieków - w przypadku przedawkowania, podajemy siarczan protaminy [!] (który jest antagonistą heparyny) FONDAPARYNUKS - [!] PODANIE: s.c. - DZIAŁANIE: hamuje cz. Xa [!] za pośrednictwem AT III ⇒ nie ma wpływu na trombinę i czynność płytek krwi!!! - uwaga na choroby nerek - dawkujemy zgodnie z GFR  - korzystniejszy od heparyn pod tym względem, że nie powoduje alergii ani HIT ⇒ dlatego przy wystąpieniu HIT, można podmienić lek - ZASTOSOWANIE: ostra zakrzepica żył głębokich, ostry zator płucny PARENTERALNE BEZPOŚREDNIE BIWALIRUDYNA, ARGATROBAN - rekombinowane hirudyny - PODANIE: i.v. [!] - DZIAŁANIE: bezpośrednie inhibitory trombiny [!] (niezależne od AT III) - konieczność kontroli APTT [!] - ZASTOSOWANIE: HIT, przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), niestabilna dławica piersiowa - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: krwawienia, reakcje anafilaktyczne DOUSTNE BEZPOŚREDNIE DABIGATRAN (PRADAXA) - DZIAŁANIE: bezpośredni inhibitor trombiny [!] (niezależny od AT III) - krótki okres półtrwania i działa od razu po podaniu - nie wymaga monitorowania czasu krzepnięcia [!] - jest odtrutka - IDARUCIZUMAB [!] - ZASTOSOWANIE: profilaktyka udarów, po operacjach stawu biodrowego/kolanowego - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: krwawienie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe - PRZECIWWSKAZANIA: choroby nerek, ciąża RYWAROKSABAN (XARELTO), RYWAROKSABAN, EDOKSABAN - DZIAŁANIE: bezpośredni inhibitor cz. X [!] - ODTRUTKA→ ANDREKSANET [!] - działa od razu po podaniu i ma wysoką biodostępność - ma wysoką biodostępność doustną i może być przyjmowana z posiłkiem - ZASTOSOWANIE: jak pradaxa - PRZECIWWSKAZANIA: jak pradaxa LEKI HAMUJĄCE AGREGACJĘ PŁYTEK ASPIRYNA - DZIAŁANIE: nieodwracalnie hamuje COX-1 - PODANIE: 75-100 mg p.o. - działa 7-10 dni (tak długo jak żyje płytka) - ZASTOSOWANIE: profilaktyka pierwotna i wtórna zawału serca, profilaktyka pierwotna udaru u pacjenta z migotaniem przedsionków ANTAGONIŚCI DLA ADP KLOPIDOGREL - prolek ⇒ niezbędna jest biotransformacja w wątrobie - istotny dla metabolizmu jest polimorfizm CYP2C19 - PODANIE: p.o. - DZIAŁANIE: antagonista rec. dla ADP [!] (rec. P2Y12) ⇒ nieodwracalna inhibicja - pełny efekt po 3 dniach i trwa przez 7-10 dni (tak długo jak żyje płytka) - IPP (OMEPRAZOL) mogą ↓ działanie leku - ZASTOSOWANIE: OZW → zawał serca - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: LEUKOPENIA PRASUGREL - prolek - skuteczniejszy niż KLOPIDOGREL, bo jest szybciej metabolizowany - DZIAŁANIE: antagonista rec. dla ADP [!] (rec. P2Y12) ⇒ nieodwracalna inhibicja - PODANIE: p.o. - u pacjentów z cukrzycą - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: LEUKOPENIA - PRZECIWWSKAZANIA: pacjenci >75 lat lub ważący TLPD: ○ leczenie za pomocą SSRI można rozpocząć od razu dawką terapeutyczną ○ mniej N/P ○ ryzyko związane z przedawkowaniem SSRI jest znacznie mniejsze - ZASTOSOWANIE: zaburzenia kompulsywno-obsesyjne, bulimia, lęk, fibromialgia, PMS, UZALEŻNIENIE ALKOHOLOWE - ALE NIE NIKOTYNIZM [!] - DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE: a) ↓ masy ciała b) zaburzenia funkcji seksualnych c) zaburzenia ż-j  d) NA POCZĄTKU LECZENIA ZACHOWANIA SAMOBÓJCZE ⇒ leki szybciej znoszą zahamowanie napędu niż osłabienie nastroju e) nagłe odstawienie grozi zespołem odstawiennym NARI - SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU ZWROTNEGO NORADRENALINY: ATOMOKSETYNA, REBOKSETYNA - MECHANIZM DZIAŁANIA: blokują NET (transporter dla NA) - DZIAŁANIE: mają