Hypnotique Vaugeois

Hypnotiques en France

• Hypnotiques sont parmi les médicaments psychotropes les plus consommés en France, après les anxiolytiques et les antidépresseurs.
• En 2012, 10% des Français ont consommé des hypnotiques régulièrement.
• La consommation est plus élevée chez les femmes de plus de 60 ans (plus de 30%).
• La France est au deuxième rang des pays européens pour la consommation de benzodiazépines hypnotiques (BZD), après la Suède.
• La consommation a augmenté de près de 5% entre 2007 et 2012.
• Un mésusage important (prescriptions hors recommandations) contribue à la consommation élevée.
• En 2016, le zolpidem (Stilnox®) et la zopiclone (Imovane®) étaient respectivement classés premier et neuvième parmi les médicaments détournés (enquête OSIAP).

Mode d'action/Propriétés pharmacologiques

• Les hypnotiques sont des médicaments psychotropes nootropiques (dépresseurs de la vigilance) qui visent à traiter l'insomnie en induisant un sommeil de qualité, proche du sommeil physiologique.
• Un médicament psychotrope agit sur l'activité mentale (ou psychique).
• Les hypnotiques peuvent être psycho-leptiques, psychoanaleptiques ou psycho-dysleptiques selon leur action sur le psychisme.
• Le préfixe « psycho » se réfère au psychisme, « thymo » à l'humeur et « noo » à la vigilance.
• L'hypnotique idéal présenterait les caractéristiques suivantes :
  • Endormissement rapide.
  • Durée totale de sommeil augmentée avec diminution des éveils pendant le sommeil.
  • Architecture et organisation temporelle du sommeil respectées.
  • Réveil sans somnolence.
  • Éveil de qualité, bonne vigilance et performances psychomotrices.
  • Désaccoutumance aisée sans effet rebond.
  • Absence d'effets indésirables.

Le cycle du sommeil

• Le sommeil est divisé en cycles de 90 minutes.
• Il comprend des phases de sommeil lent (endormissement, sommeil léger, profond et très profond) et une phase de sommeil paradoxal (REM).
• Les phases de sommeil lent sont importantes pour la récupération physique.
• Le sommeil paradoxal est important pour la récupération nerveuse et psychique, associe aux rêves.

Neurotransmetteurs et sommeil

• Au niveau du système nerveux central (SNC), plusieurs neurotransmetteurs sont impliqués dans le sommeil.
• Les noyaux catécholaminergiques, sérotoninergiques, histaminergiques et cholinergiques contribuent à l'activation de l'éveil.
• L'hypothalamus latéral et l'hypocrétine (orexine) sont associés au "centre de l'éveil".
• L'aire préoptique ventrolatérale (VLPO) est associée à "centre du sommeil" qui utilise le GABA et l'adénosine.
• En pratique, les hypnotiques agissent sur différents mécanismes : effets GABAergiques avec BZD et dérivées ou effets anti-histaminiques avec anti-H1, doxylamine, alimémazine.
• L'homéostasie du sommeil implique les interactions des circuits neuronaux (prolactine, hormone de croissance, mélatonine) et des rythmes circadiens.

Mélatonine (Circadin)

• En prévention du syndrome de décalage horaire (jet-lag).
• Dans le traitement à court terme des insomnies chez les personnes de plus de 55 ans (déficit primaire en mélatonine).

Pharmacocinétique

• La cinétique des effets d'un hypnotique est conditionnée par la pharmacocinétique du produit et de ses métabolites actifs, ainsi que par le temps de liaison de ces molécules à leurs récepteurs.
• Les BZD ont des demi-vies variables.
• L'estazolam est un substrat du CYP3A4.
• Le zolpidem a une biodisponibilité élevée (environ 70%), avec forte fixation aux protéines plasmatiques.

Pharmacocinétique 2

• L'absorption de la zopiclone est rapide avec une biodisponibilité d'environ 80 %.
• La fixation aux protéines plasmatiques est faible (environ 45 %).
• Le métabolisme de la zopiclone est principalement hépatique.

Antihistaminiques

• Les antihistaminiques H1 (alimémazine et doxylamine) ont une action sédative importante mais non sélective.
• Les effets anticholinergiques (constipation, rétention urinaire, sécheresse buccale, troubles visuels) sont importants.

Barbituriques

• Les barbituriques sont des modulateurs allostériques du récepteur GABA-A.
• Ils ont été les premiers hypnotiques, mais leur utilisation a diminué car leurs effets hypnotiques disparaissent et une aggravation de l'insomnie apparaît à l'arrêt du traitement.
• Ils ont de nombreux effets indésirables (sédation, troubles des performances psychomotrices, atteintes cutanées, carences).

Indications des hypnotiques (voie orale)

• Insomnie occasionnelle (2 à 5 jours)
• Insomnie transitoire (1 à 4 semaines)

Interactions médicamenteuses

• L'alcool et d'autres médicaments dépresseurs du SNC (dérivés morphiniques, antipsychotiques, antidépresseurs, antihistaminiques, antihypertenseurs centraux) potentialisent les effets sédatifs.
• Les médicaments anticholinergiques sont déconseillés avec les hypnotiques antihistaminiques.

Stratégies thérapeutiques

• Prise en charge des insomnies, avec prise en considération des facteurs comme accidents, troubles de l'humeur, dysfonctions immunitaires et inflammatoires, dysfonctions endocriniennes et métaboliques, dysfonctions cardiovasculaires
• Prise en charge des problèmes de sommeil occasionnels et transitoires en limitant la durée du traitement
• Prise en charge des insomnies chroniques, avec une approche non médicamenteuse en privilégiant l'hygiène du sommeil et la phytothérapie ainsi que des thérapies comportementales ou cognitives.

Modalités pratiques et conseils au patient

• Initialisation du traitement : dose minimale et durée minimale, en particulier chez les patients âgés.
• Arrêt du traitement : éviter un arrêt brutal, et préférer un arrêt progressif.

Modalités pratiques et conseils au patient 2

• Association de médicament psychotropes : éviter l'association de deux hypnotiques, privilégier les monothérapies à composante sédative avec antidépresseurs sédatifs ou antipsychotiques sédatifs en cas d'insomnie avec pathologie psychiatrique.
• Autres particularités liées aux hypnotiques avec différents mécanismes d'actions et effets (avec risque de dépendance, sevrage, accidents, troubles somatiques et cognitifs)

Modalités pratiques et conseils au patient 3

• Prise en charge des patients âgés
• Adaptation de la posologie chez les sujets âgés (réduction à moitié ou tiers de la posologie habituelle).

Modalités pratiques et conseils au patient 4

• Prise en charge des enfants
• Contre-indications : les benzodiazépines et la doxylamine ne sont pas adaptés chez les enfants de moins de 15 ans.
• Prise en charge des patients alcooliques et/ou pharmacodépendants/toxicomanes: réduction de la dose

Modalités pratiques et conseils au patient 5

• Troubles associés au sommeil

Modalités pratiques et conseils au patient 6

• Facteurs de risque (syndrome d'apnées du sommeil, syndrome des jambes sans repos).

Intoxication aiguë par les hypnotiques

• Les hypnotiques constituent un moyen fréquent de tentatives suicidaires, dues à une absorption massive de benzodiazépines et de zopiclone.
• Les symptômes consistent en un état ébrieux, somnolence, et dépression respiratoire potencialisée par l'ingestion d'alcool et dérivés morphiniques.
• L'utilisation du flumanézil (Anexate) peut être un antidote, mais l'évacuation par lavage gastrique est déconseillée à cause des troubles de la conscience.

Contre-indications

• Insuffisance respiratoire chronique, apnées du sommeil, myasthénie.
• Antécédent d'hypersensibilité.
• Insuffisance hépatique sévère (sauf pour les antihistaminiques).

Doxépine

• Médicament hypnotique développé aux USA et au Canada pour traiter les insomnies de fin de nuit
• La doxépine est un antagoniste du récepteur histaminique H1.

Doxépine vs Doxylamine

• Comparaison des effets anti-H1 et intérêt pour les insomnies de maintien
• Comparaison des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamique en fonction des concentrations, demi-vies et utilisation aux USA vs France
• Effets sur le sommeil en fonction de la dose (différences à faible dose).