9 CM7_ Mécanismes physiopath des patho respi liées à lage, bpco, emphyseme, fibrose idiopathique.pdf

Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 UE Biologie et pathologies du vieillissement CM 7: Mécanismes physiopathologiques des maladies respiratoires liées à l'âge. Audrey DER VARTANIAN (MCF)...

Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 UE Biologie et pathologies du vieillissement CM 7: Mécanismes physiopathologiques des maladies respiratoires liées à l'âge. Audrey DER VARTANIAN (MCF) TEAM GEIC2O GENE-ENVIRONMENT INTERACTIONS IN COPD, CYSTIC FIBROSIS AND OTHER CHRONIC LUNG DISEASES Team leader: Sophie LANONE Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB) – INSERM U955 Faculté de Santé – 8 rue du Général Sarrail – 5ème étage CONTACT: [email protected] Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 CM7 : Mécanismes physiopathologiques des UE Biologie et pathologies maladies respiratoires liées à l'âge du vieillissement u Introduction/ Rappel u Partie 1: Vieillissement physiologique du poumon u Caractéristiques u Déclin extra pulmonaire u Déclin structure pulmonaire u Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires BPCO, u u L'âge pulmonaire Les population cellulaires touchées emphysem, u La niche et MEC fibrosis ? u Partie 3: Pathologie, exemple de la BPCO Comment vieilli le poumon? Pourquoi? Vers quelles pathologies il tend à aller avec le vieillissement? Aging Quels sont les mécanismes impliqués? Lung Objectif final u Savoir citer les caractéristiques d’un poumon âgé u Donner les mécanismes qui conduisent aux maladies respiratoires chez le sujet âgé u Comprendre l’exemple de la physiopathologie de la BPCO, savoir ré-expliquer dans les gdes lignes. RAPPEL: Le vieillissement  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement Introduction Qu’est ce que le vieillissement? u Le vieillissement se caractérise par u une perte progressive de l'intégrité physiologique, u Déclin de la fonction physiologique u vulnérabilité accrue à la mort. u Cette détérioration est le premier facteur de risque de grandes pathologies humaines, dont le cancer, le diabète, les troubles cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives. Aging process Fonction physiologique Fonction physiologique Physiopathologie Mort optimale en déclin Lopez-O(n et al., 2013, Cell  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement Introduction Caractéristiques du vieillissement Le vieillissement se caractérise par Une altération de la communication ire u Gé cellulaire la Instabilité génomique, né u lu el Raccourcissement des télomères, tiq u C ue u Altérations épigénétiques, u Diminution de la synthèse protéique u Dérégulation des mécanismes de détection des nutriments, u Dysfonctionnement mitochondriale u Sénescence cellulaire, u Epuisement des cellules souches Installation des maladies respiratoires Métabolique Lopez-Otin et al., 2013, Cell Brunet et al. 2022 Partie 1: Le vieillissement physiologique du poumon  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Introduction Caractéristiques du vieillissement pulmonaire u Les poumons humains, représentent une interface unique avec l'environnement extérieur et sont composés d'un éventail de types de cellules Extra pulmonaire qui font face à un stress chimique, mécanique, biologique, immunologique et xénobiotique continu tout au long de la vie. u L'âge entraîne une altération progressive de la fonction pulmonaire chez des individus par ailleurs en bonne santé, marquée par : u des changements structurels qui altèrent les échanges gazeux et u des changements immunologiques qui prédisposent aux infections. u Les cellules pulmonaires vieillissantes se caractérisent par une capacité Intra pulmonaire progressivement altérer à répondre aux facteurs de stress environnementaux. Pourquoi et comment l'âge augmente le risque de pathologies pulmonaires? Thannickal el al. Am J Respir Crit Care Med 191, 261-269. Schneider et al. 2021 Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique extra pulmonaire La paroi thoracique Modifications des propriétés mécaniques des tissus u Calcifications des articulations costovertébrales u Calcification du cartilage costal Modifications de la géométrie thoracique u Pathologie rachidienne dégénérative u Fractures ostéoporotiques : Cyphose dorsale Thorax en tonneau (Prévalence 75-93A: 68%) Réduction de la compliance de la paroi thoracique Bonomo L, Radiol Clin North Am 2008 Compliance thoracique: capacité de la cage thoracique à s’expandre lors du remplissage des poumons Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique extra pulmonaire La paroi thoracique Total lung capacities (%) Altérations de la compliance thoraco-pulmonaire avec l’âge Diminution de la compliance pariétale u 20 ans Total lung capacities (%) ¯ Compliance pariétale 60 ans Compliance pariétale = capacité de la cage thoracique à se laisser distendre Janssens JP Clin chest Med 2006 Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique extra pulmonaire La paroi thoracique Total lung capacities (%) Altérations de la compliance thoraco-pulmonaire avec l’âge Diminution de la compliance pariétale u 20 u Augmentation de la compliance pulmonaire ans Total lung capacities (%) 60 ans ­ Compliance pulmonaire Compliance pulmonaire= capacité du poumon à se laisser distendre Janssens JP Clin chest Med 2006  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique extra pulmonaire La paroi thoracique Total lung capacities (%) Altérations de la compliance thoraco-pulmonaire avec l’âge Diminution de la compliance pariétale u 20 u Augmentation de la compliance pulmonaire ans ¯ Compliance thoraco-pulmonaire = compliance globale de l’appareil respiratoire Total lung capacities (%) 60 ans Ceci a des conséquences sur les volumes pulmonaires et la capacité respiratoire Janssens JP Clin chest Med 2006 Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique extra pulmonaire Les volumes pulmonaires Total lung capacities (%) Altérations des paramètres d’évaluation de la fonction respiratoire (EFR) avec l’âge 20 u Augmentation du volume résiduel (RV) = volume pulmonaire à la fin d’une expiration forcée ans u Augmentation des capacités résiduelles fonctionnelles (FRC) = volume pulmonaire à la fin d’une expiration normale Total lung capacities (%) 60 ans v Janssens JP Clin chest Med 2006 Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique extra pulmonaire Les volumes pulmonaires Total lung capacities (%) Altérations des paramètres d’évaluation de la fonction respiratoire avec l’âge 20 u Augmentation du volume résiduel (RV) = volume pulmonaire à la fin d’une expiration forcée ans u Augmentation des capacités résiduelles fonctionnelles (FRC) = volume pulmonaire à la fin d’une expiration normale u Diminution de la capacité vitale (CV) ¯ Capacité Total lung capacities (%) 60 ans Janssens JP Clin chest Med 2006  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique extra pulmonaire La musculature ventilatoire Muscles Inspiratoires Muscles Expiratoires Altérations intrinsèques aux muscles squelettiques respiratoires: Sterno-cleido-mastoïdiens Scalènes u Atrophie des fibres musculaires u Diminution de la proportion de fibres rapides Intercostaux Externes Parasternaux Intercostaux Internes Diaphragme Abdo. Oblique Externe Diaphragme = 60% fibres lentes de type I Abdo. Transverse Abdo. Oblique Interne Abdo. Grand Droit Tolep K, Am J Respir Crit Care Med 1995  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique extra pulmonaire ≈24 ≈68 ans ans La musculature ventilatoire Altérations intrinsèques aux muscles squelettiques respiratoires: u Atrophie des fibres musculaires u Diminution de la proportion de fibres rapides u Modification de la géométrie Pdi u Tension avant contraction ≈ -25% u Diaphragme aplati Pas de retentissement sur les volumes et débits d’air au repos 24+/-1 ans 68+/-1 ans Pdi= pression du diaphragme en cm d’H2O Tolep K, Am J Respir Crit Care Med 1995  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique structure pulmonaire Les voies aériennes Elargissement des alvéoles pulmonaires avec l’âge: u Augmentation de la longueur moyenne de corde avec l’âge. Pas de retentissement sur les volumes et débits d’air au repos Tolep K, Am J Respir Crit Care Med 1995  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique structure pulmonaire Les voies aériennes Elargissement des alvéoles pulmonaires avec l’âge: u Augmentation de la longueur moyenne de corde avec l’âge. Modification du parenchyme pulmonaire* *Parenchyme pulmonaire = partie anatomique du poumon comprenant Normal « Sénile » emphysème bronchioles respiratoires+ conduits alvéolaires+ alvéoles 49+/-20 ans 69,9+/-4,8 ans 61,3+/-16.5 ans X1,7 x2 Tolep K, Am J Respir Crit Care Med 1995  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique structure pulmonaire Les voies aériennes Modification de la matrice extra-cellulaire avec l’âge: u Le nbr de fibres élastiques est diminué dans les alvéoles, u MAIS il est augmenté dans les septa, les bronches et la plèvre u L’élasticité des fibres diminue u La résistance aux forces de traction est diminuée u Le taux de fibres de collagène augmente significativement u Modifications de la vasculature, réduction du lit capillaire. Diminution de la souplesse & l’expansibilité du canal bronchique Dilatation des canaux alvéolaires et bronchioles respiratoires Canaux alvéolaires et les bronchioles respiratoire occupent un plus gd volume que les alvéoles. Tolep K, Am J Respir Crit Care Med 1995  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique structure pulmonaire Volume d’élastine Volume de collagène Réduction du contenu en fibres élastiques dans le parenchyme pulmonaire avec l’âge è conservée au cours de l’évolution Huang K, J Appl Physiol 2006 Herring MJ. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2013 Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique structure pulmonaire Mucus: 95% protéoglycanes (Protéine SP-A + SP-Dè protection de l’épithélium respi.) SP-A SP-D Lavage bronchique et LBA Surfactant: 90% lipides + 10% protéines (Protéine SP-A, SP-B, SP-D, SP-D) è rôle tensioactif, SP-A SP-D Lavage bronchique LBA Betsuyaku T, Eur Respir J, 2004 Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Déclin physiologique structure pulmonaire Rat jeune Rat âgé Mucus: 95% protéoglycanes (Protéine SP-A + SP-Dè protection de l’épithélium respi.) Surfactant: 90% lipides + 10% protéines (Protéine SP-A, SP-B, SP-D, SP-D) è rôle tensioactif, Altération du liquide de surface alvéolaire, corps lamellaires déstructurés chez le rat âgé. Walski M. J Physiol Pharmacol, 2009  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 1: le vieillissement pulmonaire Vieillissement normal de l’appareil respiratoire : Synthèse À retenir… 1. Le processus de vieillissement modifie la structure intrinsèque du poumon et des structures extra-pulmonaires (paroi ↓ compliance thoracique ↑ Travail ventilatoire thoracique, colonne vertébrale et muscles respiratoires). ↑ compliance pulmonaire ↑VR, CRF 2. Ces changements structurels conduisent à une mécanique ventilatoire défavorable avec diminution des débits Altération musculature respiratoire expiratoires, augmentation du volume piégé et du volume de fermeture et altération des échanges gazeux. Modifications des voies aériennes ? « Obstruction bronchique » 3. Les modifications de la structure et de la fonction pulmonaire au repos se répercute sur la physiologie de l’exercice du sujet ↑Volume de fermeture ↓ PaO2 ? âgé. ↓Surface alvéolaire ↓ TLCO 4. Le test de la fonction pulmonaire chez les personnes âgées est ↓ volume capillaire généralement un outil utile, mais implique l'examen de limites pratiques et application de stratégie d'interprétation Commande ventilatoire ? appropriées. 5. La vieillissement physiologique du système respiratoire peut La capacité de facteur de transfert (TlCO) est la favoriser les altérations fonctionnelles observées dans certaines mesure de la capacité d'échange gazeux du poumon maladies pulmonaires du sujet âgé. Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires du vieillissement pulmonaire Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires L’âge pulmonaire Développement, croissance et maturation pulmonaires Phase de croissance è vers 12ans 25 ans) u u Phase de maturation jusqu’à 20 ans u Décroissance de la fonction respiratoire à partir de l’âge de 25-30 ans è Peut-être approchée par la VEMS. Le « Volume expiratoire maximal par seconde » (VEMS) correspond au volume d'air expiré pendant la première seconde d'une expiration dite « forcée », suite à une inspiration profonde. Il est mesuré par spirométrie, et permet de détecter diverses maladies bronchiques ou pulmonaires. Attention au biais: 1) la population est hétérogène 2) Peut-être approchée par la VEMS, mais L’exploration fonctionnelle respiratoire est parfois difficile à réaliser. Perte progressive de la surface alvéolaire, une dilatation des espaces aériens, une clairance mucociliaire réduite et des changements en élasticité. ? Il existe un âge tissulaire et cellulaire? (Bonay et al., 2006 Revue des maladies respiratoires). Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires L’âge pulmonaire Caractéristiques du poumon Les principaux compartiments qui sont altérés dans le poumon âgé: u l'épithélium respiratoire, u les cellules progénitrices pulmonaires, u les cellules immunitaires pulmonaires u l'interstitium. Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires L’âge pulmonaire Caractéristiques du poumon Les principaux compartiments qui sont altérés dans le poumon âgé: u l'épithélium respiratoire, u les cellules progénitrices pulmonaires, u les cellules immunitaires pulmonaires u l'interstitium. Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires L’âge pulmonaire Caractéristiques du poumon Les principaux compartiments qui sont altérés dans le poumon âgé: u l'épithélium respiratoire, u les cellules progénitrices pulmonaires, u les cellules immunitaires pulmonaires u l'interstitium. Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires L’âge pulmonaire Caractéristiques du poumon Les principaux compartiments qui sont altérés dans le poumon âgé: u l'épithélium respiratoire, u les cellules progénitrices pulmonaires, u les cellules immunitaires pulmonaires u l'interstitium. Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires L’âge pulmonaire Caractéristiques du poumon - Les cellules des voies respiratoires et l'épithélium respiratoire alvéolaire présentent des déficits quantitatifs et qualitatifs avec l’âge Altérations homogènes selon les populations cellulaires? Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires L’âge pulmonaire Caractéristiques du poumon - Clairance mucociliaire réduite dans les voies respiratoires supérieures et inférieures. - Modification du surfactant et élargissement des espaces alvéolaires Quelles sont les populations cellulaires impliquées?  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires L’âge pulmonaire Caractéristiques du poumon - Un raccourcissement des télomères a été observé dans les poumons humains normaux âgé, - Augmentation globale du bruit transcriptionnel La plupart des types cellulaires âgées sont touchées? - Corrélation entre cette signature génétique de la variabilité transcriptionnelle pulmonaire avec les données de transcriptomique unicellulaire collectées à partir d'autres tissus humains âgés. Diminution de la régulation épigénétique avec l’âge? Quelles sont les voies de signalisation conduisant au vieillissement ?  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires Les populations cellulaires Au niveau quantitatif Malgré l'accumulation de bruit transcriptionnel dans la plupart des types de cellules pulmonaires avec l'âge, il existe des altérations spécifiques au type de cellule associées à l’âge: u Augmentation du nombre de cellules ciliées u Diminution du nombre de cellules basales u Diminution du nombre de cellules clubs u Le nombre de pneumocytes de type 2 (AT2) reste inchangé u une diminution de la concentration des macrophages alvéolaires présents dans les voies respiratoires u Les neutrophiles pulmonaires dérivés de la lignée myéloïde se trouvent en quantités accrues dans les voies respiratoires inférieures chez les personnes âgées en bonne santé, où ils jouent un rôle dans l'inflammation associée à l'âge. u Fréquences accrues de quatre populations distinctes de lymphocytes T CD4+ (Angelidis et al., 2019, Meyer et al., 1998; Ortega-Martı ́nez et al., 2016 ; Wansleeben et al., 2014 ; Watson et al., 2020 Elyahu et al., 2019).  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires Les populations cellulaires Au niveau qualitatif Les pneumocytes de type 2 u Les pneumocytes de type 2 (AT2) présentent des déficits de capacité d'auto-renouvellement et de différenciation u scRNAseq montre que le vieillissement augmente les prévalences des signatures génétiques associées à la biosynthèse du cholestérol dans les pneumocytes de type 2 (AT2) et les lipofibroblastes, è augmentation de la teneur en lipides neutres u Les cellules AT2 âgées présentent une expression accrue du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I. è présentation antigénique altérée. (Angelidis et al., 2019)  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires Les populations cellulaires Au niveau qualitatif Les neutrophiles pulmonaires u Une infiltration excessive de neutrophiles dans le poumon âgé a été impliquée dans la pathogenèse de la mortalité accrue liée à la grippe chez les patients âgés. u La formation de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET), qui est une réponse adoptée pour isoler les agents pathogènes à division rapide et neutraliser les facteurs de virulence, est altérée dans les modèles de souris âgées et chez les adultes plus âgés u Une chimiotaxie réduite et une altération de la migration des neutrophiles entraînent des lésions tissulaires et une inflammation inappropriée, è effet médié par une signalisation PI3K aberrante dans les neutrophiles de patients âgés (Angelidis et al., 2019) (Kulkarni et al., 2019) Sapey et al., 2014)..  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires Les populations cellulaires Au niveau qualitatif Les macrophages alvéolaires u multiples déficits fonctionnels, notamment des défaillances de la phagocytose et de la capacité à piéger les agents pathogènes, une activation réfractaire à l'interféron (IFN) è signalisation & réponse antivirale altérée et signalisation TLR inadaptée. Dans le cadre du système immunitaire inné, la voie de signalisation des récepteurs de type Toll (TLR) contribue à la première ligne de défense contre les agents pathogènes microbiens. u Le vieillissement physiologique module directement le profil d'expression des MA résidant dans les tissus chez les souris âgées via des mécanismes cellulaires non autonomes. Ainsi, le microenvironnement pulmonaire âgé façonne le profil d'expression des MA au cours de la vie d'une souris. En revanche, les facteurs circulants de jeunes rongeurs introduits via la parabiose hétérochronique n'inversent pas les changements transcriptionnels liés à l'âge dans les MA résidant. (Angelidis et al., 2019) (Kulkarni et al., 2019) Sapey et al., 2014), Albright et al., 2016).  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires Les populations cellulaires Au niveau qualitatif Les lymphocytes pulmonaires u En cas d'échec de la première ligne de défense épithéliale-macrophage, une réponse immunitaire de second niveau est déclenchée, médiée par des lymphocytes pulmonaires. Avec l'âge, les lymphocytes résidant dans les poumons présentent un large éventail de dysfonctionnements liés à l'âge. u Des études ont mis en évidence des déficits systémiques liés à l'âge dans les lymphocytes T, y compris des expansions oligoclonales dans les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques conduisant à des constrictions du répertoire des lymphocytes T. u Chez les individus âgés augmentation de la fréquences de quatre populations distinctes de lymphocytes T CD4+. u Des dysfonctionnements analogues pour les lymphocytes B liés à l’âge. è une diminution de la production d'anticorps et de l'avidité pour certains antigènes et une diversité clonotypique réduite (Angelidis et al., 2019) (Kulkarni et al., 2019) Sapey et al., 2014), Albright et al., 2016).  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires Les populations cellulaires Au niveau de la niche environnementale et matrice extracellulaire Le vieillissement cellulaire doit être considéré dans le contexte du microenvironnement unique du poumon puisque le déclin de la fonction physiologique pulmonaire est une conséquence des défaillances des processus cellulaires autonomes et non autonomes Des questions subsistent quant à la façon dont le vieillissement remodèle la niche du tronc pulmonaire et comment l'âge avancé modifie les contributions des populations de cellules épithéliales, mésenchymateuses et immunitaires à la régénération pulmonaire. èUne étude a souligné l'importance des processus cellulaires non autonomes dans la réparation pulmonaire en montrant que la signalisation des récepteurs de la lymphotoxine beta joue un rôle dans l'inflammation des voies respiratoires, la fibrose et la régénération chez les souris jeunes et âgées (Conlon et al., 2020). (Angelidis et al., 2019) (Kulkarni et al., 2019) Sapey et al., 2014), Albright et al., 2016).  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires Les populations cellulaires Au niveau de la niche environnementale et matrice extracellulaire Compartiment interstitiel u Les cellules qui habitent le poumon sont soutenues par un échafaudage composé de composants de matrice extracellulaire (ECM) et de cellules interstitielles résidentes. u L'intégrité de ce compartiment interstitiel est essentielle pour maintenir les échanges gazeux entre les sacs alvéolaires ventilés et les capillaires. u Vieillissement & ECM: des résultats contradictoires! certaines données montrent des augmentations associées à l'âge et d'autres montrent des diminutions des collagènes et d'autres protéines ECM u Le profilage quantitatif de la solubilité des détergents à partir des tissus pulmonaires des rongeurs montre une augmentation du collagène IV et XVI et une diminution du collagène XIV avec l’âge. u augmentations liées à l'âge de la rigidité des compartiments parenchymateux et vasculaires. (Angelidis et al., 2019) (Kulkarni et al., 2019) Sapey et al., 2014), Albright et al., 2016).  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 2: Mécanismes cellulaires et moléculaires Les populations cellulaires Au niveau de la niche environnementale et matrice extracellulaire Compartiment interstitiel u augmentations liées à l'âge de la rigidité des compartiments parenchymateux et vasculaires è modifications des propriétés biomécaniques du poumon âgé u Ceci est concordant avec les données montrant que la dégradation de l'élastine, une protéine clé du tissu conjonctif pulmonaire qui fournit élasticité et résilience, est exacerber avec l'âge et dans la maladie bronchopulmonaire obstructive chronique u Les fibroblastes pulmonaires constituent une autre partie importante du compartiment interstitiel. La sénescence des fibroblastes a été associée au remodelage pulmonaire et liée à des maladies respiratoires liées à l'âge telles que la fibrose pulmonaire u Des études in vivo comparant les poumons de souris jeunes et âgées révèlent une corrélation entre les modifications de la MEC et l'augmentation des marqueurs de sénescence cellulaire chez les animaux âgés (Angelidis et al., 2019) (Kulkarni et al., 2019) Sapey et al., 2014), Albright et al., 2016). Partie 3: Pathologie respiratoire liée à l’âge Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 3: Les pathologies respiratoires liées à l’âge La BPCO La Bronchopneumopathie chronique obstructive u Maladie chronique inflammatoire des bronches, le plus souvent associée à d’autres maladies. Elle se caractérise par un rétrécissement progressif et une obstruction permanente des voies aériennes et des poumons, entrainant une gêne respiratoire. u Enjeux & challenges: les recherches en cours visent en particulier à mieux comprendre les mécanismes de la maladie, pour identifier des facteurs de risque et des cibles thérapeutiques.  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 3: Les pathologies respiratoires liées à l’âge La BPCO Physiopathologie u Les malades atteints de BPCO ont une hyperplasie des cellules productrices de mucines dans l’épithélium bronchique et des glandes sous-muqueuses. Cette hyperproduction de mucus dans les voies aériennes proximales conduirait aux symptômes de bronchite chronique et, dans les voies aériennes distales, entraîne une obstruction des bronchioles, déterminant majeur de l’obstruction bronchique de la BPCO. u Il existe par ailleurs une dégradation des fibres élastiques alvéolaires et bronchiques qui résulte d’un déséquilibre de la balance protéases- antiprotéases. u Macrophages et neutrophiles sécrètent de multiples responsables de la dégradation du parenchyme pulmonaire. La destruction progressive des alvéoles conduit à un emphysème.  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 3: Les pathologies respiratoires liées à l’âge La BPCO Comprendre la diversité des manifestations cliniques u Non seulement 2 personnes exposées de la même façon au exposées au tabagisme ont un risque différent de développer une BPCO mais, s’ils en développent une, ils présenteront probablement des symptômes variables. èOn ne parlera bientôt plus de la BPCO, mais des différents sous-types de BPCO.  Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 3: Les pathologies respiratoires liées à l’âge La BPCO Comprendre la diversité des manifestations cliniques u Non seulement 2 personnes exposées de la même façon au exposées au tabagisme ont un risque différent de développer une BPCO mais, s’ils en développent une, ils présenteront probablement des symptômes variables. èOn ne parlera bientôt plus de la BPCO, mais des différents sous-types de BPCO. u l’origine de l’atteinte pulmonaire à un stade très précoce, dès le stade embryonnaire. Des anomalies de développement précoce peuvent altérer la fonction pulmonaire et la vitesse du déclin. Ainsi, les prématurés et nourrissons présentant un petit poids à la naissance ont non seulement une fonction pulmonaire maximale plus faible que des nourrissons nés à terme en bonne santé, mais ils ont aussi un risque accru de BPCO. u L’exposition in utero à des polluants, ou encore le tabagisme maternel, serait à l’origine de ces atteintes précoces qui ne se manifestent qu’à l’âge adulte. Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 3: Les pathologies respiratoires liées à l’âge Différences entre le vieillissement et la BPCO BPCO DDB Aging process DDB: La dilatation des bronches est une maladie respiratoire chronique qui peut apparaître à tout âge. Cette maladie se caractérise par une modification de calibre (dilatation), généralement peu réversible, des bronches. Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 3: Les pathologies respiratoires liées à l’âge Différences entre le vieillissement et la BPCO diminution Fibres Elargissement des espaces aériens élastiques Surfactant? Cellules? Destruction alvéolaire Emphysème Poumon âgé Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 3: Les pathologies respiratoires liées à l’âge Différences entre le vieillissement et la BPCO Elargissement des espaces aériens Altération surfactant Lésions réticulaires Kystes pulmonaires Emphysème Poumon âgé DDB Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 3: Les pathologies respiratoires liées à l’âge Différences entre le vieillissement et la BPCO Elargissement des espaces aériens Altération surfactant Lésions réticulaires Kystes pulmonaires Emphysème Poumon âgé Augmentation du diamètre + collapsibilité DDB bronchique Altération de la clairance muco ciliaire Licence Santé 3ème année - UE Biologie et pathologies du vieillissement – CM7 Partie 3: Les pathologies respiratoires liées à l’âge Conclusion Physiologique Poumon âgé Acc é lé r é Emphysèm Vieillissement des e structures pulmonaires = un phénomène peu BPCO étudié ! Facteurs Facteurs génétiques extrinsèques DDB Environnement Susceptibilité aux infections Susceptibilité aux maladies pulmonaires chroniques Merci de votre attention