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1 Ex 2: Sistema Colinérgico: Agonistas Muscarínicos - Agonistas Directos Agonistas Colinérgicos A menudo llamados fármacos parasimpaticomiméticos o colinomiméticos porque su acción imita la acción de la ACh en el SNA. Agonistas Indirectos: activan los receptores a través de la inhibición del rompim...

1 Ex 2: Sistema Colinérgico: Agonistas Muscarínicos - Agonistas Directos Agonistas Colinérgicos A menudo llamados fármacos parasimpaticomiméticos o colinomiméticos porque su acción imita la acción de la ACh en el SNA. Agonistas Indirectos: activan los receptores a través de la inhibición del rompimiento de ACh (↑ los niveles de ACh). ACh endógena es la que activa los receptores. Agonistas Directos: actúan directamente en los receptores muscarínicos (mayormente) y en los nicotínicos. - Neurotransmisión Colinérgica La neurotransmisión en las neuronas colinérgicas implica 6 pasos secuenciales - Rate limiting step de la síntesis de ACh: transporte de colina hacia la neurona presináptica. - Acetiltransferasa de colina § Acetil CoA § Colina - La enzima acetiltransferasa de colina toma Acetil-CoA (proveniente del Ciclo de Krebs) y colina para formar ACh. Luego ACh se almacena en vesículas. - Acetilcolina (ACh) - Un potencial de acción activa canales de voltaje de Ca2+. - Receptores Colinérgicos § Muscarínicos § Nicotínico - La entrada de Ca2+ permite la fusión entre la membrana de la vesícula y la membrana de la neurona para que ocurra la liberación del neurotransmisor (ACh). - Acetilcolinesterasa (AChE) - Una vez ACh se libera, está libre para interactuar con los diferentes receptores (muscarínicos o nicotínicos) en diferentes órganos. - ACh es rápidamente degradada en colina y acetato a través de la AChE. Colina se recicla. - Regulación de la liberación de neurotransmisores Autorreceptores: ubicados en o cerca del terminal del axón de una neurona, el propio transmisor de la neurona puede modificar la liberación del transmisor. § § - La NE liberada por las neuronas simpáticas puede interactuar con los receptores α2 para inhibir la liberación neuronal de NE. § ACh puede interactuar con receptores en el tejido o en la neurona postsináptica (en este caso receptores M3) § M3: acoplados a Gq (excitatorios): en este caso ocasiona contracción muscular (ej vejiga, GI). - Autorreceptor M4 localizado en la neurona presináptica: exceso de ACh puede salir de la sinapsis y activa los M4 para ↓ la ACh que está siendo liberada (negative feedback). - Heterorreceptores: cuando ambos sistemas (simpático y parasimpático) se conectan entre sí. - Los receptores no están en la sinapsis, están perisinápticos § Para evitar el exceso de neurotransmisores - Son sistemas antagonistas La ACh liberada por las neuronas parasimpáticas puede interactuar con los receptores M4 para inhibir la liberación neuronal de ACh. Heterorreceptores: son receptores presinápticos que responden a neurotransmisores, neuromoduladores o neurohormonas liberadas por células adyacentes. § - La ACh puede influir en la liberación de NE de las neuronas simpáticas al actuar sobre los receptores M4. NE puede influir en la liberación de ACh de las neuronas parasimpáticas al actuar sobre los receptores α2. 2 - - - Acetilcolina (ACh) ACh: neurotransmisor de origen natural, sin aplicaciones terapéuticas sistémicas (las acciones son difusas y su hidrólisis es rápida). Las sinapsis colinérgicas se encuentran en: § Sistema Nervioso Periférico (SNP) o Nervios Motores Somáticos (músculo esquelético) o Sistema Nervioso Autónomo § SNC - ACh: agonista endógeno. - ACh no es un buen fármaco ya que activa todos los receptores colinérgicos (muscarínicos y nicotínicos). Además, AChE no deja llegue muy lejos (la degrada rápido) - ACh también es degrada por butirilcolinesterasa (enzima plasmática). Esta enzima rompe estéres que están en la circulación. § Esto es importante, ya que si no se rompe ACh habría activación de todo el sistema (DUMBBLE y parálisis respiratoria). ACh administrada sistémicamente, puede actuar en todos estos sitios; sin embargo, su penetración en el SNC es limitada y la cantidad que llega a las áreas blanco (target) es limitada debido a la hidrólisis por la butirilcolinesterasa plasmática. - - En el sistema somático, ACh está directamente en la sinapsis entre la neurona y el músculo esquelético; receptores nicotínicos. - En el sistema autonómico parasimpático, a nivel de la ganglia hay receptores nicotínicos (ACh). En los efectores hay receptores muscarínicos (ACh). - En el sistema autonómico simpático, a nivel de la ganglia y la médula adrenal hay receptores nicotínicos (ACh). A nivel de los efectores hay mayormente receptores adrenérgicos (NE, EPI) con la excepción de las glándulas sudoríparas ya que se libera ACh. Agonistas muscarínicos Muscarínico, basado en la observación de que el alcaloide muscarina (se deriva de Amanita Muscaria) actúa selectivamente en esos sitios y produce los mismos efectos cualitativos que la ACh. - Los agonistas muscarínicos imitan los efectos de la ACh en estos sitios. Estos agonistas suelen ser congéneres de acción más prolongada de ACh o alcaloides naturales, algunos de los cuales estimulan los receptores nicotínicos y muscarínicos. - La base para los usos terapéuticos de los agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos puede deducirse de los efectos fisiológicos de la ACh en el sistema nervioso parasimpático. Sistema Cardiovascular M2 (inhibitorio) Tracto Respiratorio M3 (excitatorio) Efecto cronotrópico (-) Broncoconstricción Efecto inotrópico (-) Secreciones Tracto Urinario Glándulas Ojos M3 (excitatorio) M3 (excitatorio) M3 (excitatorio) M3 (excitatorio) Contracción de la vejiga Secreciones Estimula la secreción de glándulas Lagrimales Nasofaríngeas Salivales Sudorípara Miosis Formación de orina Vasodilatación (M3) Tracto GI Nota: M2: inhibitorio; presináptico inhibe canales de voltaje de Ca2+ y postsinpático activa canales de K+ (cambia el potencial de membrana y hace que sea más díficil llegar a un potencial que active) Motilidad GI Aumento secreción de la - Receptores muscarínicos Aunque hay redundancia funcional, el receptor M2 es el subtipo predominante en el control colinérgico del corazón, mientras que el receptor M3 es el subtipo predominante en el control colinérgico del músculo liso, las glándulas secretoras y el ojo. - El receptor M1 tiene un papel importante en la modulación de la transmisión colinérgica en los ganglios autónomos. 3 Receptores impares (M1, M3, M5) → estimulatorios (Gq) Receptores pares (M2, M4) → inhibitorios (Gi/Go) Demostración de las acciones muscarínicas y nicotínicas de ACh, experimento de Dale - Si se inyecta ACh intravenoso, se observa una ↓ en la presión sanguínea. § No es un efecto que se observa usualmente al activar el sistema colinérgico con otras drogas. § BP ↓ HR ↑ - Este efecto a dosis bajas esta modulado por los receptores M3 y se debe a un efecto localizado. - A medida que se añade atropina (antagonista) y se ↑ la dosis de ACh la presión ↑; ocurre contracción en vez de dilatación por estimulación directa del sistema simpático (receptores nicotínicos). Atropina bloquea la dilatación. BP ↓ HR ↓ - No siempre que la presión ↓, el ritmo cardíaco también ↓. - En esta imagen se puede ver que a bajas [ACh], la presión ↓ y el ritmo cardíaco ↑. A dosis bajas IV hay un efecto localizado: ACh no se difunde a la ganglia ya que butirilcolinesterasa la degrada. Localmente ocurre vasodilatación que ↓ la presión, pero el reflejo de los barorreceptores ↑ el ritmo. - El sistema simpático es el principal en la contracción o dilatación de los vasos sanguíneos. A altas [ACh], cuando la presión ↓, el ritmo también ↓ ya que ACh llega al corazón. En los toxidromas el BP y HR ↓ ya que son efectos que ocurren a altas [ ] (toxicidad). - Hay M3 en el endotelio del vaso sanguíneo (el músculo esta adentro y el endotelio afuera) y ocasionan vasodilatación. - Los M3 producen óxido nítrico (NO) que va al músculo liso del vaso sanguíneo y hace que se relaja (causan acumulación de cGMP). 4 Agonistas Muscarínicos Betanecol - Estructuralmente relacionado con la ACh, en el que el acetato se reemplaza por carbamato y la colina se metila. - No hidrolizado por acetilcolinesterasas (grupo carbamato resistente a ACh) - Carece de acciones nicotínicas (grupo metilo le confiere especificidad a los receptores muscarínicos) - Mecanismo de Acción: Estimula directamente los receptores muscarínicos en la musculatura lisa de la vejiga y el tracto gastrointestinal (agonista → causa secreciones: orinar o defecar) - Aplicaciones terapéuticas: tratamiento urológico - § Retención urinaria no obstructiva o Atonía neurogénica (mala condición muscular) o Posparto o Postoperatorio § Íleo paralítico o Megacolon (dilatación del colon asociada con estreñimiento). Nota: A veces durante las operaciones se utilizan antagonistas muscarínicos (ej atropina) para evitar que el paciente se orine o defeque durante la operación. Luego se administra el agonista para revertir este efecto y asegurar que no hay complicaciones. Efectos adversos: efectos de la estimulación colinérgica generalizada (sudoración, salivación, sofocos, ↓HR/BP, náuseas, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo). Es una droga que es resistente a AChE, no tiene efectos nicotínicos, por tanto, hay efectos de la activación de los receptores muscarínicos (DUMBBLES). Carbacol - Relacionado estructuralmente con ACh, en el que el acetato se sustituye por carbamato. - No hidrolizado por acetilcolinesterasas. - Tiene acción tanto muscarínica como nicotínica (no hay grupo metilo; no hay especificidad) - Mecanismo de acción: tiene efectos profundos tanto en el sistema cardiovascular como en el sistema gastrointestinal debido a su actividad estimulante de los ganglios. § Puede causar la liberación de epinefrina de la médula suprarrenal (activación del sistema simpático) - Aplicaciones Terapéuticas: debido a su alta potencia, no selectividad del receptor y duración de acción relativamente larga, el carbacol rara vez se usa terapéuticamente. Debido a esto, se utiliza tópicamente. § Las gotas para los ojos se usan para ↓ la presión en el ojo (glaucoma) y contraer las pupilas para la cirugía de cataratas. - Efectos adversos: A las dosis utilizadas oftalmológicamente, se producen pocos o ningún efecto secundario debido a la falta de penetración sistémica. § No se administra sistémicamente debido a su componente relativamente mayor de acción nicotínica en los ganglios autónomos. 5 Metacolina - Hidrolizado por acetilcolinesterasas a un ritmo relativamente lento (no está el grupo carbamato) - Carece de acciones nicotínicas (grupo metilo brinda especificidad a receptores muscarínicos) - Insoluble en las membranas celulares lipídicas, mala absorción del tracto GI y no cruza la BBB. - Mecanismo de Acción: Profundo efecto cardiovascular limita el uso terapéutico. § Causa tanto bradicardia como hipotensión. - Aplicaciones terapéuticas: diagnóstico de la hiperreactividad bronquial (asma y COPD). § Prueba de provocación con metacolina: un sujeto inhala metacolina en aerosol → broncoconstricción (los asmáticos reaccionan a dosis más bajas del fármaco). - Efectos adversos: Otros usos terapéuticos están limitados por sus efectos cardiovasculares adversos. § Bradicardia e hipotensión, que se derivan de su función como colinomimético. - Metacolina: agonista M3 § ↑ secreciones y causan broncoconstricción en el tracto respiratorio - Lo que se mide es la cantidad de metacolina necesaria para que disminuya el volumen de aire expulsado (20% del volumen original). - Si la persona no es asmática, a dosis altas de metacolina no tiene una disminución significativa en el volumen de aire expulsado. - Si la persona es asmática, a dosis bajas de metacolina, hay una disminución significativa en el volumen de aire expulsado. - ADME Absorción: dependiente de la polaridad (pobre para ACh, amonio cuaternario), intravenosa, subcutánea e intramuscular para efectos locales (ACh). - Metabolismo: Altamente dependiente de la susceptibilidad a la acetilcolinesterasa (AChE). - Contraindicaciones de los ésteres de colina Contraindicaciones: asma, hipertiroidismo, insuficiencia coronaria y enfermedad ácido-péptica. - § La acción broncoconstrictora podría precipitar un ataque de asma. § Los pacientes hipertiroideos pueden desarrollar fibrilación atrial § La hipotensión inducida por estos agentes puede reducir severamente el flujo sanguíneo coronario (HF), especialmente si ya está comprometido. § La secreción ácida gástrica producida por los ésteres de colina puede agravar los síntomas de la enfermedad ácido-péptica. Causa efectos secundarios colinérgicos (DUMBBELS), según la vía de administración. Nota: En el asma la metacolina se utiliza para diagnóstico, no para tratamiento ya que causa broncoconstricción. Muchos de los síntomas del hipertiroidismo son dados por una sobreactivación del sistema simpático (acelerador a nivel del corazón). Estas drogas son el “freno” (se sacaría de ritmo el corazón: “acelerador + freno”). 6 Pilocarpina - Alcaloide natural; es un agonista parcial. - ADME: liposoluble, penetra en el SNC a dosis terapéuticas. Estable a la hidrólisis por Acetilcolinesterasas. - Posee actividad muscarínica únicamente. - Menos potente que la acetilcolina y sus derivados. - Mecanismo de Acción: Cuando se aplica localmente en la córnea produce una rápida miosis y contracción del músculo ciliar. § La visión es fija, por lo que no se puede enfocar objetos lejanos. - Estimulador más potentes de las secreciones (secretagogo): sudor, lágrimas y saliva. Nota: Pilocarpina es un agonista parcial. Recordar que un agonista parcial en presencia de un agonista total se comporta como un “antagonista” porque disminuye la eficacia cuando aumenta su concentración. Aplicaciones terapéuticas: - Se utiliza para promover las secreciones glandulares. § Salivación en xerostomía (no hay salivación) por irradiación de cabeza y cuello. § ↑ Salivación y ↑ lágrimas en pacientes con síndrome de Sjgoren. § Prueba de cloruro en sudor: diagnóstico de fibrosis quística Nota: Es un estimulador de secreciones más potente; se utiliza en condiciones como Sjogren’s Syndrome. Es una condición autoinmune que se caracteriza por una reducción en la formación de saliva y de fluido lacrimal (los dientes se caen y los ojos se resecan). - Fármaco de elección en emergencias ↓ de presión intraocular. § Tanto el glaucoma de ángulo estrecho (también llamado de ángulo cerrado) como el de ángulo amplio (también llamado de ángulo abierto). - Efectos adversos: puede ingresar al cerebro y causar alteraciones del SNC. § Estimula la sudoración profusa y la salivación. Glaucoma Enfermedad ocular progresiva clasificada como glaucoma de ángulo abierto (más común) y glaucoma de ángulo cerrado. § Ambos tipos de glaucoma causan presiones oculares elevadas que pueden causar daño al nervio óptico y ceguera permanente si no se tratan. - - La presión intraocular elevada (por encima de 21 mmHg o 2.8 kPa) es el factor de riesgo más importante y el único modificable para el glaucoma. Efectos del Glaucoma - Los pacientes con glaucoma son asintomáticos hasta que ocurre la destrucción del campo visual. La pérdida del campo visual se produce en el 8-20% de los pacientes a pesar del tratamiento adecuado. - El 80% de los pacientes sin tratamiento desarrollarán ceguera bilateral. Crisis Colinérgica La atropina antagoniza competitivamente la ACh en los receptores muscarínicos para revertir las secreciones excesivas, la miosis, el broncoespasmo, los vómitos, la diarrea, la diaforesis y la micción. - Nota: los organofosfatos causan crisis colinérgica 7 - - Agonistas Indirectos Agonistas Directos: actúan directamente en los receptores muscarínicos (mayormente) y en los nicotínicos. Agonistas Indirectos: activan los receptores a través de la inhibición del rompimiento de ACh (↑ los niveles de ACh). § La ACh endógena es la que activa los receptores § No hay selectividad en los efectos; selectividad se obtiene cuando se aplica de manera “tópica” Acetilcolinesterasa (AchE) Las acciones de la ACh en la sinapsis colinérgica terminan por hidrólisis enzimática, por acción de la AChE, que está presente en altas concentraciones en las sinapsis colinérgicas. - Los colinomiméticos de acción indirecta tienen su efecto primario en el sitio activo de esta enzima, algunos también tienen acciones directas en los receptores nicotínicos. - La ACh liberada es rápidamente hidrolizada por la AChE, de modo que la vida útil de la ACh libre dentro de la sinapsis nervio-músculo (∼200 μseg). § 1. Nota: Cuando la ACh está siendo liberada, ya AChE la agarra y la metaboliza; esto es para controlar los efectos colinérgicos. Es una de las razones por la cual ACh no es una buena droga. Tipos de Colinesterasas Acetilcolinesterasa (AChE), presente en las sinapsis. § Unido a la membrana basal en la hendidura sináptica. § 2. Butirilcolinesterasa (pseudocolinesterasa, BChE), producida en el hígado y presente en forma soluble en el plasma. § Especificidad de sustrato más amplia que AChE; hidroliza muchos ésteres de colina diferentes. § - - Presente como forma soluble en terminales nerviosas colinérgicas. Junto con AChE, mantiene la concentración de acetilcolina en plasma casi indetectable. Inhibidores AChE Los agentes anti-ChE han recibido una amplia aplicación como agentes tóxicos (insecticidas agrícolas, pesticidas) y posibles "gases nerviosos" de guerra química. Varios compuestos son ampliamente utilizados terapéuticamente; algunos que cruzan la barrera hematoencefálica han sido aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. - Reversibles Edrofonio Fisostigmina Neostigmina Piridogstimina - AChE rompe ACh - Dependiendo de la [ACh], ACh es capaz de activar los receptores o se rompe antes de llegar a los mismos. - Al añadir un inhibidor de AChE, ACh se acumula en la sinapsis; ocurre una activación continua de los receptores que están presente. - Irreversibles Ecotiofato Sarín Paratión Soman Malatión Tabún 8 - - Reversible: hidrolizada por la AChE, pero mucho más lentamente que la ACh. § Interacciones débiles (ej puentes de hidrógeno, interacciones electrostáticas, enlaces covalentes con carbono) 1. Alcoholes cuaternarios: Edrofonio § El complejo enzima-inhibidor no implica un enlace covalente (de corta duración ≈ 2–10 min) (inhibidor competitivo de AChE). 2. Ésteres de carbamato: fisostigmina, neostigmina y piridostigmina § El enlace covalente de la enzima carbamoilada es más resistente al segundo proceso (hidratación) (acción prolongada ≈ de 30 min - 6 h). Irreversible: conjugado fosforilado con AChE. § Enlace covalente con fosfato (difícil de romper). 1. Organofosfatos: Enlace covalente fósforo-enzima es extremadamente estable y se hidroliza en agua a un ritmo muy lento (cientos de horas). § El tiempo de reactivación es mayor que el de regeneración (crear enzima nueva). - La estabilidad de la enzima fosforilada mejora con el "aging" que resulta de la pérdida de uno de los grupos alquilo. Por tanto, el retorno de la actividad de la AChE depende de la síntesis de una nueva enzima. Acción de la acetilcolinesterasa Notas: - En ACh, ocurre una primera hidrólisis en donde se libera colina y una segunda hidrólisis en donde se libera el grupo acetato. - En el caso de los organofosfatos, una vez ocurre hidrólisis en alguno de los enlaces directos con el fosfato, se fortalece el enlace del fosfato con la enzima (no puede ocurrir hidrólisis entre la enzima y el grupo fosfato). - - “Aging” de los Organofosfatos Aging: la pérdida de uno de los grupos alquilo provoca irreversibilidad. § Tiempo de reactivación de enzima carbamilada <6 h vs fosforilada >100 h (>regeneración). § La tasa de aging varía entre compuestos organofosfatos (2 min para soman, hasta 48 h para otros organofosfatos). Si se administra antes del aging, la pralidoxima (PAM; nucleófilo fuerte) puede romper el enlace fósforoenzima. § “Regenerador de colinesterasa” (permite la reactivación de la enzima) Notas: - El tiempo de reactivación puede variar mucho y esto es importante § Pralidoxima es efectiva antes de que ocurra el aging; para los agentes nerviosos que tienen un rate de aging bien rápido, hay un tiempo bien corto para dar la Pralidoxima y revertir el efecto. - Farmacología de Inhibidores de AChE Los agentes anti-AChE potencialmente pueden producir todos los efectos siguientes: 1. Estimulación de las respuestas de los receptores muscarínicos en los órganos efectores autónomos (efecto parasimpático). 2. Estimulación, seguida de depresión (parálisis), de todos los ganglios autónomos y del músculo esquelético. 3. Estimulación, con depresión posterior ocasional, de los sitios receptores colinérgicos en el SNC. A nivel ganglionar → ↑ ACh: inicialmente excitatoria (NnAChR) A concentraciones más altas, bloqueo ganglionar (despolarización) 9 - La acción principal es amplificar las acciones de la ACh endógena. § Los efectos son similares (pero no siempre idénticos) a los efectos de los agonistas colinomiméticos de acción directa (efectos parasimpatomimético → DUMBBLES) - Efectos más prominentes en los sistemas cardiovascular y GI, el ojo y el músculo esquelético. - SNC: convulsiones, coma y paro respiratorio. - Ojos, tracto respiratorio, tracto gastrointestinal, tracto urinario: los efectos son cualitativamente similares a los efectos de los colinomiméticos de acción directa. - Sistema cardiovascular: ↑ actividad en ganglios simpáticos y parasimpáticos. § Predomina el miembro parasimpático. - Unión neuromuscular: § Concentraciones bajas (terapéuticas) ↑ fuerza de contracción. § - Notas: Fibrilación es una contracción muscular no organizada; es seguida por parálisis muscular. Concentraciones más altas provocan acumulación de ACh (fibrilación de las fibras musculares seguida de parálisis). A medida que los niveles de ACh ↑, se puede ↑ la fuerza de contracción hasta cierto punto. Cuando todos los receptores están activados a la vez (saturación) por mucho tiempo, ocurre despolarización y desensibilización de los receptores y no son capaces de responder (↓ fuerza de contracción). Miastenia Gravis Enfermedad autoinmune que afecta a las uniones neuromusculares del músculo esquelético. § Se producen anticuerpos contra el canal del receptor nicotínico muscular. § Detectado en el 85% de los pacientes miasténicos. - Anticuerpos ↓ función del receptor nicotínico del músculo por: § Estimulación de la internalización y degradación de los receptores. § Unión al receptor nicotínico y función inhibidora. - Los síntomas incluyen ptosis, diplopía (visión doble), dificultad para hablar y tragar y debilidad en las extremidades. § La enfermedad grave puede afectar a todos los músculos, incluidos los necesarios para la respiración. - Los análisis de sangre especiales revelan autoanticuerpos ACh en la sangre circulante. - Prueba de edrofonio (“edrophonium test”): la inyección IV de cloruro de edrofonio corrige brevemente la debilidad muscular (diagnóstico). La ACh que se libera naturalmente no es suficiente para ocupar los pocos receptores que hay (si hay pocos receptores, la probabilidad de que ACh llegue a estos es menor) - Agentes anti-AChE: piridostigmina, fisostigmina y neostigmina se prescriben para ↑ fuerzas musculares. Edrofonio (Edophonium) Edrofonio Imagen: Edrofonio es bueno para - Inhibidor de la AChE de acción corta (interacciones débiles) § Duración de acción de 2 a 10 min. - Las acciones se limitan a la periferia. - Utilizado en el diagnóstico de miastenia gravis. § Edrofonio IV → rápido ↑ en la fuerza muscular. § - diagnóstico ya que si una persona tiene Miastenia Gravis, y se le da Edrofonio, se ↑ ACh y de 2-10 min la persona gana fuerza muscular y puede abrir los ojos. Se debe tener cuidado, porque el exceso de fármaco puede provocar una crisis colinérgica. o Antídoto: Atropina *OJO: No se da Pralidoxima porque es un agente reversible, no irreversible* También se utiliza para evaluar la terapia con inhibidores de la colinesterasa. § Diferenciar entre crisis colinérgicas y miasténicas § Para revertir los efectos de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes después de la cirugía. Si se le da una dosis muy alta al paciente de inhibidor de AChE (crisis colinérgica), al dar Edrofonio se ↑ más la ACh y hay dificultad en el movimiento y parálisis (↓ fuerza de contracción). No es malo porque solo es de 210 min. Recordar: despolarización seguida de desensitización. Si se esta por debajo de la dosis (crisis miasténica) al dar Edrofonio, se ↑ la fuerza de contracción. 10 Neostigmina Neostigmina - Anti-AChE sintético a base de Fisostigmina. - No puede cruzar la BBB (blood brain barrier) - Usos terapéuticos: § Atonía (retención GI y Urinaria) producida por los antagonistas de los receptores muscarínicos utilizados previo a la intervención quirúrgica. § - Miastenia gravis. Estas drogas se pueden utilizar para la retención urinaria, pero mejor se utiliza Betanecol (solo se activan los muscarínicos). Estas drogas son peligrosas porque causan ↑ de ACh sin control. Tiene un efecto agonista nicotínico directo adicional en la unión neuromuscular (ocasionan ↑ en la activación de los receptores) Piridostigmina - Como la neostigmina, pero de acción más prolongada (4 vs 6 horas); manejo crónico de la Miastenia Gravis. Moduladores de liberación de ACh Amifampridina y 4-aminopiridina: antagonistas de los canales de K+. § Prolongar la excitabilidad; ralentiza la repolarización → ↑ activación de VCa2+. - Ambos tienen >90% de biodisponibilidad y se metabolizan principalmente por acetilación y se excretan por vía renal. - Efectos sobre el SNC y los canales de K+ cardíacos → ↑ actividad convulsiva y prolongación del intervalo QT. Estas drogas se utilizan para un estilo de síndrome miasténico conocido como “Lambert Eaton” en donde los anticuerpos son en contra de los canales de voltaje de Ca2+ en vez de en contra de los canales nicotínicos. Los VCa2+ son los que permiten la entrada de Ca2+ en la sinapsis para la fusión de las vesículas con las membranas para la liberación de ACh. Estas drogas inhiben los canales de K+. K+ sale de la célula para repolarizar la célula; al inhibir el canal de K+ se mantienen los canales de Ca2+ abiertos por un período más largo (más fusión → más liberación de ACh) Fisostigmina Fisostigmina Recordar: Fisostigmina es un antídoto para atropina en el síndrome anticolinérgico. Atropina es un antagonista competitivo de ACh y Fisostigmina inhibe la AChE, por tanto ↑ los niveles de ACh. - Inhibidor de la AChE de acción intermedia. § Duración de la acción 30 min - 2 hrs. - El primer uso terapéutico de la droga fue en el tratamiento del glaucoma, uno de sus usos clínicos en la actualidad. - Mecanismo: Acciones en sitios muscarínicos y nicotínicos del sistema nervioso autónomo y receptores nicotínicos de la unión neuromuscular. - La fisostigmina ingresa y estimula los sitios colinérgicos en el SNC. - Una sobredosis puede causar síndrome colinérgico § "DUMBBELS" - El metabolito formado a partir de fisostigmina eserolina § Actúa como agonista opioide. o La muerte puede ser el resultado de una falla del sistema respiratorio (es neurotóxico) - Usos Terapéuticos: ↑ motilidad intestinal y de la vejiga, que cumplen su acción terapéutica en la atonía de cualquiera de los dos órganos. - Colocado tópicamente en el ojo produce miosis y espasmo de acomodación, ↓ presión intraocular. Se utiliza para tratar el glaucoma, pero la pilocarpina es más eficaz. 11 - Utilizado en el tratamiento de sobredosis de fármacos con acción anticolinérgica, como atropina, antihistamínicos, antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos. - Efectos adversos: los efectos sobre el SNC pueden provocar convulsiones cuando se utilizan dosis altas. - Puede ocurrir bradicardia y una caída en el gasto cardíaco. - La inhibición de AChE en la unión neuromuscular esquelética provoca la acumulación de ACh y, en última instancia, produce parálisis del músculo esquelético. Una sobredosis puede causar síndrome colinérgico. § Estos efectos rara vez se observan con dosis terapéuticas. - Enfermedad de Alzheimer Tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina: tratamiento para mejorar la función cognitiva que se encuentra en pacientes con enfermedad de Alzheimer. - Agonistas colinérgicos de acción indirecta Anticolinesterasa (Irreversible) Foforila la AChE → inactivación permanente de enzimas. - Muchos de los organofosfatos (el ecotiofato es una excepción) son líquidos altamente solubles en lípidos. - “Gas nervioso”: los alemanes mantuvieron en secreto la síntesis de varios compuestos de mucha mayor toxicidad. § Sarin: aging ~ 5 hr En base al tiempo de Nota: Ecotiofato es el único § Soman: aging ~ 2 min aging se si Pralidoxima organofosfato con función va a funcionar. § Tabun: aging > 40 hrs terapéutica; se usa directamente en el ojo para glaucoma. Ecotiofato - Después de la modificación covalente de la AChE, la enzima fosforilada libera lentamente uno de sus grupos etilo. - Acciones: incluyen estimulación colinérgica generalizada, parálisis de la función motora (causando dificultad para respirar). - Usos terapéuticos: Se utiliza una solución oftálmica del fármaco directamente en el ojo para el tratamiento crónico del glaucoma de ángulo abierto. § El ecotiofato produce miosis intensa. - Altamente polar y más estable que la mayoría de los otros organofosfatos. Cuando se prepara en solución acuosa para uso oftálmico, conserva su actividad durante semanas. § El ecotiofato no es un agente de primera línea en el tratamiento de glaucoma. Además de sus otros efectos secundarios, el riesgo potencial de causar cataratas limita su uso. - La atropina en dosis altas puede revertir muchos de los efectos muscarínicos y algunos de los efectos centrales del ecotiofato. Otros Organofosfatos Todos los organofosfatos, excepto el ecotiofato, se distribuyen a todas las partes del cuerpo, incluido el SNC. La toxicidad del SNC es un componente importante del envenenamiento. - El paratión y el malatión son profármacos; se convierten en derivados del fosfato en animales y plantas y se utilizan como insecticidas. § El paratión no se desintoxica de manera efectiva en los vertebrados; es considerablemente más peligroso que el malatión para los seres humanos y el ganado y no está disponible para uso público en general en los E.U. - Sarín: letal a dosis muy bajas, muerte después de 1-10 min después de la inhalación (asfixia por parálisis del músculo pulmonar). § Ataque químico en Ghouta, Guerra Civil Siria. - Antídotos: Atropina y Pralidoxima (si no ha ocurrido aging). Antídotos Organofosfatos Atropina: antagonista de mAChR. - Reactivadores: adjuntar al inhibidor y separar el inhibidor de la AChE (desfosforilado). § Ejemplos: pralidoxima (PAM). § Preocupación: no hay un reactivador para todos los inhibidores de AChE. Nota: una manera profiláctica de prevenir los efectos de los organofosfatos es inyectar butirilcolinesterasa (organofosfato interactúa con la butirilcolinesterasa y no se va a la sinapsis a interactuar con la AChE) 12 Reactivación de la AChE Pralidoxima - Puede reactivar la acetilcolinesterasa inhibida. § Incapaz de penetrar en el SNC. - La presencia de un grupo cargado le permite acercarse a un sitio aniónico de la enzima, donde desplaza el grupo fosfato del organofosfato y regenera la enzima. - Si se administra antes de que haya ocurrido el aging de la enzima, puede revertir los efectos (excepto en el SNC). - Con los agentes nerviosos más nuevos, que producen un aging rápido de la enzima, la pralidoxima es menos eficaz. - La pralidoxima es un inhibidor débil de la AChE y, en dosis más altas, puede causar efectos secundarios como otros inhibidores de la AChE. - Limitación: para que PAM funcione, debe usarse inmediatamente después de la exposición a insecticidas o gas sarín o no más de 36 horas de exposición o de lo contrario se producirá un aging y no podrá disociar el fosfato del receptor.