Ciclo del Ácido Cítrico PDF

Desgrabe realizado por: Ana Duarte. CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO El ciclo de Krebs se da principalmente en la matriz mitocrondrial (es el único lugar donde se va a dar). Dentro de las mitocondrias; las enzimas del ciclo se encuentran ubicadas ordenadamente y próximas a las de la cadena respiratoria, fac...

Desgrabe realizado por: Ana Duarte. CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO El ciclo de Krebs se da principalmente en la matriz mitocrondrial (es el único lugar donde se va a dar). Dentro de las mitocondrias; las enzimas del ciclo se encuentran ubicadas ordenadamente y próximas a las de la cadena respiratoria, facilitándose así el acoplamiento de ambos procesos. El ciclo de krebs es fundamental para producir equivalentes reductores, los cuales posteriormente van a originar ATP (No origina ATP directamente). Este ciclo tiene lugar en el interior de las mitocondrias (en la matriz mitocrondrial), y en él se oxidan los dos carbonos del acetato activo (acetil-CoA), al tiempo que se reducen coenzimas. Estas coenzimas reducidas son posteriormente reoxidadas a través de la cadena respiratoria, que asociada a la fosforilación oxidativa da lugar a la formación de ATP. El ciclo de Krebs nos da la unión de la vía catabólica y la vía anabólica, lo que permite que lo que consumamos no se degrade completamente, si no que podamos aprovechar su energía para formar otros tejidos. El ciclo de krebs es una vía anfibólica, es decir es tanto catabólica como anabólica. Es anfibólica por que del ciclo de Krebs no solo estoy degradando carbohidratos, grasas y proteínas; también del ciclo de krebs puedo originar aminoácidos, azucares, ácidos grasos y bases nitrogenadas. El ciclo del acido cítrico es también conocido como el ciclo de los ácidos tricarboxilicos (ciclo TCA) o ciclo de Krebs, por su descubridor, Hans Adolf Krebs. Normalmente consta de ocho reacciones, aunque algunos libros dicen que son diez; hay reacciones que están unidas entre sí. Se llama ciclo del acido cítrico porque el acido cítrico es el primero que se va a formar, y es el que se va a ir degradando. Se llama ciclo de los ácidos tricarboxilicos porque el Citrato, el D-isocitrato y el α-cetoglutarato tienen tres carboxilos. Todas las vías de alimentación, ya sea carbohidratos, proteínas, lípidos, entre otros, van a converger en el ciclo de los ácidos carboxílicos. Reacciones del ciclo del acido cítrico participan en la síntesis de glucosa (gluconeogenesis) y de ácidos grasos (lipogenesis), así como en la interconversion de aminoácidos. Hay también reacciones del ciclo del acido cítrico que participan en la síntesis de la hemoglobina y de los ácidos nucleicos, así como en vías alternativas para el intercambio de metabolitos a través de la membrana mitocondrial. COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA: el Piruvato por medio del Complejo Piruvato deshidrogenasa va a formar Acetil-CoA. El Acetil-CoA es fundamental para que se dé el primer paso del ciclo de krebs. El complejo piruvato deshidrogenasa está formado por tres enzimas: Este complejo es dependiente  E1: Piruvato Deshidrogenasa (1.2.4.1) de vitamina B1, B2, B3 Y B5. Cualquier déficit de esas  E2: Dihidrolipoil-lisina transacetilasa (2.3.1.12) vitaminas va a impedir que el  E3: Dihidrolipoil deshidrogenasa (1.8.1.4) ciclo se ocurra. ¿Cómo pasa de Piruvato a Aceltil-CoA? El piruvato (que proviene de la glicolisis) reacciona con la Tiamina Pirofosfato (TPP) unida a la Piruvato deshidrogenasa (E1) y se va a descarboxilar hasta formar Hidroxietilo, se libera en esta reacción Co2. (La TPP es la coenzima de la vitamina B1). El Hidroxietilo reacciona con una Lipoamida oxidada (amida del acido lipoico oxidado, unido a un residuo de lisina), que es el grupo prostético de la Dihidrolipoil-lisina transacetilasa (E2), y va a formar Acetil dipropilamida. Y ese Acetil dipropilamida reacciona con la CoA para originar Aceltil-CoA y lipoamida reducida. La lipoamida queda reducida, se necesita oxidada para que pueda agarrar el siguiente piruvato, aquí entra la Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3 ) que usa FAD (flavín adenín dinucleótido o la vitamina riboflavina B2), el FAD al ceder los hidrogenos a la lipoamida, queda reducido (FADH2) y necesita volver a oxidarse para que la enzima no se paralice, aquí es donde entra NAD+ (que deriva de la vitamina B3 o niacina), la cual oxida a la flavoproteina , y queda como NADH + H+, que transfiere sus equivalentes reducidos a la cadena respiratoria. La vitamina B5 (ácido pantoténico) se activa para formar CoA, que al unirse al Hidroxietil que se formó del piruvato, forma Acetil-CoA (material de partida del clico del ácido cítrico). Los cofactores que usa el complejo piruvato deshidrogenasa son: PPi Tiamina (cofactor de la E1), Ácido Lipoico (cofactor de la E2), Coenzima A (cofactor de la E3), FAD, NAD+. El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH), tiene una parte fosfatasa: PHD Fosfatasa (PDP) y una Kinasa: PDH Kinasa (PDK). Ambas son parte del complejo, una fosforilación catalizada por la PDH Kinasa inhibe la actividad del complejo, lo inactiva. Y una desfosforilacion por parte de la PDH fosfatasa, activa al complejo. Su estado activo e inactivo, depende de los niveles de insulina, niveles de glucosa, de ADP, ATP, entre otros. CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO 1) La Acetil-CoA se va a unir (se condensa) al oxalacetato; por medio de la enzima citrato sintasa, va a ceder (hidrolisis) el enlace tioéster (se libera SH-CoA y H2O), y se va a formar el acido cítrico o Citrato. (Se pueden contar los tres grupos carboxilos del citrato). 2) El acido cítrico o citrato por medio de la aconitasa es transformado a isocitrato; el hidroxilo que estaba en el carbono 3 cambia al carbono 4. (La aconitasa lo que hace es que primero deshidrata (saca H2O) al citrato, formando cis-aconitato y luego lo rehidrata para formar el isocitrato). 3) La siguiente reacción es con la isocitrato deshidrogenasa, que cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato dando lugar a la formación de α-cetoglutarato. Se extraen dos hidrogenos, los hidrogenos que cede el carbono 5 del isocitrato se van a unir a un a un NAD+ y van a formar un NADH reducido el cual va a ir a la cadena transportadora de electrones, para luego producir 3 ATP. La isocitrato deshidrogena además, va a liberar CO2 en esta reacción (los CO2 liberados en el acido cítrico son excretados en la respiración). 4) El complejo α-cetoglutarato deshigrogenasa (muy parecido al complejo PDH) cataliza la descarboxilación oxidativa del α-cetoglutarato para convertirlo en Succinil-CoA. El NAD+ actúa como aceptor de electrones (pasa a ser NADH+ que luego en la cadena transportadora de electrones produce 3 ATP) y el CoA es transportador del grupo Succinilo. La energía de oxidación del α-cetoglutarato se conserva gracias a la formación del enlace tioéster del succinil-CoA (SH- CoA). En esta reacción se cede un carboxilo para la liberación de otro CO2. Cuando son 5) La Succinil CoA al tener un enlace de alta energía, un enlace tioéster (SH-CoA), usa la energía compuestos de alta liberada en la rotura de ese enlace para promover la síntesis de un enlace fosfoanhidrido del energía los enlaces GTP. Esta reacción es mediada por la enzima Succinil-CoA sintasa la cual agarra de la son enlaces tioéster o mitocondria un fosfato inorgánico (Pi) que es transferido a GDP para formar GTP (que luego se sulfhidrilos, como transforma en 1 ATP), como resultado de esta reacción tenemos ácido succínico o Succinato. pasa con la CoA. Esta es la única reacción del ciclo en la que se produce ATP a nivel de sustrato. 6) El Succinato se oxida a Furamato por acción de la flavoproteína Succinato deshidrogenasa, esta enzima tiene unida covalentemente una molécula de FAD, la cual transporta los electrones (FADH2) desde el succinato hasta la cadena transportadora de electrones (el FAD reducido o FADH2 va a originar 2 ATP). La Succinato deshidrogenasa es la única enzima del ciclo de Krebs que se encuentra unida a la membrana mitocondrial interna. Y es el mismo complejo 3 de la cadena transportadora de electrones. 7) El fumarato se hidrata (+H2O) por acción de la fumarasa, dando lugar a la formación del Malato, la furamasa cataliza la hidratación del doble enlace en trans del furamato, para formar malato. Esta reacción no va a originar equivalentes reductores o compuestos de energía, al igual que la primera 1). 8) En la última reacción del ciclo del acido cítrico, la enzima malato deshidrogenasa cataliza la oxidación del malato a oxalacetato, acoplada a la reducción del NAD+ a NADH (que posteriormente produce 3 ATP). El oxalacetato se une a otro Acelti-CoA y el ciclo se reinicia. Las enzimas que intervienen en el ciclo del acido cítrico son: 1) Citrato sintasa. (2.3.3.1) 2) Aconitasa (4.2.1.3) 3) Isocitrato Deshidrogenasa (1.1.1.42) 4) Complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (1.2.4.2) 5) Succinil CoA Sintetasa (6.2.1.4) 6) Succinato deshidrogenasa (1.3.5.1) 7) Fumarato Hidratasa (4.2.1.2) 8) Malato Deshidrogenasa (1.1.1.37) ¡Mnemotecnia para el Ciclo de Krebs! Recomendada por el profe. RENDIMIENTO ENERGÉTICO DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO El balance neto general del ciclo del ácido cítrico: 2 CO2 + 3 NADH + 1 FADH2 + 1 GTP El ciclo del acido cítrico funciona únicamente en aerobiosis, perfectamente coordinado con la cadena respiratoria. Ello permite que las coenzimas reducidas que se forman [3(NADH+H+) y 1 FADH2] puedan ser oxidadas y que la mayor parte de la energía que en él se desprende sea aprovechada para la formación de ATP. Por cada molécula de acetil-CoA que entra en el ciclo y este da una vuelta completa, se forman un total de 12 moléculas de ATP. A estos ATP habría que añadir tres mas producidos por la formación del acetil-CoA en la descarboxilación oxidativa del piruvato, donde también se produce un NADH+H+. Serian 15 moléculas de ATP. Pero, recordando que de una molécula de glucosa se divide en dos moléculas de piruvato, se produce el doble, 30 moléculas de ATP, más los 8 ATP que se originan en la glucolisis, serian 38 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa. quque Este rendimiento de energía metabólica del ciclo del acido cítrico corresponde a un 40% de la energía libre total del mismo, lo cual supone un alto rendimiento desde el punto de vista fisiológico, siendo la principal fuente de ATP del organismo. REACCIONES ANAPLERÓTICAS DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO Además de la oxidación de los dos átomos de carbono del acetil-CoA, el ciclo del ácido cítrico desempeña un papel fundamental en la interconversión de metabolitos para vías metabólicas esenciales en el organismo: participa en los procesos de transaminación y desaminación de aminoácidos, aporta sustratos en la síntesis de aminoácidos, aporta sustratos para la sintesis de glucosa (gluconeogenesis), y participa en la síntesis de ácidos grasos aportando su sustrato (acetil-CoA) y facilitando su transporte al exterior de las mitocondrias. Es por esto que llamamos al ciclo de Krebs una vía anfibólica. Las reacciones anapleróticas reponen los intermediarios del ciclo del acido cítrico. A medida que los intermediarios del ciclo del acido cítrico son retirados para servir como precursores biosintéticos, son repuestos mediante reacciones anapleróticas: *De la oxidación de ácidos grasos, obtenemos Acetil-CoA. De A *Del Acido cítrico o citrato se pueden originar ácidos grasos, o también puede originar colesterol. Piruvato Oxalacetato *De la trans y desaminación de aminoácidos (como el glutamato) obtenemos alfa- cetoglutarato y oxalacetato. Aspartato Oxalacetato *La Succinil-CoA puede llegar de la oxidación de ácidos grasos, sobre todo los de cadenas impares, y hay aminoácidos como la valina, isoleucina, Glutamato Alfa – cetoglutarato metionina que puede generar Succinil-CoA; la Succinil-CoA es muy importante para la formación del anillo de la porfirina, por lo tanto sin Beta- Succinil CoA ella, no se formaría la porfirina y no se podría formar la hemoglobina. oxidación de *Del aspartato, la fenilalanina y la tirosina podemos obtener furamato. ácidos grasos *Del malato se originan carbohidratos a través de la gluconeogénesis. REGULACIÓN DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO La regulación del ciclo de Krebs está dado principalmete por la citrato sintasa, la isocitrato deshidrogenasa y el complejo de α-cetoglutarato deshidrogenasa, estas enzimas son activadas por iones Ca2+, cuya concentración aumenta, por ejemplo, en músculo durante su contracción y, consecuentemente, cuando hay un incremento de sus necesidades energéticas; y también son activas por ADP; al ser activadas estas enzimas continúan con el ciclo, produciendo equivalentes reductores. Por el contrario, si hay un aumento en la concentración intramitocondrial de esos equivalentes reductores (NADH, ATP, Citrato, Succinil-CoA), actúan como inactivadores de las enzimas, y el ciclo de detienes, esto es porque no se necesita más equivalentes reductores.  La citrato sintasa es activada por ADP, e inactivada un aumentro intramitocrondial de NADH, Succinil-CoA, citratro y ATP.  La isocitrato deshidrogenasa es activada por iones de Ca2+ y ADP, e inactivada por ATP.  El complejo de la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa es activada por el Ca2+ e inactivada por un aumento de succinil-CoA y NADH.