Tema 36. Tratamientos Biológicos (III): Ansiolíticos e Hipnóticos y Estabilizadores del Humor (PDF)

Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA TEMA 36. TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS (III): ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS Y ESTABILIZADORES DEL HUMOR Profe...

Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA TEMA 36. TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS (III): ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS Y ESTABILIZADORES DEL HUMOR Profesor Dr. Antonio P. González González ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS 36.1. BENZODIACEPINAS INTRODUCCIÓN Las benzodiacepinas son uno de los fármacos más empleados tanto en psiquiatría como en la medicina general. Todas las benzodiacepinas tienen, más o menos, el MISMO MECANISMO DE ACCIÓN (importante) con algunas peculiaridades entre ellas (en las nos centraremos después), las mimas indicaciones y prácticamente los mismos efectos. Podríamos considerar que varían en: 1. POTENCIA RELATIVA, es decir, presentan un efecto mayor (más acentuado) o menor. Ej: más o menos hipnóticas. 2. VIDA MEDIA, sobretodo. Ejemplos: - A la hora de utilizar un fármaco de este tipo en una persona joven debemos prevenir las reacciones de dependencia y tolerancia por lo que emplearemos benzodiacepinas de vida media larga. - En ancianos utilizaremos las de vida media corta para evitar su acumulación. - Si buscamos un efecto miorrelajante mayor nos decantaremos por aquellas que presenten una vida larga. 1 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA CLASIFICACIÓN No se trata de una clasificación estructural, sino de una orientación en base a la vida media, puesto que como hemos mencionado anteriormente, es el aspecto más importante a tener en cuenta a la hora de emplear un tipo u otro de benzodiacepina. *El profesor ha comentado que tengamos una ligera idea de cuáles pertenecen a cada grupo. NO hace falta aprenderse la tabla entera, tranquis que ya os estoy viendo venir* 2 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN Son muy liposolubles. Vía oral: presentan buena absorción oral (muy rápida) y biodisponibilidad. Vía sublingual: esta vía también presenta una asimilación similar a la oral, aunque el uso de esta sólo debe hacerse en caso de dificultades para deglutir, estómago lleno o como efecto placebo (ej: se emplea en urgencias en algunos casos porque puede dar la sensación al paciente de que es más efectiva) Vía intramuscular: es lenta y errática salvo para midazolam, clonacepam y lorazepam. DISTRIBUCIÓN Presentan un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (85 – 100%) durante su distribución. Tienden a acumularse en el tejido adiposo. Atraviesan fácilmente la BHE, placenta y pasan a la leche materna. METABOLISMO Sobre el metabolismo es importante saber que distinguimos dos fases: ▪ Fase 1: Oxidación y reducción (3A4 y 2C19). Se afecta con la edad, enfermedades hepáticas y toma de fármacos y alcohol. Ej.: diazepam, clonazepam, triazolam, midazolam, clordiazopóxido. ▪ Fase 2: Conjugación. Se trata de una fase más estable. Hay algunas benzodiacepinas que sólo se metabolizan por esta vía o fundamentalmente por ella. Son de vida media más corta, pero son más útiles en pacientes polimedicados, de edad avanzada, alcohólicos… puesto que el metabolismo hepático prácticamente no influye. Ej.: lorazepam. Diapositiva nº 7: NO HAY QUE APRENDÉRSELA. Se trata de un esquema dónde aparecen las rutas que toman algunas benzodiacepinas en su metabolismo. El profesor simplemente quiere que sepamos contestar a estas dos preguntas: - ¿Qué benzo utilizaríamos en un paciente polimedicado o de edad avanzada si queremos emplear un fármaco sin metabolismo hepático? Es preferible el uso de aquellas que se metabolicen por conjugación (fase 2) y que por lo general suelen ser de vida media más corta. 3 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA - Si nos encontramos ante un paciente joven en el que queremos prevenir las posible aparición de adicciones, ¿qué benzodiacepina utilizaremos? Seguramente emplearemos una de vida media más larga que será mejor tolerada y tendrá menos efectos adversos. Estas suelen metabolizarse mediante oxidación-reducción (fase 1). EXCRECIÓN Fundamentalmente por riñón (90%). 10% en heces. FARMACODINAMIA ¿Cómo funcionan?: Básicamente reforzando el mecanismo del GABA. El receptor GABAA es aquel relacionado con la ansiedad. Está formado por varias subunidades que delimitan el canal de cloro. Las BZD modulan la unión del GABA a este receptor, aumentándola, y así promueven el flujo de cloro. Además, el etanol también modula a este receptor y aumenta la afinidad por las BZD. Existe dos tipos de receptores: omega 1 (potencia el efecto sedación) y omega 2 (potencia las alteraciones de memoria y el deterioro cognitivo). MECANISMO DE ACCIÓN 1. Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que está almacenado en la neurona 1. 2. El GABA es liberado en el espacio interneuronal. 3. El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reacción permite la entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona. 4. Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso. 5. Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA 6. Esta acción aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente. 4 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA ACCIONES FARMACOLÓGICAS Presentan 4 acciones fundamentalmente: 1. Acción ANSIOLÍTICA: se encargan de aliviar tanto la tensión subjetiva como la objetiva (taquicardia, sudoración, molestias digestivas). - A dosis terapéuticas no alteran la realización de ejercicios físicos o mentales y se consigue tratar la ansiedad del paciente. - La tolerancia se crea a muy largo plazo si se usan a dosis terapéuticas para tratar la ansiedad. - A veces, al mismo tiempo que alivian la ansiedad pueden aumentar los signos objetivos de irritabilidad. 2. Acción MIORRELAJANTE: producen relajación de la musculatura esquelética en estados distónicos, discinéticos, hipertónicos y espásticos. Por sus efectos se utiliza mucho en patología traumática. 3. Acción ANTICONVULSIVANTE y ANTIEPILÉPTICA: tanto para convulsiones generalizadas como provocadas por agentes tóxicos (toxinas, fármacos), febriles, síndrome de abstinencia alcohólica y status epiléptico. Ej: clonazepam. 4. Acción HIPNÓTICA: casi todos ellos pueden utilizarse para su terapia. El uso seguro y efectivo de las benzodiacepinas hipnóticas puede, de hecho, prevenir el establecimiento de un trastorno crónico del sueño. INDICACIONES ANSIEDAD. Se emplea para trastornos como: - Trastorno de ansiedad generalizada. - Trastorno adaptativo. - Trastorno mixto ansioso – depresivo. TRASTORNO DE PÁNICO. De indicación: - Alprazolam/clonazepam. En el trastorno de pánico, en España, está indicado el alprazolam pero hay estudios que demuestran que todos son eficaces. - Diazepam/lorazepam. FOBIA SOCIAL. Se emplea la combinación de alprazolam/clonazepam. 5 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA TOC. En el trastorno obsesivo compulsivo ninguna benzodiacepina se utiliza como primera opción, pero sí está indicado el clonazepam como potenciador de antidepresivos como la clomipramina o ISRS (sertralina fundamentalmente) y también se ha demostrado su eficacia en pacientes no respondedores a clomipramina. TEP. Suele tratarse de un trastorno crónico por ello se emplean BZD de acción larga y así evitamos adicciones. INSOMNIO: - Casi todos ellos pueden utilizarse para su terapia, entre ellos los más usados son: ▪ Fluracepam ▪ Quacepam ▪ Triazolam ▪ Lormetazepam ▪ Temacepam ▪ Estazolam - El uso seguro y efectivo de las benzodiacepinas hipnóticas puede, de hecho, prevenir el establecimiento de un trastorno crónico del sueño. DEPRESIÓN: - El alprazolam ejerce efectos antidepresivos a dosis de 2 – 6 mg/día. - Resto de BZD como coadyuvantes. - Debemos tener especial precaución en la depresión bipolar (IMPORTANTE). AGITACIÓN Y MANÍA: - Loracepam y clonacepam a dosis altas en comparación con las típicas dosis ansiolíticas, efectos antimaniacos. Se emplean como potenciadores de otros estabilizadores del humor como el lito o el ácido valproico. - Disminuyen la frecuencia de episodios depresivos y hacen requerir menos dosis de neurolépticos ACATISIA. La acatisia es una sensación de inquietud que genera la necesidad irresistible de estar en constante movimiento. Sólo hay alivio cuando el paciente se mueve y si trata de estar quieto, se produce una intensa sensación de malestar. - Las BZD se emplean de segunda línea tras los β – bloqueantes. - Los más utilizados: lorazepam (1 – 3mg/día), diazepam (15mg/día), clonacepam (0,5mg/día). (No hace falta saberse dosis) 6 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA DESINTOXICACIÓN ALCOHÓLICA: - Los objetivos son la disminución de la ansiedad y agitación, y prevención de complicaciones más graves derivadas de la abstinencia alcohólica como crisis comiciales, arritmias o delirium tremens. - La seguridad relativa, en comparación con otras clases de sedantes, las ha convertido en la modalidad terapéutica preferida para la desintoxicación alcohólica. - La dosis inicial (muy alta) debe controlar los principales síntomas de privación, para posteriormente, a los 7 – 10 días ir disminuyendo la dosis progresivamente. OTRAS INDICACIONES: o Demencia, sobre todo, en la de Cuerpos de Lewy ya que “parkinsoniza” mucho al paciente, por lo que las BZD están indicadas para controlar la agitación. o Síndrome piernas inquietas. o Distonías y discinesias agudas. o Sonambulismo y terrores nocturnos. Las benzodiacepinas en estos casos se utilizan como hipnóticos ya que mejoran el tiempo de sueño, PERO disminuyen las fases profundas del sueño (fases 3 y 4) en las que se producen los terrores nocturnos y el sonambulismo. Así nuestro paciente duerme menos en estas fases profundas, permitiendo que los terrores nocturnos se conviertan en simples pesadillas y el sonambulismo en despertares durante la noche en los que el individuo está totalmente consciente. CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS 1. Miastenia gravis. 2. SAOS. (Ojito) Si tenemos certeza de que el paciente está utilizando la CPAP para el tratamiento del SAOS podemos pautar BZD, pero si no, está totalmente contraindicadas ya que puede sufrir una parada cardiorrespiratoria. 3. Hipersensibilidad. RELATIVAS 1. EPOC. Las benzo no se recomiendan porque al actuar sobre el SNC disminuye la frecuencia respiratoria. 7 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA 2. Adicción a drogas. En trastorno por adicción a sustancias no se pueden emplear porque por sí mismas son adictivas. 3. Enfermedades hepáticas. PRECAUCIONES GLAUCOMA. Dado el efecto anticolinérgicos que pueden tener las BZD. ENFERMEDAD RENAL. En algunos casos es necesario ajustar la dosis en enfermos renales. ENFERMEDAD HEPÁTICA. Elegir BZD que se metabolicen por glucuronoconjugación. En el resto de los casos ajustar la dosis. OTRAS. Pueden exacerbar la porfiria y empeorar el estado clínico en los trastornos orgánicos cerebrales. REACCIONES ADVERSAS ASOCIADAS A SU USO TERAPÉUTICO TOLERANCIA - Se manifiesta por una disminución de la eficacia de los compuestos y en la necesidad de aumentar la dosis para inducir el sueño o mantener la mejoría sintomática, es decir, para mantener el mismo efecto. - Existe un posible desarrollo diferencial de la tolerancia frente a los distintos efectos de las benzodiacepinas, y la posibilidad de tolerancia ligera al efecto ansiolítico en algunos pacientes. - Se desarrolla en una o dos semanas en su uso para la sobre-sedación y en unos seis meses en su uso como anticonvulsivante. - Es uno de los principales motivos para limitar su uso. DEPENDENCIA Se trata de un patrón desadaptativo de consumo, que conlleva un deterioro o malestar clínicamente significativos. El desarrollo de dependencia implica: 1. Tolerancia. 2. Abstinencia. 3. La sustancia es tomada con frecuencia en cantidades mayores o durante un período más largo de lo que inicialmente se pretendía. 4. Existe un deseo persistente o esfuerzos infructuosos de controlar o interrumpir el consumo. 8 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA 5. Se emplea mucho tiempo en actividades relacionadas con la obtención de la sustancia o en la recuperación de los efectos de la sustancia. 6. Reducción de importantes actividades sociales, laborales o recreativas debida al consumo. 7. Se continúa tomando la sustancia a pesar de tener conciencia de problemas psicológicos o físicos recidivantes o persistentes que parecen causados o exacerbados por el consumo de la sustancia (compulsión y descontrol) SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN Cuando retiramos una benzodiacepina puede aparecer este cuadro. Los síntomas que componen este síndrome pueden dividirse en tres categorías, de acuerdo con su origen: rebote, recidiva y abstinencia. Rebote: se caracteriza por la aparición de los síntomas originales para los que se prescribió la BZD, más intensos que antes del tratamiento. Recidiva: reaparición de la sintomatología con el mismo patrón e intensidad después de suspender las BZD. Frecuente cuando se han prescrito por un período breve de tiempo. Síndrome de abstinencia: - Especifica el desarrollo de nuevos signos y síntomas, que no formaban parte del trastorno original para el que se prescribió el medicamento, junto con empeoramiento de los síntomas previos, tras suspender el fármaco. - Sugiere un cambio fisiológico como consecuencia de la administración del fármaco (aunque debemos recordar que la mayoría de los psicofármacos producen cambios fisiológicos en el organismo que cambian la sensibilidad previa). - Los síntomas de abstinencia tienden a desarrollarse juntos con los de rebote y recidiva, y pueden persistir hasta varias semanas (a veces durante meses), pueden poner en peligro la vida del paciente. - Aparece con dosis normales de BZD durante 6 meses o más, aunque en algunos casos puede aparecer pocos días o semanas después de su uso. - Hipofunción del sistema GABA – receptor: pérdida del control inhibidor de los sistemas. - Factores predictores gravedad: o Dosis altas o Semivida corta o Mayor duración del tratamiento o Interrupción más brusca o Mayor nivel de ansiedad previo o Tipo de personalidad o Trastorno de angustia o Uso y/o abuso de drogas o alcohol 9 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA - Síntomas que aparecen: o Frecuentes (en los primeros días): ansiedad, insomnio, inquietud e irritabilidad. o Habituales (poco después): náuseas, anorexia, diaforesis, temblor, mioclonías, taquicardia e hipertensión. o Raros (en los primeros 10 días): confusión, alteración de conciencia, alucinaciones, despersonalización, ideas paranoides, psicosis y convulsiones. TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS DE SUPRESIÓN DE BZD 1. Disminución gradual de la dosis: - La estrategia más aprobada consiste en una disminución lenta, reduciendo el primer 50% de la dosis diaria con relativa rapidez, el 25% más gradual y el último 25% muy lentamente. - Previene la aparición de psicosis y convulsiones. - Importancia particular en las BZD vida media corta 2. Sustitución por BZD de vida media-larga: - Para disminuir lentamente la dosis de éstos. - Por ejemplo, diazepam, clonazepam, cloracepato. 3. Sustitución por otro fármaco: o PROPANOLOL: ▪ Disminuye hiperactividad SNA. ▪ Dosis variables y efectos no predecibles ni constantes. ▪ Efectos secundarios no importantes (bradicardia, hipotensión, depresión). o CLONIDINA ▪ Disminuye actividad NA. ▪ Síntomas supresión nicotina y opiáceos. o ANTIEPILÉPTICOS como CARBAMAZEPINA, GABAPENTINA, PREGABALINA. o BARBITÚRICOS ▪ Dependencia mixta BZD/Alcohol. ▪ Siguen ocasionando bastantes problemas, por ello su uso es hospitalario. 10 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA OTRAS REACCIONES ADVERSAS 1. SEDACIÓN EXCESIVA Y ALTERACIÓN DEL RENDIMIENTO - Disminución en la capacidad de atención y concentración, coordinación motora. - Afectación de la memoria, sobre todo en la consolidación. Se afecta la memoria episódica. - Característico de las BZD de semivida ultracorta. - Tratamiento: flumazenil. 2. REACCIONES PARADÓJICAS - Se dan con cierta frecuencia. - Algunas de estas reacciones son: desinhibición de conductas agresivas, aumento de insomnio, ansiedad y alucinaciones. 3. RELAJACIÓN MUSCULAR - Aumenta el riesgo de caídas en ancianos. 4. DEPRESIÓN RESPIRATORIA 5. DEPRESIÓN DEL ESTADO DEL ÁNIMO 6. EFECTO INOTROPO NEGATIVO (i.v.) 7. EFECTOS DIGESTIVOS - Estreñimiento - Sequedad de boca - Sabor metálico - Aumento de transaminasas - Colestasis. NOTA: en general debemos recordar que las BZD son fármacos que tienen un buen perfil de seguridad y muy poco riesgo de fallecimiento en el paciente por una intoxicación, EXCEPTO que el individuo presente problemas respiratorios, del SNC o haya consumido alcohol. (Porsiaca sigamos tirando de la valeriana de la awelita de toda la vida) 11 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA 36.2. SEDANTES NO BENZODIACEPÍNICOS Existen otros sedantes que NO presentan efecto miorrelajante, ansiolítico, ni antiepiléptico, pero SÍ que presentan muchas similitudes con las BZD en su uso como HIPNÓTICOS. Aunque son distintos químicamente todos ellos presentan más o menos los mismos efectos sedantes y/o hipnóticos, lo único que varía es la vida media. Son fármacos que, con respecto a la posible intoxicación, se tratan igual que en las sobredosis de benzodiacepinas: flumazenil (antagonista benzodiacepínico empleado de urgencia) y medidas de soporte y mantenimiento habituales. *De esta tabla el profesor sólo quiere que nos aprendamos los nombres de los fármacos, qué vida media tienen aproximadamente, la indicación y los síntomas de sobredosis* NOTA EXTRA: ZOLPIDEM: se emplea para el insomnio de CONCILIACIÓN. ZOPLICONA: indicado para el insomnio de MANTENIMIENTO, ya que tienen vida media más larga. (De verdad amo a este niño, es que por favor mirad su cara, no puedo con él, soy yo) 12 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA ESTABILIZADORES DEL HUMOR En psiquiatría cuando hablamos de estabilizadores del ánimo automáticamente pensamos en el trastorno bipolar para intentar controlar sus diferentes fases y corregir los diversos síntomas que en ellas aparecen, pero también debemos pensar en trastornos que nos obliguen a tratar el control de impulsos, como por ejemplo, el trastorno explosivo intermitente, trastorno por adicción a sustancias, algunos trastornos de personalidad, trastornos alimentarios como bulimia o el trastorno por atracón, etc. Existen dos tipos de fármacos que utilizaremos como estabilizadores del humor: Litio: se trata del estabilizador del ánimo por excelencia, el más antiguo ya que se empezó a utilizar allá por los años 40. Antiepilépticos: no todos ellos, pero sí bastantes. 36.3. LITIO DEFINICIÓN El litio se trata de un ión con una serie de propiedades: - Es el más ligero de los metales alcalinos (grupo IA). - Se encuentra ampliamente distribuido en la Naturaleza, generalmente en forma de sales. MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA La farmacocinética del litio varía mucho entre individuos, pero es relativamente estable en cada paciente: Atraviesa todas las membranas biológicas, aunque muy lentamente. Cruza también la barrera BHE. Atraviesa la placenta, alcanzando litemias fetales idénticas a las maternas y pasa a leche materna. ¡¡CUIDADO con su uso durante el embarazo puesto que es un fármaco muy teratógeno!! 13 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA La semivida del litio con función renal normal es de 20 a 24 horas, y en ancianos de 36 horas. A los 4-5 días de administración continuada se alcanza la fase de equilibrio. La eliminación es casi íntegramente renal mediante excreción renal por filtrado glomerular con importante reabsorción (80%) en los túbulos proximales. La reabsorción renal del litio es competitiva con la del sodio (Na). La excreción renal aumenta con la diuresis y alcalinización de la orina, y disminuye por hipovolemia e hiponatremia. ¡¡Cuidado con las variaciones del resto de iones que puedan parecerse mucho químicamente al litio!! IMPORTANTE. El profesor ha hecho hincapié en recordarnos que: el lito junto con el ácido valproico y la carbamazepina, tienen una estrecha ventana terapéutica por lo que es de especial importancia trabajar siempre con dosis y niveles terapéuticos (sobretodo con el litio). Se tiene que plantear un tratamiento individual, puesto que como hemos comentado, el litio varía mucho entre individuos. FARMACODINAMIA No se conoce exactamente su mecanismo de acción, pero se cree que implica la modificación de los sistemas de segundo mensajero, como alteración de la proteína G. A largo plazo el litio altera la transcripción genética, es decir, el fenotipo genético. Este hecho puede estar relacionado con sus efectos terapéuticos. INDICACIONES TERAPÉUTICAS 1. Trastorno bipolar tipos I y II. (Lo desarrollaremos a continuación) 2. Depresión mayor unipolar. (Lo desarrollaremos a continuación) 3. Trastorno esquizoafectivo. 4. Esquizofrenia. 5. Otras indicaciones en psiquiatría: a) Ciclotimia. f) TOC. b) Trastorno disfórico premenstrual. g) Anorexia y bulimia. c) Agresividad. h) Tricotilomanía. d) Trastorno por estrés postraumático. i) Alcoholismo. e) Insomnio refractario. j) Trastorno límite de la personalidad 14 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA TRASTORNO BIPOLAR TIPOS I Y II o El 80% de las fases maníacas y el 70% de las depresivas agudas del trastorno bipolar responden al tratamiento. o A largo plazo resulta efectivo para el 50% de los pacientes, es decir, la estabilidad no es absoluta. o Factores que se asocian a pobre respuesta terapéutica al litio: - Cicladores rápidos. - Manía disfórica, puesto que es mucho más compleja de tratar. - Delirios incongruentes con el estado de ánimo. - Abuso de tóxicos. - Ser menor de 12 años. En niños se utiliza generalmente ácido valproico. o Buena respuesta al tratamiento en la secuencia clínica manía-depresión-eutimia. o Según las fases: 1. MANÍA AGUDA: - La litemia antimaníaca eficaz se encuentra entre 1 y 1.5 mEq/l. Debe alcanzarse en el trascurso entre 5 y 7 días. - No se usa exclusivamente el litio, lo combinamos con otros antipsicóticos, aunque si sólo utilizásemos litio funcionaría notablemente. - La hipomanía del trastorno bipolar II responde eficazmente al litio. - En las fases mixtas la tasa de respuesta al litio es sólo de un 29 a 43%, es decir, disminuye la efectividad. 2. DEPRESIÓN BIPOLAR: - El litio es el tratamiento farmacológico de elección para depresión bipolar, con una latencia de respuesta de 6 a 8 semanas. - El riesgo de inducción de manía es superior en trastorno bipolar tipo I que en el tipo II, la tasa de viraje a manía en el tipo I es altísima, por lo que debemos actuar con precaución en estos casos. - La concentración sérica de litio podrá elevarse hasta 1.2 mEq/l. 15 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA o Profilaxis: - La litemia profiláctica eficaz y óptima está entre 0.8 y 1.0 mEq/l. - El tratamiento a largo plazo (entre 5 años e indefinido) se considerará si: primer episodio grave o antes de los 21 años, o segundo episodio (independiente de la edad). - La terapia de mantenimiento con litio ha reducido la tasa de suicidio en TB, sobretodo en los periodos de transición entre fase maniaca y fase depresiva, donde la tasa es mucho mayor. DEPRESIÓN MAYOR UNIPOLAR o Hasta el 50% de pacientes resistentes al tratamiento con antidepresivos podrán responder satisfactoriamente a la asociación de antidepresivo-litio (0.8-1.2 mEq/l). o El mecanismo de acción es la potenciación del sistema serotoninérgico. PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES Contraindicaciones absolutas: alergia, insuficiencia renal grave. El litio es neurotóxico, especialmente en personas con enfermedades degenerativas (Alzheimer, demencia senil, etc.). El litio pasa a la leche materna, por lo que no es conveniente que lo tomen mujeres lactantes. Se recomienda anticoncepción cuando se utiliza litio en mujeres fértiles. (Recordemos que atraviesa la placenta por lo que existe un alto riesgo de teratogenia) El litio puede ser mal tolerado en diabéticos. REACCIONES ADVERSAS EFECTOS ENDOCRINOS TIROIDES: - Se produce hipotiroidismo subclínico en un alto porcentaje de pacientes, entorno al 15%, hipotiroidismo clínico en un 7%, y bocio en un 5%. - Si reconocemos la causa podemos suministrar T4, puesto que altera el eje mínimamente y es fácilmente tratable. - Se debe vigilar siempre con un control de hormonas tiroideas. 16 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA EFECTOS RENALES - En un 35% de los pacientes se produce poliuria con polidipsia por desensibilización renal a la ADH, es decir, deja de hacer su efecto y no es posible suministrarla de manera exógena. ¡¡Está totalmente prohibido restringir ingesta de líquidos!! - Tratamiento: reposición de líquidos, disminución de la litemia, complemento de potasio. - La amirolida es el diurético de elección para intentar compensar situaciones de riesgo, aunque lo normal cuando se producen estos casos es retirar el litio. EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL - El delirium inducido por litio puede tardar hasta unas 2 semanas en resolverse. Como ya sabemos este cuadro puede conducir a la muerte. - Se ha descrito psicosis confusional con polimioclonia, nistagmo vertical, y ataxia. - El síndrome de neurotoxicidad irreversible por sales de litio (SILENT) se relaciona con litemias tóxicas: ataxia, disartria, y demencia. - Como hemos comentado existe la posibilidad de desintoxicación a través de diálisis, pero una vez se afecte el SNC la posibilidad de revertir los efectos es muy baja. Fact: el profe nos cuenta que ha visto pacientes que han desarrollado una intoxicación profunda por litio en cuestión de horas, como el caso de una paciente en tto con litio que a raíz de un cuadro infeccioso con diarrea que la acabó deshidratando, sufrió una intoxicación por acumulación del ión dando litemias elevadísimas. OTROS EFECTOS Las tablas de las diapositivas nº 45 y 46 no hace falta aprendérselas, el profesor simplemente quiere que las leamos. Lo único que destacó: OBESIDAD. Un efecto notable es la obesidad que desarrollan estos pacientes. El tratamiento con litio y en general con antipsicóticos aumenta mucho el peso de las personas que lo toman, por lo que debemos tenerlo en cuenta. INTOXICACIÓN La intoxicación por litio es una urgencia médica, y puede ser mortal. Un 50% de los pacientes en coma fallecerán sin tratamiento adecuado. El litio es nefrotóxico y neurotóxico. El daño resultante puede ser permanente. 17 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA La intoxicación por litio, en muchas ocasiones se debe a un problema metabólico y otras muchas está causada por fines autolíticos llevados a cabo por el propio paciente. - Es de las intoxicaciones voluntarias más difíciles de tratar y más graves, por lo que en muchas ocasiones el paciente acaba falleciendo. Fact: el paciente casi nunca llega a hacer una parada cardiorrespiratoria si toma sólo dosis mayores de benzodiacepinas, pero sí de litio. La tríada que hace sospechar intoxicación es: temblor intenso, disartria y ataxia. El litio es eliminable mediante diálisis en caso de intoxicación, tanto hemodiálisis como diálisis peritoneal. Dosis para la intoxicación por litio: - Intoxicación leve. Nivel de alerta. Li: 1,5-2 mEq/l. - Intoxicación moderada. Li: 2-2,5 mEq/l. - Intoxicación grave. Li > 2,5 mEq/l. En esta fase ocurre el coma, convulsiones generalizadas, oliguria-insuficiencia renal aguda y finalmente la muerte. *Diapositiva nº 48 NO HACE FALTA APRENDÉRSELA*. 36.4. ANTICOMICIALES/EUTIMIZANTES INTRODUCCIÓN Existen antipsicóticos que pueden actuar como estabilizadores del ánimo. Entre ellos destacamos: Carbamazepina (Tegretol*). Es un antiepiléptico muy potente en su uso como estabilizador del ánimo. Ácido Valproico (Depakine*). Se trata del antiepiléptico que actúa en eficacia igual que el litio, por ello el en anticomicial que emplearemos como primera opción en el trastorno de bipolaridad. Gabapentina (GBP → Neurontin*) Lamotrigina (Labileno*, Lamictal*, Crisomet*). Muy eficaz en la fase depresiva del trastorno de bipolaridad. Durante estados depresivos en este tipo de pacientes pautamos lamotrigina en lugar de antidepresivos por el alto riesgo de viraje. Topiramato (TPR →→ Topamax*) Se utiliza en trastornos que impliquen descontrol de los impulsos, sobretodo en la bulimia nerviosa y el trastorno por atracón, ya que por una parte controlan la impulsividad y por otra hacen perder peso. Oxcarbazepina (OXC → Epilexter*, Trileptal*) Pregabalina (Lyrica*). Muy usada en trastorno por ansiedad generalizada. 18 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA Valpromide (Depamide*). Derivado del ácido valproico con características muy similares. Zonisamida (Zonegran*) Eslicarbazepina (Zebinix*). Derivado de la carbamacepina que se está comenzando a usar en la práctica clínica. A continuación, desarrollaremos algunos de ellos. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIEPILÉPTICOS De esta tabla solo debemos quedarnos con lo siguiente: - La mayoría de antiepilépticos funcionan bloqueando los canales de sodio (wow difícil de asimilar viendo la tabla ehhh) CARBAPACEPINA MECANISMO DE ACCIÓN Respecto a la farmacocinética de este medicamento debemos saber que: - Induce su propio metabolismo. Debemos tener mucho cuidado al ajustar las dosis porque puede autoinducirse (k curiosa la carba). - Se metaboliza casi completamente en el hígado a través de la isoenzima 3a4. Especial atención al emplearse con otros fármacos que se metabolicen por la misma vía, porque los niveles de estos pueden disminuir. - Necesario monitorización de niveles plasmáticos debido a la variabilidad interindividual. - Presenta un intervalo terapéutico de 6-12 µg/ml. A largo plazo tenderemos a emplear dosis más altas, es decir, vamos elevando progresivamente hasta alcanzar los 12 µg/ml. 19 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA INDICACIONES TERAPÉUTICAS EN PSIQUIATRÍA TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR: o Tratamiento: ▪ Es eficaz en monoterapia y en combinación con otros fármacos (litio, neurolépticos). ▪ En depresión bipolar el índice de respuesta es menor al litio o el valproato. Se usa como tratamiento coadyúvante en dosis menores con escalada lenta. o Profilaxis: ▪ Eficaz solo, o en combinación. Disminuye sobre todo los episodios maníacos. ▪ Las dosis terapéuticas presentan gran variabilidad interindividual. Se deberá determinar los niveles plasmáticos a los 5 días con dosis estables. ▪ El efecto autoinductor aparecerá en 2-3 semanas, aunque pueden tolerarse y necesitar dosis mayores. ESQUIZOFRENIA Y TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO: o En casos de esquizofrenia resistente a antipsicóticos podemos emplear carbamazepina como potenciador controlando el cuadro y con una mejoría notable. TRATAMIENTO DEL DESCONTROL DE IMPULSOS. TRASTORNO EXPLOSIVO INTERMITENTE. TRASTORNO LÍMITE DE LA PERSONALIDAD. En realidad, no tiene tratamiento farmacológico, pero podemos tratar los síntomas que aparecen. Una personalidad límite es la que más se asemeja a descontrol de impulsos y trastornos de afectividad por lo que el uso de carbamazepina puede ser útil. TRASTORNOS ORGÁNICOS. Estos aparecen a raíz de un accidente traumático, una cirugía… y conllevan cambios en la personalidad, entre otros síntomas. DESINTOXICACIÓN ALCOHÓLICA CON EFECTIVIDAD SIMILAR A BDZ. (Recordemos: todos los fármacos que tengan un efecto gabaérgico son útiles en la desintoxicación alcohólica) REACCIONES ADVERSAS Diapositiva nº 55 sólo leer para tener una ligera idea. Químicamente es igual que un antidepresivo tricíclico, por lo tanto, los efectos secundarios o las reacciones adversas por intoxicación son similares. 20 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA INTOXICACIÓN o Síntomas: ▪ Diplopía ▪ Ataxia ▪ Disartria ▪ Nistagmo ▪ Vértigo ▪ Delirium ▪ Midriasis ▪ Retención urinaria. ▪ Opistótonos ▪ Hipo o hiperreflexia ▪ Coma. o Pueden aparecer: alteraciones de la conducción cardiaca, convulsiones, o hipotermia. o Se han descrito fallecimientos con más de 6 g. SITUACIONES ESPECIALES: EMBARAZO La FDA clasifica el riesgo en el embarazo en la categoría C: no puede descartarse el riesgo de malformaciones. Se han descrito casos de convulsiones y depresión respiratoria en neonatos nacidos de madres en tratamiento con CBZ. Asociación con espina bífida (1%). INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Son importantes y tienen relevancia clínica. Presenta un margen terapéutico estrecho. Potente inductor del metabolismo de numerosos fármacos por el incremento de la actividad de las isoenzimas: CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, CYP 2C9/10 del cit. P-450. El metabolismo de la CBZ se produce a través de la CYP3A4. Conclusión: básicamente todos los medicamentos que se metabolicen por el hígado pueden perder efectividad con la carbamazepina. Diapositiva nº 59 NO entra (gracias a Dios) 21 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA VALPROATO MECANISMO DE ACCIÓN Respecto a la farmacocinética de este medicamento debemos saber que: - Penetra rápidamente en SNC. - No es inductor de enzimas hepáticas. - Semivida de entre 9-18 h. - Sólo una pequeña fracción de la dosis administrada se excreta inalterada por la orina. - Se metaboliza sobre todo en el hígado a través de varias vías: A. Conjugación con glucurónico en los microsomas. B. Oxidación mitocondrial. C. Oxidación dependiente del C.P-450. INDICACIONES TERAPÉUTICAS PSIQUIÁTRICAS Presenta las mimas indicaciones y utilidad que el litio, por lo tanto, lo podemos emplear en: TRASTORNO BIPOLAR: - Episodio maniaco del trastorno bipolar. La FDA aprueba en 1995 su uso. Los pacientes con episodios mixtos o episodios afectivos previos tienen más probabilidades de responder al valproato que al litio. - Tratamiento de mantenimiento: diversos estudios comparativos indican la eficacia y buena tolerancia del valproato con una efectividad comparable a la del litio. En monoterapia o asociado al litio puede disminuir el riesgo de recaídas en cicladores rápidos. TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO TIPO BIPOLAR. Se trata de un perfil parecido al trastorno bipolar tipo 1 pero con mas síntomas psicóticos, por lo tanto, todos los fármacos que sirven para tratar la bipolaridad son útiles en el trastorno esquizoafectivo. TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR UNIPOLAR. Se han descrito niveles plasmáticos bajos de GABA. TRASTORNO DE ANSIEDAD. Informes y series de casos, ensayos abiertos y un estudio controlado avalan su eficacia. TRASTORNO DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO. 22 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA T.O.C. DEPENDENCIA Y ABSTINENCIA DE SUSTANCIAS: - Eficaz en la abstinencia de alcohol y prevención de recaídas en la dependencia. - Disminuye los síntomas de abstinencia de sedantes, hipnóticos y ansiolíticos. TRASTORNO DE LA PERSONALIDAD con síntomas de ansiedad, agresividad, irritabilidad, y agitación (trastornos del control de impulsos). OTRAS INDICACIONES NO PSIQUIÁTRICAS El valproato tiene el espectro de actividad más amplio de todos los antiepilépticos. INTERACCIONES No ha mencionado nada y son 2 tablas infumables de las diapositivas 64 y 65, quien tenga tiempo y no tenga entre sus planes cortarse las venas que se lo estudie si quiere (pista: la titi no se lo va ni a leer) EMBARAZO Y LACTANCIA MUY IMPORTANTE: EN EL EMBARAZO ES EL QUE TIENE MÁS RIESGO DE TERATOGENIA DE TODOS. Es tal el punto que tenemos la recomendación de no utilizarlo en mujeres en edad fértil, pero como esto es prácticamente inviable, se pautan anticonceptivos ya que se MULTIPLICA POR 5 EL RIESGO DE MALFORMACIONES CONGÉNITAS (es una cifra altísima). Atraviesa fácilmente la placenta. Su uso en el embarazo aumenta 5 veces el riesgo de malformaciones congénitas. Incidencia de un 11%. Algunas de estas malformaciones son: - Espina bífida (1.2%) - Anomalías esqueléticas - Sd fetal por valproato (>50%) - Anomalías cardiovasculares - Retraso del desarrollo (>70%) - Hipoglucemia neonatal - Coagulopatías - Hepatotoxicidad - Hiperbilirrubinemia neonatal y síntomas de abstinencia 23  Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA MONITORIZACIÓN, POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN La dosis eficaz habitual se sitúa entra 500–2500 mg/d en 2-3 dosis con preparados de liberación rápida y en dos dosis con los de liberación prolongada. Las concentraciones plasmáticas varían mucho entre pacientes. Los niveles séricos estables se alcanzan en 2-4 días. Se miden por la mañana antes de la primera toma. Los niveles plasmáticos eficaces: 50-125 microgr/ml. A partir de aquí lo ha dado todo en 5min y no le ha dado mucha importantia LAMOTRIGINA INDICACIONES TERAPÉUTICAS TRASTORNO BIPOLAR TIPO I: - Aprobación por la FDA en el tratamiento de mantenimiento a largo plazo con vistas a la prevención o recaídas depresivas. DEPRESIÓN BIPOLAR. DEPRESIÓN UNIPOLAR. TRASTORNOS AFECTIVOS UNIPOLARES Y BIPOLARES REFRACTARIOS A OTROS TRATAMIENTOS. PROFILAXIS EN BIPOLARES CICLADORES RÁPIDOS. DIRECTRICES DEL CONSENSO INTERNACIONAL *Copio diapositiva porque no ha mencionado nada de esto* Tratamientos de primera línea para depresión bipolar:  Lamotrigina: categoría 1.  Litio: categoría 1.  Olanzapina u Olanzapina/Fluoxetina: categoría 2. PAUTAS POSOLÓGICAS En adultos la dosis media diaria recomendada es de 100-400 mg/d. Dosis máxima aconsejable de 500 mg/d. A partir de 300 mg se recomienda administrar en 2 tomas. 24 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA Escalada de dosis para minimizar el riesgo de exantema (principal efecto secundario). Se suministra lentamente por los efectos adversos sobretodo dermatológicos (se han llegado a describir síndromes de Stevens-Johnson). INDICACIONES TERAPÉUTICAS NO PSIQUIÁTRICAS En monoterapia en adultos y en terapia combinada en niños y adultos para: Crisis epilépticas parciales y secundariamente generalizadas. Crisis tónico-clónicas idiopática. Lennox-Gastaut. Epilepsia crónica refractaria. REACCIONES ADVERSAS Lo más frecuente es la aparición de un exantema maculopapular: - Tiende a la desaparición con la suspensión del tratamiento. Puede reaparecer con la reintroducción del fármaco. - Forma parte del Sd de hipersensibilidad: fiebre, linfoadenopatía, edema facial, y anomalías hepáticas y sanguíneas. - Puede conducir a CID y fallo multiorgánico. SOBREDOSIFICACIÓN o Síntomas con dosis de 10-20 veces la dosis terapéutica máxima: - Ataxia - Nistagmo - Alteración del nivel de conciencia - Coma. o Útil el lavado gástrico y monitorización estrecha. o En la sobredosificación voluntaria el paciente suele fallecer, cuando se trata de un caso involuntario donde las dosis no son tan altas el paciente no muere. 25 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA OXACARBAMACEPINA METABOLISMO Os copio el esquema de la diapo nº 75, aunque no ha hecho alusión a ella: Me quedaría con: la OXC al contrario que la CBZ NO induce su propio metabolismo. MECANISMO DE ACCIÓN Respecto a la farmacocinética debemos saber que: Es un profármaco. Su metabolito activo es la 10-hidroxicarbacepina. Es similar al de la carbamacepina, pero con mejor perfil de efectos adversos (10-epóxido responsable de la neurotoxicidad, hepatotoxicidad e inducción enzimática). El ajuste en este caso está más relacionado con las dosis del propio fármaco que con el metabolismo de este. REACCIONES ADVERSAS *Este apartado no aparece en las diapos como tal pero el profesor nos lo ha comentado a modo de peculiaridades*  Produce hiponatremia, es el efecto adverso más típico. En algunos casos puede tratarse de una ser hiponatremia.  La disminución de sodio pude producir una subida de los niveles de litio si el paciente está en tratamiento con el ión y por lo tanto una intoxicación posterior. 26 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA PREGABALINA *No aparece en las diapositivas, pero el profesor dio unas pinceladas sobre este fármaco*  Se trata de un antiepiléptico con acción gabaérgica.  Indicaciones: - Epilepsia - Dolor crónico - Trastorno por ansiedad generalizada - Desintoxicación alcohólica - Etc.  En general al tener un mecanismo gabaérgico presenta un perfil ansiolítico que le permite actuar sobre prácticamente los mismos trastornos que las benzodiacepinas además de otras indicaciones de estas.  Conclusión: se trata del antiepiléptico más ansiolítico junto con la gabapentina. GABAPENTINA INDICACIONES TERAPÉUTICAS EN PSIQUIATRÍA TRASTORNO BIPOLAR: - Guías de la WFSBP para el tratamiento biológico de trastornos bipolares (2009):CE:”E” - Puede ser efectiva en subgrupo de pacientes refractarios con síntomas ansiosos comórbidos y en fases maniacas y depresivas. TRASTORNO DE ANSIEDAD: - Se ha estudiado en monoterapia. Mayor eficacia en pacientes más graves. INDICACIONES NO PSIQUIÁTRICAS EPILEPSIA. TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO. 27 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA TOPIRAMATO MECANISMO DE ACCIÓN Se trata de un mecanismo de acción complejo en el que participan varios sistemas: - Bloqueo de los canales de sodio. - Bloqueo de los canales de calcio. - Antagonista de glutamato. - Agonista de GABA (es un fármaco gabaérgico). - Inhibición de la anhidrasa carbónica. Además de los efectos antiepilépticos también inhibe el apetito y ejerce una potente acción sobre el control de impulsos (bulimia, trastorno por atracón, trastorno afectivo-bipolar, adicciones…). INDICACIONES TERAPÉUTICAS TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR: - Como terapia añadida (la mayoría) o monoterapia. - En manía refractaria o en cicladores rápidos. - Respuesta entre 40-60 %. Actúa en pacientes bipolares, pero con una potencia menor actuando sobretodo en el control de impulsos. - Posología: comenzar con 25 mg/d e incrementar en 25-50 cada 4-7 días hasta 100- 400, en 2 tomas. ¡¡Cuidado!! Por encima de 400 aumenta riesgo de efectos adversos y abandono del tratamiento. BULIMIA Y TRASTORNO POR ATRACÓN: - Disminuye el número de atracones y el impulso a comer. - Significativa pérdida de grasa corporal. - Contrarresta el peso ganado con ISRS y antipsicóticos. - Prometedor en obesidad. TRASTORNO DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO. 28 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA TRASTORNOS DE PERSONALIDAD CON IMPULSIVIDAD. CONSUMO DE SUSTANCIAS Y OTRAS DEPENDENCIAS. ZONISAMIDA *Tampoco aparece en las diapositivas. Os dejo lo que comentó el profesor en clase* Presenta las mimas indicaciones que el topiramato, es decir, en todos aquellos trastornos que impliquen descontrol de impulsos como bulimia, trastorno por atracón, trastorno afectivo-bipolar, trastorno por consumo de sustancias… Yo después de pasar este tema soy la putita Lisa Simpson siporrrrr, pero agárrate cuando me lo tenga que estudiar seguramente 2 días antes del examen ☺ Y por supuesto el día antes del examen ☺: 29