Oxidación de los Ácidos Grasos PDF

**B4** **TEMA 1 : OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS** 1. **INTRODUCCIÓN** 1. **DIGESTIÓN, MOVILIZACIÓN Y TRANSPORTE** Las células pueden obtener ácidos grasos combustibles partir de tres fuentes : \- grasas saturadas consumidas en la dieta \- grasas almacenad...

**B4** **TEMA 1 : OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS** 1. **INTRODUCCIÓN** 1. **DIGESTIÓN, MOVILIZACIÓN Y TRANSPORTE** Las células pueden obtener ácidos grasos combustibles partir de tres fuentes : \- grasas saturadas consumidas en la dieta \- grasas almacenadas en forma de gotículas de lípidos \- grasas sintetizadas de un órgano y que se exportan a otro. Triglicéridos = 90% Resto = 10% (colesterol, esteres de colesterol, glucolipidos, fosfolipidos, acidos grasos libres, vitaminas liposolubles) El consumo diario de lipidos es de unos 60-100g. en su mayor parte son trigliceridos y solo una pequeña porcionse encuentra en forma de leciticinas, esteres de colesterol o vitaminas liposolubles. 2. **ABSORCIÓN EN LA DIETA** En los mamíferos los triacilglicéridos tienen como principal centro de acumulacion en el citoplasma de las células adiposas (adipocitoso células grasas), en forma de gotas que se unen hasta formar un gran glóbulo que puede ocupar casi todo el volumen celular. Los adipocitos son células especializadas en la síntesis y almacenamiento de los triacilglicéridos, así como en su movilización como moleculas combustibles que se transportan por la sangre a otros tejidos. A parte de los triacilgliceridos de reserva en las células adiposa, ingerimos lípidos en la dieta, que en su gran mayoría son también triacilglicéridos. Como tales no pueden ser absorbidos por el epitelio intestinal y deben ser degradados previamente a ácidos grasos. Para ello han de ser solubilizados en forma de micelas formadas con sales biliares, moléculas anfipáticas sintetizadas a partir de colesterol y secretadas pos la vesicula biliar. La solubilización solo es posible por incorporación a las micelas de la bilis. La digestión de los lípidos se lleva a cabo a nivel de intestino delgado gracias a la presencia de las enzimas lipoliticas del pancreas. La **lipasa pancreática**, es la más importante, desdobla los triglicéridos en monoglicerisdo y ácidos grasos; también parece existir una lipasa gástrica, capaz de digerir triglicéridos de cadena corta, pero su actividad es muy reducida. La **fosfolipasa** disocia las lecitinas en lisolecitinas y áscidos grasis. La **colesterol-esterhidrolasa** hidroliza el colesterol esterificado, originando ácidos grasis y colesterol libre. Al mismo tiempo, la lipasa se absorbe también, manteniendose anclada a los ácidos biliares gracias a una proteína, la colipsa pancreática. Entoces se produce la hidrólisisde los triglicéridos, con formación de monoglicéridos y ácidos grasos, que se incorporan a las micelas ya que los productos de la hidrolisis de los lipidos son compuestos insolubes en el medio acuoso intestinal. Una producción defectuosa de sales biliares implica la expulsión de las grasas en forma de heces (esteatorrea). 3. **QUILOMICRONES** Son partículas estables con un diámetro aproximadamente de 180-500 nm. Contienen como principal componente proteico apoproteína B-48 Los quilomicrones son liberados al sistema linfático y despues pasan a la sangre. Se unen posteriormente a lipoproteina liasas ligadas a membrana, principalmente en tejidos adiposo y muscular, donde una vez más son degradados los triacilglicéridos a ácidos grasos y monoacilglicerol, para formar de nuevo triacilgliceridos (en tejido adiposos) o ser oxidados para proporcionar energá (en músculo) 4. **APOLIPOPROTÉINAS** Proteínas en su parte libre de lípido. Se combinana con lípidos para formar varias clases lipoproteicas. La parte proteica es reconocida por recpetores de superficie celular. Los quilomicrones, contienen apoC-II, se encarga de activar la lipoproteína lipasa. Para que los tejidos periféricos puedan acceder a la energía almacenada en los lípidos del tejido adiposo, estos lípidos deben movilizarse. Este proceso se realiza en **tres etapas :** Los triacilglicéridos se degradan a ácidos grasos y glicerol, que se liberan desde el tejido adiposos y se transportan a los tejidos que requieren energía. Sintesis en el citosol y degradación en la mitoconsria Actua el glucagon, va a comenzar con la cascada de señales , glucagon se une al receptro , cambios conformacionales (porteinas G) , Adenilato cilcasa no activa hidrolisis lo transforma a AMP. **La lipasa del tejido adiposo es activada** en presencia de las hormonas **adrenalina, noradrenalina, glucagón y hormona adrenocorticotrópica** , que se unen a receptores específicos de la membrana plasmática (receptores 7TM) que a su vez activan a adenilatociclasa. El aumento en los niveles de AMP cíclico a su vez, activa a la proteoinquinasa A, que a su vez activa a las lipasas por fosforilación. Insulina por otro lado inhibe el proceso de lipolisis. Degradación de TAG (separa en 3 acidos grasos y glicerol libre) Las LIPASAS hidrolizan los triacilgliceridos en un proceos denominado **lipolisis.** Movilización de TAG almacenados en el tejido adiposos : cuando los niveles bajos de glucosa en sangre activan la liberación de glucagón. **1** :la hormona se une a su recepción de la membrana del adipocito y asi **2;** estimula la adenil ciclasa, via una proteina G, para producir AMPc. Esto activa la PKA, que fosforila **3** la lipasa sensible la hormona y **4** moleculas de perilipina de la superficie de la goticula de lipido. La fosforilacion de la perilipina permite el acceso de la lipasa sensible a hormona a la superficie de la goticula, den donde **5** hidroliza TAG a acidos grasos libres. **6** los AG abandonan el adipociot, se unen a la albumina serica en la sangre y se transportan por el torrente ciruclatorio, se liberan de la albumina y **7** entran en un miocito mediante un transportador especifico de AG. **8** en el miocito, los AG se oxidan a CO2 al tiempo que al energia de oxidación se conserva en forma de ATP, elc ual promueve la contracción muscualr y otros procesos metabolicos que requieren energia en el miocito. Los **ácidos grasos** liberados, que no son solubles en el plasma sanguíneo. Es necesaria la intervención de **albúmina** presente en el surco, que s eune a los ácidos grasos libres pasan a la sangre y pueden ser accesibles a otros tejidos. **Glicerol,** que es captado por el hígado, siendo fosforila doy oxidado a **dihidroxiacetonafosfato** e isomerizado a **gliceraldehído-3-fosfato,** intermediario tanto de las vías glucolítica como glucogénica. Glicerol y este tipo de intermediarios son fácilmente inter convertibles en el hígado dependiendo de las necesidades del organismo.  En estos tejidos, los ácidos grasos deben activarse y transportarse al interior de la mitocondria para su degradación. En su degradación, los ácidos grasos se descomponene de manera secuecnial en acetil-CoA, que posteriormente se procesa en el ciclo del ácido cítrico. 5. **METABOLISMO DE LOS AG** La degradación y síntesis de los ácidos grasos son procesos relativamente simples, y son en esencia procesos inversos. \- el proceso de **degradación** convierte una molécula alifática de cadena larga, como es un ácidos graso, a un conjunto de unidades de acetilo activadas (moléculas de acetil-CoA) y un ácdo graso activado de nuevo pero con dos carbonos menos. \- La **síntesis** es en esencia el proceso inverso al anterior. El proceso empieza con los monómeros, unidades de acilo y de cuatro carbonos. El carbonilo formado debe reducirse, deshidratarse y reducirse en un proceos opuesto al de la degradación para dar lugar a un molécula de acilo activada alargada en dos carbonos más. Los ácidos grasos y glicerol se obtiene como combustible metabolicos de los triacilgliceridos : Ingeridos en la dieta Alamcenados en las células del tejido adiposo (adipocitos) Los triacilglicéridos son depositos muy concentrados de energia, porque se encuentran en forma reducida y anhidra : Su oxidación completa tiene un **rendimiento energético mayor :** Acidos grasos : **9Kcal/g** Carbohidratos y proteínas : **4Kcal/g** **Caracter apolar** : se almacenan en forma casi anhidra, (carbohidratos y aminoacidos son polares, hidratados en mayor grado) : \- 1 g glucogeno seco retiene aprox 2 g de agua \- 1 g de grasa prácticamente anhidra acumula más de seis veces la energía de 1 gramo glucógeno hidratado. Reservas energéticas de hombre normal (70kg) 100000Kcal en triacilgliceridos (11kg) 250000 kcal en proteinas 600 kcal en glucogeno 40 kcal en glucosa Las reservas de glucógeno y glucosa proporcionana la energía suficiente para amnterner las funciones biologicas durante unas 24 horas, mientras que los triacilgliceridos permiten la supervivencia durante unas semanas. 2. **ACTIVACIÓN Y TRANSPORTE** Los ácidos grasos son activados en el citosol mediante su conversión a tioésteres de coenzima A catalizada por acil-CoA sintetasa, es una reacción que consume ATP. Esta enzima se enceuntra en la membrana externa mitocondrial. Esta activación tiene lugar en dos etapas : 1. 2. 6. **ACIL-COA SINTETASA** Ambas reacciones son reversibles (se rompe un enlace de alta energía (entre PPi y AMP) y se forma otro enlace equivalente energéticamente (el enlace tioesterdel acil-CoA), pero la reacción global es impulsada hacia la formación de acil-CoA por la hidrólisis del pirofosfato mediante una pirofosfatasa : 7. **TRASNPORTE**  1. El grupo acilo se transfiere desde el átomo de azufre del CoA al grupo hidroxilo de la carnitina para formar acilcarnitina, en una reacción catalizada por carnitina aciltransferasa I (carnitinapalmitil transferasa I), ensima unida a la membrana externa mitocondrial. 2. Acicarnitina entonces como una lanzadera a través de la membrana interna mitococndrial, por acción de una translocasa. 3. Una vex en el lado de la matriz mitocondrial el grupo acilo es tranferido de nuevo a una molec de CoA en una reaccion catalizada por la carnitina aciltransferasa II (carnitina pamitila transferasa II) , inversa a la que tiene lugar en el lado citosólico. 4. Translocasa devuelve de nuevo la carnitina a la cara citosolico intercambiandose por otra acilcarnitina que entra. 8. **ENFERMEDADES** Varias enfermedades se deben a deficiencias en este sistema de transporte : \- Definciencia en carnitina : ligeros calambre musculares hasta debilidad severa o incluso muerte. \- Deficiencia en carnitina aciltransferasa : síntomas de debilidad muscularesdurante el ejercicio prolongado (el musculo depende de los acidos grasis como fuente de energia a largo plazo ) \- en estos pacientes los ácidos grasos de cadena corta y media (C8-C10), que para entrar en la mitocondria no necesitan carnitina, se oxidan con normalidad. 3. **OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS** 9. **B-OXIDACIÓN** Una vez en la matriz mitocondrial, las molec de acil-CoA son degradas mediante una secuecnia repetitiva de cuatro reacciones : Oxidación por FAD Hidratación Oxidación por NAD+ Tiolisis por CoA Como resultado de estas reacciones, la cadena del ácido graso se recorta en dos carbonos y se genera FADH2, NADH y Acetil-Coa. Esta serie de reacciones se conoce como B-oxidación porque la oxidación tiene lugar en el carbono B. VER F 26 10. **OXIDACIÓN DEL ACIL-COA** Catalizada por acil-CoA deshidrogenasa, tiene como resultado la producción de un enoil-CoA con un doble enlace entre los carbonos 2 y 3. La acil-CoA DH actúa sobre los ácidos grasos de 12 a 18 carbonos, y los isozimas especificos para acidos grasos de cadena media y de cadena corta actuan respectivamene sobre ácidos grasos de 4 a 14 carbonos. Al igual que la deshidrogenación del succinato en el ciclo del acido citrico el aceptor de electrones es el FAD, que se encuentra unido a la acil-CoA deshidrogenasa coom grupo prostetico. Estos electrones son posteriormente transferidos la cadena de transporte electronico. VER F 27 11. **HIRATACIÓN DEL ENOIL-CoA** Catalizada por enoil-CoA hidratasa, que hidrata el doble enlace entre los C2 y C3 del enoil-CoA, produciendo 3-hidroxiacil-CoA. Es una reacción **esteroespecifica**, cuando se hidrata el doble enlace trans-A2 solamente se produce el L-isomero del 3-hidroxiacil-CoA. VER F 28 12. **OXIDACIÓN DEL 3-HIDROXIACIL-CoA** Catalizada por la L-3-hidrociacil-CoA deshidrogenasa, convierte el grupo hidroxilo del carbono 3 en un grupo ceto, generando NADH y 3-cetoacil-CoA. Es también **específica para el isómero L** del sustrato hidroxiacilo. VER F 29 13. **ESCISIÓN TIOLÍTICA DEL 3-CETOACETIL-CoA** Catalizada por B-cetotiolasa, produce acetil-CoA y un acil-CoA acortado en dos carbonos. Este acil-CoA acortado puede de nuevo entrar en un ciclo de B-oxidación. VER F 30 14. **BALANCE GLOBAL** La reacción de B-oxidación de una molecula de acido graso activada podemos resumirla en : F 31 Si consideramos palmitil-CoA (un acido graso de 16 carbonos), la estequiometria resultante del proceo seria : F 31 Si calculamos , teniendo ademas en cuenta que en el proceso deactivación se han consumido el equivalente energetico de 2 ATP (hidrolisis de dos enlaces fosfato de alta energia, ATP se esciende a AMP y 2 Pi) : VER F 31 4. **ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS** 15. **OXIDACIÓN DE LOS ACIDOS GRASOS INSATURADOS** La oxidación de estos ácidos grasos presentan algunas dificultades, pero deben existir reacciones para su aprovecamiento dado que son ingeridos en la dieta. **La mayoria de las reacciones son las mimas que para los ácidos grasos saturados, son necesarios solamene un par de enzimas adicionales (una isomerasa y una reductasa)** para degradas una amplia gama de acidos grasos insaturados. VER F 33 **La isomerasa es necesaria para manipular los dobles enlaces situados en posiciones impares.** En el proceso de degradación de estos ácidos grasos insaturados se forma un doble enlace entre los carbonos 3 y 4 que impediria la oxidación (no puede formarse el doble enlace entre los carbonos 2 y 3). Cis-A3 noil-CoA isomerasa isomeriza este enlace doble entre los carbonos 3 y 4, a enlace entre los carbosno 2 y 3, produciendo trans-A2 enoil-CoA que puede seguir siendo oxidado de manera normal. **Isomerasa y reductasa son necesarios para manipular los dobles enlaces situados en posciones pares.** De igual manera para otros acidos grasos (como linoleil-CoA) se puede presentar un intermedio con un doble enlace entre los carbonos 4 y 5, cuya oxidación en el primer paso de la B-oxidacion da lugar un intermediario 2,4-dienoeil, que no es buen sustrato para la enoil-CoA hidratasa. El problema se soluciona mediane una 2,4-dienoil-CoA reductasa que utiliza NADPH para reducir este dienoil intermediario y formar trans-A3 enoil-CoA (sustituye la pareja de dobles enlaces en un doble enlace enter los carbonos 3 y 4) , que puede ser isomerizado por la isomerasa anterior produciendo trans-A2 enoil -CoA y continuar la B-oxidación. 5. **ACIDOS GRASOS DE CADENA IMPAR** Los acidos grasos de cadena impar son especies poco abundantes. Se oxidan de la misma forma que los acidos grasos de cadena par y solo se diferencain de estos en que en el ciclo final de la degradación se produce propionil-CoA y acetil-CoA en lugar de dos moleculas de acetil-CoA. Esta unidad activada de tres carbonos del propionil-CoA entra en el ciclo del ácido cítrico mediante su conversión a succinil-CoA. Propionil-CoA es transformado en succinil-CoA en un proceso de tres etapas : **Carboxilación propionil-CoA :** catalizado por propionil-CoA carboxilasa, un enzima dependeinte de biotina, homologo y con un mecanismo similar al de piruvato carboxilasasa. Se realiza a expensas de la hidrólisis de un ATP. Se forma el isomero D del metilmalonil-CoA.  **Racemización del D-metilmalonil-CoA :** catalizado por metilmalonil-CoA racemasa (epimerasa) produciendo el isómero L. **Reordenamiento intramolecular del L-metilmalonil-CoA :** cataliza por metilmalonil-CoA mutasa, que contiene como coenzima un derivado de vitamina B12, la cobaliamina. VER F 38 **5.1 REGULACIÓN** La oxidación solo se realiza cuando existe necesidad de energía. En el hñigado, el acilgraso-CoA formado en el citosol puede seguir dos rutas principales : 1. 2. La via escogida depende de la velocidad de transferencia de los acil graso-CoA de cadena larga hacia la mitocondria. El proceso de tres pasos por el que se transportan grupos acilo grasos-CoA citosolicos a la matriz mitocondrial constituye el paso limitante de velocidad de la oxidación de ácidos grasos y es un punto de regulación importante. Una vez los grupos acilo han entrado en la mitocondria siguen obligatoriamente el proceso de oxidación hasta acetil-CoA. La concentración de maloniil-CoA, aumenta siempre que el animal recibe un suministro abundante de glúcidos ; el exceso de glucosa que no puede ser oxidado o almacenado en forma de glucogeno se convierte en acidos grasos en el citosol para su almacenamiento como TAG. La inhibición de la carnitina aciltransferasa I por el malonil-CoA garantiza la inhibición de la oxidación de acidos grasos siempre que el higado reciba un suministro abundadnte de glucosa como combustible y fabrique activamente TAG a partir del exceso de glucosa. Cuando la relación (NADH/NAD+) es elevada, la B-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa esta inhibida; además concentraciones elevadas de acetil-CoA inhiben la tiolasa. 6. **CUERPOS CETÓNICOS** El acetil-CoA formado en la oxidación de los acidos grasos solo entra en el ciclo dl acido citrico si la degradacion de las grasas y los carbohidratos adecuadamente equilibradas. - La entrada en el ciclo del acetil-CoA depende de la disponibilidad del oxalacetato : esta puede estar disminuida si no hay carbohidratos o estos no se utilizan adecuadamente (si no hay piruvato suficiente generado por la glucolisis, no s epuede generar oxalacetato mediante la piruvato carboxilasa) En situaciones de inanicion o diabetes : oxalacetato se consume en formacion de glucosa (gluconeogenesis) y por tanto no esta disponible para condensar con acetil-CoA. - En estas condiciones el exceso de acetil-CoA se desvia para formar acetoacetato y D-3-hidroxibutirato. **Acetato, D-3-hidroxibutirato y la acetona se denominan cuerpos cetonicos. Se pueden encontrar a menudo concentraciones anormalmente altas de cuerpos cetonicos en la sanfgre de enefermos diabeticos sin tratamiento.** 16. **FORMACION DE ACETOACETATO** El acetacetato se forma a partir de acetil-CoA en tres etapas : 1. **Condensación de dos moléculas de acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA**, reacción catalizada por la tiolasa. Es la etapa inversa de la B-oxidación de los ácidos grasos. 2. **Formación de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) a partir de acetoacetil-CoA, acetil-CoA y agua.** Condensación catalizada por hidroximetilglutaril-CoA sintasa, que es similr a la catalizada por la enxima citrato sintasa. Esta reacción es impulsada gracias a la ruptura del enlace tioester del acetil-CoA. 3. **Escisión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA en acetacetato y acetil-CoA,** catalizado por la hidroximetilglutaril liasa. 2 Acetil-CoA + H2O =====\> acetacetato + 2 CoA-SH + H+ 17. **FORMACIÓN DE HIDROXIBUTIRATO Y ACETONA** **Acetato puede ser posteriormente reducido a 3-hidroxibutirato** en la matriz mitocondrial por la D-3-hidroxibutiratodeshidrogenasa. La porporción de hidroxibutirato/oxalacetato depende de la proporcion de NADH/NAD\`+ enla mitocondria. Al tratarse de un B-cetoácido, **acetacetato también puede desscarboxilarse lenta y espontaneamente a acetona,** que puede ser detectada en el aliento de una persona que tenga una concentración alta de acetacetato en sangre. **Higado es el principal tejido donde se producen acetacetato y 3-hidroxibutirato**, que difunden desde la mitocondria hepatica a la sangre y son transportadas a los tejidos perifericos. Y aunque en un principio se consideraban como productos de degradación de escaso valor fisiologico, posteriores investigaciones han revelado que **estos derivados del acetil-CoA con combustibles importantes en el metabolismo energético.** **F 46** 18. **METABOLISMO DE LSO CUERPOS CETÓNICOS** Acetacetato y 3-hidrocibutirato son combustibles normales en el metabolismo aerobico y son cuantitativamente importantes como funetes de energia : Musculo cardiaco y corteza renal utilizan acetacetato con preferencia a glucosa. El cerebro se adapta en condiciones de ayuno o diabetes al uso de acetacetato como combustible En ayuno prolongado, acetato puede llegar a aaportar el 75% del aporte de las necesidades energéticas del cerebro. 3 hidroxibutirato es oxidado dando lugar a acetacetato y NADH para su uso en la fosforilación oxidativa. VER F 47 Acetacetato es activado por transferencia de CoA procedente del succinil-CoA mediante una CoA transferasa especifica. El acetoacetil-CoA se escinde entonces por medio de una tiolasa que libera dos moleculas de acetil-CoA que pueden entrar en el ciclo del acido citrico. El higado puede suministrar acetacetato a otros tejidos puesto que carece de esta CoA transfersa especifica. VER F 48 Los cuerpos cetonicos pueden considerarse como una forma hidrosoluble y transportable de unidades acetilo. EL tejido adiposos libera los acidos grasos, que en higado son trasnformado en unidades acetilo, que las exporta o acetacetato otros tejidos. Acetacetato también posee una función reguladora : concentraciones altas de acetacetato en sangre indican abundancia de unidades acetilo y produce un decrecimiento en la velocidad de lipolisis en el tejido adiposo. **Diabetes mellitus insulina-dependiente :** **La ausencia de insulina tiene dos consecuencias importantes** - El higado no puede captar glucosa y no puede proporcionar oxalacetato en la B-oxidacion. - Insulina normalemetne restringe la movilización de los acidos grasos del tejido adiposo, y en su ausencia el higado produce una cantidad grande de cuerpos cetonicos que hace descender el pH de la sangre (acidosis) , que perjudica a otros tejidos como el sistema nervioso central. Es importante señalar que **los animales no son capaces de sintetizar glucosa a partir de los ácidos grasos.** - **Debido a que no pueden convertit el acetil-CoA en piruvato oxalacetato**, este acetil-CoA entra en el ciclo del acido citrico pero solo es capaz de regenerar el oxalacetato al que se condensa (dado que en el ciclo hay dos descarboxilaciones) - Por el contrario la splantas si que poseen dos enzimas de más, que las capacitan para transformar los átomos del carbono del acetil-CoA en oxalacetato.