Vasculiti ANCA Associate, Presentazione di un caso clinico PDF

Argomento: vasculiti ANCA associate, presentazione di un caso clinico Data: 06/12/2024 Sbobinatori: Giulia Dasara, Francesco De Giorgi...

Argomento: vasculiti ANCA associate, presentazione di un caso clinico Data: 06/12/2024 Sbobinatori: Giulia Dasara, Francesco De Giorgi Revisore: Arianna Savoia Docente: Elisa Fabbri La scorsa lezione si è parlato delle vasculiti e si è fatta una breve introduzione su questa categoria di patologie, che in realtà è un gruppo molto eterogeneo, con patologie che si possono manifestare in maniera molto diversa tra di loro. Soprattutto la volta scorsa ci si è concentrati sulle vasculiti dei grossi vasi, come la vasculite di Horton. Vasculiti ANCA associate Le vasculiti dei piccoli vasi, chiamate anche ANCA associate, sono malattie infiammatorie che colpiscono i piccoli vasi (arteriole, capillari, venule), portando a necrosi dei vasi. Sono associate ad anticorpi anti- citoplasma dei neutrofili, perciò si ha una patogenesi autoimmune dove il bersaglio è il vaso. Colpiscono tra la IV-V decade senza una prevalenza di sesso. C’è una suscettibilità poligenica su cui agiscono dei fattori ambientali, ma non c’è una familiarità. Sono patologie molto rare, con un’incidenza di meno di 10 persone colpite su un milione di abitanti. Hanno una presentazione clinica eterogenea, con un esordio che può essere sia subdolo sia rapidamente progressivo con esito fatale. La diagnosi precoce è molto importante per iniziare tempestivamente il trattamento, cosicché non si abbia un danno d’organo irreversibile. Principalmente si riconoscono 3 patologie: Granulomatosi con poliangioite (ex granulomatosi di Wegener), detta GPA; Granulomatosi eosinofila con poliangioite (ex sindrome di Churg-Strauss), detta EGPA Poliangioite microscopica, detta MPA. Sono patologie sistemiche che vanno ad interessare più organi e apparati. Gli organi principalmente colpiti sono: - Le alte vie aeree come naso, orecchio e in alcuni casi anche l’occhio - Le basse vie aeree - Il rene, che, insieme al polmone, sono gli organi con impatto prognostico peggiore. Anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) La positività per gli ANCA, che caratterizza queste vasculiti, non è esclusiva di queste patologie, infatti, si riscontrano gli ANCA anche nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, nella colangite sclerosante primaria e nell’epatite autoimmune. Le due tipologie di anticorpi sono:  C-ANCA: hanno una colorazione citoplasmatica granulare diffusa e nella maggior parte dei casi (90-95%) sono considerati autoanticorpi specifici per la proteinasi-3 (PR3), una serina proteasi presente all’interno dei granuli primari dei neutrofili e monociti. P-ANCA: colorazione perinucleare o nucleare, presenza di anticorpi diretti contro la mieloperossidasi (MPO), presente all’interno degli stessi granuli. Questa distinzione anticorpale serve anche nel percorso diagnostico. Ad esempio, tra le tre vasculiti citate prima, la granulomatosi con poliangioite ha un’associazione maggiore con la presenza di ANCA e nei pazienti si riscontra positività a questi anticorpi nell’80-90% dei casi, in particolare i c-ANCA/PR3. Il tratto distintivo di questa vasculite è l’interessamento del tratto respiratorio superiore, con infiammazioni a livello delle cartilagini e dei seni nasali che possono portare anche a lesioni destruenti come naso a sella, perforazione del setto o stenosi subglottica (ovviamente si tratta di casi estremamente gravi). A livello polmonare il quadro più tipico è la presenza di noduli, con o senza cavitazioni. A livello renale il quadro più frequente è una glomerulonefrite rapidamente progressiva. Nella poliangioite microscopica e nella granulomatosi eosinofila con poliangioite l’associazione con gli ANCA è più debole (rispettivamente accade nel 75% e del 50% dei casi), la tipologia di anticorpo più frequentemente associato è il p-ANCA/MPO. La presentazione clinica della poliangioite microscopica è molto simile a quella della granulatosi con poliangioite, è meno presente l’interessamento del tratto respiratorio superiore, però anche in questo caso, a livello polmonare, si può manifestare la complicanza più temuta, ossia l'emorragia alveolare. A livello renale, si può avere una glomerulonefrite rapidamente progressiva. Una differenza dal punto di vista istologico, quindi dell'anatomia patologica, è che sono entrambe delle vasculiti necrotizzanti, però nella granulatosi con poliangioite si ha una flogosi di tipo granulomatoso, mentre nella poliangioite microscopica si ha l'assenza dei granulomi. La granulomatosi eosinofila con poliangioite appartiene sempre alla famiglia delle vasculiti ANCA associate, però ha delle caratteristiche cliniche leggermente differenti. Le caratteristiche principali sono la presenza nei soggetti colpiti di una storia di asma, in genere severo, rinosinusiti e poliposi nasali che spesso possono precedere anche di anni le manifestazioni più francamente vasculitiche. Dal punto di vista laboratoristico, l’eosinofilia periferica è il tratto distintivo. Dal punto di vista anatomo patologico, si ha flogosi granulomatosa, ma il tratto caratteristico è l’infiltrato eosinofilo. Sicuramente gli ANCA, dal punto di vista del workout diagnostico di queste patologie, sono importanti e possono aiutare per la diagnosi, però bisogna tener conto che ci sono pazienti con vasculite dei piccoli vasi che sono ANCA negativi; quindi, non il 100% dei pazienti che è affetto da vasculiti ANCA associate risulta poi positivo agli ANCA. Si hanno, viceversa, situazioni patologiche, tra cui infezioni e neoplasie, che possono associarsi a positività degli ANCA senza che vi sia un quadro vasculitico; quindi, la positività agli ANCA non si associa automaticamente a una vasculite dei piccoli vasi. Anche nelle forme in cui il paziente risulti positivo agli ANCA, il titolo anticorpale non è indice di attività di malattia. Patogenesi Non c’è una familiarità, come invece accade con altre patologie autoimmuni. La patogenesi rimane in larga parte ancora sconosciuta, però risulta importante conoscerla per migliorare l’approccio terapeutico. Ad oggi, si sa che inizialmente i pazienti presentano un aumento dei livelli sierici degli anticorpi ANCA, prodotti dai linfociti T disfunzionali, che producono anticorpi contro il self. Successivamente, in seguito a stimoli infettivi e infiammatori di vario genere, si ha l’attivazione dei neutrofili che esprimono antigeni sulla loro superficie. Gli antigeni vengono riconosciuti dagli anticorpi ANCA e il legame determina la degranulazione dei neutrofili e il rilascio di citochine che mediano il processo infiammatorio. Piu recentemente si è compreso che anche il complemento svolge un ruolo chiave nella genesi della malattia vasculitica. Il complemento è costituito da una serie di molecole circolanti che entrano in azione in seguito al processo infiammatorio. Dopo la degranulazione dei neutrofili, viene attivato il complemento attraverso la via alternativa che determina la formazione del fattore C5A. Quest’ultimo, legandosi al suo recettore, richiama e attiva neutrofili, creando un circolo vizioso che perpetua e automantiene il processo infiammatorio. L’infiammazione danneggia la parete del vaso con danno destruente e formazione del granuloma. Granulomatosi con poliangioite (ex Wegener) È un'infiammazione granulomatosa, necrotizzante, che colpisce i vasi di piccolo calibro e in modo particolare i distretti più colpiti sono le alte e basse vie aeree e i reni. Manifestazioni cliniche Le vasculiti, come le altre malattie autoimmuni, si accompagnano sempre a sintomi costituzionali, detti aspecifici perché si trovano in diversi contesti patologici, questi sintomi comprendono febbre, l'inappetenza, calo ponderale, astenia, ecc. Nelle vie aeree superiori si manifestano riniti, sinusiti, che portano a infiammazione e distruzione delle cartilagini nasali, quindi una condrite nasale con possibile collasso della radice del naso che determina un aspetto caratteristico definito naso e sella.  Vengono colpiti anche orecchie e occhi, con quadri di sclerite, episclerite e pseudotumor orbitario con alterazioni del visus e cecità. Le vie aeree inferiori possono presentare sia quadri paucisintomatici sia forme severe e fulminanti. Un aspetto caratteristico sono i noduli polmonari, con o senza cavitazioni, che entrano in diagnosi differenziale con altre patologie dove i noduli possono essere presenti, come neoplasie o TBC (forma infettiva). Sicuramente il quadro più temuto per l’impatto prognostico è l’alveolite emorragica, in cui i pazienti si presentano con un quadro di dispnea e insufficienza respiratoria, ci può essere emottisi e si può osservare anemizzazione severa dai risultati di laboratorio. Nel rene si possono presentare manifestazioni lievi come proteinuria o ematuria, fino a quadri più severi di glomerulonefrite rapidamente progressiva con rapido peggioramento della funzione renale in poche settimane che, se non individuata e trattata rapidamente, può portare a una perdita irreversibile della funzione renale. L’interessamento renale ha un impatto molto importante sulla prognosi del paziente. Nella cute si manifesta porpora. Il sistema nervoso centrale viene colpito con quadri di meningite mentre a livello del sistema nervoso periferico si possono osservare principalmente mononeurite o polineuropatia. Dalle slide della professoressa: Sintomi costituzionali: febbre, sudorazioni notturne, affaticamento, letargia, inappetenza, calo ponderale. Vie aeree superiori: sinusite cronica, rinite, epistassi; frequenti ulcere, croste, perforazione del setto: può verificarsi condrite nasale, con gonfiore, dolore e collasso della radice nasale (naso a sella). Stenosi sottoglottica. Orecchio: otite media, sordità, vertigini e condrite. Occhi: occlusione del dotto naso lacrimale, congiuntivite, sclerite, episclerite, uveite o vasculite retinica; pseudotumor orbitario, proptosi, compressione del nervo ottico e cecità; diplopia. Vie aree inferiori: da quadri paucisintomatici ad esordio insidioso a forme severe e fulminanti: - noduli polmonari (con o senza cavitazione) - infiltrati polmonari (> 70% dei casi) - Tosse, emottisi, dolore toracico, dispnea - emorragia alveolare diffusa Rene: glomerulonefrite rapidamente progressiva, necrotizzante a semilune. Cute: porpora palpabile, noduli sottocutanei dolorabili, papule, livedo reticularis o ulcere cutanee. Articolazioni: mialgie, artralgie, artriti. SNP: mononeurite o polineuropatia. SNC: vasculite cerebrale, meningite. Diagnosi Gli esami di laboratorio evidenziano un aumento degli indici di flogosi e il peggioramento della funzione renale nelle forme associate a glomerulonefrite. Si può presentare un'alterazione dell’emocromo con un'anemia o su base flogistica, quindi un'anemia normocitica, oppure un'anemia da perdita, nel caso delle emorragie alveolari. I biomarcatori utilizzati sono gli ANCA PR3, che nel 70-80% dei pazienti sono positivi, e gli ANCA MPO, positivi nel 10% dei pazienti. (Quest’ultima informazione sugli ANCA MPO è presente sulle slide ma non è stata detta dalla prof a lezione). l'Rx e la TAC torace sono fondamentali per valutare l'interessamento polmonare. Poliangioite microscopica Presenta un quadro molto simile alla granulomatosi con poliangioite perché la modalità di presentazione clinica è piuttosto sovrapponibile. Anche la poliangioite microscopica è una vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo calibro e si presenta caratteristicamente con la sindrome polmonare-renale, ma si differenzia perché è una vasculite non granulomatosa. L’interessamento renale si manifesta in oltre il 90% dei pazienti e quindi questa forma spesso richiede l’attenzione del nefrologo. Anche qui è importante la diagnosi tempestiva come per la forma di Wegener perché, altrimenti, si avrebbe un danno irreversibile al parenchima renale, il paziente non sarebbe più in grado di ripristinare la funzione renale normale e potrebbe esitare anche in insufficienza renale cronica terminale, condizione che richiede il trattamento dialitico. Per quanto riguarda l’interessamento polmonare, anche in questo caso si può avere un quadro di alveolite emorragica, meno frequentemente si hanno noduli rispetto alla granulomatosi di Wegener, mentre più spesso c’è un quadro di fibrosi polmonare. Si possono avere altre manifestazioni vasculitiche come interessamento del SNP, ma la caratteristica di questa vasculite è la sindrome polmonare-renale con glomerulonefrite rapidamente progressiva ed emorragia alveolare. Si tratta di una patologia molto grave come la granulomatosi con poliangioite perché da un lato si ha un rapido peggioramento della funzione renale, dall'altro si ha l'emorragia alveolare che è una condizione che mette a repentaglio la vita del paziente; quindi, se la diagnosi non è tempestiva, facilmente il paziente può involvere verso l'exitus. Diagnosi Il work-out diagnostico è analogo a quanto detto in precedenza, la differenza è che in questo caso, circa nel 60% dei pazienti, si ha la positività degli ANCA anti-mieloperossidasi, importante per distinguere le due forme. Terapia di GPA e MPA La terapia fondamentalmente si basa su due momenti che sono l’induzione e il mantenimento. L’induzione ha come obiettivo la remissione e quindi lo spegnimento del processo infiammatorio; una volta ottenuto ciò, bisogna mantenere la remissione nel tempo. Per quanto riguarda l’induzione, i farmaci cardine sono: Terapia cortisonica ad alte dosi, cardine della terapia per lungo tempo; A partire dagli anni 70 è stata introdotta la ciclofosfamide (prima della sua introduzione la mortalità di questi pazienti superava il 90%, quindi la diagnosi significava prognosi funesta). Con l’avvento della ciclofosfamide, la terapia di induzione vedeva la combinazione di questa con la terapia steroidea; Da circa il 2010 è stato introdotto il rituximab, rivelandosi non inferiore alla ciclofosfamide in termini di efficacia, risultando inoltre più indicato per quelle forme con tendenza alla recidiva e quindi ad oggi le linee guida dicono che si possono utilizzare alternativamente ciclofosfamide e rituximab associate a terapia steroidea per l’induzione. A seguito dell’induzione, per quanto riguarda il mantenimento, se era stato usato il rituximab per l’induzione si continua a utilizzare questo stesso farmaco, se invece prima si era usata la ciclofosfamide allora nella fase di mantenimento si cambia terapia a favore del rituximab. Per quanto riguarda la terapia steroidea, si parte da dosi alte e poi si abbassa la dose perché questa terapia ha tanti effetti collaterali, sia endocrino-metabolici sia infettivi: si tratta infatti di una terapia immunosoppressiva e per questo motivo il rischio di infezione è molto alto, soprattutto nel primo anno di diagnosi, e circa il 50% delle morti dei pazienti che sono sottoposti a questo trattamento è dovuta a complicanze infettive; da qui deriva la necessità di trovare alternative alla terapia steroidea. Recentemente è stato approvato da FDA e anche da EMEA l’utilizzo del farmaco avacopan. Si è evidenziato il ruolo del C5A nel mantenimento del circolo infiammatorio e proprio a questo livello va ad agire avacopan (che è un farmaco biologico), il quale blocca il recettore del C5A, quindi, blocca il drive patogenetico che determina l’automantenimento del processo infiammatorio. Si tratta quindi di un farmaco efficace e che consente di risparmiare sull’utilizzo dello steroide, inoltre presenta anche dei vantaggi importanti: ha infatti un effetto benefico sulla funzione renale nel lungo periodo e rallenta la progressione del danno renale (è stato eseguito uno studio con follow-up di 52 settimane in cui veniva messo a confronto con il prednisone, uno steroide). Avacopan è diventato, in conclusione, parte delle linee guida per il trattamento di GPA e MPA. Nella granulomatosi con poliangioite o nella poliangioite microscopica l’algoritmo terapeutico fa una distinzione a seconda della presentazione clinica, che può essere anche severa e mettere a rischio la vita del paziente o meno. In presenza di una forma più moderata di malattia, l’indicazione è di iniziare con il rituximab, mentre, nelle forme severe, si utilizzano alternativamente rituximab o ciclofosfamide da combinare sempre con glucocorticoide o, in alternativa, avacopan: prima si somministrano al paziente dosi elevate di glucocorticoidi, poi l’obiettivo diventa ridurre la dose (di glucocorticoidi) a 5mg/die in 4-5mesi. Una volta raggiunta la remissione, si prosegue il mantenimento con il solo rituximab. Granulomatosi eosinofila con poliangioite Precedentemente nota come Churg-Strauss, è una vasculite necrotizzante granulomatosa dei vasi di piccolo e medio calibro, caratterizzata da infiltrato eosinofilo e quindi anche le manifestazioni cliniche sono diverse e si hanno asma, eosinofilia plasmatica e manifestazioni extra polmonari. È caratterizzata da 3 fasi: Fase prodromica o “allergica” che può durare anche diversi anni, in cui si ha una storia di asma, polipi nasali e sinusiti. Fase eosinofila: eosinofilia ematica periferica ed infiltrazione eosinofila dei tessuti con lesioni a livello di vari tessuti (tessuto gastrointestinale, polmonare, cardiaco, lesioni cutanee non purpuree...). Si possono accompagnare a ciò alcuni sintomi costituzionali come febbre, stanchezza, calo ponderale, artralgie, mialgie. Nella fase prodromica può essere già presente una lieve eosinofilia, ma qui si ha una situazione in cui l’eosinofilia è molto maggiore. Fase vasculitica con interessamento sistemico (neuropatia, porpora, glomerulonefrite, alveolite emorragica, manifestazioni trombotiche…). Manifestazioni cliniche L’asma è presente nel 90-100% dei casi ed è abbastanza caratteristica, è di grado severo e richiede un trattamento con steroidi, ma si tratta di un tipo di asma poco responsivo a questo trattamento e il quadro clinico rimane quindi molto severo e poco responsivo. Oltre all’asma, come già spiegato precedentemente, i pazienti presentano anche rinosinusite e polipi nasali. Si possono poi avere manifestazione sistemiche che possono comprendere lesioni da infiltrato eosinofilo o franche lesioni vasculitiche:  polmone con caratteristici addensamenti interstiziali fugaci, transitori, che possono mimare una polmonite; cuore con infiltrato eosinofilo (fino al 40-45% dei casi, laddove c’è interessamento cardiaco da parte dell’infiammazione eosinofila la prognosi è peggiore); SNP (mononeurite multipla); interessamento GI sempre legato all’infiltrato eosinofilo (può essere il sintomo d’esordio); meno frequente l’interessamento renale (glomerulonefrite) rispetto alle altre due forme precedentemente descritte, tuttavia il 15% dei pazienti può andare incontro a insufficienza renale terminale e in questi pazienti si rende poi necessaria la dialisi; rischio aumentato di eventi trombotici (fino al 20% dei pazienti presenta almeno un evento) il cui picco di incidenza si ha a cavallo della diagnosi e sono solitamente degli eventi maggiori (embolia polmonare, stroke, infarto del miocardio), quindi l’impatto prognostico è sempre negativo. Diagnosi Dal punto di vita laboratoristico, si ha eosinofilia e ANCA anti-mieloperossidasi positivi nel 40% dei casi (l’associazione con ANCA è più debole rispetto alle altre forme di vasculiti ANCA associate). È importante effettuare un ecocardiogramma per valutare l’eventuale interessamento cardiaco. Dal punto di vista anatomo patologico, si osserva un quadro di vasculite necrotizzante e infiammazione granulomatosa dei piccoli vasi con infiltrato eosinofilo caratteristico. “Chicca specialistica” che si può anche omettere, ma detta comunque dalla prof: c’è differenza tra pazienti ANCA positivi e ANCA negativi, seppur eosinofilia, sinusite con polipi nasali e asma siano comuni. Negli ANCA negativi prevalgono le manifestazioni legate all’infiltrato eosinofilo, quindi gli addensamenti polmonari, la cardiomiopatia e le alterazioni GI; negli ANCA positivi, invece, prevalgono le manifestazioni vasculitiche quali glomerulonefrite, neuropatia periferica e la porpora, assomigliando di più quindi alle altre due patologie precedentemente illustrate. Terapia della EGPA La terapia è sempre divisa in fase d’attacco e di mantenimento e si basa sul grado di severità della malattia e sulla presenza di fattori prognostici negativi: - EGPA più severa: terapia steroidea associata a rituximab / ciclofosfamide; - EGPA meno severa: terapia steroidea a dosaggi più bassi e mepolizumab (farmaco biologico anti IL5, che ha come bersaglio un target molecolare pro-infiammatorio, similmente ad avacopan). Caso clinico Donna di 84, autonoma al domicilio, vive da sola. Anamnesi farmacologica non particolarmente complessa: ipertensione e ipotiroidismo in terapia farmacologica. Arriva in PS e riferisce che 15 gg prima ha cominciato a non stare bene, con un primo episodio di diarrea risoltosi spontaneamente, residuava importante astenia ed inappetenza e scarsa idratazione (