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ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS El sistema nervioso central es muy parecido al sistema nervioso autónomo, sin embargo, existen la generación de unos potenciales de acción que definen y son característicos del SNC; que son las vías excitatorias e inhibitorias de este sistema. En ambas, el mecanismo e...

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS El sistema nervioso central es muy parecido al sistema nervioso autónomo, sin embargo, existen la generación de unos potenciales de acción que definen y son característicos del SNC; que son las vías excitatorias e inhibitorias de este sistema. En ambas, el mecanismo en bastante similar: hay una neurotransmisión de la información, de que los NT difunden a través del espacio sináptico y se unen a los receptores específicos que están en la neurona postsináptica, y en ambos hay un reconocimiento del receptor con el NT. El SNC es mucho más complejo que el SN autónomo; tiene bastante funcionalidad farmacológica, y también el número de sinapsis que se generan es mucho mayor que el autónomo. A diferencia del SN autónomo, contiene estos potenciales que se definen bien marcados (los excitatorios e inhibitorios). Es en ese punto que radica la diferencia y según la vía de neurotransmisión se definen los fármacos que se presentarán a continuación. El SNC tiene 3 grandes cuerpos: Médula espinal, tronco encefálico y encéfalo. POTENCIALES SINÁPTICOS PPT: En el SNC los receptores de la mayoría de las sinapsis están acoplados a canales iónicos; es decir, la unión del neurotransmisor con los receptores de la membrana postsináptica da lugar a una apertura rápida y transitoria de dichos canales, en la composición iónica a uno y otro lado de la membrana neuronal altera el potencial postsináptico, con despolarización o hiperpolarización de la membrana postsináptica, según los iones específicos que se desplacen y la dirección del desplazamiento. Los NT pueden dividirse en excitadores o inhibidores, según la acción que provocan. Al hablar de los potenciales excitatorios e inhibitorios, esto se refiere a que puede haber una despolarización o una hiperpolarización de la membrana y esto va a depender del tipo de canal iónico del potencial de acción que se forme. PARTES DEL SNC • • • • • • • • Corteza Cerebral: Cosas conscientes, lenguaje, movimiento, pensamiento. Cerebelo: Coordinación Tronco Encefálico: Es el encargado de controlar los signos vitales. Médula Espinal: Se comporta como el conector entre cerebro y nervios periféricos. Hipocampo y sistema límbico: Memoria y aprendizaje. Sistema Límbico: Emociones Tálamo y núcleos grises: Área que está entre corteza y tronco cerebral. Hipotálamo: Supervivencia, control de T°, ingesta de alimento. *La profe dice que no quiere nada de memoria, sino que vayan relacionando partes con su función principal. Gianfranco Carmona, Ignacio Ortega, Martín Torres, Eric Soto, Sofía Yáñez, Constance Morales, Sofía Barrios, Belén Arroyo, Josefa Olea, Oscar Onofri y Francisca Jara. VÍA EXCITATORIA Al igual que en la inhibitoria se origina un movimiento iónico, pero este da lugar a la despolarización de la membrana post sináptica, estos potenciales se pueden dar por diversos mecanismos como: • • • Aumento de la neurona excitatoria. Aumento de la entrada de Na+ (la cual causa una despolarización parcial/débil, la cual es capaz de pasar el umbral y generar descarga) Aumento de neuronas excitatorias estimuladas por neurotransmisores. *Cualquiera de estos tres mecanismos pueden causar una neurotransmisión de tipo excitatorio. En la imagen de la derecha (Figura A) se aprecia un receptor vacío sin agonista, en donde el canal de sodio está cerrado (es decir no existe activación). Pero en cambio en la figura B ya se tiene la unión del receptor con el neurotransmisor (se abre el canal y entra el sodio). Con la entrada de sodio provoca la despolarización de la membrana neuronal. RECORDAR: VÍA EXCITATORIA= despolarización de la membrana post sináptica POTENCIALES DE ACCIÓN→APERTURA DE CANALES→ENTRADA DE IONES SODIO VÍA INHIBITORIA Consta de una estimulación de las neuronas inhibitorias ocurriendo una hiperpolarización de la membrana, donde actúan neurotransmisores e iones diferentes a la excitatoria. (Cl y GABA) En la figura A se tiene un receptor vacío sin agonistas, pero a diferencia de la excitatoria que actuaba el canal de sodio, en esta actúa el canal de cloro, el cual se encuentra inactivado. En la figura B se tiene un neurotransmisor inhibitorio, el cual sería GABA, este último posee afinidad con el receptor, existe apertura de los canales y entra sodio, dificultando la despolarización, inhibiéndola este proceso es denominado hiperpolarización. Esto genera: • • • Se reduce la respuesta excitatoria. Existe una respuesta inhibitoria. Se reduce la respuesta farmacológica/biológica. EFECTOS COMBINADOS Diferentes neurotransmisores pueden actuar en una misma neurona, pero cada uno de ellos puede generar un efecto diferente. En síntesis, los neurotransmisores pueden llegar a un mismo receptor, pero la respuesta que se genera puede ser excitatoria como inhibitoria. (varía según NT). Pueden coexistir ambas respuestas a lo que se conoce como una respuesta mixta. *La profesora no hace mayor hincapié en los fármacos de la lámina, así que no fueron puestos Gianfranco Carmona, Ignacio Ortega, Martín Torres, Eric Soto, Sofía Yáñez, Constance Morales, Sofía Barrios, Belén Arroyo, Josefa Olea, Oscar Onofri y Francisca Jara. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Dentro el amplio espectro de enfermedades, el énfasis se basara alrededor de 4 enfermedades: • • • • Parkinson Alzheimer Esclerosis múltiple ELA (Esclerosis Lateral amiotrófica) En todas existe una perdida/deterioro progresivo de neuronas en distintas áreas del sistema. Es decir, que si hay neuronas están no cumplen con su función o existe una pérdida de neuronas. ENFERMEDAD DE PARKINSON Es un trastorno neurológico progresivo de los movimientos musculares que se caracteriza por temblores, rigidez muscular, bradicinesia (movimientos lentos), trastornos posturales y de la marcha. Llega un punto donde ya no pueden ni caminar. ETIOLOGÍA Se relaciona con la destrucción de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra provocando la disminución de las acciones dopaminérgicas en el cuerpo estriado (partes del sistema de ganglios basales del cerebro que intervienen en el control motor • • • • Sustancia negra: Forma parte del sistema extrapiramidal de la sustancia negra y es el origen de las neuronas dopaminérgicas que finalizan en el cuerpo estriado. Neoestriado: está conectado a la sustancia negra por neuronas que secretan el transmisor inhibidor GABA en sus terminaciones en la sustancia negra y que secretan el transmisor inhibidor dopamina en sus terminaciones. Parkinsonismo secundario: En raras ocasiones, una encefalitis vírica o pequeñas lesiones vasculares múltiples van seguidas de síntomas parkinsonianos. Ciertos fármacos, como las fenotiazinas y el haloperidol, cuya principal acción farmacológica es el bloqueo de los receptores de la dopamina en el cerebro, pueden producir también síntomas parkinsonianos. → Producen ciertos síntomas pero no es un Parkinson como tal. Hay una disminución notoria de la afinidad de FDOPA que es un marcador que evalua la cantidad de receptores de dopamina en el cerebro y como en esta situación las personas con Parkinson tienen menor cantidad de receptores en comparación con una persona normal. Varios de los síntomas del parkinsonismo reflejan un desequilibrio entre las neuronas colinérgicas excitadoras y las neuronas dopaminérgicas inhibidoras (que están muy disminuidas). El tratamiento va dirigido a restaurar la dopamina en los ganglios basales, así como a antagonizar el efecto excitador de las neuronas colinérgicas y restablecer el correcto equilibrio dopamina/acetilcolina. Gianfranco Carmona, Ignacio Ortega, Martín Torres, Eric Soto, Sofía Yáñez, Constance Morales, Sofía Barrios, Belén Arroyo, Josefa Olea, Oscar Onofri y Francisca Jara. FÁRMACOS EN PARKINSON Dirigidos al alivio transitorio de los síntomas, pero NO detienen ni corrigen la degeneración neuronal causada por la enfermedad. En la actualidad hay ciertas cirugías modernas que hacen reconexiones/ equilibrios de estos neurotransmisores, aun son muy experimentales en Chile se han practicado dando buenos resultados pero siguen en etapas incipientes. Pregunta de prueba: ¿Cuál es el fármaco de primera línea para tratar el Parkinson? La LEVODOPA Y CARBIDOPA es el fármaco de primera línea y el más esencial de todos. LEVODOPA Y CARBIDOPA La levodopa es un precursor metabólico (profármaco que luego de ser metabolizado se debe transformar a fármaco) de la dopamina que restaura la neurotransmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado al aumentar la síntesis de dopamina (disminuida en estos pacientes) en las neuronas supervivientes de la sustancia negra La imagen superior muestra claramente que, una vez que se administra la levodopa, experimenta un proceso de metabolización agresivo en el tracto gastrointestinal, dando lugar a la formación de metabolitos en los tejidos periféricos, lo que provoca efectos adversos. Importante es destacar que solo una pequeña cantidad de levodopa se convierte en dopa y finalmente en dopamina, que se liberará al espacio sináptico generando su efecto. Cuando se administra levodopa junto con carbidopa, disminuye el proceso de metabolización agresiva en el tracto gastrointestinal. Como resultado, la combinación de Levodopa y Carbidopa genera menos metabolitos en los tejidos periféricos y llegará más cantidad como dopa, lo que facilita su posterior transformación en dopamina. Esto tiene un impacto positivo en la eficacia del tratamiento. En resumen (pregunta de prueba): Cuando se administra levodopa sola, se produce una pérdida importante fármaco útil por el metabolismo, por lo que existe poco efecto. Sin embargo, cuando se combina con Carbidopa, se establece una sinergia que permite que la levodopa realice su trabajo de manera más eficiente al reducir la metabolización en el tracto gastrointestinal. Esto resulta en una mayor disponibilidad de la droga. Acciones: Reduce la rigidez, los temblores y otros síntomas de parkinsonismo (lentitud, postura). Usos terapéuticos Gianfranco Carmona, Ignacio Ortega, Martín Torres, Eric Soto, Sofía Yáñez, Constance Morales, Sofía Barrios, Belén Arroyo, Josefa Olea, Oscar Onofri y Francisca Jara. La combinación de levodopa con carbidopa es una sinergia farmacológica (puede administrarse levodopa sola, pero su efectos será débil). Absorción y metabolismo El fármaco se absorbe rápido en el intestino delgado (si no hay alimentos en su interior). La semivida de la levodopa es breve (1-2 horas). Alimentos ricos en proteínas interfieren en el transporte de la levodopa al SNC. La levodopa se ha de administrar, por tanto, con el estómago vacío, 45 min antes de las comidas o 2 horas después. La retirada del fármaco debe ser gradual. Efectos adversos Una retirada abrupta generará: Efectos periféricos: La aparición de anorexia, náuseas y vómitos ocurre por estimulación de la zona reflexógena quimiorreceptora bulbar. La taquicardia y los extrasístoles ventriculares se producen por la acción dopaminérgica sobre el corazón; también puede presentarse hipotensión. Efectos sobre el SNC: Pueden aparecer alucinaciones visuales y auditivas, así como movimientos involuntarios (discinesias). Como generalmente los adultos mayores tienen mayor incidencia de sufrir Parkinson, a veces las personas se confunden pensando que concomitantemente el paciente presenta Demencia o Alzheimer. Muchas veces estos efectos generan estados confucionales como efecto adverso propio de la droga, no necesariamente indican la existencia de una segunda enfermedad. Interacciones (pregunta de prueba) La vitamina piridoxina (B6) aumenta el desdoblamiento periférico de la levodopa y reduce su eficacia. La administración concomitante de levodopa e inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), como la fenelzina, puede producir una crisis hipertensiva por aumento de la producción de catecolaminas. En muchos pacientes psicóticos, la levodopa exacerba los síntomas, posiblemente a causa de la producción de catecolaminas centrales. En los pacientes con glaucoma, el fármaco puede aumentar la presión intraocular. Ocurre que la incidencia mayoritaria de paciente que sufren Parkinson son adultos mayores, tiende a que muchos son adictivos en el uso de la B6, como la Neurobionta (complejo B1, B6 y B12) y se debe tener cuidado en presencia de piridoxina ocurre una disminución del efecto por el aumento de metabolismo y menos droga disponible. Resumen: AM evitar vitamina B6. Ej de pregunta de prueba: Paciente adulto mayor con antecedentes de Parkinson usuario todos los otoños antes del invierno de complejo B1, B6 y B12. Los efectos adversos de la imagen (→) se repiten en varios fármacos, por ejemplo: problemas psiquiátricos (alucinaciones, estados confusionales), hipotensión postural en la mayoría de estos casos, en algunos taquicardia y muy comúnmente náuseas/vómitos, lo cual es muy importante dado el gran número de pacientes que adelgazan y lo ideal sería suplementar. Dosis inicial: 50 a 125 mg 3 veces al día, después de las comidas. Aumentar progresivamente de 50 a 125 mg cada día o cada 2 días hasta alcanzar la dosis óptima, que es individual. Dosis de mantenimiento: usual 250 a 500 mg 3 veces al día, después de las comidas (máximo 2 g al día). Gianfranco Carmona, Ignacio Ortega, Martín Torres, Eric Soto, Sofía Yáñez, Constance Morales, Sofía Barrios, Belén Arroyo, Josefa Olea, Oscar Onofri y Francisca Jara. SELEGILINA Y RASAGILINA Selegilina a dosis bajas o moderadas, inhibe selectivamente la MAO de tipo B (que metaboliza la dopamina). Al disminuir el metabolismo de la dopamina, la selegilina aumenta los niveles de dopamina en el cerebro y refuerza las acciones de la levodopa cuando se administran estos dos fármacos conjuntamente. La selegilina reduce sustancialmente la dosis necesaria de levodopa. Tiene escaso potencial para causar crisis hipertensivas a las dosis recomendadas, factor de perfil de seguridad importante. Los metabolitos de la selegilina son la metanfetamina y la anfetamina, cuyas propiedades estimulantes pueden producir insomnio si se administra el fármaco después de media tarde. Por lo tanto, su administración es en la mañana. La Rasagilina un inhibidor irreversible y selectivo de la MAO tipo B cerebral, tiene una potencia cinco veces mayor que la selegilina. A diferencia de esta última, no se metaboliza en sustancias semejantes a la anfetamina. Por ejemplo, si se tiene un paciente con Parkinson y además sufre de psicosis, es imposible darle selegilina debido a que se potenciará el estado de alerta, con esto la opción es complementar levodopa con rasagilina. Dosis: 5 mg dos veces al día con el desayuno y la comida. No hay problemas metabolización o interacción con proteínas. ENTACAPONA O TOLCAPONA Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa La inhibición de la COMT por la entacapona o la tolcapona reduce las concentraciones plasmáticas de 3-O-metildopa, aumentando la captación central de levodopa y las concentraciones cerebrales de dopamina ( si reduce la enzima que las degrada aumenta de manera directa la captación de la levodopa). Farmacocinética Absorción oral y no está influida por los alimentos. Se fijan extensamente a la albúmina plasmática (> 98%), con volúmenes de distribución limitados. A diferencia de la entacapona, la tolcapona atraviesa la barrera hematoencefálica e inhibe la COMT en el SNC. Sin embargo, su acción terapéutica principal parece ser la inhibición de la COMT en la periferia. Ambos fármacos se metabolizan ampliamente y se eliminan a través de las heces y la orina Efectos adversos Diarrea, hipotensión postural, náuseas, anorexia, discinesias, alucinaciones y trastornos del sueño. Un efecto grave es la necrosis hepática fulminante (evaluar el ajuste de dosis en px AM), se ha asociado con el uso de la tolcapona. Debe tomarse un comprimido de 200 mg con cada dosis de levodopa/carbidopa. La dosis máxima recomendada es de 200 mg 10 veces al día, es decir, 2.000 mg de entacapona. Gianfranco Carmona, Ignacio Ortega, Martín Torres, Eric Soto, Sofía Yáñez, Constance Morales, Sofía Barrios, Belén Arroyo, Josefa Olea, Oscar Onofri y Francisca Jara. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA DOPAMINA En este grupo está la Bromocriptina (derivado cornezuelo de centeno), y otros no ergotamínicos: Ropinirol, Pramipexol y Rotigotina. Los más importantes son la bromocriptina y el pramipexol, son los más usados porque tienen perfiles de seguridad más conocidos, por ende, el manejo es más fácil. Tienen acciones más prolongadas que la levodopa y por ello son eficaces en los pacientes que presentan fluctuaciones en la respuesta a levodopa. Loa pacientes con Parkinson llevan a generar una especie de tolerancia a la levodopa entonces hay que incorporar todos los fármacos que ha nombrado. La idea es partir por levodopa ya carpidora siempre, dependiendo de la respuesta que se genere ingresamos más fármacos. El tratamiento inicial con estos principios activos se asocia especialmente con un menor riesgo de desarrollar discinesias y fluctuaciones motoras. Bromocriptina, pramipexol y ropinirol son eficaces en los pacientes con enfermedad de Parkinson en fase avanzada y complicada con fluctuaciones motoras y discinesias. Sin embargo, estos fármacos son ineficaces en los pacientes sin respuesta terapéutica a la levodopa. No se parte sin haber pasado por tener una respuesta negativa a la levodopa, estos fármacos se dan cunado el paciente va avanzando y ha presentado desensibilización a la levodopa. Lo es que el paciente nunca haya usado levodopa que ahí no tiene ningún tipo de efecto. La Apomorfina se utiliza en estados graves y avanzados de la enfermedad, como agonista de la dopamina inyectable para complementar las medicaciones por vía oral habituales. Efectos adversos: Hipotensión, náuseas, estado confusional, alucinaciones. Estos mismos efectos se repiten en todas las drogas antiparkinsonianas. BROMOCRIPTINA Alcaloide vasoconstrictor y agonista de los receptores de la dopamina. Su acción es similar a las que ejerce la levodopa, pero es más frecuente la aparición de alucinaciones, estado confusional, delirio, náuseas e hipotensión ortostática, mientras que las discinesias son menos comunes. A diferencia de la levodopa tiene un tiempo de vida media más larga y por ende un efecto farmacológico más prolongado. En los procesos psiquiátricos, la bromocriptina y la levodopa pueden empeorar el estado mental. Este se receta cuando el estado de la enfermedad es más avanzado. • Efectos adversos: o Pueden presentarse trastornos cardiacos graves, sobre todo en los pacientes con historia de infarto de miocardio o si en su estado basal tiene trastornos cardiacos. o En las vasculopatías periféricas, empeora el vasoespasmo y en los pacientes con úlcera péptica se produce un empeoramiento ulceroso. o Dado que la bromocriptina es un derivado ergotamínico, puede producir fibrosis pulmonar y retroperitoneal, por lo que en un paciente con problemas broncopulmonares o cardiopulmonares, la bromocriptina NO es una elección- → pregunta de prueba. • Administración: o Vía oral. o Dosis adultos: 1.25 mg. 2 x día., aumentando lentamente las dosis hasta obtener la respuesta deseada. o Puede mantenerse el tratamiento con levodopa durante la instauración de la bromocriptina. APOMORFINA, PARAMIPEXOL, ROPINOROL Y ROTIGOTINA Gral. Son agonistas no ergotamínicos de la dopamina. Gianfranco Carmona, Ignacio Ortega, Martín Torres, Eric Soto, Sofía Yáñez, Constance Morales, Sofía Barrios, Belén Arroyo, Josefa Olea, Oscar Onofri y Francisca Jara. Fármaco MA Caract. Uso / Efectos Prop. Farmacocinéticas Dosis (!) Estos fármacos alivian los déficit motores en los pacientes que no han recibido levodopa con anterioridad y en aquellos con enfermedad de Parkinson avanzada que toman levodopa. Apomorfina Rotigotina Pramipexol Ropinirol Son nuevos agonistas de la dopamina Agonistas de los receptores de la dopamina Inyectable, 1-10 veces, hasta 12 Depende de la función Transdérmica --inyecciones renal separadas al día • NO exacerban el vasoespasmo periférico ni causan fibrosis. Se usa en el tx. de los signos • Los más desagradables consisten en --y síntomas iniciales de la náuseas, alucinaciones, insomnio, mareos, enfermedad de Parkinson estreñimiento e hipotensión ortostática. 1 • Las discinesias son menos frecuentes que con la levodopa. La dosis diaria de Inicio: dosis única diaria de Inicial: 0.15 mg 3xdía. 0,25 mg 3 x día apomorfina4 mg/24 h, aumentando a la durante la primera clorhidrato varía semana 2 mg/24 h. Estimar la dosis de semana. mucho entre px., mantenimiento para c/px oscilando Una dosis de 4 mg/24h o de Posteriormente, la normalmente entre 6 mg/24h puede ser eficaz Sem. 1: 0.375 mg/día; dosis puede 3-30 mg. en algunos pacientes. Sem. 2: 0.75 mg/día aumentarse en Sem. 3: 1.5 mg/día incrementos de 0,25 Para la mayoría de los Sem. 4: 2.25 mg/día mg por dosis, 3 x día, pacientes la dosis efectiva Sem. 5: 3 mg/día de acuerdo con el se alcanza en 3-7 semanas Sem. 7: 4.5 mg/día. siguiente régimen. con dosis de 8 mg/24h En todos los casos, hasta un máximo de 16 fraccionar en 3 dosis diarias. mg/24h. Biodisponibilidad 45% > 90% 55% Vd 84 L/kg 7 L/kg 7,5 L/kg Semivida (VM) 7 h3 8 h1 6h Metabolismo Extenso Mínimo Extenso Eliminación Renal2 Renal Renal2 1 Movimientos involuntarios e incontrolables de la cara, los brazos o las piernas. Pregunta de prueba: Es importante recordar las propiedades farmacocinéticas mencionadas (parte final de la tabla) porque, por ejemplo, la biodisponibilidad del pramipexol sobresale sobre las demás. Todo esto es importante porque hay que recordar que: • • • • Biodisponibilidad: Área bajo la curva de droga útil y/o disponible para generar efecto farmacológico, por lo que a la hora de seleccionar un medicamento se usa el que tiene mayor biodisponibilidad. Vida meda: Es fundamental. Un tiempo de vida media más larga implica un mejor manejo del efecto, mientras que en fármacos con vida media corta se deben generar esquemas de dosificación mucho más acotados y estrechos, lo que genera muchos problemas de adherencia. Metabolismo: Mientras mayor sea el metabolismo, habrá menor concentración plasmática de droga disponible. Eliminación: En todos estos casos (rotigotina, pramipexol y ropinirol) es renal, por lo que pacientes con una función renal disminuida o con problemas renales muchos más serios, se debe hacer ajuste de dosis. AMANTADINA: • • • Antivírico, que posee una acción antiparkinsoniana. La amantadina ejerce efectos diversos sobre una serie de neurotransmisores cuya acción primaria se ejerce sobre los receptores NMDA a concentraciones terapéuticas. EA: Puede causar nerviosismo, agitación, confusión y alucinaciones.; a dosis altas puede inducir una psicosis tóxica aguda. También puede producir hipotensión ortostática, retención urinaria, edemas periféricos y sequedad bucal. Gianfranco Carmona, Ignacio Ortega, Martín Torres, Eric Soto, Sofía Yáñez, Constance Morales, Sofía Barrios, Belén Arroyo, Josefa Olea, Oscar Onofri y Francisca Jara. • • Amantadina es menos eficaz que la levodopa y se desarrolla tolerancia con mayor rapidez, pero tiene menos efectos adversos y no tan pronunciados como la levodopa. Ejerce una acción escasa sobre el temblor, pero es más eficaz que los anticolinérgicos contra la rigidez y la bradicinesia. → Es decir, posee poco efecto sobre el temblor, pero contra la rigidez o rapidez de presentación de • los movimientos es mejor. Dosis: Comenzar con 100 miligramos de amantadina al día durante 4-7 días, siguiendo con aumentos en la dosis semanal (incrementos de una cápsula al día) hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. FÁRMACOS ANTIMUSCARINICOS Menos eficaces que la levodopa y sólo desempeñan un papel auxiliar en el tratamiento antiparkinsoniano. Benzatropina, el TRIHEXIFENIDILO, la prociclidina y el biperideno son similares. (El trihexifenidilo que más se usa, los otros también se usan pero en menor cantidad de veces) Pueden inducir alteraciones en el estado de ánimo, sequedad bucal y problemas visuales, como en el caso de todos los antagonistas muscarínicos. Interfieren en el peristaltismo gastrointestinal y están contraindicados en los pacientes con glaucoma, hiperplasia prostática o estenosis pilórica. Los efectos adversos son similares a los producidos por dosis altas de atropina: midriasis, confusión, alucinaciones, taquicardia sinusal, retención urinaria, estreñimiento y sequedad bucal. Efectos adversos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. TRIHEXIFENIDILO: La dosis inicial en adultos recomendada es 1 mg en forma de comprimidos. Esta dosis puede aumentarse en incrementos de 2 mg a intervalos de tres a cinco días, hasta un total de 6 a 10 mg al día. Sus efectos adversos son, problemas cardiacos, diarrea, náuseas, anorexia PREGUNTA DE PRUEBA: La profe explica que puede colocar preguntas con muchos efectos adversos, pero lo importante es recordar que la hipotensión, alucinaciones, nauseas e inapetencia, son factores que se repiten en los fármacos anti parkinsonianos FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La farmacoterapéutica en la enfermedad de Alzheimer es sólo paliativa, no se puede revertir la enfermedad y es con limitado beneficio a corto plazo, porque el deterioro de la enfermedad es muy abrupto y los fármacos en su momento ya no generan ningún beneficio. La demencia del tipo Alzheimer presenta tres características: 1. Acumulación de placas seniles (β-amiloides) 2. Formación de numerosos ovillos neurofibrilares 3. Pérdida de neuronas corticales, especialmente las colinérgicas. Los tratamientos actuales van dirigidos a mejorar la transmisión colinérgica dentro del SNC o a prevenir las acciones excito tóxicas resultantes de la hiperestimulación de los receptores de N-metil-D ácido aspártico (NMDA)-glutamato en determinadas áreas cerebrales. *El Alzheimer no puede ser diagnosticada y notificada como GES por cualquier profesional médico, solo por Psiquiatras, Neurólogos y Geriatras Gianfranco Carmona, Ignacio Ortega, Martín Torres, Eric Soto, Sofía Yáñez, Constance Morales, Sofía Barrios, Belén Arroyo, Josefa Olea, Oscar Onofri y Francisca Jara. Imagen: El cerebro de un px con alzheimer es como un cerebro normal, sin embargo, este cerebro se va encogiendo, hay muerte de neuronas, se generan algunas placas y muerte de neuronas corticales colinérgicas INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA Se relaciona la pérdida progresiva de neuronas colinérgicas y la transmisión en la corteza con la pérdida de memoria. La inhibición de la acetilcolinesterasa (que es una enzima que va a degradando) hace que el SNC mejore su transmisión colinérgica porque se va a ver más disponibilidad. Existen 4 inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa: o o o o Donepezilo: Respuesta clínica y toxicológica más segura, se parte con 5 mg al día que se puede llevar hasta 10 mg al día. Por lo tanto, la frecuencia de dosis hace que el paciente tenga mayor adherencia al tratamiento y que el cuidador tenga un mayor control de la respuesta farmacológica. Galantamina: V.O, se parte 8 mg al día en 2 tomas durante 4 semanas, con una dosis de mantenimiento de 16 mg. Se debe tomar con alimentos para reducir efectos secundarios colinérgicos y también en Insuficiencia Hepática titular dosis (puede actuar como modulador de los receptores nicotínicos del SNC) Rivastigmina: 1,5 mg 2 veces al día y si es tolerada se puede ir incrementando hasta 3 mg 2 veces al día.(es hidrolizada por la acetilcolina al metabolito carbamoílo y no interactúa con los fármacos que modifican la actividad de las enzimas dependientes del P450). Tacrina: no es tan usada porque hay que tener un seguimiento hepático y eso no es viable en la práctica (el nivel de pacientes, por lo menos, supongamos, en Atención Pública, las horas disponibles de profesionales especialistas que tienen este tipo de pacientes, no es una disponibilidad de hacer un seguimiento hepático mensual, por lo tanto no es un perfil seguro administrar tacrina a pacientes adultos mayores cuya función se encuentra per sé más disminuida que un paciente joven). Lo importante aquí es saber que la droga principal es el donepezilo, ya que tiene un perfil de seguridad mucho más seguro. ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES NMDA Actúa mediante un bloqueo fisiológico de los canales iónicos y aunque las dosis terapéuticas sólo bloquean una fracción de dichos canales, igual se genera un aumento (se genera un potencial de acción con esta droga que permite la entrada de Na+ pero también permite la entrada de Ca++ y el exceso de Ca++ genera una apoptosis de estas neuronas. Por lo tanto los antagonistas de los receptores NMDA son neuro protectores que impiden la pérdida neuronal producto de la cantidad excesiva de Ca++ que al final causa la apoptosis. MEMANTINA Hace más lenta la pérdida de memoria en pacientes con pérdida cognitiva moderada a grave producto a que tiene mayor efecto en la parte más traumática de la enfermedad. Es bien tolerada, tiene efectos adversos dependientes de Gianfranco Carmona, Ignacio Ortega, Martín Torres, Eric Soto, Sofía Yáñez, Constance Morales, Sofía Barrios, Belén Arroyo, Josefa Olea, Oscar Onofri y Francisca Jara. la dosis, de los intervalos de dosis como agitación, confusión y nerviosismo, síntomas que muchas veces son indistinguibles de los síntomas de la enfermedad del Alzheimer (Muchas veces se puede pensar que son síntomas de la enfermedad, pero hay que tener cuidado porque pueden ser las dosis o su intervalo). Se va aumentando porque se titulan dosis y generan muchos efectos adversos que se pueden confundir con síntomas de la enfermedad. Comenzamos con dosis de 20mg idealmente pero realmente comenzamos con dosis de 5mg hasta llegar a la respuesta deseada. FÁRMACOS EMPLEADOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante inflamatoria autoinmune del sistema nervioso central (SNC). FÁRMACOS Se inicia con la corticoterapia hasta la estabilización de los síntomas: mucho dolor, mucho temblor (movimientos imprecisos en manos y piernas), debilidad muscular, espasmos, intolerancia al calor, problemas de vértigo y equilibrio, pérdida de la visión. El estado de ánimo es importante, porque la enfemredad puede generar ansiedad y depresión. o o o o o o o Corticoesteroides (p. ej. dexametasona y prednisona) para tratar los ataques agudos. Quimioterapéuticos como ciclofosfamida y azatioprina. Anticuerpos monoclonales como interferón β1a e interferón β1b. Análogo citotóxico de la antraciclina, la mitoxantrona. Primer fármaco oral capaz de aminorar la progresión de la discapacidad y reducir la frecuencia y gravedad de los síntomas en la EM; Fingolimod Bloqueador de canales de potasio que se administra por vía oral mejora la velocidad de caminata; Dalfampridina. Polipéptido sintético parecido a la proteína mielina que puede actuar como «señuelo» para el ataque de linfocitos T; Glatiramer. Un anticuerpo monoclonal, el natalizumab, también está indicado para la EM en pacientes en quienes han fallado los tratamientos de primera línea. El principal blanco de estos medicamentos es modificar la respuesta inmunitaria del organismo a través de la inhibición de los procesos inflamatorios mediados por leucocitos que dañan la vaina de mielina y reducen o afectan la comunicación axónica entre células. La idea es inhibir el efecto inflamatorio. EFECTOS ADVERSOS: Depresión, reacciones locales a la inyección o la infusión, aumento de enzimas hepáticas se altera la cantidad de la concentración plasmática, síntomas gripales (como fiebre y mialgias) y leucopenia. Al prescribir anticuerpos monoclonales, es importante tener los marcos de prescripción, porque la biosimilaridad (similar a la biodisponibilidad), porque al intercambiar uno con otro, puede diferenciarse el proceso de formación de compuestos activos, los cuales pueden generar efectos adversos. Siempre esta intercambiabilidad debe ser co consentimiento informado. FÁRMACOS USADOS EN ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA El riluzol, es un antagonista del glutamato de los receptores NMDA que bloquea los canales de sodio y de calcio y que puede prolongar el tiempo de supervivencia de los pacientes que sufren esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Gianfranco Carmona, Ignacio Ortega, Martín Torres, Eric Soto, Sofía Yáñez, Constance Morales, Sofía Barrios, Belén Arroyo, Josefa Olea, Oscar Onofri y Francisca Jara.