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Questions and Answers
¿Qué función cumplen las proteínas de choque térmico (HSP) en el organismo?
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Las proteínas de choque térmico liberadas por células dañadas pueden activar la inmunidad innata y adquirida.
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¿Cuál es la función inmunomodulatoria de la proteína de choque térmico HSP70?
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Acciones antiinflamatorias
Las HSP también se liberan de las células intactas a través de una vía secretora no clásica, como la vía ____________.
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¿Qué significa SIRS en relación con la respuesta inflamatoria sistémica?
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¿Qué significan las siglas SIRS?
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¿Qué es la Sepsi?
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La liberación de HMGB1 por células necróticas es un ejemplo de DAMP activamente liberado.
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La proteína B1 del grupo de alta movilidad es también conocida como _____________
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¿Qué son los patrones moleculares asociados a lesiones (DAMP)?
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La inflamación sistémica observada en pacientes lesionados se debe a receptores de reconocimiento de patrones (PRR).
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¿Qué papel desempeña el sistema nervioso central en la respuesta inmune a la inflamación inducida por lesiones?
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Las señales inflamatorias activan respuestas de tensión celular clave como la respuesta de tensión ____, la respuesta de la proteína desplegada, autofagia, piroptosis, etc.
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¿Qué son las proteínas S100?
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Las proteínas S100 se liberan pasivamente de las células dañadas y activan inflamación estéril.
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¿Qué es el hemo como DAMP?
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¿Qué son los receptores tipo Toll?
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¿Cómo percibe el sistema nervioso central la inflamación?
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Los TLR se expresan exclusivamente en células inmunes.
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¿Cómo llegan las moléculas de señalización inflamatorias solubles a las neuronas y células gliales en la periferia?
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¿Qué dominio caracteriza a los TLR?
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Los ligandos endosómicos de TLR incluyen ADNmt y otras proteínas ________.
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La respuesta inflamatoria en el CNS puede producir cambios de comportamiento como aumento del sueño y disminución del apetito.
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¿Cuál es el componente clave del inflamasoma multiproteínico más grande que se menciona en el texto?
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Las citocinas IL-1β e IL-18 son moléculas antiinflamatorias.
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¿Qué enzima se forma a partir de los productos de caspasa-1?
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El receptor para productos finales de glucación avanzada, también conocido como RAGE, es altamente conservado en todas las especies y es un miembro de la superfamilia de ____________.
El receptor para productos finales de glucación avanzada, también conocido como RAGE, es altamente conservado en todas las especies y es un miembro de la superfamilia de ____________.
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¿Qué describe el CIRCI en el contexto posterior a la lesión?
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¿Qué factores se han relacionado con el CIRCI?
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¿Cómo se determina el CIRCI en pacientes con traumatismo según un estudio reciente?
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En los casos de insuficiencia suprarrenal, ¿se puede observar hiponatremia?
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¿Cuál de las siguientes hormonas es regulada por el sistema hipotálamo?
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La aldosterona es influenciada por el sistema autónomico.
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¿Cuál es la principal hormona liberada del hipotálamo después de una lesión?
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Study Notes
El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA)
- El eje HPA es un mecanismo principal por el cual el cerebro responde a la tensión fisiológica asociada con la lesión.
- La hormona liberadora de corticotropina (CRH) se secreta del núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo después de la lesión.
- La CRH actúa en la hipófisis anterior para estimular la secreción de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) en la circulación sistémica.
Regulación del eje HPA
- La liberación de CRH está mediada en parte por citocinas circulantes producidas como resultado de la respuesta inmune innata a la lesión.
- Las citocinas que se producen como resultado de la respuesta inmune adaptativa también pueden aumentar la liberación de cortisol.
- La vía aferente nerviosa directa a través de las fibras vagales aferentes que se interconectan con las neuronas que se proyectan hacia el hipotálamo también desencadena la liberación de CRH.
Acciones del cortisol
- El cortisol es el principal glucocorticoide en los seres humanos y es esencial para la supervivencia durante la tensión fisiológica significativa.
- El aumento resultante en los niveles de cortisol luego de un traumatismo tiene varias acciones antiinflamatorias importantes.
- El cortisol provoca sus acciones a través de un receptor citosólico, el receptor de glucocorticoides (GR).
Mecanismo de acción del cortisol
- El cortisol se difunde a través de la membrana plasmática para interactuar con su receptor, que se encuentra secuestrado en el citoplasma en un complejo con proteínas de golpe de calor.
- El complejo GR activado logra modular eventos de transcripción y señalización de genes proinflamatorios, con un efecto antiinflamatorio "neto".
- El cortisol también puede afectar de manera negativa el acceso del factor de transcripción, el factor nuclear-κB (NF-κB), a las regiones promotoras de sus genes blanco.
Insuficiencia suprarrenal
- La insuficiencia suprarrenal representa un síndrome clínico resaltado en gran medida por cantidades inadecuadas de cortisol y aldosterona circulantes.
- La lesión traumática grave asociada con una respuesta proinflamatoria prolongada puede aumentar el riesgo de insuficiencia crítica de corticosteroides relacionada con la enfermedad, o CIRCI.### El ADN mitocondrial como DAMP
- El ADN mitocondrial (ADNmt) liberado de mitocondrias lesionadas o disfuncionales conduce a la activación del inflamasoma y del estimulador de la vía del gen del interferón (STING).
- El ADNmt libre de células es miles de veces mayor en pacientes con traumatismo en comparación con voluntarios normales.
- La inyección directa de lisados mitocondriales en un modelo animal causa daño remoto a órganos, incluyendo inflamación del hígado y los pulmones.
La relación entre ADNmt y la respuesta de inflamación estéril
- El ADNmt liberado de mitocondrias lesionadas/tensas contribuye a la respuesta de inflamación estéril en pacientes lesionados.
- El factor de transcripción mitocondrial A (TFAM) es funcional y estructuralmente homólogo a HMGB1 y se libera en altas cantidades de las células lesionadas, donde actúa junto con el ADNmt para activar la señalización de TLR9.
Niveles de ADNmt en pacientes con traumatismo
- Los niveles de ADNmt parecen ser mayores en los no sobrevivientes en comparación con los sobrevivientes y se correlacionan con el desarrollo tanto de SIRS como de sepsis después de la lesión.
- El ADNmt se relaciona ex vivo e in vivo con la formación de trampas extracelulares de neutrófilos, que también están asociadas con la inflamación estéril y son una posible causa de lesión hística secundaria.
Proteínas de choque térmico como DAMP
- Las proteínas de choque térmico (HSP) son una familia grande y diversa de proteínas intracelulares que se expresan durante los periodos de inflamación y tensión oxidativa o después de una lesión hística.
- Las HSP funcionan como chaperonas moleculares para monitorear y mantener el plegamiento apropiado de proteínas.
- Las HSP también se liberan de las células intactas a través de una vía secretora no clásica y se unen a receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y otros receptores de la superficie celular para modular la respuesta inflamatoria.
Funciones inmunomoduladoras de las HSP
- Las HSP pueden servir como DAMP proinflamatorios en el contexto de daño celular masivo o gran liberación de exosomas.
- Las HSP liberadas por la secreción activa pueden ejercer señales de amortiguación inmunes antiinflamatorias.
- Las HSP se unen a receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y otros receptores de la superficie celular para modular la respuesta inflamatoria.
Las moléculas de matriz extracelular actúan como DAMP
- Las proteínas de la matriz extracelular (ECM) se encuentran secuestradas en condiciones normales y logran liberarse en forma soluble después de una lesión hística.
- Las moléculas de la matriz extracelular, como proteoglucanos, glucosaminoglucanos y glucoproteínas, han sido implicadas como actores clave en la interacción DAMP/TLR.### Inflamación Sistémica después de un Traumatismo
- La inflamación sistémica después de un traumatismo es estéril, resultado de las moléculas endógenas producidas como consecuencia del daño hístico o la tensión fisiológica celular.
- Los patrones moleculares asociados a daños (DAMP) o alarmins interactúan con receptores celulares específicos que se encuentran tanto en la superficie celular como de manera intracelular.
Espectro Clínico de Infección y SIRS
- La infección se define como una fuente identificable de invasión microbiana.
- El SIRS (Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica) se cumple cuando se presentan dos o más de los siguientes criterios: temperatura ≥38 °C o ≤36 °C, frecuencia cardiaca ≥90 latidos por minuto, frecuencia respiratoria ≥20 respiraciones por minuto o Paco2 ≤32 mm Hg o ventilación mecánica, y recuento anormal de leucocitos.
- La sepsis se define como una fuente identificable de infección + SIRS.
- La sepsis grave se define como sepsis + disfunción orgánica.
- El choque séptico se define como sepsis + colapso cardiovascular (que requiere apoyo vasopresor).
DAMP (Patrones Moleculares Asociados a Daños)
- Los DAMP son moléculas endógenas diversas de forma estructural que son activas de manera inmunológica.
- Los DAMP se liberan de forma pasiva de células necróticas/lesionadas o activamente de células sometidas a tensión fisiológica por regulación positiva o sobreexpresión.
- Los DAMP promueven la activación de células inmunes innatas y el reclutamiento y activación de células presentadoras de antígenos, que participan en la defensa del hospedador.
HMGB1 (Proteína B1 del Grupo de Alta Movilidad)
- La HMGB1 es el DAMP mejor caracterizado en el contexto de la respuesta inflamatoria asociada a la lesión.
- La HMGB1 es una proteína cromosómica no histónica expresada de manera constitutiva que participa en una variedad de eventos nucleares.
- La HMGB1 se libera de manera pasiva de células dañadas o necróticas y se detecta con mucha rapidez en la circulación dentro de los 30 minutos posteriores a la lesión.
- La HMGB1 se secreta activamente a partir de células inmunocompetentes estimuladas por lipoproteínas derivadas de bacterias o por citocinas inflamatorias.
Función Biológica de HMGB1
- La función biológica de HMGB1 está regulada por su estado redox.
- La unión de HMGB1 a TLR4 desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias que media el "comportamiento de enfermedad".
- La HMGB1 participa en la inflamación estéril y en la lesión pulmonar aguda después de un traumatismo craneoencefálico.
- La HMGB1 desempeña un papel importante en la supresión inmunitaria y el aumento del riesgo de infección en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores.
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Description
Este capítulo del libro de Schwartz cubre la respuesta del cuerpo a la lesión y apoyo metabólico. Aprende sobre los patrones moleculares asociados con lesiones endógenas y cómo el cuerpo responde a la lesión.
