Cours Hypnotiques AQA 2021 PDF

HYPNOTIQUES Les hypnotiques figurent parmi les médicaments psychotropes les plus consommés en France, après les anxiolytiques et les antidépresseurs. En 2012, 10 % des Français en moyenne en ont consommé régulièrement (c'est-à-dire au moins une fois par semaine), mais ce chiffre s'élève à plus de...

HYPNOTIQUES Les hypnotiques figurent parmi les médicaments psychotropes les plus consommés en France, après les anxiolytiques et les antidépresseurs. En 2012, 10 % des Français en moyenne en ont consommé régulièrement (c'est-à-dire au moins une fois par semaine), mais ce chiffre s'élève à plus de 30 % chez les femmes de plus de 60 ans. Avec une consommation de benzodiazépines (BZD) hypnotiques d'environ 35 doses définies journalières (DDJ)/1 000 habitants/jour, la France se situe au deuxième rang des pays européens, après la Suède. La consommation, loin de se stabiliser, a augmenté de près de 5 % entre 2007 et 2012. Ces chiffres particulièrement élevés sont liés en partie à un mésusage important (prescriptions hors recommandations). On notera également que le zolpidem (Stilnox®) et la zopiclone (Imovane®), deux hypnotiques de type BZD-like, occupaient respectivement le premier et le neuvième rangs des actifs détournés en 2016 selon l'enquête OSIAP (ordonnances suspectes-indicateur d'abus possible). 1 Mode d'action/Propriétés pharmacologiques Les hypnotiques sont des médicaments psychotropes noo-leptiques (dépresseurs de la vigilance) qui visent à traiter l'insomnie en induisant un sommeil de qualité le plus proche possible du sommeil physiologique. En fait, rares sont les hypnotiques qui respectent ce dernier point. Un médicament psychotrope est un médicament qui agit sur l'activité mentale (ou psychique). On parlera de psycho-leptique, en référence à une action dépressive sur le psychisme, de psychoanaleptique, en référence à une action stimulatrice sur le psychisme, et enfin, de psycho-dysleptique, en référence à une action perturbatrice sur le psychisme. Le préfixe employé permet par ailleurs de préciser la fonction ciblée : psycho : psychisme d'une manière générale ; thymo : l'humeur ; noo : la vigilance. 2 Le terme « hypnotique » regroupe plusieurs classes de substances, dont l'effet recherché est de réduire la vigilance, de faciliter l'installation et le maintien du sommeil, indépendamment de l'origine de l'insomnie. L'hypnotique idéal présenterait les qualités suivantes : endormissement rapide (effet sédatif) ; durée totale de sommeil augmentée, notamment avec diminution des éveils au cours du sommeil ; architecture et organisation temporelle du sommeil respectées ; réveil sans somnolence (élimination complète) ; éveil de qualité, sur le plan de la vigilance et des performances psychomotrices ; désaccoutumance aisée, notamment sans effet rebond ; absence d'effets indésirables. 3 Le sommeil physiologique est découpé en cycles de 90 minutes environ au cours desquels se succèdent différentes phases identifiables selon des critères électro- encéphalographiques et d'après l'enregistrement des mouvements oculaires : quatre phases de sommeil lent (endormissement, sommeil léger, profond et très profond) suivies d'une phase de sommeil paradoxal ou sommeil REM (Rapid Eye Movements ; activité cérébrale plus importante, mouvements oculaires rapides provoqués par les ondes du cerveau, en rapport avec les rêves), puis d'une phase de sommeil intermédiaire brève, avec des microréveils débouchant sur un nouveau cycle ou sur le réveil complet. En cours de nuit, le sommeil lent profond et très profond permettant la récupération physique tend à se raccourcir puis à disparaître ; à l'inverse, le sommeil paradoxal qui permet la récupération nerveuse et psychique tend à s'allonger. 4 Au niveau du SNC, de nombreux neuromédiateurs sont impliqués dans l'homéostasie du sommeil. Les noyaux catécholaminergiques, sérotoninergiques, histaminergiques et cholinergiques sont impliqués dans l'activation de l'éveil, sous contrôle de l'hypothalamus latéral, le « centre de l'éveil », via l'hypocrétine (orexine) ; l'aire préoptique ventrolatérale (VLPO) constitue le « centre du sommeil » faisant intervenir le GABA et l'adénosine ; ces deux structures exercent une inhibition mutuelle. L'homéostasie du sommeil est finalement régulée par le niveau d'activité de ces circuits neuronaux et par les modulateurs paracrines qui jouent sur le rythme circadien (prolactine, hormone de croissance, mélatonine). Les cibles potentielles sont donc multiples, mais en pratique, les hypnotiques agissent tous (tableaux diapositives 6-8) : soit en potentialisant les effets GABAergiques (activation du centre du sommeil) : benzodiazépines (BZD) et dérivés de BZD ou Z-drugs, zolpidem et zopiclone ; soit en diminuant les effets histaminergiques (répression des voies de l'éveil) : anti- H1, doxylamine et alimémazine. 5 La mélatonine (Circadin®) est essentiellement indiquée en prévention du syndrome de décalage horaire (jet-lag), ou dans le traitement à court terme des insomnies chez la personne de plus de 55 ans (déficit primaire en mélatonine). 6  Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandée vie (heure) BZD Loprazolam Cp séc 1 mg 0,5-1 mg 8 (Havlane) Lormétazépam Cp séc 1-2 mg 0,5-2 mg 10 (Noctamide) Témazépam Cp séc 10-20 mg 10 à 20 mg 5-8 (Normison) Nitrazépam Cp séc 5 mg 2,5 à 5 mg 16-48 (Mogadon) Estazolam Cp séc 2 mg 2 mg 17 (Nuctalon) BZD Usage Midazolam Sol inj 1-5 1,5-2,5 hospitalier (Hypnovel, mg/ml Versed) + G 7  Dénomination Présentation Posologie Demi-vie recommand (heure) ée BZD-like ou Zopiclone Cp 3,75 mg 3,75 à 7,5 5-6 Z-drugs (Imovane)+G Cp séc 7,5 mg mg Zolpidem Cp séc 10 mg 5 à 10 mg 2,4 (Stilnox)+G 8  Dénomination Présentation Posologie Demi-vie recommandée (heure) Anti-H1 Doxylamine Cp séc 15 mg 7,5 à 30 mg 10 (Donormyl, Lidène, Noctyl)+G Non remboursé Alimémazine Cp séc 5 mg 5 -20 mg 5-7 (Théralène) Sirop 0,05% E>12 mois : 0,25 (Pubmed) Sol buv 4% à 0,5 mg/kg 9 Les BZD sont des modulateurs allostériques des récepteurs-canaux GABA A ; leur fixation sur un site spécifique de ces récepteurs amplifie l'effet inhibiteur du GABA. Les BZD présentent les deux premières qualités de l'hypnotique idéal et sont particulièrement efficaces dans les insomnies d'endormissement. Cependant, on notera que : l'architecture du sommeil est fortement perturbée ; les effets résiduels diurnes sont notables : somnolence, fatigue, diminution des performances psychomotrices, amnésie antérograde, troubles de l'humeur (anxiété, irritabilité, dépression…) ; le risque de tolérance et de dépendance est majeur, ce qui constitue l'un des facteurs de surconsommation ; le sevrage est difficile car il s'accompagne d'un effet rebond avec survenue de rêves désagréables, voire terrifiants. 10 Les BZD indiquées comme hypnotiques possèdent toutes les propriétés communes aux autres BZD utilisées comme anxiolytiques : sédatives, anxiolytiques, hypnotiques, myorelaxantes, anticonvulsivantes, amnésiantes. Pour les détails des mécanismes d'action, propriétés pharmacocinétiques, indications et contre- indications, effets indésirables et précautions d'emploi, voir le cours Anxiolytiques « Benzodiazépines ». 11 La zopiclone et le zolpidem sont actuellement les plus utilisés des hypnotiques. Ils ont une action très similaire à celle des BZD sans en avoir la structure chimique (la zopiclone est une cyclopyrrolone, le zolpidem, une imidazopyridine). Ce sont tous deux des modulateurs allostériques positifs des récepteurs GABA-A. Le zolpidem est très affin pour les récepteurs GABA-A comprenant une sous-unité α1. Leur action sédative est importante, à l'origine d'un endormissement très rapide ; l'organisation du sommeil est peu altérée, un avantage par rapport aux BZD. Les risques de dépendance et de syndrome de sevrage, les effets indésirables, les précautions d'emploi et les contre-indications sont globalement les mêmes qu'avec les BDZ. 12 Les antihistaminiques H1 phénothiaziniques (alimémazine) et éthanolaminiques (doxylamine) présentent essentiellement une action sédative puissante. Ils sont non sélectifs, avec une activité antagoniste sur plusieurs autres récepteurs dont les récepteurs muscariniques (d'où les effets indésirables anticholinergiques). Effets anticholinergiques : constipation, rétention urinaire, sécheresse buccale, troubles visuels (troubles de l'accommodation, vision floue), palpitations cardiaques, confusion. Associations à prendre en compte + Autres médicaments atropiniques Antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide, neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine. Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche... 13 Les barbituriques, également modulateurs allostériques du récepteurs GABAA (fixation sur un site distinct mais voisin de celui des BZD), ont été les premiers médicaments hypnotiques mais ne sont plus utilisés dans cette indication car leur effet hypnotique, indiscutable en début de traitement, disparaît au bout de quelques jours, et une aggravation de l'insomnie apparaît à l'arrêt du traitement. Ils présentent par ailleurs *des inconvénients majeurs (risque de dépendance, possibilité d'intoxications graves lors de prises massives, syndrome de sevrage sévère pouvant mettre en jeu le pronostic vital et effet fortement inducteur enzymatique) Le phénobarbital est un inducteur des cytochromes P450 : 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4. **et de nombreux effets indésirables (sédation, altération des performances psychomotrices, atteintes cutanées, carences…), de sorte que la plupart ont été retirés du marché. Actuellement, le phénobarbital (Gardénal®, Alepsal®, Aparoxal®, Kaneuron®) et la primidone (Mysoline®) sont indiqués en seconde intention dans certaines formes d'épilepsie. 14 Pharmacocinétique (1) La cinétique des effets d'un hypnotique est conditionnée par la pharmacocinétique du produit et de ses métabolites actifs et par le temps de liaison de ces molécules à leurs récepteurs. Ces particularités sont mises à profit selon que l'on désire agir sur l'endormissement (action brève) et, éventuellement, l'obtenir vite (action précoce et intense), ou selon que l'on souhaite prolonger le sommeil (action plus retardée et prolongée). Les BZD possèdent des demi-vies variables (tableaux diapos 7 et 8) ; celles ayant une demi-vie longue sont justifiées en cas de réveils nocturnes fréquents. L’estazolam (Nuctalon®) est un substrat du CYP3A4. Avec une demi-vie ultracourte (2,4 heures), le zolpidem est l'inducteur-type de sommeil mais sa durée d'action n'est que de 4 heures. La biodisponibilité est d'environ 70 %, la fixation aux protéines plasmatiques est forte (92 %). Le métabolisme hépatique du zolpidem (substrat CYP3A4 majeur, CYP1A2, CYP2C9) produit des métabolites inactifs, éliminés par voie urinaire (60 %) et fécale (40 %). 15 Pharmacocinétique (2) L'absorption de la zopiclone est très rapide et la biodisponibilité d'environ 80 %. La fixation aux protéines plasmatiques est faible (environ 45 %) et non saturable. Le métabolisme hépatique (substrat CYP2C8, CYP3A4) produit deux métabolites principaux, un dérivé N-oxyde (pharmacologiquement actif chez l'animal) et un dérivé N-déméthylé (pharmacologiquement inactif chez l'animal), dont l'élimination est majoritairement urinaire. La biodisponibilité des antihistaminiques est généralement moyenne. Le métabolisme hépatique est variable (40 % environ pour la doxylamine), avec formation de nombreux métabolites éliminés dans les urines. La demi-vie de la doxylamine est de 10 heures en moyenne (16 heures chez l’homme âgé), à l'origine d'effets résiduels diurnes. Les différents métabolites issus de la dégradation de la doxylamine sont quantitativement peu importants puisque 60 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme de doxylamine inchangée. 16 Indications (voie orale) Insomnie occasionnelle Elle apparaît à l'occasion d'un changement de résidence, de circonstances climatiques différentes, d'une tension, d'une épreuve ponctuelle (entretien d'embauche, examen) et n'excède pas 2 à 5 jours. C'est habituellement une insomnie d'endormissement, sensible aux hypnotiques sédatifs ou à demi-vie courte (5 à 8 heures) ou ultracourte (2 à 3 heures). Insomnie transitoire Pouvant durer de 1 à 4 semaines, elle est liée à la survenue d'une épreuve (décès, changement de profession, soucis familiaux…). Cette insomnie transitoire est délicate à traiter car elle fait courir le risque d'une prise trop prolongée d'hypnotiques. Il convient donc d'être particulièrement attentif à prévoir l'arrêt du traitement. À noter À l'exception des hypnotiques antihistaminiques, la prescription est limitée à 4 semaines, y compris la période de réduction de posologie. En pratique, moins de 10 % des prescriptions de BZD sont conformes à ces recommandations ; le traitement est maintenu de 1 à 5 ans dans 35 % des cas, et dure plus de 5 ans dans 36 % des cas. 17 Effets indésirables (1) BZD et dérivés Les effets indésirables des dérivés de BZD, zolpidem et zopiclone, sont similaires à ceux des BZD (cf. cours « Anxiolytiques »), mais globalement moins marqués et en rapport avec la posologie et/ou la sensibilité individuelle. Pour tous, également, risque de tolérance et de dépendance avec syndrome de sevrage à l'arrêt brutal du traitement : anxiété, insomnie, tremblements, crampes, nausées, plus rarement convulsions, état confusionnel, voire hallucinations (moindre avec zopiclone et zolpidem). Sensation de goût amer dans la bouche après la prise, rares réactions cutanées (zopiclone). 18 Effets indésirables (2) Antihistaminiques phénothiaziniques (alimémazine – Théralène) Somnolence diurne (excitation paradoxale chez certains patients). Effets atropiniques du fait de l'antagonisme muscarinique : sécheresse buccale, mydriase, troubles de l'accommodation, glaucome, constipation… Exceptionnels : réactions cutanées (allergiques ou par photosensibilisation), troubles moteurs et endocriniens (structure chimique type antipsychotique phénothiazine). Antihistaminiques éthanolamines (doxylamine – Donormyl) Effets anticholinergiques : constipation, rétention urinaire, sécheresse buccale, troubles visuels (troubles de l'accommodation, vision floue), palpitations cardiaques, confusion. Rhabdomyolyse, augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine. Somnolence diurne, qui nécessite une réduction de la posologie. Par ailleurs, les antihistaminiques H1 de première génération sont connus pour provoquer une sédation, des troubles cognitifs et des troubles de la performance psychomotrice (RCP Doxylamine). 19  À l'exception des hypnotiques antihistaminiques, la prescription est limitée à 4 semaines, y compris la période de réduction de posologie. En pratique, moins de 10 % des prescriptions de BZD sont conformes à ces recommandations ; le traitement est maintenu de 1 à 5 ans dans 35 % des cas, et dure plus de 5 ans dans 36 % des cas. 20 Précautions d'emploi (1) BZD et dérivés Prescrire à la posologie la plus faible possible et arrêter le traitement de manière progressive (sur une période de 2 semaines en cas de traitement prolongé et/ou à posologie élevée) ; respecter la limite de 4 semaines, y compris la période de réduction de posologie. Conducteurs et utilisateurs d'engins : médicament dépresseur du SNC, effet sédatif. Respecter les doses maximales recommandées, réduire les posologies en cas de risque de surdosage (patient âgé, insuffisance hépatique). Grossesse et allaitement : à éviter pour les BZDs (préférera la doxylamine (Donormyl®) ou le zolpidem (Stilnox®) ou la zopiclone (Imovane®) quel que soit le terme de la grossesse.) (CRAT) BZD en cours de grossesse : premier trimestre : risque tératogène troisième trimestre : risque d'effets indésirables (détresse respiratoire, hypotonie, hypothermie chez le nouveau-né). 21 Précautions d'emploi (2) Antihistaminiques phénothiaziniques (alimémazine – Théralène) Conducteurs et utilisateurs d'engins, sujet âgé : médicament dépresseur du SNC, effet sédatif. Avec prudence en cas de maladie de Parkinson, insuffisance rénale ou hépatique, pathologie cardiovasculaire sévère. Grossesse et allaitement : à éviter par prudence (l'utilisation de la doxylamine = éthanolamine est cependant possible au cours de la grossesse, les données d'observation disponibles étant rassurantes). Arrêter immédiatement le traitement en cas d'apparition de fièvre inexpliquée (risque de syndrome malin tel que décrit avec les antipsychotiques). Antihistaminiques éthanolamines (doxylamine – Donormyl) Sujet âgé, insuffisant rénal ou hépatique On observe une augmentation des concentrations plasmatiques et une diminution de la clairance plasmatique. Il est recommandé de diminuer la posologie. 22 Intoxication aiguë par les hypnotiques Les hypnotiques représentent de loin le premier moyen médicamenteux utilisé pour les tentatives de suicide. L'absorption massive de benzodiazépines et de zopiclone se traduit cliniquement par un état ébrieux, une somnolence plus ou moins profonde, le sujet restant en principe stimulable, accompagné de dépression respiratoire fortement potentialisée par l'ingestion simultanée d'alcool et/ou de dérivés morphiniques. La durée de ce sommeil toxique est variable, non seulement en fonction de la pharmacocinétique du produit, mais aussi, et surtout, en fonction de la dose absorbée. Même les produits à action brève sont stockés dans les tissus graisseux et en cas d'absorption massive, ils sont relargués progressivement. Les complications à redouter sont celles des troubles profonds de la conscience : fausses routes et troubles respiratoires surtout. Le flumanézil (Anexate®), antagoniste compétitif des benzodiazépines, peut être utilisé comme antidote, sous surveillance des fonctions cardiorespiratoires. L'évacuation par lavage gastrique est à éviter puisque le produit est en général vite absorbé et dans la mesure où les troubles de la conscience le rendent plus dangereux qu'utile. 23 Contre-indications Tous les hypnotiques Insuffisants respiratoires chroniques, apnées du sommeil (effet dépresseur respiratoire). Myasthénie (effet myorelaxant). Antécédent d'hypersensibilité. Insuffisance hépatique sévère (à l'exception des antihistaminiques). Particularités BZD : cf. « Benzodiazépines ». Zopiclone : allergie au blé. Zolpidem : enfant < 15 ans. Antihistaminiques : glaucome par fermeture de l'angle, risque de rétention urinaire, maladie de Parkinson (alimémazine), enfant < 12 mois (alimémazine) car rôle possible dans le syndrome de mort subite du nourrisson, enfant < 15 ans (doxylamine). 24 Interactions médicamenteuses Alcool, autres médicaments dépresseurs du SNC (dérivés morphiniques, antipsychotiques, antidépresseurs, antihistaminiques, antihypertenseurs centraux…) : potentialisation des effets sédatifs → Associations déconseillées, ou avec prudence. Médicaments anticholinergiques (déconseillés avec les hypnotiques antihistaminiques). 25 Stratégies thérapeutiques (1) Les troubles du sommeil (dys-somnies), en altérant la quantité et/ou la qualité du sommeil, peuvent avoir des conséquences nombreuses et variées : accidents (10 % des accidents de la route sont dus à l'hypersomnolence) ; troubles de l'humeur (augmentation du risque de dépression et de troubles anxieux), de l'apprentissage et de la mémorisation ; dysfonctions immunitaires et inflammatoires ; dysfonctions endocriniennes et métaboliques (développement d'une insulinorésistance, augmentation de l'appétit, risque d'obésité) ; dysfonctions cardiovasculaires (risque augmenté d'HTA, troubles du rythme, infarctus du myocarde, AVC). 26 Stratégies thérapeutiques (2) Prise en charge des insomnies occasionnelles ou transitoires (a) La prise en charge d'une insomnie occasionnelle ou transitoire est donc nécessaire, sans oublier de préciser d'emblée qu'il s'agit d'un traitement symptomatique et temporaire. Le traitement précoce peut également permettre d'éviter l'installation d'insomnie chronique. Le choix d'un hypnotique est guidé notamment par le type d'insomnie et la présence de troubles associés. Les hypnotiques sédatifs ou à demi-vie ultracourte ou courte seront préférés en cas d'insomnie d'endormissement ; Un hypnotique à demi-vie plus longue sera choisi si le sujet est anxieux, afin d'éviter un réveil en deuxième partie de nuit (3 à 4 heures du matin) en état d'angoisse avec nécessité d'une nouvelle prise d'hypnotique pour prolonger la nuit. 27 Stratégies thérapeutiques (3) Prise en charge des insomnies occasionnelles ou transitoires (b) Quel que soit le médicament, le traitement doit être aussi bref que possible, de quelques jours à 4 semaines, y compris la période de réduction de la posologie. Lors de la prise en charge, la durée du traitement ainsi que les modalités d'arrêt doivent être présentée au patient. Idéalement, le traitement sera de : 2 à 5 jours en cas d'insomnie occasionnelle ; 2 à 3 semaines en cas d'insomnie transitoire. Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà des périodes préconisées. Il est alors nécessaire de réévaluer précisément la pertinence de la prescription avant le renouvellement éventuel. 28 Stratégies thérapeutiques (4) Prise en charge des insomnies chroniques (a) Insomnie d'étiologie organique : les affections douloureuses, rhumatismales ou digestives par exemple, justifient la prise de benzodiazépines à demi-vie courte (5 à 8 heures) ou intermédiaire (8 à 12 heures). Dans les démences, les insomnies peuvent justifier un traitement antipsychotique sédatif. Insomnie à composante psychiatrique : l'insomnie accompagne la majorité des névroses : hystériques, phobiques ou obsessionnelles. De façon préférentielle, il faut choisir un hypnotique à demi-vie longue ou un anxiolytique dans la journée. Dans les insomnies associées aux dépressions, le traitement de choix peut être les antidépresseurs sédatifs. Les troubles du sommeil secondaires à la schizophrénie et aux troubles maniaques relèvent d'un traitement par les neuroleptiques sédatifs. L'association à une psychothérapie est toujours recommandée. 29 Stratégies thérapeutiques (5) Prise en charge des insomnies chroniques (b) Les thérapies non médicamenteuses peuvent constituer une approche alternative complémentaire, dont l'utilisation est à conseiller par le pharmacien. Dans tous les cas, il est impératif en premier lieu de rappeler et revoir avec le patient insomniaque les règles essentielles de bonne hygiène du sommeil : maintenir des horaires réguliers de coucher et de réveil ; ne pas prendre de boissons contenant de la caféine (stimulant) moins de 4 à 6 heures avant l'heure du coucher ; éviter la nicotine (stimulant), notamment avant le coucher et en cas de réveil nocturne ; éviter l'alcool avant le coucher. Il peut faciliter l'endormissement mais risque d'entraîner des réveils nocturnes ; éviter les repas copieux le soir, ils peuvent gêner le sommeil alors qu'un repas léger peut favoriser l'endormissement ; l'exercice physique en fin d'après-midi favorise le sommeil. Un exercice violent moins de 3 à 4 heures avant le coucher peut gêner le sommeil ; éviter de regarder la télévision au lit ; limiter le bruit, la lumière et la température excessive ; éviter de placer une horloge près du lit (en cas de vérification trop fréquente de 30 l'heure). Stratégies thérapeutiques (6) Prise en charge des insomnies chroniques (c) La phytothérapie peut représenter une bonne alternative thérapeutique pour les insomnies occasionnelles peu sévères, avec peu voire pas d'effets secondaires. Il y a actuellement 19 plantes autorisées en France, dont l'aubépine, la passiflore et la valériane, « traditionnellement utilisées » en cas de troubles mineurs du sommeil chez l'adulte et l'enfant. Les techniques de relaxation, qui permettent de réduire la tension musculaire, ainsi que les techniques de méditation et d'autohypnose favorisent l'endormissement. La thérapie comportementale et cognitive a fait la preuve de son efficacité à long terme dans le traitement d'insomnies chroniques, mais elle reste très peu développée en France. Il s'agit de modifier les habitudes inadéquates, par exemple lorsque le lit est devenu un lieu d'activités telles que lecture, télévision, écriture, de façon à retrouver l'équation fondamentale « lit = sommeil ». Le sujet doit également réévaluer son appréciation sur son manque de sommeil, ses causes et ses conséquences. Enfin, acupuncture, ostéopathie, oligo-éléments (aluminium, lithium)… peuvent être associés à la prise en charge globale des patients. 31 Modalités pratiques et conseils au patient (1) Initiation du traitement Il convient de toujours proposer la dose minimale tout comme une durée de traitement minimale, en particulier chez le sujet âgé. Si besoin, la posologie pourra être augmentée progressivement. Il convient aussi de bien préciser l'heure à laquelle doit être pris l'hypnotique (et de ne pas avoir d'activité après cette prise) et de revoir les règles d'hygiène du sommeil. Arrêt du traitement Un traitement ne doit pas être arrêté brutalement car un syndrome de sevrage peut survenir, avec notamment une insomnie de rebond. Idéalement, l'arrêt progressif est programmé avec le patient dès la mise en place du traitement. La durée de la période de sevrage est fonction de la durée et/ou de la posologie. Par exemple, on peut conseiller : une demi-dose la nuit qui suit une prescription de 3 jours (insomnie occasionnelle) ; une diminution des prises sur 1 semaine après 1 mois de prescription (insomnie transitoire à court terme) ; une diminution des prises sur 2 semaines en cas de traitement prolongé et/ou à forte posologie. 32 Modalités pratiques et conseils au patient (2) Associations de médicaments psychotropes Selon les recommandations, il n'y a pas lieu d'associer deux hypnotiques. En cas d'insomnie associée à une pathologie psychiatrique, le traitement de première intention devrait privilégier les monothérapies à composante sédative marquée : antidépresseurs sédatifs (amitriptyline Laroxyl®, mirtazapine Norset®) ou antipsychotiques sédatifs (cyamémazine Tercian®). En pratique, les hypnotiques sont retrouvés dans plus de 70 % des associations de médicaments psychotropes, très majoritairement avec des antidépresseurs (50 %), ou des antipsychotiques (20 %). 33 Modalités pratiques et conseils au patient (3) Sujet âgé Le patient âgé est un sujet « à risque » au moins pour trois raisons : diminution des fonctions métaboliques, diminution de la liaison protéique des molécules (davantage de produit libre), sensibilité accrue des récepteurs postsynaptiques. Une étude a mis en évidence un risque de démence significativement augmenté chez les sujets âgés consommant une benzodiazépine régulièrement mais ce point est sujet à discussion dans la communauté scientifique (voir cours anxiolytiques). Il faut aussi veiller particulièrement au risque de chute lié aux troubles de la vigilance et à l'action myorelaxante de beaucoup de benzodiazépines. La posologie doit être systématiquement réduite à la moitié ou à un tiers de la posologie de l'adulte. Les benzodiazépines à demi-vie longue (nitrazépam, estazolam) doivent être évitées ; le choix s'orientera plutôt vers des benzodiazépines à demi-vie courte (5 à 8 heures) (loprazolam, témazépam) ou intermédiaire (8 à 12 heures) (lormétazépam), la benzodiazépine-like à demi-vie ultracourte (2 à 3 heures) (zolpidem) exposant à un risque de réveil prématuré pendant la nuit. 34 Modalités pratiques et conseils au patient (4) Enfant La prescription doit rester ponctuelle et exceptionnelle : antihistaminique Théralène®, mais jamais chez les nourrissons de moins de 12 mois, car un rôle possible dans la mort subite du nourrisson a été évoqué. Les benzodiazépines et la doxylamine sont contre-indiquées avant l'âge de 15 ans. Sujet alcoolique ou pharmacodépendant/toxicomane Tous les hypnotiques ont leur effet sédatif majoré par la prise d'alcool ; cette association est donc contre-indiquée. Les sujets alcooliques sont cependant souvent de grands consommateurs de benzodiazépines (30 à 40 % contre 10 à 15 % de la population générale). On n'oubliera pas que les benzodiazépines et les dérivés, zolpidem et zopiclone, figurent au premier rang des médicaments détournés à visée toxicomane. En cas d'antécédent de pharmacodépendance, la dose sera systématiquement réduite de 50 à 70 %. 35 Modalités pratiques et conseils au patient (5) Troubles associés au sommeil (a) Les principaux troubles associés au sommeil sont les apnées du sommeil ou apnées obstructives, et le syndrome des jambes sans repos (se traduit par des picotements inconfortables et un besoin de mouvement irrépressible, le soir et la nuit, pouvant affecter la qualité de vie et le sommeil.). Dans les deux cas, le sommeil va s'en trouver perturbé qualitativement et/ou quantitativement (difficulté d'endormissement, éveils nocturnes), avec des conséquences similaires à celles d'une insomnie (somnolence diurne, altération des performances intellectuelles et physiques, troubles somatiques variés), et pouvant aboutir à la prise inadaptée de médicaments hypnotiques. 36 Modalités pratiques et conseils au patient (6) Troubles associés au sommeil (b) Il convient dans un premier temps d'identifier avec le patient des éléments ou facteurs de risque qui orienteraient vers l'un de ces troubles, parmi lesquels : syndrome d'apnées du sommeil : ronflements, surpoids ou obésité, homme > 45 à 50 ans, obstruction nasale, antécédents ORL ou chirurgicaux, allergies, particularités morphologiques (taille et position de la mâchoire, de la langue ou du palais, amygdales…), consommation d'alcool ou de sédatifs, tabagisme ; syndrome des jambes sans repos : besoin de bouger les jambes au repos voire mouvements périodiques incontrôlés des jambes pendant le sommeil, sensations de brûlures, d'agacement, de picotements ou d'impatiences dans les jambes, soulagement temporaire à la marche, âge > 50 ans, antécédent d'hyperactivité. Après confirmation du diagnostic, la prise en charge doit être spécifique et adaptée. Les hypnotiques ne sont pas indiqués pour le traitement de ces troubles et peuvent même les aggraver (contre-indication stricte en cas d'apnées du sommeil). 37 A partir du 10 avril 2017 , les spécialités contenant du zolpidem doivent être prescrites sur ordonnance sécurisée. Cette mesure est prise pour limiter le risque d’abus et de détournement, très important avec ce médicament et favoriser son bon usage. Le zolpidem reste inscrit sur la liste I des substances vénéneuses et sa prescription est toujours limitée à 28 jours. Le zolpidem est un hypnotique apparenté aux benzodiazépines. Les indications sont limitées aux troubles sévères du sommeil en cas d’insomnie occasionnelle et transitoire. La posologie recommandée est de 10 mg par jour. Le traitement doit être aussi bref que possible, de quelques jours à 4 semaines, incluant la période de réduction de la posologie. La durée de traitement recommandée en cas d’insomnie occasionnelle est de 2 à 5 jours, et en cas d’insomnie transitoire, de 2 à 3 semaines. La durée de prescription du zolpidem reste limitée à 28 jours. Des enquêtes nationales d’addictovigilance sur le zolpidem mises en place depuis 1993 ont mis en évidence une augmentation du nombre et de la sévérité des cas d’abus et de pharmacodépendance qui se manifeste par : une utilisation par des patients dans les indications thérapeutiques mais à doses élevées et sur de longues périodes; un mésusage ou abus à la recherche d’un effet autre que thérapeutique, notamment récréatif ; une utilisation détournée par les usagers de drogues, avec notamment des cas d’injections ; une augmentation depuis plusieurs années du nombre de cas de soumission chimique avec le zolpidem qui est maintenant la molécule la plus impliquée. 38 En 2004, le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du zolpidem avait été modifié en conséquence. Y étaient précisées la possibilité de survenue d’une pharmacodépendance et les mentions communes avec les benzodiazépines. Afin de favoriser le bon usage et limiter les risques d’abus et de pharmacodépendance du zolpidem, une partie de la réglementation des stupéfiants sera appliquée aux médicaments qui en contiennent. Ainsi à partir du 10 avril 2017, les médicaments à base de zolpidem (Edluar, Stilnox et génériques) doivent être prescrits sur ordonnance sécurisée, en toutes lettres. Cependant, il n’y aura pas d’obligation pour le patient de présenter l’ordonnance au pharmacien dans les 3 jours suivant la date de prescription pour la délivrance de la totalité de son traitement. De plus, le pharmacien n’aura pas l’obligation d’archiver une copie des ordonnances pendant 3 ans. 39 Ordonnances en psychiatrie et pédopsychiatrie A. Bourla, F. Ferreri Maloine 2017 Mesures comportementales L’hygiène du sommeil est primordiale pour permettre de résoudre une insomnie, a fortiori si celle-ci est installée depuis longtemps. Imprimer une ordonnance avec ce type de conseil permet d’en renforcer l’impact MESURES D’HYGIENE DU SOMMEIL Intéressant chez tous les patients présentant une insomnie Règle des « 4R » 1. Régularité : horaires de coucher et de lever relativement stables. 2. Ritualiser : faire régulièrement la même chose avant de dormir (lire, boissons chaudes, douche tiède) 3. Régulation thermique : chambre à 18-21°C, douche tiède, compresse fraîche sur le front 4. Respiration et relaxation musculaire : respiration abdominale, relaxation muscle par muscle 40 Ordonnances en psychiatrie et pédopsychiatrie A. Bourla, F. Ferreri Maloine 2017 Mesures comportementales Préparer un environnement propice au sommeil 5. Réserver sa chambre et son lit pour dormir 6. Eviter les activités physiques intenses, les repas copieux, les bains ou douches trop chaudes et les lumières vives (écran) dans les 2 heures avant le coucher 7. Optimiser la chambre à coucher : ✓ Literie adaptée/confortable et lit suffisamment grand ✓ Supprimer les sources de bruit/lumière ✓ Aérer la chambre 8. Envisager le port de lunettes avec filtre de lumière bleue dès 20 h (et l’activer sur les écrans d’ordinateur ou de téléphone portable) 41 Ordonnances en psychiatrie et pédopsychiatrie A. Bourla, F. Ferreri Maloine 2017 Mesures comportementales Améliorer ses chances de dormir 9. Avoir une activité physique régulière dans la semaine (mais éviter le sport dans les 2 heures avant le coucher) 10. Prévoir un moment dans la journée (à distance du sommeil) pour faire le point sur vos problèmes et tracas Eviter les pièges 11. L’alcool : favorise l’endormissement, mais crée un sommeil haché et des réveils précoces 12. La caféine et autres excitants qui perturbent l’endormissement (éviter d’en prendre après 16h, voir 12 h) 13. Rester au lit : il vaut mieux se lever et faire une autre activité plutôt que rester au lit à chercher le sommeil 14. Faire la sieste : il vaut mieux éviter de dormir dans l’après-midi (ou se limiter à des siestes de 20 min) 42 La doxépine est utilisée aux USA et au Canada comme hypnotique pour le maintien du sommeil (insomnies de fin de nuit) avec comme nom de spécialité Silenor® à un dosage de 3 mg ou de 6 mg par prise. Chez l’homme, on note une absence relative d'effets thérapeutiques au début du sommeil en dépit d’un taux sanguin maximal du médicament. A contrario, on constate des effets pharmacologiques versus placebo supérieurs en fin de nuit. Ces différences peuvent s'expliquer par des changements circadiens, comme la tendance de l'histamine à être à un niveau bas vers le début de la nuit, à s'élever au cours de la nuit et à culminer autour du réveil. Par ailleurs, l'activité de la noradrénaline et de l'hypocrétine/orexine diminuent progressivement pendant la nuit et atteignant leur nadir avant le réveil. Enfin, l'activité des autres systèmes de promotion de l'éveil tend à rester à un niveau bas tout au long de la nuit. À des doses supérieures à 6 mg (les seules doses étudiées sont de 25 et 50 mg), il existe des signes évidents d'une spécificité réduite pour l'antagonisme du récepteur H1. Non seulement la doxépine 25 – 50 mg réduit le sommeil paradoxal, ou stade REM pour rapid eye movement, par rapport au placebo, mais induit également un blocage des systèmes de promotion de l'éveil autres que le système histaminique. Ce dernier point est mis en évidence par l’augmentation des effets secondaires anticholinergiques et l’apparition de vertiges provoqués par un blocage de l'acétylcholine et / ou des récepteurs de la noradrénaline. Quelles sont les différences entre la doxépine et la doxylamine? (voir diapositives suivantes) 43 pharmacocinétique/pharmacodynamie Krystal AD, Richelson E, Roth T. Review of the histamine system and the clinical effects of H1 antagonists: basis for a new model for understanding the effects of insomnia medications. Sleep Med Rev. 2013 Aug;17(4):263-72.  Structures Chimiques Doxylamine Doxépine La doxépine à faible dose est sélective vis-à-vis du récepteur histaminique H1 46  Tableau 2 Propriétés comparées des deux molécules dans les spécialités disponibles en France Doxépine Doxylamine Dosage utilisé en France 10 mg 15 mg Spécialités QUITAXON DONORMYL, LIDENE Forme pharmaceutique Comprimé pelliculé sécable Comprimé pelliculé sécable Indication thérapeutique selon AMM Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire Insomnie occasionnelle chez l'adulte caractérisés) Mode d'administration La prise la plus importante peut être donnée le Une seule prise par jour le soir, 15 à 30 soir pour faciliter le sommeil minutes avant le coucher Cibles pharmacologiques principales Récepteur histaminique H1 (et transporteurs Récepteur histaminique H1 neuronaux NA et 5-HT) Rapport sélectivité H1/ M1 23 fois plus sélective pour H1 11,66 fois plus sélective pour H1 Demi-vie d'élimination 10-15h 10-16h Dosage utilisé aux USA pour insomnie 3-6 mg pour insomnie de maintien 25 mg pour insomnie 47 48