Cirugía Capítulo 2: Respuesta sistémica a la lesión

El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA)

• El eje HPA es un mecanismo principal por el cual el cerebro responde a la tensión fisiológica asociada con la lesión.
• La hormona liberadora de corticotropina (CRH) se secreta del núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo después de la lesión.
• La CRH actúa en la hipófisis anterior para estimular la secreción de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) en la circulación sistémica.

Regulación del eje HPA

• La liberación de CRH está mediada en parte por citocinas circulantes producidas como resultado de la respuesta inmune innata a la lesión.
• Las citocinas que se producen como resultado de la respuesta inmune adaptativa también pueden aumentar la liberación de cortisol.
• La vía aferente nerviosa directa a través de las fibras vagales aferentes que se interconectan con las neuronas que se proyectan hacia el hipotálamo también desencadena la liberación de CRH.

Acciones del cortisol

• El cortisol es el principal glucocorticoide en los seres humanos y es esencial para la supervivencia durante la tensión fisiológica significativa.
• El aumento resultante en los niveles de cortisol luego de un traumatismo tiene varias acciones antiinflamatorias importantes.
• El cortisol provoca sus acciones a través de un receptor citosólico, el receptor de glucocorticoides (GR).

Mecanismo de acción del cortisol

• El cortisol se difunde a través de la membrana plasmática para interactuar con su receptor, que se encuentra secuestrado en el citoplasma en un complejo con proteínas de golpe de calor.
• El complejo GR activado logra modular eventos de transcripción y señalización de genes proinflamatorios, con un efecto antiinflamatorio "neto".
• El cortisol también puede afectar de manera negativa el acceso del factor de transcripción, el factor nuclear-κB (NF-κB), a las regiones promotoras de sus genes blanco.

Insuficiencia suprarrenal

• La insuficiencia suprarrenal representa un síndrome clínico resaltado en gran medida por cantidades inadecuadas de cortisol y aldosterona circulantes.
• La lesión traumática grave asociada con una respuesta proinflamatoria prolongada puede aumentar el riesgo de insuficiencia crítica de corticosteroides relacionada con la enfermedad, o CIRCI.### El ADN mitocondrial como DAMP
• El ADN mitocondrial (ADNmt) liberado de mitocondrias lesionadas o disfuncionales conduce a la activación del inflamasoma y del estimulador de la vía del gen del interferón (STING).
• El ADNmt libre de células es miles de veces mayor en pacientes con traumatismo en comparación con voluntarios normales.
• La inyección directa de lisados mitocondriales en un modelo animal causa daño remoto a órganos, incluyendo inflamación del hígado y los pulmones.

La relación entre ADNmt y la respuesta de inflamación estéril

• El ADNmt liberado de mitocondrias lesionadas/tensas contribuye a la respuesta de inflamación estéril en pacientes lesionados.
• El factor de transcripción mitocondrial A (TFAM) es funcional y estructuralmente homólogo a HMGB1 y se libera en altas cantidades de las células lesionadas, donde actúa junto con el ADNmt para activar la señalización de TLR9.

Niveles de ADNmt en pacientes con traumatismo

• Los niveles de ADNmt parecen ser mayores en los no sobrevivientes en comparación con los sobrevivientes y se correlacionan con el desarrollo tanto de SIRS como de sepsis después de la lesión.
• El ADNmt se relaciona ex vivo e in vivo con la formación de trampas extracelulares de neutrófilos, que también están asociadas con la inflamación estéril y son una posible causa de lesión hística secundaria.

Proteínas de choque térmico como DAMP

• Las proteínas de choque térmico (HSP) son una familia grande y diversa de proteínas intracelulares que se expresan durante los periodos de inflamación y tensión oxidativa o después de una lesión hística.
• Las HSP funcionan como chaperonas moleculares para monitorear y mantener el plegamiento apropiado de proteínas.
• Las HSP también se liberan de las células intactas a través de una vía secretora no clásica y se unen a receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y otros receptores de la superficie celular para modular la respuesta inflamatoria.

Funciones inmunomoduladoras de las HSP

• Las HSP pueden servir como DAMP proinflamatorios en el contexto de daño celular masivo o gran liberación de exosomas.
• Las HSP liberadas por la secreción activa pueden ejercer señales de amortiguación inmunes antiinflamatorias.
• Las HSP se unen a receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y otros receptores de la superficie celular para modular la respuesta inflamatoria.

Las moléculas de matriz extracelular actúan como DAMP

• Las proteínas de la matriz extracelular (ECM) se encuentran secuestradas en condiciones normales y logran liberarse en forma soluble después de una lesión hística.
• Las moléculas de la matriz extracelular, como proteoglucanos, glucosaminoglucanos y glucoproteínas, han sido implicadas como actores clave en la interacción DAMP/TLR.### Inflamación Sistémica después de un Traumatismo
• La inflamación sistémica después de un traumatismo es estéril, resultado de las moléculas endógenas producidas como consecuencia del daño hístico o la tensión fisiológica celular.
• Los patrones moleculares asociados a daños (DAMP) o alarmins interactúan con receptores celulares específicos que se encuentran tanto en la superficie celular como de manera intracelular.

Espectro Clínico de Infección y SIRS

• La infección se define como una fuente identificable de invasión microbiana.
• El SIRS (Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica) se cumple cuando se presentan dos o más de los siguientes criterios: temperatura ≥38 °C o ≤36 °C, frecuencia cardiaca ≥90 latidos por minuto, frecuencia respiratoria ≥20 respiraciones por minuto o Paco2 ≤32 mm Hg o ventilación mecánica, y recuento anormal de leucocitos.
• La sepsis se define como una fuente identificable de infección + SIRS.
• La sepsis grave se define como sepsis + disfunción orgánica.
• El choque séptico se define como sepsis + colapso cardiovascular (que requiere apoyo vasopresor).

DAMP (Patrones Moleculares Asociados a Daños)

• Los DAMP son moléculas endógenas diversas de forma estructural que son activas de manera inmunológica.
• Los DAMP se liberan de forma pasiva de células necróticas/lesionadas o activamente de células sometidas a tensión fisiológica por regulación positiva o sobreexpresión.
• Los DAMP promueven la activación de células inmunes innatas y el reclutamiento y activación de células presentadoras de antígenos, que participan en la defensa del hospedador.

HMGB1 (Proteína B1 del Grupo de Alta Movilidad)

• La HMGB1 es el DAMP mejor caracterizado en el contexto de la respuesta inflamatoria asociada a la lesión.
• La HMGB1 es una proteína cromosómica no histónica expresada de manera constitutiva que participa en una variedad de eventos nucleares.
• La HMGB1 se libera de manera pasiva de células dañadas o necróticas y se detecta con mucha rapidez en la circulación dentro de los 30 minutos posteriores a la lesión.
• La HMGB1 se secreta activamente a partir de células inmunocompetentes estimuladas por lipoproteínas derivadas de bacterias o por citocinas inflamatorias.

Función Biológica de HMGB1

• La función biológica de HMGB1 está regulada por su estado redox.
• La unión de HMGB1 a TLR4 desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias que media el "comportamiento de enfermedad".
• La HMGB1 participa en la inflamación estéril y en la lesión pulmonar aguda después de un traumatismo craneoencefálico.
• La HMGB1 desempeña un papel importante en la supresión inmunitaria y el aumento del riesgo de infección en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores.