Embryologie de l'appareil respiratoire PDF

**[Embryologie de l'appareil respiratoire]** *Tout ce qui est en italique et/ou en gris correspond à ce qui n'a pas été dit par la prof cette année et qui a été laissé pour la compréhension.* Les poumons sont des **organes très anciens** d'un point de vue **phylogénétique / évolutif** (ils étaient...

**[Embryologie de l'appareil respiratoire]** *Tout ce qui est en italique et/ou en gris correspond à ce qui n'a pas été dit par la prof cette année et qui a été laissé pour la compréhension.* Les poumons sont des **organes très anciens** d'un point de vue **phylogénétique / évolutif** (ils étaient déjà présents chez les premiers poissons) : cela suggère donc que les mécanismes qui régulent **leur** **mise en place embryologique (= morphogénèse) sont très conservés entre les différentes espèces. *Beaucoup d'études sur les mécanismes moléculaires ne peuvent pas être menées sur l'Homme, on a donc recours à l'étude d'autres espèces plus accessibles.*** **[I/ Formation des voies aériennes]** 1. [Le diverticule respiratoire ] *Vue sagittale de l'embryon* - Code couleur qu'utilise la prof : - En vert : **endoderme** - En bleu : **ectoderme** - En rouge : **mésoderme** - *Mise en place des principaux éléments de l'appareil broncho-pulmonaire.* - On retrouve au niveau de la **face ventrale** de **l'intestin primitif** **antérieur**, un **diverticule** *qui se développe en direction de cette ébauche cardiaque, vers la région du septum transversum :* le **diverticule respiratoire**. D'origine **endodermique**, il met en place les principaux éléments de **l'appareil broncho-pulmonaire**. - **L'endoderme** va donner **les tuniques internes des voies aériennes** (les épithéliums et les structures glandulaires associées) dont **l'épithélium des alvéoles pulmonaires.** - **Le mésoderme (=** **mésenchyme), situé autour de l'endoderme et du diverticule respiratoire**, va quant à lui donner tous les autres **constituants de la paroi des voies aériennes (bronches, bronches souches, bronchioles) et des poumons,** *c'est-à-dire les constituants **« non épithéliaux »** évoluant autour du diverticule respiratoire*. **[Diverticule respiratoire] :** - Se met en place **au début de la** **4^e^ semaine, lors du [22^e^ jour] du développement embryonnaire.** - Lors de la **4^e^ semaine** de développement, le diverticule respiratoire va évoluer le long de la **face ventrale de l'intestin primitif antérieur, perpendiculairement au grand axe de cet intestin primitif**. C'est une **évagination de l'intestin primitif antérieur** sur sa face ventrale de cette région *(4^ème^ vertèbre)* - En coupe transversale, le diverticule respiratoire correspond à **une gouttière** **sagittale** **large**, **ouverte en arrière**, en communication directe avec la lumière de l'intestin primitif antérieur. Elle va avoir tendance à se diriger vers l'avant et vers le bas. - *Se développe en direction du **mésoderme** avoisinant (mise en place du cœur)* - *Fin de la 8^e^ semaine : **organes constitués anatomiquement mais non fonctionnels*** - *Croit et s'individualise par rapport à l'intestin primitif.* - *Reste toujours relié à l'intestin par la gouttière : zone de sa mise en place* - La croissance du **diverticule respiratoire** va le séparer de sa zone de naissance : c'est-à-dire **de l'intestin primitif antérieur** (à l'origine de structures intestinales, éléments qui donneront l'œsophage). - Il va être séparé par **2 crêtes mésenchymateuses latérales** (voir 2 petits schémas) qui vont progresser dans le **sens crânio-caudal** (l'une vers l'autre), *du haut du schéma vers le bas*. - *Ceci va être à l'origine de **crêtes œsotrachéales**, d'origine mésenchymateuse, constituant le **septum œsotrachéal.*** - *Le **septum œso-trachéal** est donc un **élément mésenchymateux** séparant ces 2 structures endodermiques.* - **A la fin du 1^er^ mois, l'ébauche broncho-pulmonaire** est complètement **individualisée/isolée** de la partie qui donnera le **futur œsophage** (dérivé de l'intestin primitif antérieur). *Il y a donc **séparation** de la région qui donne l'œsophage et de la région qui donne la trachée.* - L'ébauche broncho-pulmonaire ne va être **reliée à l'intestin primitif antérieur = le futur œsophage** que par un orifice : **l'orifice laryngé** *(c'est une petite zone de communication)* - *Broncho = tout ce qui est voie de conduction, vascularisation propre, bronchique qui naît de la grande circulation, circulation systémique.* - *Pulmonaire = zones d'échanges, vascularisation assurée par la petite circulation, circulation pulmonaire...* - ***Dans la région supérieure**, des structures vont participer à la mise en place de la partie terminale du carrefour aéro-digestif : c'est la mise en place du **larynx.***  2. [Apparition et croissance des bourgeons bronchiques] - **Les bourgeons bronchiques apparaissent dès que l'ébauche respiratoire se sépare de l'intestin primitif antérieur**. - **Division du bourgeon endodermique initial** pour donner les bronches droites et gauches et l'arbre pulmonaire. - L'ébauche va croître vers le **bas (direction caudale)** à partir du bourgeon initial d'origine endodermique *(étoile sur le schéma)*. - Il va rapidement *(quasiment dès l'origine de ce bourgeon endodermique initial)* se diviser pour former les **2 bourgeons bronchiques (droit et gauche)** ; un à destination de la future localisation du poumon droit et l'autre à destination du futur poumon gauche, **bronches souches** du poumon droit et gauche. - Ces bourgeons bronchiques droit et gauche vont ensuite se diviser : - Le bourgeon bronchique [droit] : va former **3 bourgeons**, à l'origine des **3 bronches lobaires droites, pour ventiler les 3 lobes pulmonaires.** - Le bourgeon bronchique [gauche] : va se diviser en **2 bourgeons**, à l'origine des **2 bronches lobaires gauches** - Évolution des bronches lobaires vers le bas et l'avant. - *Bronches lobaires évoluent dans le mésenchyme : **somatopleure*** - En parallèle, **le cœlome intra embryonnaire se développe et participe à la formation de** la **plèvre** *(cavité pleurale)* en l'entourant. - Le bourgeon initial subit des **modifications complexes** *(mouvements morphogénétiques).* - Il entraîne la **formation d'un septum** qui sépare ce bourgeon endodermique de l'intestin antérieur situé dorsalement (à l'origine de l'œsophage) - C'est ainsi que le bourgeon initial pulmonaire forme finalement le **larynx (phonation) et la trachée** 3. [Au niveau moléculaire] Les mécanismes moléculaires expliquent les mouvements morphogénétiques. - Le **développement du bourgeon laryngo-trachéal** dépend du **signal Sonic hedgehog (SHH), qui est une molécule diffusible = un morphogène.** - **MAIS, les ébauches des bronches [ne dépendent pas du signal] Sonic hedgehog.** - En revanche, l'initiation de la pousse du **bourgeon [trachéo-bronchique] (bronches principales puis bronches lobaires)** est due à l'action de **FGF10 (« Fibroblast Growth Factor 10 » : facteur de croissance)**, sécrété par les **cellules mésenchymateuses avoisinantes** et agissant sur les **cellules endodermiques du bourgeon trachéo-bronchique pour leur permettre de se développer.** - Chez la souris, **l'invalidation génique du gène c**odant pour **FGF10** entraîne une **absence de développement pulmonaire.** - NB : FGF10 intervient dans d'autres facteurs de développement : on a également des **anomalies des membres.** *(on le reverra en fin de 3^e^année)* 4. [Croissance et division dichotomique des bourgeons bronchiques] a. Polarisation proximo-distale de la croissance - Les **cellules endodermiques proximales (proches de l'initiation du bourgeon)** [ne prolifèrent pas ou peu].  - Au contraire, les **cellules distales** ont une [activité mitotique intense] *(croissance crânio-distale vers le bas).* - Ce **mécanisme de polarisation de la croissance** : - Est sous la dépendance du **système des ligands du récepteur de l'EGF** (« Epidermal Growth Factor »). - Principaux ligands du récepteur de l'EGF : **EGF et [amphiréguline (+++)]** qui sont sécrétés par les **cellules mésenchymateuses du poumon** (autour de l'endoderme, cellules avoisinantes). - Les R à l'EGF se trouvent partout **: contingent endodermique proximal et distal,** càd aussi bien sur les futures **cellules épithéliales** (d'origine endodermique) que sur les **cellules mésenchymateuses**, et aussi bien sur les cellules proximales que distales. **Au niveau [proximal :]** - Le contingent proximal **[reste quiescent]** car **il existe une membrane basale qui [sépare] les cellules épithéliales d'origine endodermique de la MEC récepteurs pas accessibles par les ligands.** **Au niveau [distal :]** - Les **cellules épithéliales** [reposent directement sur la **matrice extra- cellulaire**], *il n'y a pas encore de couche basale (au contact des cellules sécrétrices), elles sont donc au contact des molécules sécrétées et notamment de l'amphiréguline).* - MEC sécrète des cellules mésodermiques. - Et donc, **[l'amphiréguline]** va exercer son **action de prolifération épithéliale** en agissant sur les cellules épithéliales cela explique la **prolifération caudale**. b. Divisions dichotomiques des bourgeons bronchiques - *On retrouve des divisions dans les différents lobes pulmonaires avec des structures qui se divisent de ce **diverticule trachéo-bronchique**.* - Chaque bronche lobaire subit une série de **divisions dichotomiques** se poursuivant jusqu'à **la fin du 6^e^ mois** : au **17^e^ ordre de division** (= 17^ème^ « étage »), on obtient les **bronchioles (= zone d'aconage)**. - *En gros, jusqu'à la fin du 6^ème^ mois, se mettent en place les voies de conductions, puis le développement se fait dans le **sens des échanges** c'est-à-dire qu'il essaie d'augmenter la surface où seront possibles ces échanges.* **NB **: quelques divisions dichotomiques *(nb= 6)* ont encore lieu en **période** **post-natale.** Mais le processus est moins important. **[Mécanismes de régulations moléculaires] :** - [Pour que les bronches se divisent] : la partie la plus **distale** de l'épithélium bronchique va **cesser de croître** **au profit des régions immédiatement sus-jacentes** qui vont croître et proliférer : - Les cellules mésenchymateuses sécrètent le **FGF10**. Ce facteur **induit** : - La **prolifération des cellules épithéliales** *(d'origine endodermique)*. - L'expression et la sécrétion de **BMP4 (« Bone Morphogenic Protein 4 »)** par les **[cellules épithéliales les plus distales]**. - Or le BMP4 est responsable d'une **inhibition de la prolifération cellulaire épithéliale** (inverse de FGF10). - Ainsi, la partie la plus **distale** de l'épithélium bronchique **va cesser de croitre.** - En revanche, **les segments sus-jacents** vont continuer à proliférer et à se différencier car ils sont toujours **stimulés par le FGF-10** et **ne sont pas sous l'influence de BMP4**. - Ce phénomène **se reproduit** à chaque division dichotomique, de **façon cyclique**. C'est un mécanisme **auto-entretenu** qui permet l'évolution du tissu. Dès que la **concentration en BMP4 est suffisante** pour inhiber la croissance distale, un nouveau cycle se met en place. - Parallèlement, le **mésoderme / mésenchyme voisin** se **condense** autour des bourgeons nés de l'ébauche endodermique pour donner les **futures parois musculaires *(et conjonctives)* ainsi que le futur squelette cartilagineux** des voies aériennes. =\> Donc Mésoderme = muscle + cartilage au niveau des voies aériennes **[II/ Le développement pulmonaire]** Le développement pulmonaire se fait à partir des **extrémités des bourgeons bronchiques** selon **4 périodes successives** qui sont **continues** et qui **se chevauchent** plus ou moins. 1. [La **période pseudo-ganglionnaire** : 5^e^ 17^e^ semaine] - Formation des **conduits aériens** jusqu'au niveau des bronchioles (17^e^ ordre de division) - A ce moment-là, on a des conduits aériens qui sont tapissés par un épithélium qui est **cubique**. 2. [La **période canalaire** : 17^e^ 25^e^ semaine] - Apparition des **canaux alvéolaires.** - *Le type d'épithélium change : **Aplatissement** de l'épithélium* *Cellules presque pavimenteuses → s'orientent vers des **fonctions d'échanges** de type alvéolaires → par exemple, mise en place des pneumocytes 1 et 2 intervenant dans la physiologie des structures alvéolaires → permettent la **respiration.*** 3. [La **période dite « du sac terminal »** : 24^e^ semaine naissance] - Cette période se chevauche légèrement avec la précédente. - Les cellules passent au **stade très aplaties**, ce qui met en place les structures des sacs alvéolaires ainsi que le **développement d'un** **réseau capillaire, important en vue d'assurer l'hématose future.** - *Apparition des **premières alvéoles** fonctionnelles qui seront regroupées en **sac aériens terminaux**.* - Les cellules alvéolaires, dès leur apparition, fabriquent **du surfactant** (agent tensio-actif). Ensuite un phénomène progressif de **maturation** des poumons se met en place. - Permet aux alvéoles de devenir **fonctionnelles**  - Permet échanges air/sang  - A partir de la **26^e^ / 28^e^ semaine de développement**, le fœtus possède suffisamment de sacs alvéolaires et de capillaires pour survivre à une **naissance prématurée (notamment grâce à la synthèse de surfactant par les cellules alvéolaires)**. *Avant cette période, la survie n'est pas possible car il y a un degré d'immaturité trop important des cellules.* *NB : la prof s'est un peu emmêlé les pinceaux dans le paragraphe précédent, elle a initialement parlé de la période débutant à la 26-28^e^ semaine comme étant la période alvéolaire (détaillée ci-après), mais d'après le diapo, ce qu'elle a pu dire par la suite, le poly de l'an dernier et ce que nous avons trouvé sur internet, nous en avons conclu que c'était une erreur de sa part.* *Aussi, pendant la période pré-utérine, du liquide amniotique peut passer au niveau respiratoire : le liquide allant jusqu'au niveau des alvéoles est un élément qui favorise l'assimilation de cette différenciation alvéolaire.* *De la **25^ème^ à la 36^ème^ semaine**, il y a une mise en place de bronchioles terminales, respiratoires et de sacs terminaux avec des alvéoles pulmonaires.* ** ** 4. [La **période alvéolaire** : vie fœtale post natal] - **Période se chevauchant avec la période précédente et continuant au-delà de la naissance :** - Constitution des **sacs alvéolaires définitifs**. *Peu avant la naissance, il y a inhalation de liquide amniotique (sorte de fausse route naturelle) ce qui est un stimulant permettant la différentiation et la maturation du système respiratoire.*  - Après la naissance, la première inspiration du nouveau-né va faire entrer de l'air pour la première fois dans les poumons, ce qui va **déplisser les alvéoles pulmonaires existantes**, qui viennent, en conséquence, directement au contact avec des vaisseaux capillaires dans le mésenchyme *donne **barrière air-sang permettant l'hématose.** Le nouveau-né pleure lors de cette première respiration.* - Autour des alvéoles et des capillaires, il y a un tissu mésenchymateux qui sera à l'origine du **tissu conjonctif** situé dans le **poumon** (= ***interstitium pulmonaire)***. **[Génération de la diversité cellulaire du poumon et des mécanismes régissant cette diversité cellulaire] : ** NB : *Pr Amiot détaille ci-après le gène Nkx2.1 puis quelques mécanismes moléculaires. Elle nous demande de retenir uniquement le gène Nkx2.1, les mécanismes moléculaires sont cités à titre d'exemple (liste non-exhaustive, des recherches sont actuellement en cours à ce sujet) et ne sont pas à savoir.* - **Le gène [Nkx2.1]** : Indispensable à la formation des structures respiratoires distales. Son absence provoque la **formation** **d'une seule bronche.** - ***L\'hyper-expression du facteur de transcription [HNF-3β]** va **bloquer la différenciation** (mécanisme qui permet de générer les différents types cellulaires spécialisés) **de l'épithélium pulmonaire**, ce qui entrainera une insuffisance respiratoire.* - ***Chez la souris : la double mutation des récepteurs [FGFR 3 et 4]** va **bloquer la formation des septums qui délimitent les alvéoles**. Ces cellules mésenchymateuses interviennent à la fois dans la mise en place d'une structure alvéolaire compétente, mais aussi dans l'**organisation** de ce parenchyme pulmonaire avec notamment la régionalisation des différentes zones des poumons.* - *[Exemple] : si insuffisance de facteurs de croissance dans ces régions, alors des anomalies de mise en place de l\'histogenèse, de l'appareil respiratoire ou des zones d'échange peuvent avoir lieu.* - ***Absence de** **[PDGF] (« Platelet Derived Growth Factor »)** provoque une **absence de développement** des **myofibroblastes** **au niveau des septums,** ce qui empêche la bronchoconstriction et la bronchodilatation. * - ***Absence du facteur de transcription [MASH1]** :  les cellules **neuroendocrines** associées à l'appareil pulmonaire ne se développent pas.* *Ces lignages pulmonaires sont contrôlés par des mécanismes moléculaires, il existe en réalité bien plus de gènes impliqués dans ces mécanismes. Cela donne des indications pour progresser dans les thérapies cellulaires qui permettraient de contrôler d'éventuelles anomalies.* *L'appareil pulmonaire est complexe puisqu'il s'articule avec 2 systèmes de circulation indépendants qui peuvent les 2 être à l'origine de pathologies.* **[III/ Applications cliniques]** 1. [La maladie de la membrane hyaline chez le prématuré] - La maladie des membranes hyalines dans le cadre de la prématurité correspond à un **déficit en surfactant**. - On risque donc **un collapsus alvéolaire massif** au cours de chaque **expiration **(*la tension superficielle des alvéoles pulmonaires est trop importante pour que ces dernières puissent rester ouvertes).* - Cause fréquente de détresse respiratoire et de mort chez le prématuré. *Cela entraîne une consommation d'énergie importante pour les déplisser à chaque cycle respiratoire. Comme on n'a pas de déplissement, une production de synthèse d'un certain nombre de molécules se fait, notamment par les pneumocytes de type 2 (granuleux), qui vont s'accumuler localement dans les alvéoles et encrasser en somme ces sacs alvéolaires non déplissés.* **Dans les alvéoles qui se sont collabées au moment de l'expiration, on retrouve un liquide à haute concentration protéique, de nombreuses membranes hyalines (d'où le nom de la maladie) et des corpuscules lamellaires** (produits du surfactant non abouti). *Tout cela s'accumule et encrasse les alvéoles les empêchant de se déplisser.* Autrefois, la maladie était redoutable car elle était responsable de **20% de la mortalité néonatale**. Aujourd'hui, elle est très bien traitée grâce à des cures de **surfactant artificiel** et/ou grâce à la favorisation de la maturation finale via un traitement maternel par **glucocorticoïdes** *(les corticoïdes vont traverser la barrière placentaire et stimuler la production de surfactant in utero).* 2. [Agénésies (= absence de développement) du poumon ] C'est une malformation **rare** et sa prévalence diminue au cours du temps grâce au **diagnostic anténatal** par **échographie**. La trachée se termine en cul de sac. 3. [Division atypique de l'arbre bronchique] Cette malformation est **plus fréquente** mais **ne possède pas de réel impact, de signe fonctionnel (peut juste surprendre le praticien et gêner lors un examen broncho-scopique (=exploration endoscopique des bronches).** Elle correspond à l'apparition de **lobules surnuméraires** au niveau du poumon *(lobes plus rares).* 4. [Lobes pulmonaires] ectopiques (ou séquestration pulmonaires) *Ectopiques : pas situés au bon endroit* - Ces lobes naissent directement de la **trachée** *(partie initiale du bourgeon respiratoire)* ou de **l'œsophage** *(région de l'intestin primitif antérieur)*. - Dus à la présence de **bourgeons respiratoires supplémentaires** depuis le diverticule respiratoire qui peuvent évoluer pour leur propre compte et s\'individualisent. Ces bourgeons [se développent indépendamment de l'appareil respiratoire initial].  *Ce n'est pas forcément pathologique mais il faut faire attention aux surinfections, compressions locales ou s'ils ont des évolutions défavorables pouvant mettre en péril le fonctionnement normal de l'arbre bronchique.* 5. [Kystes pulmonaires congénitaux (malformations les + importantes sur le plan clinique)] - Les **kystes pulmonaires congénitaux** sont des **dilatations de bronches terminales** ou de **bronches plus importantes.** *Ils exposent une structure canalaire **non fonctionnelle** car les bronches terminales sont dilatées, avec la particularité de se **séquestrer** (s'individualiser).* - Il peut y avoir un ou plusieurs kystes, selon leur nombre on a un aspect différent : **structure en "nid d'abeille**" (si kystes multiples), alvéoles de "ruche" en radio-pulmonaire → Ces structures de parois dilatées ont tendance à avoir des anomalies de **produit de sécrétion** (glandes pariétales des cellules épithéliales) ce qui peut entraîner des séquestrations de ces structures qui **se** **drainent mal** **stagnation du mucus**. → Susceptibilité fréquente **d'infection respiratoire chronique** en lien avec la stagnation du mucus - Ils sont **opérables** dans un bon nombre de cas pour éviter les complications fonctionnelles et infectieuses. 6. [Fistules œso-trachéale] C'est une des pathologies les plus communes avec les pathologies concernant le défaut de maturité en surfactant.  On a une **communication persistante entre les structures dérivant du diverticule respiratoire initial (= primitif) et celles qui dérivent de l'intestin antérieur,** due à une anomalie du cloisonnement œso-trachéal, ce qui provoque une promiscuité importante entre la structure de l'œsophage et la structure respiratoire (trachée et bronches souches), pouvant se rapprocher et donc **fusionner**. - Peut s'associer assez souvent à des **atrésies** de l'œsophage avec ou sans **fistule œso-trachéale**. *NB : Mme Amiot a beaucoup moins détaillé la partie suivante par rapport à l'année 2022-2023. Ce qui est en italique n'a pas été dit cette année mais permet une meilleure compréhension.* - - - - - - - - - - - - - *Le traitement est une chirurgie pour reformer l'œsophage et la trachée.*