Clase 9. Hemoglobina y mioglobina 2024 PDF

HEMOGLOBINA Y MIOGLOBINA Dra Paola Zago UNSa 23/09/24 Niveles de organización de proteínas COLAGENO HEMOGLOBINA  ❖ Estructural (colágeno, elastina, queratina) ❖ Contráctil (actina y miosina) ❖ Transporte (albúm...

HEMOGLOBINA Y MIOGLOBINA Dra Paola Zago UNSa 23/09/24 Niveles de organización de proteínas COLAGENO HEMOGLOBINA  ❖ Estructural (colágeno, elastina, queratina) ❖ Contráctil (actina y miosina) ❖ Transporte (albúmina, apoproteínas, Funciones de hemoglobina) las proteínas ❖ Defensa (inmunoglobulinas) ❖ Nutrición y reserva (caseína , ovoalbúmina) ❖ Hormonal (H del crecimiento, insulina) ❖ Enzimática (enzimas digestivas)  Hemoglobina Es una PROTEINA GLOBULAR CONJUGADA Grupo prostético → hemo (hemoproteína) Porción proteica → globina. - Tetrámero: 4 globinas (unidas por uniones NO covalentes) y 4 grupos hemo - En el interior de los glóbulos rojos (Principal componente del eritrocito) - Estructura cuaternaria le confiere la propiedad del ALOSTERISMO Niveles de organización de Hemoglobina Hb 2 Cadenas beta: 146 aa 2 Cadenas alfa: 141 aa  Hemo - Porfirina - Las cuatro moléculas de pirrol están enlazadas por puentes de metileno - Encontramos grupos metilo (M), vinilo (V) y propionato (P) ⁻ En el centro de su estructura se encuentra un átomo de hierro ferroso (Fe2+)  Globina ⁻ 2 cadenas polipeptídicas de 141 aminoácidos cada una (alfa y zeta) y otras 2 cadenas de 146 aminoácidos (beta, gamma, delta y épsilon) ⁻ Las uniones de cadenas disímiles (ej.: enlace alfa – beta) son más firmes que las de cadenas homólogas (ej.: enlace alfa – alfa)  Clasificación Dependiendo de que subunidades contenga la hemoglobina la podemos clasificar en distintos tipos: - Hemoglobina A1: 2 2β (97%) - Hemoglobina A2: 2 2δ (70%)  Acción tóxica de la carboxihemoglobina Hipoxia tisular Órganos que se ven afectados 1. CEREBRO: Órgano expuesto a mayor lesión. Puede generar el Síndrome neurológico tardío  2. APARATO CARDIOVASCULAR 3. MÚSCULO Inactivación de hemoproteínas Aumento en la formación de RL Toxicidad directa CASO CLINICO  Paciente masculino de 35 años que durante 2 meses en las mañanas mientras manejaba su vehículo, presentaba somnolencia diurna junto con cambios en su estado afectivo y mal rendimiento laboral.  Producto de la somnolencia tuvo un accidente de tránsito al impactar a otro vehículo, al despertarse tuvo un traumatismo encéfalo craneano leve.  Al investigar la causa de la somnolencia diurna, se encontró que diariamente tenía exposiciones inadvertidas a CO, producto de la emisión de CO por el tubo de escape, el cual a través de un daño del vehículo entraba directamente a su interior.  Derivados de la hemoglobina METAHEMOGLOBINA (VN: 1% en el adulto, hasta 2% en lactantes) − Presenta hematina como grupo prostético (Fe+++) → inhabilita transporte de oxígeno − Cambios alostéricos en la molécula que desplaza la curva de disociación de oxígeno hacia la izquierda. − Menor liberación de oxígeno al tejido − Disminución del suministro de oxígeno − Hipoxia tisular. − Puede ser congénita o adquirida (exposición a medicamentos o pigmentos como la anilina) − Mortal cuando los valores superan el 50% − Contribuyen a reducirla: − NADPH citocromo b5 reductasa − NADPH metahemoglobina reductasa − Glutation reductasa − Ácido ascórbico/vitamina C  CASO CLINICO  Recién nacido masculino de 2 días de vida que ingresa al servicio de urgencias por presentar cianosis generalizada, después del nacimiento, se lo trató con oxígeno pero hubo escasa mejoría de la cianosis, se descartó cardiopatía congénita y no mostró ninguna patología pulmonar, se descartó también diagnóstico de sepsis.  Se inició tratamiento con ácido ascórbico 1g/día con lo que la cianosis mejoró notablemente. Se le da el alta.  El paciente no regresó a control hasta 2 años después cuando ya tenía acentuado deterioro neurológico. Derivados de la hemoglobina Hemoglobina A1C − Tipo de hemoglobina generada al reaccionar con la glucosa-6-fosfato (glicosilación no enzimática) − Tiene relación directa con la concentración de glucosa en sangre durante los últimos 2 o 3 meses, es por esto que es de utilidad para el control de la diabetes Hemoglobina Glicosilada (Hb A1c ) Proceso irreversible Hemoglobina Glicosilada (Hb A1c )  Normal: menor a 5,7%  Diabetes Mellitus : mayor o igual a 6,5% MIOGLOBINA  Mioglobina - Hemoproteína muscular, localizada en el citosol del músculo esquelético, cardíaco y algunas células musculares lisas - Monómero de 1 globina (porción proteica) y 1 grupo hemo (grupo prostético) - Estructura proteica terciaria globular (NO presenta alosterismo) - Su función corresponde al almacenamiento del oxígeno en el músculo - La Mb fija el O2 que la Hb ha liberado en los capilares de los tejidos y que posteriormente difunde a los tejidos. - Este O2 almacenado sirve a la mitocondria para el metabolismo oxidativo de la célula muscular  Curva de disociación del oxígeno Saturación (%) 100 Al presentar una P50 tan baja, la mioglobina no puede ceder el oxígeno ya que su afinidad es muy alta 50 No presenta efecto cooperativo P50 Presión parcial 2 de oxígeno (mmHg)  Rabdomiólisis - Necrosis muscular que provoca la liberación del contenido intracelular de las células que componen el tejido muscular. - Mayormente debido a lesiones por aplastamiento, ejercicio extenuante, fármacos, entre otras. - Puede deberse a causas hereditarias metabólicas - Su presentación clínica incluye: o Dolor muscular o Debilidad e impotencia funcional o Edema o Orina color café oscuro  Hemoglobina Mioglobina FUNCIÓN Transporte del O2 Almacenamiento del O2 UBICACIÓN Glóbulo Músculo esquelético y rojo/eritrocito cardíaco HEMO 4 1 GLOBINA 4 1 CURVA Sigmoide Hipérbole AFINIDAD POR EL Más baja Más alta OXÍGENO p50 26 mmHg 2 mmHg ESTRUCTURA Cuaternaria Terciaria ALOSTERISMO Si No ESTRUCTURA DEL GRUPO HEM DE LAS HEMOPROTEÍNAS Otras hemoproteínas -función del hem Mioglobina (aumenta la difusión de O2 en el Citocromos (portador Catalasa (parte del sitio músculo). Es de electrones) activo) monomérica Citoglobina (se Neuroglobina (mejora la encuentra concentración de O2 principalmente en en tejido nervioso). Es células de tejido monomérica fibroblástico). Es dimérica Resumiendo…  Hemoglobinopatías Trastornos hematológicos en los que el tipo de hemoglobina encontrada en las hematíes del paciente difiere cuantitativa o cualitativamente ✓ Cuantitativa: Talasemia o Alteración en la síntesis de una de las cadenas de la hemoglobina ✓ Cualitativa (estructurales): ✓ Anemias drepanocíticas o falciformes ✓ Hemoglobinas inestables (desnaturalización de las cadenas de globina) ✓ Alteración en la afinidad por el O2 ✓ Ambas simultáneamente (ej.: hemoglobinopatía talasémica) Patologías de la hemoglobinas= Hemoglobinopatias  ANEMIA FALCIFORME o DREPANOCITICA  Hemoglobinopatía causada por alteración de la estructura de la hemoglobina.  Sustitución del ácido glutámico de la cadena  por valina: HbS.  Se forman especies de cristales: tactoides.  Aumenta la fragilidad capilar Microfotografía electrónica de barrido de GR normales (a) y falciformes (b) Talasemias Talasemia alfa: Talasemia beta: Producción deficiente disminuye la disminuye la de una de las cadenas producción de cadena producción de cadena de globina alfa beta Hemoglobina Bart : Hemoglobina alfa 4 gamma 4 Hemoglobina H: beta 4 Supresiones del gen de globina beta en la talasemia beta  Glóbulos rojos Valores de referencia normales  Hemoglobina  Recién nacido: 18 – 20 g/dl  Hombre: 14 – 16 g/dl  Mujer: 13 – 15 g/dl GR en Anemia ferropénica Anemia: conc Hb Síntesis del grupo hem Adición de hierro ferroso a la protoporfirina para formar hem Anillo de protoporfirina IX unido a un Fe++ Molécula de porfirina  Síntesis del hemo Precursores: glicina y succinil CoA Tiene lugar en hígado y médula ósea Etapas: Síntesis de ácido delta amino levulínico Formación de porfobilinógeno Síntesis de protoporfirina IX Adición de un átomo de hierro ferroso Síntesis del Hemo: Etapas 1 y 2 de la Etapa 1 Etapa 2 Biosíntesis del porfobilinógeno ALA sintasa → presente en las mitocondrias, ALA deshidratasa → en el citosol moléculas Etapa 3 Etapa 4 Conversión de porfobilinógeno en uroporfirinógenos = porfobilinógeno (PBG) desaminasa o hidroximetilbilano (HMB) sintasa. Estructura de las porfirinas Pasos en la biosíntesis de los derivados de porfirina a partir del porfobilinógeno  Catalizada por la delta aminolevulinato sintasa Etapa Enzima mitocondrial, dependiente reguladora de piridoxal fosfato y Mg++. Principal sitio regulador de la síntesis de porfirina El hemo es un inhibidor alostérico de la enzima  REGULACIÓN Succinil CoA + glicina Ac  amino levulínico  amino levulinato sintasa piridoxal P – Mg++ Hemo: inhibidor alostérico Efectos sobre la síntesis de la  amino levulinato sintasa Represores Inductores Hemo hipoxia Hemoglobina eritropoyetina Otras hemoproteínas alcohol  Intermediarios, enzimas y regulación de la síntesis del hem Enzimas 1, 6, 7 y 8 → están en las mitocondrias, Resto de enzimas → en el citosol Las líneas punteadas indican la regulación negativa (−) por represión La enzima 3 también recibe el nombre de porfobilinógeno desaminasa hidroximetilbilano sintasa La síntesis hepática de hem se regula en la ala sintasa (ALAS1) por medio de un mecanismo de represión-desrepresión mediado por hem y su aporrepresor hipotético.  Intermediarios, enzimas y regulación de la síntesis del hem Mutaciones del gen que codifica para: Enzimas 2 a 8 ocasionan las porfirias, aunque sólo se han informado algunos casos debidos a deficiencia de la enzima 2. Enzima 1 producen anemia sideroblástica ligada a X.  PORFIRIAS  Enfermedad debida a defectos hereditarios en la síntesis del hem  Se acumula y aumenta la excreción de porfirinas o precursores de porfirina Causas bioquímicas de los principales signos y síntomas de las porfirias. PORFIRIAS PORFIRIAS  PORFIRIA CUTÁNEA TARDÍA Erupciones cutáneas Orina con Orina de un excreción paciente con porfiria normal de cutánea tardía porfirina Catabolismo del hem CATABOLISMO DEL HEM: produccion de Bilirrubina Conjugación de bilirrubina con ácido glucurónico El dador de glucuronato: ácido UDP- glucurónico, se forma a partir de UDP-glucosa. La UDP glucuronosiltransferasa → bilirrubina-UGT Estructura del diglucurónido de bilirrubina (bilirrubina conjugada=“de reacción directa”). Bilirrubina: Circulación - Excreción  Van den Bergh en 1913 distinguió la Bilirrubina Indirecta de la Bilirrubina Directa  BD reacciona inmediatamente con el diazorreactivo Conjugada, soluble en agua VR: 0,0 – 0,2 mg/dl Tipos de bilirrubina  BI reacciona después del agregado de alcohol Libre, soluble en lípidos VR: 0,2 – 0,8 mg/dl VR de Bilirrubina total 0,2 - 1,0 mg/dl  Diagrama que representa los tres procesos principales (captación, conjugación y secreción) comprendidos en la transferencia de bilirrubina desde la sangre hacia la bilis.  Ictericia ✓ Cuando el nivel de bilirrubina en sangre es mayor a 2 mg/dL ✓ Color amarillo de la piel y esclerótica Imagen de la ictericia Algunas causas importantes de ictericia…. Prehepática= eventos en el torrente sanguíneo;Ej formas de anemia hemolítica Hepática = eventos en el hígado, Ej diversos tipos de hepatitis u otras formas de enfermedad del hígado (p. ej., cáncer). Poshepática = eventos en el árbol biliar; Ej obstrucción del colédoco por un cálculo (cálculo biliar) o por cáncer de la cabeza del páncreas. Ictericia obstructiva  Acolia  Coluria Ictericia de los recién nacidos Actividad de UDP glucuronil transferasa es baja en RN, sobre todo en prematuros Ictericia neonatal  Estos RN se tratan con luz fluorescente azul que convierte la bilirrubina en isómeros más hidrosolubles/ polares: FOTOTERAPIA  Los fotoisómeros pueden excretarse en la bilis sin conjugarse con ácido glucurónico Laboratorio en sujetos NORMALES y pacientes con diferentes causas de ictericia  Casos…  Paciente de 20 años que sufre fractura expuesta de fémur se le realiza transfusión de sangre tras la cual presente mareos, coloración pálida-amarillenta, orina oscura (naranja) y heces oscuras.  Paciente de 70 años que tras la ingesta de comidas grasas presenta dolor abdominal, vómitos, coloración amarillenta de piel, orina oscura (marrón) y heces claras.  Paciente de 5 años presenta fiebre, malestar general, naúseas, coloración amarillenta de piel, orina oscura (marrón) y heces claras. MUCHAS GRACIAS