CAPÍTULO 2_ Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico.pdf

Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Schwartz. Principios de Cirugía, 11e CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico Siobhan A. Corbett Este capítulo está dedicado al Dr. Stephen Lowry, mi mentor y amigo. PUNTOS CLAVE Puntos clave 1. Los patrones moleculares asociados a lesiones endógenos (DAMP, damageassociated molecular patterns) se producen después de la lesión hística y celular. Estas moléculas interactúan con los receptores celulares inmunes y no inmunes para iniciar una respuesta inflamatoria sistémica “estéril” después de una lesión traumática grave. 2. En muchos casos, las moléculas DAMP son detectadas por receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors), que son los mismos receptores que las células usan para detectar patógenos invasores. Esto explica en parte las manifestaciones clínicas de inflamación sistémica observado en pacientes lesionados y/o septicémicos. 3. El sistema nervioso central recibe información con respecto a la inflamación inducida por lesiones a través de mediadores solubles, así como proyecciones neuronales directas que transmiten información a las áreas reguladoras del cerebro. El reflejo neuroendocrino resultante desempeña un importante papel modulador en la respuesta inmune. 4. Las señales inflamatorias activan respuestas de tensión celular clave (la respuesta de tensión oxidativa, la respuesta de la proteína de golpe de calor, la respuesta de la proteína desplegada, autofagia, piroptosis), que sirven para movilizar las defensas y los recursos celulares en un intento de restaurar la homeostasis. 5. Las células, los mediadores, los mecanismos de señalización y las vías que comprenden y regulan la respuesta inflamatoria sistémica están interconectados y regulados de forma estrecha por los eventos transcripcionales, así como por los mecanismos epigenéticos, la modificación postranslacional y la síntesis de microRNA. 6. El manejo de pacientes críticamente enfermos y lesionados se optimiza con el uso de terapia basada en evidencia y en algoritmos. 7. Las evaluaciones nutricionales, ya sean clínicas o de laboratorio, y la intervención deben considerarse en una disyuntiva temprana en todos los pacientes de cirugía y críticamente enfermos. DESCRIPCIÓN GENERAL: RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA ASOCIADA A LESIONES La respuesta inflamatoria a las lesiones se produce como consecuencia de la liberación local o sistémica de moléculas “asociadas a la lesión” para movilizar los recursos necesarios para la restauración de la homeostasis. Las lesiones menores al hospedador dan como resultado una respuesta inflamatoria localizada que es transitoria y en la mayoría de los casos, beneficiosa. Las lesiones de mayor envergadura al hospedador siguen una trayectoria diferente. Un subconjunto de estos pacientes morirá dentro de las 24 horas posteriores al ingreso en el hospital, y sucumbirá a una lesión hístico agobiante y daño inmediato a los órganos. Con los avances en la atención prehospitalaria y el manejo mejorado del traumatismo, estas cifras han disminuido. Un segundo subgrupo de pacientes que sufren un daño mayor al hospedador sucumbe por lesiones de órganos secundarios a distancia del sitio de la lesión y mueren más tarde (semanas) en el ingreso hospitalario. Forman un porcentaje creciente de las muertes hospitalarias relacionadas con el trauma. Una respuesta inflamatoria sistémica agobiante y desregulada a la lesión/hemorragia y los eventos asociados de Downloaded 202469 7:14 P Your IP is 187.211.110.28 isquemia/reperfusión se ha implicado como la causa de fallo multiorgánico en estos pacientes. Además, se ha relacionado con la supresión CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico, Siobhan A. Corbett Page 1 / 91 inmunológica ©2024 McGraw que incrementa Hill. All RightselReserved. riesgo de complicaciones Terms of Use infecciosas y resultados Privacy Policy Notice deficientes. Finalmente, se describió un tercer subgrupo, Accessibility caracterizado por una estadía prolongada en la ICU, las evoluciones complicadas posteriores al alta y la incapacidad de retomar/recuperar el estado previo a la lesión, y también se relacionó con la inflamación persistente y la inmunidad protectora del hospedador suprimida. El término inflamación inflamatoria localizada que es transitoria y en la mayoría de los casos, beneficiosa. Las lesiones de mayor envergadura al hospedador siguen una trayectoria diferente. Un subconjunto de estos pacientes morirá dentro de las 24 horas posteriores al ingreso enUniversidad el hospital, ydel Valle de aMéxico sucumbirá UVM una lesión hístico agobiante y daño inmediato a los órganos. Con los avances en la atención prehospitalaria y el manejo mejorado del traumatismo, estas cifras Access Provided by: han disminuido. Un segundo subgrupo de pacientes que sufren un daño mayor al hospedador sucumbe por lesiones de órganos secundarios a distancia del sitio de la lesión y mueren más tarde (semanas) en el ingreso hospitalario. Forman un porcentaje creciente de las muertes hospitalarias relacionadas con el trauma. Una respuesta inflamatoria sistémica agobiante y desregulada a la lesión/hemorragia y los eventos asociados de isquemia/reperfusión se ha implicado como la causa de fallo multiorgánico en estos pacientes. Además, se ha relacionado con la supresión inmunológica que incrementa el riesgo de complicaciones infecciosas y resultados deficientes. Finalmente, se describió un tercer subgrupo, caracterizado por una estadía prolongada en la ICU, las evoluciones complicadas posteriores al alta y la incapacidad de retomar/recuperar el estado previo a la lesión, y también se relacionó con la inflamación persistente y la inmunidad protectora del hospedador suprimida. El término inflamación persistente, inmunosupresión y síndrome catabólico (PICS, persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism syndrome) ha sido aplicado a este grupo.1 Los datos recientes sugieren que los pacientes con lesiones graves que están destinados a morir a causa de sus lesiones, ya sea al final del ingreso hospitalario o después del alta, se diferencian de los sobrevivientes sólo en el grado y la duración de su respuesta inflamatoria aguda desregulada.1,2,3 Dado que el traumatismo es la principal causa de mortalidad y morbilidad en individuos menores de 45 años, es necesario comprender las vías complejas que regulan la respuesta inflamatoria local y sistémica después de una lesión traumática grave para desarrollar estrategias terapéuticas adecuadas y dirigidas que mejoren los resultados para estos pacientes. En este capítulo, revisaremos lo que se sabe sobre los efectores celulares y solubles de la respuesta inflamatoria inducida por la lesión, cómo se detectan, transducen y modulan las señales, y cómo su desregulación se asocia con alteraciones en el sistema inmunológico. También discutiremos cómo estos eventos son monitoreados y regulados por el sistema nervioso central. Finalmente, revisaremos cómo las lesiones reprograman el metabolismo celular, en un intento de movilizar las reservas de energía y estructurales para enfrentar el desafío de restaurar la homeostasis. DETECCIÓN DE LA LESIÓN CELULAR La deteccción de la lesión está mediada por miembros de la familia de patrones moleculares asociados a la lesión La lesión traumática activa al sistema inmunitario innato para producir una respuesta inflamatoria sistémica (SIR, systemic inflammatory response) en un intento por limitar el daño y restaurar la homeostasis. Incluye dos respuestas generales: a) una respuesta proinflamatoria aguda que resulta del reconocimiento innato del sistema inmunitario de los ligandos, y b) una respuesta antiinflamatoria que puede servir para modular la fase proinflamatoria y dirigir un retorno a la homeostasis (fig. 2–1). Esto se acompaña de una supresión de la inmunidad adaptativa.4 En lugar de ocurrir de forma secuencial, los datos recientes indican que las tres respuestas se inducen simultáneas y de manera rápida después de una lesión traumática grave.3 Figura 2–1. La respuesta sistémica posterior a la lesión puede seguir múltiples trayectorias. MOF (multiple organ failure) = falla orgánica múltiple; PICS = síndrome de inflamación persistente, inmunosupresión y catabolismo; LTAC (longterm acute care facility) = instalación de cuidados agudos a largo plazo. (Reproducido con permiso de Loftus TJ, Mira JC, OzrazgatBaslanti T, et al.: Sepsis and Critical Illness Research Center investigators: protocols and standard operating procedures for a prospective cohort study of sepsis in critically ill surgical patients. BMJ Open. 2017 Agosto 1;7(7):e015136). Downloaded 202469 7:14 P Your IP is 187.211.110.28 CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico, Siobhan A. Corbett Page 2 / 91 ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility La respuesta sistémica posterior a la lesión puede seguir múltiples trayectorias. MOF (multiple organ failure) = falla orgánica múltiple; PICS = síndrome Universidad del Valle de México UVM de inflamación persistente, inmunosupresión y catabolismo; LTAC (longterm acute care facility) = instalación de cuidados agudos a largo plazo. Access Provided by: (Reproducido con permiso de Loftus TJ, Mira JC, OzrazgatBaslanti T, et al.: Sepsis and Critical Illness Research Center investigators: protocols and standard operating procedures for a prospective cohort study of sepsis in critically ill surgical patients. BMJ Open. 2017 Agosto 1;7(7):e015136). El grado de la respuesta inflamatoria sistémica después del traumatismo es proporcional a la gravedad de la lesión y es un predictor independiente de disfunción orgánica posterior y resultante de mortalidad. Trabajos recientes han proporcionado información sobre los mecanismos mediante los cuales se produce la activación inmunológica en este entorno. Las características clínicas de la respuesta inflamatoria sistémica mediada por lesión, caracterizadas por el aumento de la temperatura corporal, la frecuencia cardiaca, la respiración y el recuento de leucocitos, son similares a las observadas con la infección (cuadro 2–1). Sin embargo, está ampliamente aceptado que la inflamación sistémica después de un traumatismo es estéril, como resultado de las moléculas endógenas que se producen como consecuencia del daño hístico o la tensión fisiológica celular.5 Los llamados patrones moleculares asociados a daños (DAMP) o alarmins interactúan con receptores celulares específicos que se encuentran tanto en la superficie celular como de manera intracelular.6 Cuadro 2–1 Espectro clínico de infección y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) TÉRMINO DEFINICIÓN Infección Fuente identificable de invasión microbiana SIRS Se cumplen dos o más de los siguientes criterios: Temperatura ≥38 °C (100.4 °F) o ≤36 °C (96.8 °F) Frecuencia cardiaca ≥90 latidos por minuto Frecuencia respiratoria ≥20 respiraciones por minuto o Paco2 ≤32 mm Hg o ventilación mecánica Recuento anormal de leucocitos (≥12 000/μL o ≤4 000/μL o ≥10% de formas de banda inmadura) Sepsi Fuente identificable de infección + SIRS Sepsis grave Sepsis + disfunción orgánica Choque séptico Sepsis + colapso cardiovascular (que requiere apoyo vasopresor) Paco2 (partial pressure of arterial carbon dioxide) = presión parcial de dióxido de carbono arterial. Los DAMP por traumatismo son moléculas endógenas diversas de forma estructural que son activas de manera inmunológica. El cuadro 2–2 incluye una lista parcial de los DAMP que se liberan de forma pasiva de células necróticas/lesionadas o activamente de células sometidas a tensión fisiológica por regulación202469 Downloaded positiva o sobreexpresión. 7:14 P Your IP is Una vez que están fuera de la célula, los DAMP promueven la activación de células inmunes innatas, así 187.211.110.28 CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico, como el reclutamiento y activación de células presentadoras Siobhan de antígenos, queA. Corbett en la defensa del hospedador.7 El DAMP mejor caracterizado participan Page 3 / 91 ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility con evidencia preclínica significativa para la liberación posterior al traumatismo, así como un vínculo directo a la respuesta inflamatoria sistémica, es la proteína B1 del grupo de alta movilidad (HMGB1, highmobility group B1). También se presenta evidencia adicional de otras moléculas importantes Universidad del Valle de México UVM Paco2 (partial pressure of arterial carbon dioxide) = presión parcial de dióxido de carbono arterial. Access Provided by: Los DAMP por traumatismo son moléculas endógenas diversas de forma estructural que son activas de manera inmunológica. El cuadro 2–2 incluye una lista parcial de los DAMP que se liberan de forma pasiva de células necróticas/lesionadas o activamente de células sometidas a tensión fisiológica por regulación positiva o sobreexpresión. Una vez que están fuera de la célula, los DAMP promueven la activación de células inmunes innatas, así como el reclutamiento y activación de células presentadoras de antígenos, que participan en la defensa del hospedador.7 El DAMP mejor caracterizado con evidencia preclínica significativa para la liberación posterior al traumatismo, así como un vínculo directo a la respuesta inflamatoria sistémica, es la proteína B1 del grupo de alta movilidad (HMGB1, highmobility group B1). También se presenta evidencia adicional de otras moléculas importantes de DAMP que participan en la inflamación posterior a la lesión. Cuadro 2–2 Patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP) y sus receptores MOLÉCULA CON DAMP RECEPTOR PUTATIVO(S) HMGB1 TLR (2,4,9), RAGE Proteínas de choque térmico TLR2, TLR4, CD40, CD14, Siglecs Proteína S100 TLR4, RAGE ADN mitocondrial TLR9 Hialuronano TLR2, TLR4, CD44 Biglucano TLR2 y TLR4 Péptidos de formilo (mitocondriales) Receptor péptido de formilo 1 IL1α Receptor de IL1 Proteína B1 del grupo de alta movilidad El DAMP mejor caracterizado en el contexto de la respuesta inflamatoria asociada a la lesión es la proteína del grupo B1 de alta movilidad. La (HMGB1) es altamente conservada en todas las especies. Es una proteína cromosómica no histónica expresada de manera constitutiva que participa en una variedad de eventos nucleares, incluida la reparación y transcripción del ADN. La señalización inflamatoria puede redirigir la HMGB1 al citosol tanto en monocitos como en macrófagos, como resultado de la modificación postraduccional. La HMGB1 se libera de manera pasiva de células dañadas o necróticas y se detecta con mucha rapidez en la circulación dentro de los 30 minutos posteriores a la lesión. También consigue secretarse activamente a partir de células inmunocompetentes estimuladas por lipoproteínas derivadas de bacterias (p. ej., endotoxinas) o por citocinas inflamatorias (p. ej., factor de necrosis tumoral). Por ejemplo, los macrófagos liberan HMGB1 luego de la activación de los inflamasomas.8,9 Una vez fuera de la célula, se ha demostrado que HMGB1 señaliza a través de los receptores tipo Toll (TLR2, TLR4, TLR9), el receptor para productos finales de glucosilación avanzada (RAGE), CD24 y otros. La activación de los TLR por HMGB1 ocurre principalmente en células mieloides, mientras que se piensa que RAGE es el objetivo del receptor para HMGB1 en células endoteliales. Las diversas respuestas biológicas proinflamatorias que resultan de la señalización HMGB1 incluyen: a) la liberación de citocinas y quimiocinas de macrófagos/monocitos y células dendríticas; b) activación de neutrófilos y quimiotaxis; c) alteraciones en la función de barrera epitelial, incluida una mayor permeabilidad, y d) aumento de la actividad procoagulante en las superficies plaquetarias; entre otros.10 Además, la unión de HMGB1 a TLR4 desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias que media el “comportamiento de enfermedad”.11 La función biológica de HMGB1 está regulada por su estado redox. Por ejemplo, se requiere un tiol en C106 para que HMGB1 promueva la liberación de TNF de macrófagos, mientras que un enlace disulfuro entre C23 y C45 confiere propiedades proinflamatorias. Con las tres cisteínas en el estado tiol (reducido), HMGB1 pierde su función DAMP, pero gana la capacidad de servir como mediador quimiotáctico. Es importante destacar que los cambios entre los estados Downloaded redox 7:14 202469 se han P demostrado e indican que la dinámica del estado redox es un importante regulador de HMGB1.12 Your IP is 187.211.110.28 CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico, Siobhan A. Corbett Page 4 / 91 ©2024 McGraw Los niveles Hill. All de HMGB1 enRights humanosReserved. Terms después de una of Use se lesión Privacy Policy con correlacionan Notice Accessibility la puntuación de gravedad de la lesión y la activación del complemento, así como con aumentos en los mediadores inflamatorios circulantes, como el factor de necrosis tumoral.13 La administración exógena de HMGB1 a animales normales produce fiebre, pérdida de peso, disfunción de la barrera epitelial, y posiblemente la muerte. Además, se ha desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias que media el “comportamiento de enfermedad”.11 Universidad del Valle de México UVM La función biológica de HMGB1 está regulada por su estado redox. Por ejemplo, se requiere un tiol en C106 para Access Provided by: que HMGB1 promueva la liberación de TNF de macrófagos, mientras que un enlace disulfuro entre C23 y C45 confiere propiedades proinflamatorias. Con las tres cisteínas en el estado tiol (reducido), HMGB1 pierde su función DAMP, pero gana la capacidad de servir como mediador quimiotáctico. Es importante destacar que los cambios entre los estados redox se han demostrado e indican que la dinámica del estado redox es un importante regulador de HMGB1.12 Los niveles de HMGB1 en humanos después de una lesión se correlacionan con la puntuación de gravedad de la lesión y la activación del complemento, así como con aumentos en los mediadores inflamatorios circulantes, como el factor de necrosis tumoral.13 La administración exógena de HMGB1 a animales normales produce fiebre, pérdida de peso, disfunción de la barrera epitelial, y posiblemente la muerte. Además, se ha demostrado que la HMGB1 desempeña un papel importante en la inflamación estéril, traumatismo craneoencefálico (TBI, traumatic brain injury) inducida por un modelo de lesión cortical, que provoca una lesión pulmonar aguda con aumento de la hemorragia alveolar, infiltración de neutrófilos y una oxigenación deficiente. Esta lesión pulmonar aguda (ALI, acute lung injury) es acompañada de una duplicación de las concentraciones séricas de HMGB1 junto con la evidencia de que las células cerebrales neocorticales eran una fuente de HMGB1 después de un TBI.14 Más recientemente, en un modelo animal de choque hemorrágico, la liberación de HMGB1 del epitelio intestinal estaba vinculada a la lesión pulmonar aguda.15 Finalmente, se ha demostrado que el incremento de los niveles plasmáticos de HMGB1 se correlaciona con la supresión inmunitaria y el aumento del riesgo de infección en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores.16 La identificación del receptor para productos finales de glicación avanzada como el receptor para HMGB1 en este entorno ha identificado una nueva estrategia terapéutica para mejorar la ALI después de un TBI.17 Un rol para los DAMP mitocondriales en la respuesta inflamatoria mediada por lesión Las proteínas mitocondriales y/o el ADN pueden actuar como DAMP al desencadenar una respuesta inflamatoria a la necrosis celular y a la tensión. En específico, el ADN mitocondrial (ADNmt) liberado a partir de mitocondrias lesionadas o disfuncionales conduce tanto a la activación del inflamasoma como a la activación del estimulador de la vía del gen del interferón (STING, stimulator of interferon gene).18 Se ha demostrado que el ADNmt libre de células (cfmtDNA) es miles de veces mayor en pacientes con traumatismo en comparación con voluntarios normales. Además, la inyección directa de lisados mitocondriales en un modelo animal causa daño remoto a órganos, incluyendo inflamación del hígado y los pulmones.19 Estos datos sugieren que, con tensión celular o lesión hística, el ADNmtcf liberado de mitocondrias lesionadas/tensas contribuye a la respuesta de inflamación estéril en pacientes lesionados. Desde una perspectiva evolutiva, dado que las mitocondrias eucariotas se derivan del origen bacteriano, tendría sentido que conserven características bacterianas capaces de provocar una respuesta fuerte que está asociada de manera típica con un desencadenante patogénico. Además, el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM, mitochondrial transcription factor A), una proteína mitocondrial muy abundante, es funcional y estructuralmente homólogo a HMGB1. También se ha demostrado que se libera en altas cantidades de las células lesionadas, donde actúa junto con el ADNmt para activar la señalización de TLR9.20 Después del traumatismo, los niveles de ADNmtcf parecen ser mayores en los no sobrevivientes en comparación con los sobrevivientes y se correlacionan con el desarrollo tanto de SIRS como de sepsis después de la lesión.21,22 El ADNmtcf también se ha relacionado ex vivo e in vivo con la formación de trampas extracelulares de neutrófilos, que también están asociadas con la inflamación estéril y son una posible causa de lesión hística secundaria.23,24 La reducción de ADNmtcf, tal vez dirigiéndose a las enzimas capaces de digerir el ADNmt circulante es una opción terapéutica atractiva para prevenir el desarrollo de complicaciones inflamatorias de traumatismo.25 Proteínas de choque térmico como DAMP Las proteínas de choque térmico (HSP, heat shock proteins) son una familia grande y diversa de proteínas intracelulares que se expresan durante los periodos de inflamación y tensión oxidativa o después de una lesión hística.26 Las HSP muy conservadas en todas las especies, funcionan como chaperonas moleculares para monitorear y mantener el plegamiento apropiado de proteínas.27 Cumplen esta tarea a través de la promoción del replegamiento de proteínas, la selección de proteínas mal plegadas para la degradación, o el secuestro de proteínas plegadas de forma parcial para el movimiento a los compartimentos apropiados de membrana. Las HSP también son capaces de unirse a proteínas extrañas y por tanto, funcionan como chaperonas intracelulares para ligandos como el ADN bacteriano y la endotoxina. Se presume que las HSP protegen a las células de los efectos de la tensión traumática y, cuando son liberadas por las células dañadas, alertan al sistema inmunitario del daño tisular activando la inmunidad tanto innata como adquirida.28 Las HSP también se liberan de las células intactas a través de una vía secretora no clásica, ambas vías “lisosomas secretoras” como a través de la vía exosómica. Por ejemplo, los exosomas que contienen HSP70 se han implicado en la inflamación posterior al choque.29 Una vez fuera de la célula, las HSP libres logran unirse a los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), así como a otros receptores de la superficie celular, para modular la respuesta inflamatoria. Recientemente, se ha cuestionado el papel de las propiedades Downloaded proinflamatorias 202469 7:14 mediadas por HSP libres a través de TLR2 y TLR4, ya que se ha sugerido que la presencia de endotoxinas P Your IP is 187.211.110.28 CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión contaminantes en preparaciones de HSP producidas y apoyo por metabólico, Siobhan bacterias puede A. Corbett explicar Page 5 / 91 al menos algunos de estos resultados de efectos inflamatorios.30 ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Sin embargo, la evidencia sugiere que las propiedades inmunoestimuladoras logran depender de cómo las HSP llegan fuera de la célula. En el contexto de daño celular masivo o gran liberación de exosomas, las HSP pueden servir como DAMP proinflamatorios. Por el contrario, las HSP Se presume que las HSP protegen a las células de los efectos de la tensión traumática y, cuando son liberadas por las células del Universidad dañadas, alertan Valle de al UVM México sistema inmunitario del daño tisular activando la inmunidad tanto innata como adquirida.28 Las HSP también seAccess liberan de las Provided by: células intactas a través de una vía secretora no clásica, ambas vías “lisosomas secretoras” como a través de la vía exosómica. Por ejemplo, los exosomas que contienen HSP70 se han implicado en la inflamación posterior al choque.29 Una vez fuera de la célula, las HSP libres logran unirse a los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), así como a otros receptores de la superficie celular, para modular la respuesta inflamatoria. Recientemente, se ha cuestionado el papel de las propiedades proinflamatorias mediadas por HSP libres a través de TLR2 y TLR4, ya que se ha sugerido que la presencia de endotoxinas contaminantes en preparaciones de HSP producidas por bacterias puede explicar al menos algunos de estos resultados de efectos inflamatorios.30 Sin embargo, la evidencia sugiere que las propiedades inmunoestimuladoras logran depender de cómo las HSP llegan fuera de la célula. En el contexto de daño celular masivo o gran liberación de exosomas, las HSP pueden servir como DAMP proinflamatorios. Por el contrario, las HSP liberadas por la secreción activa consiguen ejercer señales de amortiguación inmunes antiinflamatorias (cuadro 2–3).31,32 Se han identificado nuevos receptores para HSP que son miembros de las lectinas similares a inmunoglobulinas que se unen al ácido siálico (siglecs), que logran explicar estos efectos. Dos miembros de la familia, Siglec5 y Siglec14, con sitios de unión similares para HSP70, exhiben eventos intracelulares opuestos en respuesta a la unión de HSP, ya sea pro (Siglec14) o anti(Siglec5) inflamatorio.33,34 Cuadro 2–3 Las funciones inmunomoduladoras de las proteínas de choque térmico (HSP) UBICACIÓN CELULAR RECONOCIDA COMO DAMP FUNCIÓN INMUNOMODULATORIA HSP90 Citoplasma, retículo Puede actuar como chaperona DAMP para activar la Se enlaza y optimiza la acción de la RNA endoplásmico respuesta inmune innata polimerasa II para regular la transcripción del gen Logra funcionar tanto dentro Estabiliza el receptor de glucocorticoides como fuera de la célula Importante para el proceso y la expresión de membrana de TLR Las chaperonas incluyen IKK Facilita la presentación del antígeno a las células dendríticas HSP70 Puede funcionar tanto La HSP70 exógena provoca el flujo de calcio celular, la Logra tener acciones antiinflamatorias cuando la dentro como fuera de la activación de NFκB, la producción de citocinas expresión se incrementa célula Inhibe la producción de citocinas mediada por TLR El homólogo del retículo a través de NFκB endoplásmico es BiP Reduce la capacidad de las células dendríticas para la estimulación de linfocitos T BiP secuestra proteínas importantes para la respuesta de la proteína desplegada HSP60 Mitocondria La HSP60 exógena inhibe la activación de NFκB Desempeña un papel en el tráfico de proteínas intracelular Modula síntesis de citocinas BiP (binding immunoglobulin protein) = proteína de unión a inmunoglobulina; DAMP = patrón molecular asociado a la lesión; IKK (IκB kinase) = cinasa IκB; NFκB (nuclear factorκB) = factor nuclear κB; TLR (Tolllike receptor) = receptor tipo Toll. Desde una perspectiva clínica, se ha demostrado que las HSP extracelulares se elevan casi con inmediatez después de la lesión en pacientes politraumatizados (hasta 10 veces más que lo normal) y el grado de elevación se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.35 Además, en el contexto de politraumatismo, se ha demostrado que los niveles plasmáticos de HSP70 se correlacionan de forma inversa con la expresión de HLADRA, un marcador de inmunosupresión.36 Las moléculas de matriz extracelular actúan como DAMP Un trabajo reciente ha explorado el papel de las proteínas de la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix) en la respuesta inflamatoria mediada por TLR que sigue a una lesión hística. Estas moléculas, que se encuentran secuestradas en condiciones normales, logran liberarse en forma soluble Downloaded con digestión202469 7:14 proteolítica dePla ECM. Your Los IP isproteoglucanos, 187.211.110.28glucosaminoglucanos y glucoproteínas, como la fibronectina, han sido implicados como CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyose actores clave en la interacción DAMP/TLR. En particular, metabólico, Siobhan ha demostrado que A. proteoglucanos activan los inflamasomas intracelularesPage losCorbett que 6 / 91 ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility desencadenan una inflamación estéril. Estas moléculas, que consisten en un núcleo proteínico con una o más cadenas de glucosaminoglucanos unidas de forma covalente, pueden unirse a la membrana, secretarse o escindirse de forma proteolítica y desprenderse de la superficie celular. un marcador de inmunosupresión.36 Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Las moléculas de matriz extracelular actúan como DAMP Un trabajo reciente ha explorado el papel de las proteínas de la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix) en la respuesta inflamatoria mediada por TLR que sigue a una lesión hística. Estas moléculas, que se encuentran secuestradas en condiciones normales, logran liberarse en forma soluble con digestión proteolítica de la ECM. Los proteoglucanos, glucosaminoglucanos y glucoproteínas, como la fibronectina, han sido implicados como actores clave en la interacción DAMP/TLR. En particular, se ha demostrado que los proteoglucanos activan los inflamasomas intracelulares que desencadenan una inflamación estéril. Estas moléculas, que consisten en un núcleo proteínico con una o más cadenas de glucosaminoglucanos unidas de forma covalente, pueden unirse a la membrana, secretarse o escindirse de forma proteolítica y desprenderse de la superficie celular. El biglucano es uno de los primeros proteoglucanos que se describen como un ligando TLR.37 Consiste en un núcleo proteínico que contiene regiones de repetición rico en leucina, con dos cadenas laterales de glucosaminoglucanos (GAG, glycosaminoglycan) (sulfato de condroitín o dermatán sulfato). Mientras que el biglucano existe típicamente en una forma unida a la matriz, con una lesión hística se libera de la ECM en una forma soluble donde interactúa con TLR2 o TLR4 para generar una respuesta inflamatoria inmediata. Varias citocinas y quimiocinas proinflamatorias que incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) α y la interleucina (IL, interleukin) 1β son moléculas efectoras corriente abajo de la señalización del biglucano/TLR2/4. Entre estos, el mecanismo autónomo mediado por biglucanos de síntesis y secreción de IL1β madura es único. Por lo general, la liberación de IL1β madura de la célula requiere dos señales: una que se necesita para iniciar la síntesis (mediada por TLR2/4), y la otra para procesar proIL1β a su forma madura (mediada por inflamasoma). ¿Cómo es posible que el biglucano proporcione ambas señales? La evidencia actual indica que cuando el biglucano soluble se une al TLR, sirve con simultaneidad como un ligando para un receptor purinérgico, lo que facilita la activación del inflamasoma requerida para el procesamiento de IL1β.38 Estos datos apoyan la idea de que las señales mediadas por DAMP pueden iniciar una respuesta inflamatoria robusta. Proteínas S100 como DAMP Las proteínas S100 son un grupo de proteínas de unión al calcio que participan en la regulación del calcio intracelular. Hay al menos 25 miembros identificados hasta la fecha, con diversas funciones que dependen del tipo de célula. Si bien la regulación y gestión del almacenamiento de calcio es una función primaria de las proteínas S100, las funciones especializadas adicionales incluyen la organización del citoesqueleto, el tráfico de proteínas y la regulación transcripcional. Se agrupan de forma flexible según su capacidad funcional: aquellas que funcionan de manera exclusiva dentro de la célula, fuera de la célula o en ambas ubicaciones.8,39 De manera similar a las proteínas HMGB1 y HSP, las proteínas S100 se liberan pasivamente de las células dañadas, así como de forma activa por la vía no clásica de los mecanismos de secreción de proteínas. Por ejemplo, S100A8/A9 (también llamado calprotectina) es liberado por los neutrófilos y macrófagos activados, aunque los mecanismos exactos que regulan la liberación activa de proteínas S100 siguen sin estar claros.40 Además, la secreción de S100A8/A9 está vinculada a la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET, neutrophil extracellular traps), una matriz fibrilar de ADN y proteínas granulares que se extruyen a partir de neutrófilos activados y que cumplen una función antimicrobiana.41 Similar a la función de la proteína HMGB1, S100 se pueden modular por su estado redox. El S100A8/A9 extracelular funciona como un agonista endógeno para unir TLR4 y RAGE y actúa como un mediador proinflamatorio fuerte. Logra inducir tanto la producción de citocina inflamatoria y la activación de la migración de leucocitos, así como induce la apoptosis y la autofagia en distintos tipos de células. S100A8/A9 aumenta después del politraumatismo y en algunos estudios, los niveles más altos de S100A8/A9 se han correlacionado con la supervivencia del paciente.9 El trabajo más reciente en una segunda cohorte de pacientes con lesiones intensas (ISS mediana de 39) mostró que los pacientes con lesiones más graves demostraron un aumento general significativamente menor en S100A8/A9 en comparación con los otros pacientes, y que los niveles más bajos de S100A8/A9 fueron asociados con riesgo infeccioso.42 Una segunda proteína de la familia S100, S100B, se expresa altamente en astrocitos y es un biomarcador importante para traumatismo craneoencefálico. Cuando se evalúa dentro de las 3 horas de la lesión, es un marcador altamente sensible que es útil para identificar a los pacientes con TBI leve que no requieren imágenes.43 En una reciente cohorte de 100 pacientes con traumatismo craneoencefálico grave, los niveles séricos de S100B fueron más altos de forma significativa en aquellos pacientes que tuvieron un resultado desfavorable 3 meses después de la lesión en comparación con aquellos que tuvieron una buena recuperación. Los pacientes que murieron también tenían niveles de S100B significativamente más altos que los sobrevivientes.8,44 El hemo como DAMP El hemo es el residuo de unión al oxígeno que se encuentra en la hemoglobina y otras hemoproteínas en el músculo y las mitocondrias. Es una Downloaded 202469 7:14 P Your IP is 187.211.110.28 molécula muy altamente conservada compuesta por un anillo de tetrapirrol que rodea a un solo hierro. Cuando los eritrocitos están dañados, se CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico, Siobhan A. Corbett Page 7 / 91 libera ©2024hemoglobina, McGraw Hill.donde estáReserved. All Rights unida por proteínas Terms ofplasmáticas como Use Privacy la haptoglobina. Policy A su vez, los complejos de hemoglobinahaptoglobina son Notice Accessibility eliminados por el sistema reticuloendotelial en el hígado y el bazo para formar bilirrubina como producto final. Cuando la cantidad de hemoglobina libre excede la capacidad de unión de la haptoglobina y otras proteínas de unión especializadas, se une libremente a otras proteínas plasmáticas comparación con aquellos que tuvieron una buena recuperación. Los pacientes que murieron también tenían niveles de S100B significativamente más Universidad del Valle de México UVM altos que los sobrevivientes.8,44 Access Provided by: El hemo como DAMP El hemo es el residuo de unión al oxígeno que se encuentra en la hemoglobina y otras hemoproteínas en el músculo y las mitocondrias. Es una molécula muy altamente conservada compuesta por un anillo de tetrapirrol que rodea a un solo hierro. Cuando los eritrocitos están dañados, se libera hemoglobina, donde está unida por proteínas plasmáticas como la haptoglobina. A su vez, los complejos de hemoglobinahaptoglobina son eliminados por el sistema reticuloendotelial en el hígado y el bazo para formar bilirrubina como producto final. Cuando la cantidad de hemoglobina libre excede la capacidad de unión de la haptoglobina y otras proteínas de unión especializadas, se une libremente a otras proteínas plasmáticas donde consigue oxidarse con facilidad. En última instancia, esto puede resultar en la liberación del grupo hemo protésico de la hemoglobina, generando hemo lábil, que es un prooxidante.45 Los experimentos in vitro demuestran que el hemo lábil induce la activación celular, a través de los procesos dependientes de TLR4 y el inflamasoma, lo que resulta en la liberación de citocinas.46,47 Por otra parte, la activación de los neutrófilos inducida por el hemo conduce a la liberación de trampas extracelulares (NET) a través de un mecanismo dependiente de las especies reactivas del oxígeno.48 Sin embargo, a diferencia de los otros DAMP analizados, el hemo lábil también logra tener efectos citotóxicos directos en las células mediante una interacción directa con los fosfolípidos de membrana y la catálisis de peroxidación de membrana lipídica, lo que lleva a la muerte celular programada. En los macrófagos, el hemo lábil puede inducir necroptosis, en lugar de apoptosis.45 Los DAMP son ligandos para los receptores de reconocimiento de patrones La respuesta inflamatoria que ocurre después de una lesión traumática es similar a la observada con la exposición al patógeno. No es sorprendente que los receptores citoplásmicos y los de superficie que median la respuesta inmune innata a la infección microbiana también se hayan implicado en la activación de la inflamación estéril. En apoyo de esta idea, se han identificado genes que están desregulados agudamente en respuesta a un ligando microbiano administrado a voluntarios humanos y en respuesta a una lesión traumática en una gran población de pacientes.49 Las clases de receptores que son importantes para detectar células dañadas y los desechos celulares son parte del grupo más grande de receptores de reconocimiento de patrones codificados en la línea germinal (PRR). Los ligandos mejor descritos para estos receptores son los componentes microbianos, los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogenassociated molecular patterns). Los PRR del sistema inmunitario innato son variados e incluyen receptores tipo Toll (TLR), receptores de lectina dependientes del calcio (tipo C), (CLR, [Ctype] lectin receptors) el dominio de unión a nucleótidos, proteínas que contienen repeticiones ricas en leucina (NBDLRR, nucleotidebinding domain, leucinerich repeat) (NLR; también receptores tipo [NOD, nucleotidebinding and oligomerization domain]), receptores para productos finales de glucación avanzada (RAGE, receptors for advanced glycation endproducts), y receptores tipo (RIG, retinoic acidinducible gene) I (RLR, RIG like receptors). Tras la ligadura del receptor, la señalización intracelular modula los eventos transcripcionales y postraduccionales necesarios para la defensa del hospedador mediante la coordinación de la síntesis y liberación de citocinas y quimiocinas para iniciar o suprimir la respuesta inflamatoria. La mejor descripción de estos receptores, los TLR, NLR, CLR y RAGE, se analizan en la siguiente sección. 2 Receptores tipo Toll Los receptores tipo Toll son proteínas transmembrana de tipo 1 conservadas evolutivamente que son las PRR mejor caracterizadas en células de mamíferos. Se identificaron por primera vez en Drosophila, donde una mutación en el gen Toll llevó a su identificación como un componente clave en su defensa inmunológica contra la infección por hongos. El primer TLR humano, TLR4, se identificó poco después. Ahora, se han identificado más de 10 miembros de la familia de TLR humanos, con ligandos distintos que incluyen componentes de lípidos, carbohidratos, péptidos y ácidos nucleicos de varios patógenos. Los TLR se expresan por células inmunes y no inmunes. Al principio, se pensaba que la expresión de TLR estaba aislada en células presentadoras de antígenos profesionales, tales como células dendríticas y macrófagos. Sin embargo, el mRNA para miembros de la familia TLR se ha detectado en la mayoría de las células del linaje mieloide, así como en las células NK.50 Además, la activación de las células T aumenta su expresión de TLR e induce su supervivencia y expansión clonal. La participación directa de TLR en las células Treg promueve su expansión y las reprograma para diferenciarse en células T cooperadoras, que a su vez proporciona ayuda a las células efectoras. Además, las células B expresan un subconjunto distinto de la familia TLR que determina su capacidad para responder a los DAMP; sin embargo, la importancia de la expresión restringida de TLR en estas células aún no está clara. Todos los TLR consisten en un dominio de unión a ligando, caracterizado por múltiples repeticiones ricas en leucina (LRR, leucinerich repeats), y un carboxiterminal, dominio intracelular tipo Toll/interleucina (IL) 1 (TIR, Toll/interleukin). Los dominios LRR reconocen a los PAMP bacterianos y virales en el entorno extracelular (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR11) o en los endolisosomas (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 y TLR10). Si bien el papel de los TLR en la sepsis ha sido bien descrito, los datos más recientes indican que un subconjunto de los TLR, en particular, los TLR4, también reconocen los Downloaded 202469 7:14 P Your IP is 187.211.110.2851 DAMP liberados CAPÍTULO de células sistémica 2: Respuesta y tejidos lesionados. a la lesión y Entre apoyolos ligandos deSiobhan metabólico, DAMP para TLR de superficie se encuentran HMGB1, HSP, proteínasPage A. Corbett S100 8y / 91 otras más. Los ligandos de TLR endosómicos incluyen ADNmt y otras proteínas mitocondriales. ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Lo que sabemos sobre los eventos de señalización del TLR se ha derivado en gran medida de la respuesta mediada por TLR a patógenos bacterianos. restringida de TLR en estas células aún no está clara. Universidad del Valle de México UVM Todos los TLR consisten en un dominio de unión a ligando, caracterizado por múltiples repeticiones ricas en leucina Providedleucinerich Access (LRR, by: repeats), y un carboxiterminal, dominio intracelular tipo Toll/interleucina (IL) 1 (TIR, Toll/interleukin). Los dominios LRR reconocen a los PAMP bacterianos y virales en el entorno extracelular (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR11) o en los endolisosomas (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 y TLR10). Si bien el papel de los TLR en la sepsis ha sido bien descrito, los datos más recientes indican que un subconjunto de los TLR, en particular, los TLR4, también reconocen los DAMP liberados de células y tejidos lesionados.51 Entre los ligandos de DAMP para TLR de superficie se encuentran HMGB1, HSP, proteínas S100 y otras más. Los ligandos de TLR endosómicos incluyen ADNmt y otras proteínas mitocondriales. Lo que sabemos sobre los eventos de señalización del TLR se ha derivado en gran medida de la respuesta mediada por TLR a patógenos bacterianos. Sin embargo, se acepta en gran medida que los adaptadores intracelulares requeridos para la transmisión de señales por los TLR se conservan y utilizan para la percepción de “daño” de ligandos endógenos (“propios”).52,53 La estructura del dominio intracelular de los TLR está altamente conservada y se caracteriza por un dominio de homología de Toll/IL1R citoplasmático (TIR). La unión del ligando al receptor da como resultado un dímero del receptor, ya sea un homodímero (p. ej., TLR4/TLR4) o un heterodímero (p. ej., TLR2/TLR1), que recluta varias proteínas adaptadoras a los dominios TIR a través de la interacción TIRTIR.54 Con una excepción (TLR3), la proteína adaptadora universal central para el complejo de señalización de TLR es el factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88), un miembro de la subfamilia del receptor de interleucina1. El MyD88 funciona a través del reclutamiento de un segundo adaptador que contiene TIR, la proteína tipo adaptador MyD88 (Mal, también denominada proteína adaptadora que contiene el receptor tipo Toll/interleucina1, o TIRAP) en el contexto de la señalización TLR4 y TLR2, que sirve como puente entre MyD88 y TLR activados para iniciar la transducción de señales. Es interesante que la función del adaptador de Mal requiera la escisión de la porción carboxiterminal de la proteína por la caspasa1, un efector clave del inflamasoma.55 Este hallazgo sugiere una importante sinergia entre los TLR y el inflamasoma que puede potenciar la señalización mediada por el TLR. La señalización a través de la vía dependiente de MyD88 ocurre una vez que el receptor está unido a la superficie celular.54 La unión, la dimerización y el reclutamiento del complejo MyD88/Mal dan como resultado la activación de numerosas proteínas cinasas citoplásmicas, incluidas las cinasas asociadas al receptor de IL1, lo que resulta en una interacción con el factor 6 asociado con el receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF6, tumor necrosis factor receptor–associated factor 6). TRAF6, una ubiquitina ligasa E3, forma un complejo con otras dos proteínas, que juntas activan el complejo que con posterioridad fosforila la cinasa IκB (IKK)β y las MAP cinasas (MAPK, MAP kinases). En última instancia, la fosforilación de IκB conduce a su degradación, que libera NFκB y permite su translocación al núcleo y la transcripción de los genes blanco de NFκB. Con simultaneidad, la activación de la MAP cinasa es crítica para la activación del factor de transcripción de la proteína activadora1 (AP1, activator protein1) y por tanto, para la producción de citocinas inflamatorias. Otras dos proteínas adaptadoras que contienen el dominio TIR, el βinterferón inductor de adaptador que contiene TIR (TRIF TIRdomaincontaining adapterinducing interferon) y la molécula adaptadora relacionada con TRIF (TRAM, TRIFrelated adaptor molecule), son importantes para los eventos de señalización de TLR que están involucrados en las vías de señalización independientes de MyD88, activadas por TLR3 y TLR4. Una distinción de la señalización TLR dependiente e independiente de MyD88 es que la transducción de TLR4/TRIF comienza después de que el complejo de señalización se internaliza en endosomas. La ruta independiente de MyD88 actúa a través de TRIF para activar NFκB, similar a la ruta dependiente de MyD88. Sin embargo, el TRIF también puede reclutar otras moléculas de señalización para fosforilar el factor regulador de interferón 3 (IRF3, interferon regulatory factor 3), que induce la expresión de los genes de IFN de tipo I.54 El inicio de la transcripción por activación de TLR conduce a la regulación positiva de una gran cohorte de genes blanco que incluyen los interferones α y β (IFN α/β, interferons α and β), la óxido nítrico sintasa 2 (NOS2A, nitric oxide synthase 2) y el factor de necrosis tumoral (TNF), que desempeñan funciones críticas al iniciar respuestas inmunitarias innatas a la lesión celular y la tensión. Dada la importancia de la activación de TLR de la respuesta inmune innata para la homeostasis inmune, no es sorprendente que el proceso esté estrechamente regulado. La señalización de TLR se controla a múltiples niveles, tanto postranscripcionalmente mediante ubiquitinación, fosforilación y acciones de microRNA que afectan la estabilidad del mRNA, como por la localización de los TLR y sus complejos de señalización dentro de la célula. La expresión de TLR aumenta de forma significativa después de una lesión traumática contusa.50,51 Un estudio reciente de pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos de “alto riesgo” examinó los parámetros inmunitarios, incluida la expresión de TLR, que se asociaron con el desarrollo de SIRS. Los investigadores demostraron que los pacientes que desarrollaron SIRS posoperatorio mostraron un aumento de la expresión de TLR4 y TLR5 en un subgrupo de monocitos CD14+ en comparación con aquellos pacientes con una recuperación sin complicaciones.56 Además, la regulación positiva de TLR en estos pacientes se asoció con una mayor expresión de IL6. De forma curiosa, los autores plantean la hipótesis de que, antes de la operación, es posible que un subconjunto de monocitos ya esté preparado para actuar de esta manera y por tanto, consigue identificar un grupo de pacientes vulnerables. La familia de receptores similares a dominios de oligomerización de unión a nucleótidos [NLR (NOD, nucleotidebinding oligomerization domain) ] Downloaded 202469 7:14 P Your IP is 187.211.110.28 CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico, Siobhan A. Corbett Page 9 / 91 Los receptores ©2024 McGrawsimilares a dominios Hill. All Rights de oligomerización Reserved. de unión Terms of Use a nucleótidos Privacy (NLR) Policy Notice son una gran familia de proteínas compuestas por PRR Accessibility intracelulares que detectan moléculas tanto endógenas (DAMP) como exógenas (PAMP) para desencadenar la activación inmune innata. La mejor caracterizada de las NLR es la familia NLR que contiene el dominio pirina 3 (NLRP3, NLR family pyrin domaincontaining 3), que se expresa altamente positiva de TLR en estos pacientes se asoció con una mayor expresión de IL6. De forma curiosa, los autores plantean la hipótesis de que, antes de la Universidad del Valle de México UVM operación, es posible que un subconjunto de monocitos ya esté preparado para actuar de esta manera y por tanto, consigue identificar un grupo de Access Provided by: pacientes vulnerables. La familia de receptores similares a dominios de oligomerización de unión a nucleótidos [NLR (NOD, nucleotidebinding oligomerization domain) ] Los receptores similares a dominios de oligomerización de unión a nucleótidos (NLR) son una gran familia de proteínas compuestas por PRR intracelulares que detectan moléculas tanto endógenas (DAMP) como exógenas (PAMP) para desencadenar la activación inmune innata. La mejor caracterizada de las NLR es la familia NLR que contiene el dominio pirina 3 (NLRP3, NLR family pyrin domaincontaining 3), que se expresa altamente en leucocitos de sangre periférica. Forma el componente clave “sensitivo” del complejo inflamasoma multiproteínico más grande, que está compuesto por NLRP3; la proteína adaptadora tipo speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD (ASC); y la proteína efectora, caspasa 1.57 La activación del inflamasoma NLRP3 está estrechamente regulada, tanto de forma transcripcional como a nivel postraduccional. Un evento de presentación inicial (típicamente a través de señales TLR/factor nuclear [NF, nuclear factor] κB) regula por incremento la expresión de NLRP3. El receptor reside entonces en el citoplasma en una forma inactiva debido a una interacción interna entre dos dominios adyacentes. Cuando los DAMP fagocitados son detectados por NLRP3, este segundo evento libera la autorrepresión. La proteína puede oligomerizar y reclutar a otros miembros complejos. El resultado neto es la autoactivación de procaspasa 1 a caspasa 1. Este evento es fundamental para todas las vías de señalización de inflamasomas conocidos.57,58 Los productos de caspasa1 se ensamblan para formar la enzima convertidora de IL1 (ICE, IL1 converting enzyme), que corta las proformas de IL1β, IL18 e IL33 para formar sus formas maduras activas requeridas para la secreción de la célula.59 Las citocinas activadas por inflamasoma, IL1β e IL18, son moléculas proinflamatorias potentes que promueven respuestas inmunitarias clave esenciales para la defensa del hospedador. Tanto IL1β como IL18 carecen de una secuencia señal, que por lo general es necesaria para la secreción de proteínas celulares. Más de 20 proteínas, además de IL1β e IL18, se someten a una secreción de proteínas no convencional independiente del ER y Golgi, incluidas varias moléculas de DAMP.60 En la actualidad, no se conocen los mecanismos responsables de la secreción de proteínas no convencionales; sin embargo, el proceso también es evidente en la levadura en condiciones de tensión celular. Tiene sentido evolutivo que un mecanismo para una rápida secreción de proteínas almacenadas esenciales para la respuesta a la tensión sea altamente conservado. La evidencia sugiere que las variaciones genéticas en el gen NLRP3 podrían afectar la magnitud de las respuestas inflamatorias inmunes después de un traumatismo. Se encontró que los polimorfismos de un solo nucleótido dentro del gen NLRP3 se asociaron con un mayor riesgo de sepsis y MODS en pacientes con traumatismos mayores.61 En un modelo animal de lesión por quemadura, se detectó una activación temprana de inflamasomas en una variedad de células inmunes (células NK, las células T CD4/CD8 y las células B), según lo determinado por la evaluación de la escisión de la caspasa 1 por citometría de flujo.62 Además, la inhibición de la actividad de la caspasa 1 in vivo produce una mayor mortalidad por quemaduras, lo que sugiere que la activación del inflamasoma puede desempeñar un papel protector no anticipado en la respuesta del hospedador a la lesión que logra estar relacionada con el incremento de la producción de citocinas específicas. El traumatismo del CNS induce la activación del inflamasoma en el sistema nervioso. Además, los exosomas que contienen carga de proteína inflamosoma se secretan en el líquido cefalorraquídeo y logran detectarse en pacientes con TBI.63 En un modelo animal de TBI, impacto cortical controlado, los exosomas que contienen proteínas inflamasoma se detectan en el suero y parecen estar vinculados a TBI relacionado con lesión pulmonar aguda.64 Lectina tipo C y receptores tipo lectina Los macrófagos y las células dendríticas poseen receptores que detectan las moléculas liberadas por las células dañadas o moribundas para recuperar y procesar los antígenos para la presentación de las células T. Una familia clave de receptores que dirige este proceso es la lectina de tipo C (CLR, Ctype lectin receptor) y la familia de receptores tipo C de la lectina (CTLR, Ctype lectinlike receptor) que incluye la selectina y las familias de receptores de manosa. CLR y CTLR se unen a los carbohidratos en forma dependiente de calcio (CLR) e independiente (CTLR). Los CLR, mejor descritos para la detección de PAMP, también pueden actuar para promover la endocitosis y el aclaramiento de los desechos celulares, que logran procesarse y presentarse a las células T.65,66 El reconocimiento del receptor CTLR de DAMP de origen intracelular, como la Factina y la ribonucleoproteína SAP130, logra desencadenar múltiples vías de señalización que conducen a NFκB, interferón de tipo I (IFN) y/o activación de inflamasoma. La expresión de CTLR, MINCLE (macrophageinducible Ctype lectin), (lectina de tipo C inducida por macrófagos), aumenta después de la exposición a estímulos proinflamatorios o tensión celular. Cuando MINCLE detecta autolesiones en asociación con lesiones por isquemiareperfusión, promueve la producción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y óxido nítrico.67 Receptor para productos finales de glucación avanzada (RAGE, receptor for advanced glycation end products) Downloaded 202469 Otro jugador clave en la7:14 P Your respuesta IP is 187.211.110.28 inflamatoria estéril a la lesión es el receptor transmembrana, el receptor para productos finales de glucación CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica avanzada, o RAGE. Altamente conservado a la lesión y apoyo en todas metabólico, las especies, el RAGESiobhan A. Corbett es un miembro Page 10 / 91 de la superfamilia de inmunoglobulinas que se expresa de ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility forma constitutiva en niveles altos en el pulmón, con expresión baja/ausente en otros tipos de células adultas. Sin embargo, los estímulos proinflamatorios y la presencia de ligandos RAGE pueden aumentar la expresión de RAGE en células inmunes como los neutrófilos, macrófagos y CTLR, MINCLE (macrophageinducible Ctype lectin), (lectina de tipo C inducida por macrófagos), aumenta después de la exposición a estímulos proinflamatorios o tensión celular. Cuando MINCLE detecta autolesiones en asociación con lesiones por isquemiareperfusión, Universidad delpromueve la Valle de México UVM producción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y óxido nítrico.67 Access Provided by: Receptor para productos finales de glucación avanzada (RAGE, receptor for advanced glycation end products) Otro jugador clave en la respuesta inflamatoria estéril a la lesión es el receptor transmembrana, el receptor para productos finales de glucación avanzada, o RAGE. Altamente conservado en todas las especies, el RAGE es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas que se expresa de forma constitutiva en niveles altos en el pulmón, con expresión baja/ausente en otros tipos de células adultas. Sin embargo, los estímulos proinflamatorios y la presencia de ligandos RAGE pueden aumentar la expresión de RAGE en células inmunes como los neutrófilos, macrófagos y linfocitos.68 El RAGE también existe como una forma soluble (sRAGE, soluble RAGE) compuesta sólo por el dominio extracelular, que logra unirse y secuestrar ligandos de RAGE, sin eventos de señalización consecuentes. El RAGE se une a diversos ligandos, incluidos HMGB1 y S100, así como a componentes de la matriz extracelular como el colágeno. Como receptor, el RAGE reconoce la estructura tridimensional de sus ligandos que le permiten unirse a un repertorio diverso de moléculas, independientemente de su secuencia de aminoácidos. La señalización a través del RAGE está mediada por múltiples vías que conducen a la activación transcripcional y la liberación de mediadores proinflamatorios.69 Los modelos animales han vinculado el RAGE a la lesión pulmonar aguda en los modelos de isquemiareperfusión.70 En estudios clínicos, los niveles elevados del sRAGE se han relacionado con la ventilación mecánica prolongada después del trasplante de pulmón, así como peores resultados después de una lesión pulmonar aguda asociada a TBI.42 Es muy problabe que estos eventos representen un papel para un eje HMGB1RAGE en estos procesos patológicos. Moléculas solubles de reconocimiento de patrones: las pentraxinas68 Las moléculas solubles de reconocimiento de patrones (PRM, patterns recognition molecules) son un grupo de moléculas diversas de manera molecular que comparten un modo de acción conservado definido por la activación del complemento, la aglutinación y neutralización y la opsonización. Lo mejor descrito de las PRM son las pentraxinas. Las PRM se pueden sintetizar en sitios de lesión e inflamación por macrófagos y células dendríticas, mientras que los neutrófilos logran almacenar PRM y liberarlos con mucha rapidez después de la activación. Además, los tejidos epiteliales (el hígado en particular) sirven como una fuente de reservorio para la liberación de masa sistémica. La pentraxina corta, proteína C reactiva (CRP, Creactive protein), fue la primera PRM identificada. La proteína amiloide sérica (SAP, serum amyloid protein), que tiene una similitud de secuencia del 51% con la CRP humana, también contiene la firma molecular de pentraxina. Los niveles plasmáticos de CRP y SAP son bajos (≤3 mg/L) en circunstancias normales. Sin embargo, la CRP es sintetizada por el hígado en respuesta a la interleucina6, lo que incrementa los niveles séricos más de 1 000 veces. Por tanto, la CRP se considera parte de la respuesta de la proteína de fase aguda en humanos. Por esta razón, la proteína C reactiva se ha estudiado como un marcador de la respuesta proinflamatoria en muchos entornos clínicos, como apendicitis, vasculitis y colitis ulcerativa. CRP y SAP son moléculas inmunes antiguas que comparten muchas propiedades funcionales con anticuerpos: se unen a polisacáridos bacterianos, componentes de la ECM, células apoptóticas y materiales nucleares, así como a las tres clases de receptores Fcγ (FcγR, Fcγ receptors). Ambas moléculas también participan en la activación y regulación de las vías del complemento. De esta manera, las pentraxinas cortas pueden vincular las células inmunitarias con el sistema del complemento.71 Finalmente, hay datos significativos para respaldar el papel de la pentraxina 3 (PTX3, pentraxin 3), un miembro de la familia de las pentraxinas, en la respuesta inflamatoria “estéril” asociada con tensión fisiológica celular. Mientras que la CRP se produce únicamente en el hígado, la PTX3 es producida por varias células en los tejidos periféricos, incluidas las células inmunes. Las concentraciones plasmáticas de PTX3 aumentan con rapidez en diversas afecciones inflamatorias, incluida la sepsis. Además, en un reciente estudio prospectivo de pacientes politraumatizados, las concentraciones séricas de PTX3 estaban muy elevadas, alcanzando un máximo de 24 horas. Además, las concentraciones de PTX3 en el momento del ingreso se asociaron con la gravedad de la lesión, mientras que las concentraciones séricas de PTX3 más altas 24 horas después del ingreso se correlacionaron con una menor probabilidad de supervivencia.72 REGULACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DE LA INFLAMACIÓN EN RESPUESTA A LA LESIÓN El sistema nervioso central (CNS, central nervous system) se comunica con el cuerpo a través de sistemas ordenados de neuronas motoras y sensoriales, que reciben e integran información para generar una respuesta coordinada. En lugar de ser un órgano privilegiado desde el punto de vista inmune, un trabajo reciente indica que el CNS recibe información con respecto a la inflamación inducida por lesiones, tanto a través de mediadores solubles como mediante proyecciones neuronales directas que transmiten información a las áreas reguladoras del cerebro (fig. 2–2). Downloaded ¿Cómo el CNS202469 percibe la7:14 P Your IP inflamación? is DAMP Los 187.211.110.28 y las moléculas inflamatorias transmiten señales estimulantes al CNS a través de múltiples vías. CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico, Siobhan A. Corbett Page 11 / 91 Por ejemplo, ©2024 las moléculas McGraw de señalización Hill. All Rights Reserved. inflamatorias Terms of Usesolubles dePolicy Privacy la periferia pueden Notice llegar a las neuronas y las células gliales de forma directa a Accessibility través del endotelio fenestrado de los órganos circunventriculares (CVO, circumventricular organs) o a través de una barrera hematoencefálica permeable en entornos patológicos después de un traumatismo craneoencefálico.73 Además, los estímulos logran interactuar con los receptores Universidad El sistema nervioso central (CNS, central nervous system) se comunica con el cuerpo a través de sistemas ordenados del Valle de neuronas de México motoras y UVM Access Provided by: sensoriales, que reciben e integran información para generar una respuesta coordinada. En lugar de ser un órgano privilegiado desde el punto de vista inmune, un trabajo reciente indica que el CNS recibe información con respecto a la inflamación inducida por lesiones, tanto a través de mediadores solubles como mediante proyecciones neuronales directas que transmiten información a las áreas reguladoras del cerebro (fig. 2–2). ¿Cómo el CNS percibe la inflamación? Los DAMP y las moléculas inflamatorias transmiten señales estimulantes al CNS a través de múltiples vías. Por ejemplo, las moléculas de señalización inflamatorias solubles de la periferia pueden llegar a las neuronas y las células gliales de forma directa a través del endotelio fenestrado de los órganos circunventriculares (CVO, circumventricular organs) o a través de una barrera hematoencefálica permeable en entornos patológicos después de un traumatismo craneoencefálico.73 Además, los estímulos logran interactuar con los receptores ubicados en las células endoteliales del cerebro para generar una variedad de mediadores proinflamatorios (citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión, proteínas del sistema del complemento y receptores inmunes) que afectan de forma directa al parénquima cerebral. No es sorprendente que esta respuesta sea contrarrestada por una potente señalización antiinflamatoria, una parte de la cual es proporcionada por el eje HPA y la liberación de glucocorticoides sistémicos. Los estímulos inflamatorios en el CNS producen cambios de comportamiento, como aumento del sueño, letargo, disminución del apetito y la característica más común de la infección, la fiebre. Figura 2–2. Asa neural que transmite mensajes de lesión localizada en el cerebro (núcleo del tracto solitario). El cerebro sigue con una liberación de hormonas (hormona adrenocorticotrópica [ACTH, adrenocorticotropic hormone], glucocorticoides) en la circulación sistémica y por respuesta simpática. La respuesta vagal induce con mucha rapidez la liberación de acetilcolina dirigida al sitio de la lesión para reducir la respuesta inflamatoria provocada por los inmunocitos activados. Esta respuesta vagal ocurre en tiempo real y es específica del sitio. EPI (epinephrine) = epinefrina; IL1 = interleucina1; NOREPI (norepinephrine) = norepinefrina; TNF = factor de necrosis tumoral. (Adaptado con el permiso de Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature. 2002, 19 al 26 de diciembre;420(6917):853–859). La información sobre la inflamación periférica y el daño hístico también se puede transmitir al cerebro a través de las fibras nerviosas aferentes, en particular las del nervio vago.74 Estas fibras aferentes logran interconectarse con las neuronas que se proyectan al hipotálamo para modular el eje HPA. Además, los impulsos del nervio vago aferentes modulan las células en el tallo cerebral, en el núcleo motor dorsal del vago, a partir del cual se originan los impulsos eferentes parasimpáticos preganglionares. Los axones de estas células, que comprenden el componente visceromotor del nervio vago, forman un “reflejo inflamatorio” que se retroalimenta a la periferia para regular los eventos de señalización inflamatoria.75 La observación mecánica en el “reflejo inflamatorio” fue proporcionada por la observación en varios sistemas de modelos experimentales, que la estimulación vagal redujo la producción de citocinas proinflamatorias del bazo.75,76 Este efecto dependió tanto de las señales eferentes vagales como de las fibras nerviosas catecolaminérgicas esplénicas que se originaron en el plexo celiaco y terminaron en el área rica en linfocitos T del bazo. Las fibras eferentes vagales que terminaban en el ganglio celiaco fueron encontradas en sinapsis en los cuerpos celulares de los nervios esplénicos catecolaminérgicos. La estimulación vagal dio como resultado la activación de estos nervios adrenérgicos, lo que resultó en la activación de los receptores β2adrenérgicos en un subconjunto de linfocitos T que producen acetilcolina (ACh, acetylcholine). La ACh liberada de esta población de Downloaded linfocitos T se202469 7:14 dirige a los P Your nicotínicos receptores α7 (α7nAChR, α7 nicotinic ACh receptors) expresados por macrófagos esplénicos.77 La ligación del IP is 187.211.110.28 CAPÍTULO receptor ACh de macrófagos bloquea la activaciónapoyo 2: Respuesta sistémica a la lesión y celular,metabólico, Siobhan A. inhibe la producción deCorbett citocinas y desplaza los macrófagos hacia un fenotipo Page 12 / 91 ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility antiinflamatorio M2. Además, la unión del receptor ACh inhibe la señalización intracelular, incluida la translocación nuclear del NFκB y la activación del inflamasoma. En un modelo de choque hemorrágico en rata con reperfusión, la estimulación del nervio vago después de la lesión resultó en una estimulación vagal redujo la producción de citocinas proinflamatorias del bazo.75,76 Este efecto dependió tanto de las señales eferentes vagales como Universidad de las fibras nerviosas catecolaminérgicas esplénicas que se originaron en el plexo celiaco y terminaron en el área del Valle rica en linfocitos debazo. T del México LasUVM fibras eferentes vagales que terminaban en el ganglio celiaco fueron encontradas en sinapsis en los cuerpos celulares de losby:nervios esplénicos Access Provided catecolaminérgicos. La estimulación vagal dio como resultado la activación de estos nervios adrenérgicos, lo que resultó en la activación de los receptores β2adrenérgicos en un subconjunto de linfocitos T que producen acetilcolina (ACh, acetylcholine). La ACh liberada de esta población de linfocitos T se dirige a los receptores nicotínicos α7 (α7nAChR, α7 nicotinic ACh receptors) expresados por macrófagos esplénicos.77 La ligación del receptor ACh de macrófagos bloquea la activación celular, inhibe la producción de citocinas y desplaza los macrófagos hacia un fenotipo antiinflamatorio M2. Además, la unión del receptor ACh inhibe la señalización intracelular, incluida la translocación nuclear del NFκB y la activación del inflamasoma. En un modelo de choque hemorrágico en rata con reperfusión, la estimulación del nervio vago después de la lesión resultó en una disminución de la respuesta inflamatoria a la hemorragia.78 Respuesta neuroendocrina a la lesión La lesión traumática produce una señalización neuroendocrina compleja desde el cerebro que sirve para mejorar la defensa inmunológica y movilizar con rapidez los sustratos necesarios para satisfacer necesidades energéticas y estructurales esenciales. Las dos vías neuroendocrinas principales que orquestan la respuesta del hospedador son el eje hipotálamohipófisissuprarrenal (HPA, hypothalamicpituitaryadrenal), que produce la liberación de hormonas glucocorticoides y el sistema nervioso simpático, que produce la liberación de catecolaminas, epinefrina (EPI) y norepinefrina (NE). Casi todas las hormonas del eje HPA influyen en la respuesta fisiológica a la lesión y la tensión (cuadro 2–4), pero algunas tienen una influencia directa en la respuesta inflamatoria o el impacto clínico inmediato se resaltan aquí, incluyendo la hormona del crecimiento (GH, growth hormone), el factor inhibidor de macrófagos (MIF macrophage inhibitory factor), la aldosterona y la insulina. Cuadro 2–4 Hormonas reguladas por el sistema hipotálamo, hipofisario y autonómico Regulación hipotalámica Hormona liberadora de corticotropina Hormona liberadora de tirotropina Hormona liberadora de hormona del crecimiento Hormona liberadora de hormona luteinizadora Regulación de la hipófisis anterior Hormona adrenocorticotropica Cortisol Hormona estimuladora de tiroides Tiroxina Triiodotironina Hormona del crecimiento Gonadotrofinas Hormonas sexuales Factor de crecimiento similar a la insulina Somatostatina Prolactina Endorfinas Regulación de la hipófisis posterior Vasopresina Oxitocina Sistema autonómico Norepinefrina Epinefrina Aldosterona Downloaded 202469 7:14 P Your IP is 187.211.110.28 CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico, Siobhan A. Corbett Page 13 / 91 ©2024Sistema McGrawreninaangiotensina Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Insulina liberación de hormonas glucocorticoides y el sistema nervioso simpático, que produce la liberación de catecolaminas, epinefrina (EPI) y Universidad del Valle de México UVM norepinefrina (NE). Casi todas las hormonas del eje HPA influyen en la respuesta fisiológica a la lesión y la tensión (cuadro 2–4), pero algunas tienen Access Provided by: una influencia directa en la respuesta inflamatoria o el impacto clínico inmediato se resaltan aquí, incluyendo la hormona del crecimiento (GH, growth hormone), el factor inhibidor de macrófagos (MIF macrophage inhibitory factor), la aldosterona y la insulina. Cuadro 2–4 Hormonas reguladas por el sistema hipotálamo, hipofisario y autonómico Regulación hipotalámica Hormona liberadora de corticotropina Hormona liberadora de tirotropina Hormona liberadora de hormona del crecimiento Hormona liberadora de hormona luteinizadora Regulación de la hipófisis anterior Hormona adrenocorticotropica Cortisol Hormona estimuladora de tiroides Tiroxina Triiodotironina Hormona del crecimiento Gonadotrofinas Hormonas sexuales Factor de crecimiento similar a la insulina Somatostatina Prolactina Endorfinas Regulación de la hipófisis posterior Vasopresina Oxitocina Sistema autonómico Norepinefrina Epinefrina Aldosterona Sistema reninaangiotensina Insulina Glucagón Encefalinas El eje hipotálamohipófisissuprarrenal Uno de los principales mecanismos por los cuales el cerebro responde a la tensión fisiológica asociado con la lesión es a través de la activación del eje hipotálamohipófisissuprarrenal (HPA). Después de la lesión, la hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotrophinreleasing hormone) se secreta del núcleo paraventricular (PVN, paraventricular nucleus) del hipotálamo. Esta acción está mediada en parte por las citocinas circulantes producidas como resultado de la respuesta inmune innata a la lesión. Estos incluyen el factor de necrosis tumoral α (TNFα, tumor necrosis factorα), IL1β, IL6 y los interferones de tipo I (IFNα/β). Las citocinas que se producen como resultado de la respuesta inmune adaptativa (IL2 e IFNγ) también Downloaded son capaces de 202469 aumentar7:14 P Your IPde la liberación is cortisol. 187.211.110.28 La vía aferente nerviosa directa a través de las fibras vagales aferentes que se interconectan con las CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico, Siobhan A. Corbett Page 14 / 91 neuronas ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Useconsigue que se proyectan hacia el hipotálamo también Privacydesencadenar la liberación Policy Notice de CRH. La CRH actúa en la hipófisis anterior para Accessibility estimular la secreción de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) en la circulación sistémica. Curiosamente, las citocinas que actúan sobre el hipotálamo también son capaces de estimular la liberación de ACTH desde la hipófisis anterior, de modo que pueden producirse elevaciones Universidad Uno de los principales mecanismos por los cuales el cerebro responde a la tensión fisiológica asociado con la lesión deldeValle es a través de México la activación delUVM eje hipotálamohipófisissuprarrenal (HPA). Después de la lesión, la hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotrophinreleasing Access Provided by: hormone) se secreta del núcleo paraventricular (PVN, paraventricular nucleus) del hipotálamo. Esta acción está mediada en parte por las citocinas circulantes producidas como resultado de la respuesta inmune innata a la lesión. Estos incluyen el factor de necrosis tumoral α (TNFα, tumor necrosis factorα), IL1β, IL6 y los interferones de tipo I (IFNα/β). Las citocinas que se producen como resultado de la respuesta inmune adaptativa (IL2 e IFNγ) también son capaces de aumentar la liberación de cortisol. La vía aferente nerviosa directa a través de las fibras vagales aferentes que se interconectan con las neuronas que se proyectan hacia el hipotálamo también consigue desencadenar la liberación de CRH. La CRH actúa en la hipófisis anterior para estimular la secreción de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) en la circulación sistémica. Curiosamente, las citocinas que actúan sobre el hipotálamo también son capaces de estimular la liberación de ACTH desde la hipófisis anterior, de modo que pueden producirse elevaciones marcadas de ACTH y cortisol que son proporcionales en magnitud a la gravedad de la lesión. Además, el dolor, la ansiedad, la vasopresina, la angiotensina II, la colecistocinina, el péptido intestinal vasoactivo y las catecolaminas contribuyen a la liberación de ACTH en el paciente lesionado. La ACTH actúa sobre la zona fasciculada de las glándulas suprarrenales para sintetizar y secretar glucocorticoides (fig. 2–3). El cortisol es el principal glucocorticoide en los seres humanos y es esencial para la supervivencia durante la tensión fisiológica significativa. El aumento resultante en los niveles de cortisol luego de un traumatismo tiene varias acciones antiinflamatorias importantes. Figura 2–3. Síntesis de esteroides a partir del colesterol. La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es un regulador principal de la síntesis de esteroides. Los productos finales son mineralocorticoides, glucocorticoides y esteroides sexuales. El cortisol provoca sus muchas acciones a través de un receptor citosólico, el receptor de glucocorticoides (GR, glucocorticoid receptor). Debido a que es soluble en lípidos, el cortisol puede difundirse a través de la membrana plasmática para interactuar con su receptor, que se encuentra secuestrado en el citoplasma en un complejo con proteínas de golpe de calor (fig. 2–4). Tras la unión del ligando, el GR se activa y consigue emplear varios mecanismos para modular eventos de transcripción y señalización de genes proinflamatorios, con un efecto antiinflamatorio “neto”.79 Por ejemplo, el complejo GR activado logra interactuar con factores de transcripción para secuestrarlos en el citoplasma, promover su degradación o inhibirlos a través de otros mecanismos. Los genes blanco afectados incluyen citocinas proinflamatorias, factores de crecimiento, moléculas de adhesión y óxido nítrico. Además, los glucocorticoides pueden afectar de manera negativa el acceso del factor de transcripción, el factor nuclearκB (NFκB), a las regiones promotoras de sus genes blanco mediante un mecanismo que involucra a la histona desacetilasa 2. De esta manera, los glucocorticoides consiguen inhibir un importante mecanismo por el cual la ligadura de TLR induce la expresión del gen proinflamatorio.80 El complejo GR también logra unirse a secuencias de nucleótidos específicas (denominadas elementos de respuesta a glucocorticoides) para promover la transcripción de genes, que tienen funciones antiinflamatorias. Estos incluyen interleucina10 y antagonistas del receptor de interleucina1. Además, la activación del complejo de GR logra influir de forma indirecta en la actividad de TLR a través de una interacción con vías de señalización tales como la proteína cinasa activada por mitógenos y las vías de cinasa1 activadas por el factor de crecimiento transformante (TAK1, transforming growth factor–activated kinase 1). Finalmente, un informe reciente demostró que los objetivos de GC atacan el supresor de la señalización de citocinas 1 (SOCS1, suppressor of cytokine signaling 1) y los interferones de tipo 1 para regular los eventos de señalización inducidos por TLR.81 Figura 2–4. Esquema simplificado del transporte de esteroides hacia el núcleo. Las moléculas de esteroides (S) se difunden con facilidad a través de las membranas citoplásmicas. Downloaded 202469 7:14De P manera Your IPintracelular, los receptores (R) se vuelven inactivos al ser acoplados a la proteína de golpe de calor (HSP). is 187.211.110.28 CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo Cuando S y R se unen, HSP se disocia, y el complejo SR entra metabólico, Siobhan en el núcleo, dondeA.elCorbett Page en complejo SR induce la transcripción del ADN, lo que resulta 15 la / 91 ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use síntesis de proteínas. mRNA (messenger RNA) = RNA mensajero. Privacy Policy Notice Accessibility cytokine signaling 1) y los interferones de tipo 1 para regular los eventos de señalización inducidos por TLR.81 Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Figura 2–4. Esquema simplificado del transporte de esteroides hacia el núcleo. Las moléculas de esteroides (S) se difunden con facilidad a través de las membranas citoplásmicas. De manera intracelular, los receptores (R) se vuelven inactivos al ser acoplados a la proteína de golpe de calor (HSP). Cuando S y R se unen, HSP se disocia, y el complejo SR entra en el núcleo, donde el complejo SR induce la transcripción del ADN, lo que resulta en la síntesis de proteínas. mRNA (messenger RNA) = RNA mensajero. La insuficiencia suprarrenal representa un síndrome clínico resaltado en gran medida por cantidades inadecuadas de cortisol y aldosterona circulantes. En lo clásico, la insuficiencia suprarrenal se describe en pacientes con glándulas suprarrenales atróficas causadas por la administración de esteroides exógenos que se someten a una tensión fisiológica como una intervención quirúrgica. Luego, estos pacientes manifiestan signos y síntomas como taquicardia, hipotensión, debilidad, náuseas, vómitos y fiebre. Sin embargo, ahora es evidente que la lesión traumática grave asociada con una respuesta proinflamatoria prolongada puede aumentar el riesgo de insuficiencia crítica de corticosteroides relacionada con la enfermedad, o CIRCI. En el contexto posterior a la lesión, el CIRCI describe un fenómeno en el que una respuesta proinflamatoria exagerada se asocia con una respuesta adrenocortical contundente.82 Los factores que se han relacionado con el CIRCI incluyen la desregulación del eje HPA con la síntesis adrenal alterada del cortisol, el metabolismo del cortisol alterado y la resistencia del tejido a los corticosteroides con actividad inadecuada del receptor de glucocorticoides. Como consecuencia, los niveles de cortisol resultan insuficientes para la intensidad de la tensión. Los investigadores han determinado que el CIRCI en pacientes con traumatismo ocurre con más frecuencia de lo que se pensaba previamente.83 En un estudio reciente, el CIRCI ocurrió en 38 de 70 pacientes con lesiones múltiples. En la mayoría de los casos, el diagnóstico se realizó dentro de las primeras 48 horas posteriores a la lesión.84 Los hallazgos de laboratorio en insuficiencia suprarrenal incluyen hipoglucemia por disminución de la gluconeogénesis, hiponatremia por insuficiencia de la reabsorción tubular renal de sodio e hipercalcemia por disminución de la caliuresis. Las pautas recomendadas para diagnosticar CIRCI incluyen medir el cortisol delta (cambio en el cortisol basal a los 60 minutos

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