Cardio pharmaco avec annales PDF 2024/2025

– CARABINS DE BORDEAUX – MEDECINE-2A_DFGSM2 – 2024/2025 Enseignant : Pr J. Bezin Date : e-learning Ronéistes : – Stankovic Elena (...

– CARABINS DE BORDEAUX – MEDECINE-2A_DFGSM2 – 2024/2025 Enseignant : Pr J. Bezin Date : e-learning Ronéistes : – Stankovic Elena ([email protected]) – Normand Raphaël ([email protected]) UE : SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE Pharmacologie - pathologies et médicaments existants Les ronéos sont des retranscriptions des cours donnés en amphithéâtre et peuvent être sujets à l’interprétation des ronéistes. La référence reste le cours sur Moodle. Sommaire I. PATHOLOGIES................................................................................................................................ 3 A) Les médicaments de l’hypertension artérielle............................................................................ 3 1. Rappels physiopathologiques..................................................................................................3 2. Médicaments de l’hypertension artérielle …………………………………………………..4 3. Bon usage............................................................................................................................... 5 B) Les médicaments de l’insuffisance coronaire.............................................................................7 1. Rappels physiopathologiques..................................................................................................7 2. Médicaments disponibles........................................................................................................ 9 3. Bon usage............................................................................................................................... 9 C) Les médicaments de l’insuffisance cardiaque...........................................................................11 1. Rappels physiopathologiques................................................................................................11 2. Médicaments disponibles...................................................................................................... 12 3. Bon usage.............................................................................................................................. 13 D) Les médicaments anti-arythmiques :........................................................................................14 1. Généralités............................................................................................................................ 14 2. Anti-arythmiques de classe 1................................................................................................ 16 3. Anti-arythmiques de classe 2................................................................................................ 18 4. Anti-arythmiques de classe 3................................................................................................ 18 5. Anti-arythmiques de classe 4................................................................................................ 21 6. Autres anti-arythmiques........................................................................................................21 7. Bon usage.............................................................................................................................. 22 II. LES MÉDICAMENTS EXISTANTS............................................................................................23 A) Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)...........................................................................24 B) Antagonistes de récepteurs à l’angiotensine II......................................................................... 25 C) Inhibiteurs de la rénine............................................................................................................. 27 D) Bon usage................................................................................................................................. 27 CDBX 2024-2025 © 1/54 III. LES DIURÉTIQUES....................................................................................................................27 1. Généralités............................................................................................................................ 27 2. Sites d’action des diurétiques................................................................................................28 3. Classification des diurétiques................................................................................................28 A) Diurétiques de l’anse................................................................................................................28 B) Diurétiques thiazidiques........................................................................................................... 30 C) Les diurétiques distaux............................................................................................................. 31 D) Les autres diurétiques............................................................................................................... 32 1. Diurétiques osmotiques.........................................................................................................32 2. Diurétiques inhibiteurs de l’anhydrase carbonique...............................................................32 E) Bon usage.................................................................................................................................. 33 IV. LES INHIBITEURS CALCIQUES..............................................................................................33 A) Généralités................................................................................................................................ 33 B) Mécanismes d’action................................................................................................................ 34 C) Indications/ Contre-indications.................................................................................................34 D) Précaution d’emplois................................................................................................................ 34 E) Les effets indésirables............................................................................................................... 34 V. LES BÊTABLOQUANTS............................................................................................................. 35 A) Généralités................................................................................................................................ 35 B) Mécanismes d’action................................................................................................................ 36 C) Indications.................................................................................................................................36 D) Contre indications.....................................................................................................................37 E) Précautions d’emploi.................................................................................................................37 F) Les effets indésiarbles...............................................................................................................37 G) Interactions médicamenteuses..................................................................................................38 H) Bon usage................................................................................................................................. 38 VI. LES AUTRES ANTI-HYPERTENSEURS..................................................................................38 A) Antihypertenseurs d’action centrale......................................................................................... 38 B) Alphablocants............................................................................................................................39 C) Minoxidil.................................................................................................................................. 39 VII. LES DÉRIVÉS NITRÉS.............................................................................................................40 A) Généralités................................................................................................................................ 40 B) Mécanismes d’action................................................................................................................ 40 C) Indications.................................................................................................................................40 D) Contre indications et interactions médicamenteuses................................................................41 E) Effets indésirables..................................................................................................................... 41 VIII. LES AUTRES MÉDICAMENTS ANTI-ISCHÉMIQUES.......................................................41 A) Ivabradine................................................................................................................................. 41 B) Nicorandil.................................................................................................................................42 C) Mosidomine.............................................................................................................................. 43 D) Trimétazidine............................................................................................................................ 43 IX. LES DIGITALIQUES.................................................................................................................. 43 A) Généralités................................................................................................................................ 43 B) Mécanismes d’emploi et Indications........................................................................................ 43 C) Précautions d’emploi................................................................................................................ 44 D) Contre indications/ interactions médicamenteuses...................................................................45 E) Les effets indésirables............................................................................................................... 45 CDBX 2024-2025 © 2/54 I. PATHOLOGIES A) Les médicaments de l’hypertension artérielle Ce cours introductif sur les médicaments de l’hypertension artérielle a pour objectif de vous présenter d’une façon générale les médicaments que l’on peut utiliser, leurs principaux mécanismes d’actions et les règles de bon usage de ces médicaments. 1. Rappels physiopathologiques Généralités : L’hypertension artérielle est une pathologie dont le mécanisme n’est pas complètement connu. Il semblerait que les origines de cette maladie soit plurifactorielle, avec une participation de la régulation neuroendocrinienne, de la génétique, ou encore de facteurs environnementaux (ex : surconsommation de sel). C’est une maladie très fréquente dans les pays développés. En France, on estime sa prévalence à environ 30% soit plus de 18 000 000 de personnes, et cette prévalence augmente avec l’âge (de 10% chez les 18-44 ans, jusqu’à 70% chez les plus de 65 ans). Cette prévalence est également plus importante chez les hommes. Dans la grande majorité des cas, l’hypertension est de type essentielle, c’est à dire qu’elle n’a pas de cause sous-jacente identifiée. Diagnostic : On considère pour le diagnostic de l’hypertension artérielle, une pression artérielle systolique supérieure à 140 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique supérieure à 90 mm Hg. Chez les personnes âgées de plus de 80 ans, le seuil est un peu plus élevé et on considère une hypertension artérielle au-delà de 150 mm Hg. Pour pouvoir établir un diagnostic correct d’hypertension artérielle, il est capital de ne pas se baser sur une seule mesure de la pression, en partie à cause du risque d’hypertension masquée ou d'hypertension blouse blanche. L’hypertension masquée correspond à une pression artérielle normale au moment de la mesure en consultation mais qui peut s’élever transitoirement en dehors de la consultation. Cette hypertension est estimée à plus de 40% chez les personnes âgées et à risque de développer une hypertension permanente. L’hypertension blouse blanche correspond à une augmentation de la pression artérielle sous l’effet de stress lors de la consultation alors que le patient n’a pas d’hypertension en temps normal. Pour éviter ce risque de diagnostic faussement positif ou faussement négatif, il est recommandé de multiplier les mesures, tout d’abord pendant la consultation avec au minimum 2 mesures CDBX 2024-2025 © 3/54 espacées d’un intervalle de quelques minutes, puis en cas de suspicion d’hypertension, de pratiquer des mesures de la tension hors consultation. Le patient prend lui-même sa tension à l’aide d’un brassard huméral ou au poignet : c’est ce qu’on appelle l’automesure. Les mesures s'effectuent selon la règle des 3 : 3 fois le matin, 3 fois le soir, 3 jours de suite. On peut aussi utiliser un appareil de mesure ambulatoire de la pression artérielle, qui s’appelle également MAPA. Cela dure à peu près 24 à 48 heures et on mesure la pression artérielle toutes les 15 à 20 minutes en journée et 30 à 60 minutes la nuit. Objectif de la prise en charge : L’hypertension artérielle en elle-même n’est pas un problème. Cependant, c’est un facteur de risque cardiovasculaire majeur. Au niveau cardiaque, l’hypertension augmente le risque de développer une insuffisance cardiaque ou des troubles du rythme. Au niveau rénal, elle augmente le risque de néphroangiosclérose. Au niveau cérébral, elle augmente le risque d’accident vasculaire cérébral et de démence. Au niveau vasculaire, elle augmente le risque de développement d’angor, d’artériopathie des membres inférieurs, d’anévrismes, ou de rétinopathie. L’objectif de la prise en charge de l’hypertension est donc de réduire la mortalité et la morbidité cardiovasculaire liées à ce risque. On comprend donc qu’une hypertension artérielle non diagnostiquée ou non traitée est extrêmement dangereuse pour les patients. 2. Médicaments de l’hypertension artérielle Médicaments disponibles : Les médicaments antihypertenseurs sont nombreux et appartiennent à différentes classes médicamenteuses, divergents par leurs mécanismes d’actions et leurs effets indésirables. Vous sont présentés ici les médicaments les plus utilisés. Tout d’abord, la classe de médicaments considérée comme la plus efficace et la mieux tolérée ce sont les médicaments du système rénine-angiotensine-aldostérone, qui comprend les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (sartans, ARA II), les inhibiteurs de la rénine qui ne sont pas recommandés actuellement. Ensuite, la classe des diurétiques, avec notamment les diurétiques thiazidiques. Puis, les inhibiteurs calciques, les bêtabloquants, les antihypertenseurs d’action centrale, les alphabloquants et le minoxidil. Les mécanismes d’actions des anti-HTA : La tension artérielle dépend à la fois du débit cardiaque et des résistances vasculaires périphériques. P = Débit x Résistance Ces résistances vasculaires périphériques dépendent du diamètre des vaisseaux et de la viscosité sanguine, tandis que le débit cardiaque lui est influencé par la fréquence cardiaque et le volume d’éjection systolique. CDBX 2024-2025 © 4/54  Débit = Volume x Fréquence cardiaque On va retrouver 4 organes qui vont avoir un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle et vont être la cible des médicaments antihypertenseurs, à savoir : le cerveau, le cœur, le rein et les vaisseaux. Tout d’abord, les médicaments du système rénine-angiotensine-aldostérone vont agir au niveau rénal et vasculaire en inhibant la production d’angiotensine II, qui a une action vasoconstrictrice et de rétention sodée. Les diurétiques, comme leur nom l’indique, vont agir directement au niveau rénal en augmentant le volume d’excrétion urinaire par augmentation de la natriurèse (diminution du volume extracellulaire). Les inhibiteurs calciques vont agir au niveau vasculaire en diminuant les résistances vasculaires périphériques par vasodilatation directe. Le diltiazem et le vérapamil, qui sont des inhibiteurs calciques particuliers, vont aussi agir au niveau cardiaque en diminuant le débit cardiaque par leur action chronotrope négatif (diminuent la fréquence cardiaque) et inotrope négatif (diminuent la contractilité). Les bêtabloquants agissent principalement au niveau cardiaque en diminuant le débit cardiaque par leur effet chronotrope négatif et inotrope négatif. Ils vont également avoir à long terme une action vasculaire en diminuant les résistances périphériques. Les alpha bloquants vont agir au niveau vasculaire en diminuant les résistances vasculaires périphériques par vasodilatation directe. Enfin, les antihypertenseurs centraux vont agir directement au niveau cérébral en diminuant l’activité sympathique des centres vasopresseurs, ce qui va diminuer les résistances vasculaires périphériques. Au final, on a donc des médicaments avec des mécanismes d’action différents, ce qui va permettre d’en associer certains pour avoir une action synergique. Pour résumer, on a donc, les diurétiques et les médicaments du système rénine-angiotensine qui vont diminuer le débit cardiaque en diminuant la volémie. Les bêtabloquants vont diminuer le débit cardiaque en diminuant la fréquence cardiaque et la contractilité cardiaque. Les médicaments du système rénine- angiotensine, les bêtabloquants, les antihypertenseurs centraux et les inhibiteurs calciques vont diminuer les résistances vasculaires périphériques. CDBX 2024-2025 © 5/54 3. Bon usage Recommandations 2016 SFHTA/HAS : Les recommandations de 2016 de la société française de l’hypertension artérielle (SFHTA) et de la haute autorité de santé (HAS), préconisent avant tout traitement médicamenteux, la mise en place de mesures hygiéno-diététiques : Activité physique régulière et adaptée aux possibilités du patient (30 min/jour au moins 3 fois par semaine) Réduction du poids en cas de surcharge pondérale Limitation de la consommation d’alcool Normalisation des apports en sel (6 à 8 g/j de sel au maximum) Arrêt du tabac Privilégier la consommation de fruits, de légumes et d'aliments peu riches en graisses et saturés Ces mesures hygiéno-diététiques doivent absolument être suivies dans le temps et nécessites donc une bonne information du patient. L’objectif tensionnel, y compris chez les diabétiques et les patients avec des maladies rénales, est d’obtenir une pression artérielle systolique comprise entre 130 et 139 mmHg et une pression artérielle diastolique inférieure à 90 mmHg. Les consultations doivent être mensuelles, jusqu’à l’obtention de l’objectif tensionnel et pendant les 6 premiers mois. Puis, elles peuvent être espacées tous les 3 à 6 mois. Au niveau de la stratégie thérapeutique, il est recommandé de toujours commencer par une monothérapie. En première intention, un diurétique thiazidique, un inhibiteur calcique, un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II. Les bêtabloquants peuvent être aussi utilisés comme antihypertenseurs, mais ils semblent moins protecteurs que les autres classes thérapeutiques vis-à-vis du risque d’accident vasculaire cérébral. En cas de contrôle insuffisant, il est préférable d’associer plusieurs médicaments plutôt que d’augmenter les doses, en passant en bithérapie, puis en trithérapie si nécessaire. Les associations recommandées sont les inhibiteurs du système rénine-angiotensine avec les diurétiques thiazidiques ou les inhibiteurs calciques. Il est également recommandé d’adapter le choix thérapeutique en fonction des comorbidités associées. En cas de diabète à partir du stade micro albuminurie, d’insuffisance rénale ou une protéinurie, il faut choisir un IEC ou un ARA II. En cas d’insuffisance cardiaque, il est possible de prescrire un IEC et si contre-indiqué un ARA II, un bêtabloquant ayant indication ou un diurétique. En cas d’insuffisance coronaire, il faut plutôt prescrire un IEC ou un bêtabloquant, voir les deux. Enfin, dans le post-AVC, il est préférable d’utiliser les diurétiques thiazidiques, les IEC et les inhibiteurs calciques. CDBX 2024-2025 © 6/54  Recommandation chez les plus de 80ans : L’objectif tensionnel est moins drastique avec un objectif inférieur à 150 mm Hg. Il est recommandé d’éviter les associations de plus de 3 antihypertenseurs, de prévenir et de dépister l’hypotension orthostatique et d’évaluer l’existence de troubles cognitifs. Il est très important chez ces patients fragiles d’anticiper et d’éviter les situations à risque de déshydratation et notamment en cas d’utilisation de diurétiques. Recommandation chez la femme enceinte : Le traitement de première intention, en cas de nécessité de traitement, est le méthyldopa (antihypertenseur central). Il est éventuellement possible d’utiliser certains bêtabloquants tel que le labétalol ou certains inhibiteurs calciques comme la nifédipine (ou la nicardipine). Les médicaments du système rénine-angiotensine aldostérone sont contre-indiqués en cas de grossesse, en raison d’un risque d’insuffisance rénale chez le fœtus, d’oligohydramnios, de dysmorphie, de retard de croissance intra-utérine ou de mort fœtale intra-utérine. Il nécessite donc d’être arrêté et remplacé par un autre antihypertenseur si besoin. HTA et observance : L’hypertension artérielle étant une maladie chronique, implique une observance au traitement cruciale. Mais en raison de son aspect asymptomatique, l’observance est en générale mauvaise. On estime qu'environ 40% des patients ne prennent pas leur traitement pour l’hypertension de façon régulière et que 35% arrêtent leur traitement au bout d’un an d’initiation. L’éducation thérapeutique est donc capitale afin de faire prendre conscience au patient de l’intérêt de son traitement et les risques auxquels il s’expose en cas de non traitement de son hypertension. Les médicaments pour lesquels les patients ont une meilleure observance sont les médicaments du système rénine-angiotensine en raison de leur bonne tolérance, et les schémas thérapeutiques en une prise sont aussi plus faciles à suivre pour les patients. Afin d’améliorer cette observance en cas de plurithérapie, des associations fixes de substances actives ont été créées afin de n’avoir qu’un médicament à prendre. Cependant l’utilité de ces formes fixes est controversée, notamment du fait qu’elles sont difficiles à CDBX 2024-2025 © 7/54 manier, puisque les doses sont fixes, et que lorsque le patient manque une prise, il ne prend aucun des médicaments contenus dans la forme fixe. Conclusion : Il faut retenir que l’objectif de ces traitements est un contrôle au long terme d’un facteur de risque cardiovasculaire majeur, afin de réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire. Ce contrôle au long terme nécessite l’adhésion du patient à son schéma thérapeutique. Il est donc capital qu’il soit bien informé et que ses préférences soient prises en compte. Enfin, il faut toujours débuter un traitement en monothérapie, en plus des mesures hygiéno- diététiques, en sachant que les médicaments les plus efficaces et ayant la meilleure observance sont les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II et les inhibiteurs calciques. En cas de contrôle insuffisant, on préférera associer certains médicaments plutôt que d’augmenter les doses et les trois classes de médicaments pouvant être associées sont les médicaments du système rénine-angiotensine, les diurétiques thiazidiques et les inhibiteurs calciques. B) Les médicaments de l’insuffisance coronaire 1. Rappels physiopathologiques Généralités : L’insuffisance coronaire est caractérisée par un déséquilibre entre les besoins myocardiques et l’apport en oxygène. Lorsque les besoins myocardiques en oxygène excèdent l’apport en oxygène, un épisode ischémique en résulte. Les traitements existants visent donc à diminuer la consommation en oxygène et/ou à en augmenter l’apport. On peut distinguer plusieurs présentations cliniques de l’insuffisance coronaire en fonction de la sévérité de l’atteinte : - L’Angor stable, correspondant à un déséquilibre entre les apports et les besoins du myocarde en oxygène transitoire, souvent à l’effort. - Le Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (SCA ST–) étant la manifestation clinique d’une thrombose coronaire, le plus souvent incomplète, et correspond aux Angor instable et l’infarctus sous-endocardique. - Le Syndrome coronaire aigu avec sus-décalage du segment ST (SCA ST+) correspondant à une nécrose ischémique d’une région myocardique en rapport avec une occlusion complète et prolongée d’une artère coronaire. Épidémiologie : CDBX 2024-2025 © 8/54 Ces pathologies sont relativement fréquente et on estime à environ 80 000 à 100 000 syndromes coronaires aigus par an, (dont environ ⅔ d’infarctus du myocarde). Cette incidence est plus fréquente chez l’homme que chez la femme et survient surtout à partir de 50 ans. En France, on peut distinguer un gradient géographique nord-sud avec moins de syndromes coronaires aigus dans les régions méditerranéennes, en raison d’habitudes d’hygiène de vie plus saines dans ses régions que dans les régions du nord. Le pronostic des syndromes coronaires aigus est plutôt moyen avec un risque de décès à 5 ans d’environ 10% et un risque de récurrence d’environ 30%. L’angor spastique (ou de prinzmetal), qui correspond à un spasme des coronaires, est plutôt rare et son incidence est plus fréquente chez la femme. Angor stable : L’angor stable est la manifestation clinique d’un déséquilibre entre les apports et les besoins du myocarde en oxygène, souvent à l’effort, responsable d’une ischémie myocardique transitoire. Ce déséquilibre est le plus souvent dû à une atteinte athéromateuse sténosante des artères coronaires épicardiques. La complication de l’angor stable est l’aggravation vers une occlusion complète des coronaires aboutissant à un syndrome coronaire aigu. L’angor spastique correspond à une réduction brutale du calibre d’artères coronaires, consécutive à une vasoconstriction importante de type spasme. Ces spasmes surviennent le plus souvent au repos et pendant la nuit. Syndrome coronaire aigu : Le syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST correspond aux angors instables et infarctus sous-endocardiques. Il est l’expression de la souffrance myocardique liée à l'ischémie et son diagnostic précoce permet d’éviter l’évolution vers le syndrome coronaire aigu avec sus- décalage ST, ou infarctus du myocarde. Il est la manifestation clinique d’une rupture ou une érosion d’une plaque artérielle coronaire, responsable d’une thrombose coronaire le plus souvent incomplète. La libération enzymatique, ou de protéines de structure cardiomyocytaire (comme la troponine T ou C), témoigne de signes de mort cellulaire. Le syndrome coronaire aigu avec sus-décalage du segment ST correspond à l’infarctus du CDBX 2024-2025 © 9/54 myocarde à la phase aiguë. Il est défini sur l’ECG par un sus-décalage persistant du segment ST. Et il correspond à une nécrose ischémique d’une région myocardique, en rapport avec une occlusion complète et prolongée d’une artère coronaire. Pour résumer, devant une douleur thoracique typique, le plus généralement de siège médian, rétrosternal et irradient dans le membre supérieur gauche, on peut suspecter un syndrome coronaire aigu. L’ECG permettra de différencier les occlusions incomplètes du SCA ST-, des occlusions complètes du SCA ST+ et les marqueurs d’ischémie myocardique comme une troponine augmentée, permettra de différencier un infarctus ST- d’un angor instable. Risque cardiovasculaire : Le risque cardiovasculaire peut être augmenté chez les patients avec un certain facteur de risque ou diminué chez les patients avec des facteurs protecteurs. Les facteurs de risque cardiovasculaire tels qu'établis par la Haute Autorité de Santé en 2012, sont : un âge de plus de 50 ans chez l’homme ou plus de 60 ans chez la femme des antécédents familiaux de maladies coronaires précoces (survenues d’un infarctus du myocarde ou de mort subite avant l’âge de 55 ans chez le père ou le frère ou l’âge de 65 ans chez la mère ou la sœur) un tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans une hypertension artérielle permanente traitée ou non un diabète de type 2 traité ou non une concentration en HDL cholestérol de moins de 0,40 g/L Une concentration en HDL cholestérol de plus de 0,60 g/L est, quant à elle, un facteur protecteur cardiovasculaire. 2. Médicaments disponibles Les médicaments anti-ischémiques : On retrouve : CDBX 2024-2025 © 10/54 - Les dérivés nitrés - Les bêtabloquants - Les inhibiteurs calciques - Autres anti-ischémiques : l’ivabradine, la nicorandil, la molsidomine ou la trimétazidine. Ces médicaments agissent en réduisant les besoins en O2 du myocarde et/ou en augmentant les apports en O2 du myocarde. Les médicaments de l’hémostase : - Les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants sont utilisés pour traiter ou prévenir la formation de phénomène de thrombose en fluidifiant le sang. - Les fibrinolytiques sont utilisés dans la prise en charge initiale des syndromes coronaires aigus, afin de dégrader le thrombus formé. Les médicaments de prévention secondaire : Ils servent à prévenir la survenue de récurrence du syndrome coronaire aigu. On retrouve : - Les bêtabloquants ou les inhibiteurs calciques - Les antiagrégants plaquettaires - Les statines (ou les autres hypolipémiants) - Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II - Les antagonistes de l’aldostérone 3. Bon usage Correction des facteurs de risque : Quelque soit la sévérité de l’insuffisance coronaire, la prise en charge au long cours de ces pathologies est toujours basée sur une correction des facteurs de risque cardiovasculaire. Ces recommandations sont capitales pour le patient et doivent être nécessairement suivies à vie : - une prise en charge éventuelle des pathologies associées, comme l’hypertension ou le diabète - un arrêt du tabac - la mise en place d’une activité physique régulière de minimum 30 min, 3 fois par semaine - un contrôle du poids avec un objectif d’IMC inférieur à 25 Kg/m² - des conseils diététiques, surtout si une dyslipidémie est associée - une limitation de la consommation d’alcool CDBX 2024-2025 © 11/54  Angor : La société européenne de cardiologie recommande pour la prise en charge initiale de l’angor : - l’utilisation de dérivés nitrés d’action rapide pour la crise d’angor - un traitement par bêtabloquants et/ou un inhibiteur calcique, pour le contrôle de la fréquence cardiaque et des symptômes → Éventuellement, en deuxième intention, des dérivés nitrés d’action prolongée, de l’ivabradine, le nicorandil ou la trimétazidine peuvent être utilisés pour la prévention des crises d’angor. En prévention secondaire, après le diagnostic d’un premier épisode d’angor, il est recommandé d’utiliser : - de l’aspirine à faible dose (ou si contre indication du clopidogrel) pour leur activité d’antiagrégant plaquettaire - une statine en tant qu’hypolipémiant (ou si contre indication de l’ézétimibe) - un inhibiteur de l’enzyme de conversion (ou un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II si présence associée d’une insuffisance cardiaque, d’hypertension ou de diabète) L’angor spastique, quant à lui, doit être traité en première intention par un inhibiteur calcique associé à un dérivé nitré. SCA ST- (angor instable + IDM ST-) : Concernant les syndrome coronaire aigu ST-, regroupant l’angor instable et l’infarctus du myocarde ST-, il est recommandé pour la prise en charge initiale : - une anticoagulation par héparine, (qu’elle soit non fractionnée ou de bas poids moléculaire), ou par fondaparinux ou par bivalirudine - de l’aspirine à faible à dose, associée à un autre antiagrégant plaquettaire (comme le clopidogrel, le prasugrel ou le ticagrelor) - un bêtabloquants - une statine (ou si contre-indication de l’ézétimibe) - éventuellement un dérivé nitré Pour éviter la récurrence d'événements coronaires, il est recommandé à vie après un SCA ST : - une antiagrégation plaquettaire en bithérapie la première année, puis en monothérapie - un bêtabloquant (ou si contre indication du vérapamil, un inhibiteur calcique mais en l’absence d’insuffisance cardiaque associée) CDBX 2024-2025 © 12/54 - une statine (ou de l’ézétimibe si contre indication) avec pour objectif un LDL cholestérol inférieur à 0,7 g/L - un inhibiteur de l’enzyme de conversion (ou un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II) SCA ST + : Concernant les syndrome coronaire aigu ST+, il est recommandé pour la prise en charge initiale : - une anticoagulation par héparine, qu’elle soit non fractionnée ou de bas poids moléculaire ou par fondaparinux ou par bivalirudine - de l’aspirine à faible à dose associée à un autre antiagrégant plaquettaire comme le clopidogrel, le prasugrel ou le ticagrelor - un bêtabloquant - une statine (ou si contre indication de l’ézétimibe) - un inhibiteur de l’enzyme de conversion (ou un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II → Et si besoin, une re-perfusion coronaire, soit par angioplastie, soit par fibrinolyse, et cette dernière n’est efficace que si elle intervient dans un délais de moins de 12h après la survenue de l’évènement. Enfin, en prévention secondaire du syndrome coronaire aigu ST+, il est recommandé à vie : - une antiagrégation plaquettaire en bithérapie la première année, puis en monothérapie - un bêtabloquant (ou si contre indication du vérapamil, un inhibiteur calcique mais en l’absence d’insuffisance cardiaque associée) - une statine (ou de l’ézétimibe si contre indication) avec pour objectif un LDL cholestérol inférieur à 0,7 g/L - un inhibiteur de l’enzyme de conversion (ou un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II) - un antagoniste de l’aldostérone en cas d’insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection du ventricule gauche inférieur à 40% C) Les médicaments de l’insuffisance cardiaque 1. Rappels physiopathologiques Généralités : L’insuffisance cardiaque est caractérisée par une incapacité du cœur à assurer son fonctionnement CDBX 2024-2025 © 13/54 normal, c'est-à-dire, à pomper un débit sanguin suffisant aux besoins de l’organisme. La mesure de la fraction d’éjection systolique permet de différencier une insuffisance cardiaque systolique d’une insuffisance cardiaque diastolique. L’insuffisance cardiaque est diastolique ou dite à fraction d’éjection préservée quand la fraction d’éjection du ventricule gauche est supérieure à 40%. Dans le cas contraire, elle est dite systolique. Au début, l’insuffisance est asymptomatique, puis la gêne augmente en fonction de l’effort, le stade final aboutissant à une dyspnée de repos. Les insuffisances cardiaques peuvent être classées en fonction des symptômes, selon la classification de la NYHA, allant du stade 1 correspondant à une insuffisance cardiaque sans symptôme au repos ni à l’effort, jusqu’au stade 4 de dyspnée de l’effort. Mécanisme : Le mécanisme de l’insuffisance cardiaque est souvent qualifié de cercle vicieux, dans le sens où les mécanismes compensateurs mis en place par l’organisme pour contrer l’insuffisance cardiaque vont en fait l’aggraver. L’insuffisance cardiaque a pour conséquence principale d’aboutir à une remodelage ventriculaire, c'est-à-dire que le ventricule gauche grossit et est de plus en plus conique à la base. Ce remodelage va générer des contractions, ce qui va encore plus dégrader l’insuffisance cardiaque. Le cœur ayant plus de mal à battre, il va y avoir une diminution du débit cardiaque, et donc de la pression sanguine. Les barorécepteurs qui détectent la baisse de la pression sanguine vont engendrer une activation de la voie sympathique, qui va améliorer la contraction, mais aussi provoquer une vasoconstriction, qui va bloquer la post charge et qui va aggraver la situation. Au niveau rénal, la baisse du débit sanguin va mettre en route tout le système rénine-angiotensine- aldostérone, qui va d’une façon générale, augmenter la libération de rénine et d’angiotensine II. L’angiotensine II va provoquer une vasoconstriction et une libération d’aldostérone qui va augmenter la volémie. Donc, non seulement on va avoir une vasoconstriction mais aussi plus de volume, avec une augmentation de la précharge. Au total, les mécanismes compensateurs vont augmenter la précharge et la post-charge, ce qui est encore plus délétère pour l’insuffisance cardiaque. C’est donc un véritable cercle vicieux. CDBX 2024-2025 © 14/54  Épidémiologie : D’un point de vue épidémiologique, l’insuffisance cardiaque est un véritable problème de santé publique dans les pays industrialisés. Son incidence est évaluée à 1 à 2% de la population adulte et de 6 à 10% chez les personnes de plus de 65 ans. Elle est la cause principale de décès, avec une mortalité annuelle de 5 à 50%, selon le stade de la maladie. Les principaux facteurs de risque sont : l’hypertension artérielle les cardiomyopathies ischémiques les valvulopathies Prise en charge : Pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, il faut distinguer l’insuffisance cardiaque chronique de l’insuffisance cardiaque aiguë, menaçant le pronostic vital. On aura donc des traitements de fond pour l’insuffisance cardiaque chronique et des traitements de la décompensation pour l’insuffisance cardiaque aiguë. Les objectifs de ces traitements sont : - de réduire la charge de travail du cœur : en réduisant la volémie et les résistances périphériques - de renforcer le travail du cœur 2. Médicaments disponibles Médicaments de l’insuffisance cardiaque aiguë : On peut utiliser dans l’insuffisance cardiaque aiguë : - les diurétiques de l’anse par voie intraveineuse, en cas de surcharge hydrosodée, et notamment le fluor zamide - des dérivés nitrés par voie intraveineuse, qui permettent de faire diminuer la précharge - certains médicaments inotropes positifs qui permettent d’améliorer la contraction cardiaque, comme les catécholamines (dobutamine, noradrénaline), la milrinone (inhibiteur de la phosphodiestérase de type III), le levosimendan (disponible uniquement en autorisation temporaire d’utilisation) et la digoxine (uniquement si la décompensation est due à une arythmie complète par fibrillation auriculaire). La prise en charge de l’insuffisance cardiaque aiguë étant très spécifique et relevant de pratiques de réanimation spécialisées, ne sera pas détaillée dans ces cours qui porte uniquement sur la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique. CDBX 2024-2025 © 15/54  Médicaments de l’insuffisance cardiaque chronique : Les médicaments disponibles dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique sont les médicaments du système rénine-angiotensine-aldostérone et surtout les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II. Ils agissent par diminution de la volémie et des résistances périphériques. Les diurétiques de l’anse et éventuellement les diurétiques thiazidiques ou distaux avec les anti- aldostérone agissent en diminuant la volémie. Les bêtabloquants, mais dont le mécanisme d’action n’est pas totalement élucidé, il semblerait qu’ils agissent en luttant contre les effets cardiotoxiques des catécholamines liés à la stimulation adrénergique chronique induite par l’altération de la fonction ventriculaire gauche. Enfin, on peut éventuellement aussi utiliser la digoxine pour ses propriétés tonicardiaques. 3. Bon usage Correction des facteurs de risques : La prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique doit commencer par la correction des facteurs de risque avec des règles d’activités physiques et d’hygiène de vie. Il est ainsi recommandé : - un repos jusqu’au contrôle de l’insuffisance cardiaque, puis d’adapter l’activité physique - une pesée journalière, afin de détecter rapidement une accumulation de liquide dans l’organisme, de réduire le poids corporel pour diminuer la charge de travail - d’éviter l’alcool en grande quantité et le tabac En cas d'insuffisance cardiaque sévère, il est recommandé un repos au lit. Enfin, il est recommandé de surveiller et contrôler la pression artérielle. Un régime hyposodé doit CDBX 2024-2025 © 16/54 également être mis en place avec un apport journalier maximum de 6 g correspondant à un apport diminué de 50% par rapport à la moyenne. Dans les formes sévères, il est recommandé un régime strict avec 3 g de sel par jour. Dans les insuffisances cardiaques réfractaires, avec hyponatrémie de dilution, il est recommandé une restriction hydrique de 750 à 500 ml d’eau par jour. Insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection préservée : Il est recommandé dans l’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection préservée, un traitement par diurétiques de l’Anse en cas de signes congestifs, c'est-à-dire de rétention hydrosodée. Ce traitement doit être de la plus courte durée possible jusqu’à correction de la rétention hydrosodée. Il est également recommandé de corriger les cardiopathies sous-jacentes, comme l’hypertension, l’insuffisance coronarienne ou le diabète. Enfin, il est recommandé une vaccination contre la grippe, tous les ans, et contre le pneumocoque tous les 5 ans, car ils peuvent être responsables d’une décompensation cardiaque. Insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection à 40% : Dans l’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection du ventricule gauche inférieure à 40%, il est recommandé en première intention un traitement par l’inhibiteur de l’enzyme de conversion et par bêtabloquants. La posologie doit être atteinte progressivement sous surveillance clinique de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle et sous surveillance biologique de la Kaliémie. En cas de symptômes persistants, il peut être ajouté un anti-aldostérone ou antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II. Cependant, la triple association ARA II, IEC et anti-aldostérone est contre-indiquée en raison du risque important d’hyperkaliémie. En cas d'échec de ces traitements, ou en cas de fibrillation auriculaire, on peut utiliser la digoxine. En cas de rétention hydrosodée, on peut utiliser un diurétique de l’anse et éventuellement associer un diurétique thiazidique en cas d'œdème résistant. En cas de fibrillation auriculaire, il est recommandé d’instaurer un traitement par anticoagulants et un anti-arythmique de type digoxine ou amiodarone (les anti-arythmiques de classe 1 et le sotalol étant contre-indiqué dans l’insuffisance cardiaque). Enfin, il est recommandé une vaccination annuelle contre la grippe et tous les 5 ans contre le pneumocoque. Conclusion : Il faut retenir la place majeure des médicaments du système rénine-angiotensine-aldostérone et CDBX 2024-2025 © 17/54 des bêtabloquants. L’utilisation de ces médicaments doit toutefois être faite avec précaution avec une introduction progressive et sous surveillance de la kaliémie. Les diurétiques de l’anse peuvent être utilisés en cas de rétention hydrosodée, et possiblement en association avec un thiazidique, il faudra également surveiller la kaliémie. Le fluor zamide en voie intraveineuse est d'ailleurs un des traitements de référence dans le traitement d’urgence de l’insuffisance cardiaque aiguë. Enfin, les digitaliques ne sont pas les traitements de première intention, mais peuvent être utiles en cas de fibrillation auriculaire associée. Ces médicaments étant à marge thérapeutique étroite, il faudra surveiller leur concentration sanguine régulièrement, ainsi que la kaliémie. D) Les médicaments anti-arythmiques : 1. Généralités Rappels physiopathologiques : On peut distinguer 2 types de cellules cardiaques, celles à fibre à réponse rapide, que sont les cellules auriculaires, les cellules ventriculaires et les cellules du faisceau de His Purkinje. Le potentiel de repos de ces cellules est fortement négatif et le potentiel d’action est classique, en 5 phases (figure A) Le deuxième type de cellules sont les fibres à réponse lente, que sont les cellules du nœud sinusal et du nœud auriculo-ventriculaire. Le potentiel de repos de ces cellules est faiblement négatif et le potentiel d’action a un profil particulier (figure B). Potentiel d’action : CDBX 2024-2025 © 18/54 Le potentiel d’action des cellules à fibres à réponse rapide peut se diviser en 5 phases. La forme et la durée de chaque potentiel d’action est déterminée par l’activité de canaux ioniques complexes dans les membranes cellulaires. Au repos, le potassium est majoritairement intracellulaire et le sodium est majoritairement extra- cellulaire. Le maintien des concentrations de repos est principalement assuré par la Na+/K+ ATPase. À la phase 0, la dépolarisation est rapide (quelques millisecondes), avec inversion du potentiel qui devient positif. Cette dépolarisation est due à un accroissement de la perméabilité membranaire qui entraîne un flux entrant passif de sodium. La phase 1 correspond à la repolarisation rapide précoce due à un flux transitoire sortant de potassium. La phase 2 est la phase de plateau, avec une repolarisation lente due à un flux entrant lent de calcium. À la phase 3, la repolarisation est rapide, et est due à l’activation de flux potassique sortant et à une inactivation du flux calcique entrant. Durant cette phase on parle de période réfractaire effective, c'est-à-dire que la dépolarisation est possible, mais non propagée. Enfin, la cellule revient à son potentiel de repos, c’est la phase 4. Généralités sur les anti-arythmiques : Les médicaments anti-arythmiques sont destinés à réduire la morbidité et la mortalité associée aux troubles du rythme cardiaque ventriculaire et supraventriculaire. Les principales caractéristiques de ces médicaments sont : un index thérapeutique étroit pour la majorité d’entre eux avec des effets indésirables potentiellement graves voir mortels CDBX 2024-2025 © 19/54  une grande hétérogénéité de médicaments existants et de leurs effets cellulaires et cliniques une grande variabilité des effets thérapeutiques et toxiques selon la nature de l’arythmie traitée et les pathologies cardiaques sous-jacentes → Leur utilisation est donc très délicate et leurs effets indésirables nombreux. Les classes pharmacologiques : L’utilisation thérapeutique des anti-arythmiques est facilitée par la connaissance de leurs propriétés électrophysiologiques cellulaires. Celles-ci sont classées en 4 grandes classes : c’est la classification de Vaughans-William. On retrouve : - Les anti-arythmiques de classe 1 correspondent aux bloqueurs des canaux sodiques rapides, répartis en 3 sous-classes : a, b et c, en fonction de l’amplitude de l’effet et l'existence d’autres propriétés - Les anti-arythmiques de classe 2 correspondent aux bêta bloquants adrénergiques - Les anti-arythmiques de classe 3 correspondent aux bloqueurs des canaux potassiques - Les anti-arythmiques de classe 4 correspondent aux bloqueurs des canaux calciques lent Certains anti-arythmiques peuvent appartenir à plusieurs classes, comme l'amiodarone qui a une action pouvant être classée dans les 4 classes mais dont l’action majoritaire est de bloquer les canaux potassiques. C’est pourquoi il est classé dans les antiarythmiques de classe 3. Le sotalol, qui est un bêtabloquant (donc de classe 2), est aussi un antiarythmique de classe 3. 2. Anti-arythmiques de classe 1 Caractéristiques: Les principaux médicaments ayant une activité anti-arythmique sont : - de classe Ia : l’hydroquinidine et le disopyramide - de classe Ib : la lidocaïne - de classe Ic : le flécaïnide et la propafénone Les anti-arythmiques de classe 1, ont tous pour action de diminuer la vitesse de dépolarisation des cellules à fibres à réponse rapide par inhibition du courant sodique rapide entrant à la phase 0 du potentiel d’action. Cette action est également appelée effet stabilisant de membrane ou encore effet quinidine like. Cette action ralentit la propagation de l'influx et diminue l’excitabilité des cellules. Les anti- arythmiques de la sous classe 1a ayant aussi un effet de blocage des canaux potassiques, ils CDBX 2024-2025 © 20/54 augmentent la période réfractaire effective, c’est-à-dire qu’ils augmentent le temps de repolarisation de la cellule et donc la période pendant laquelle elle ne peut pas se dépolariser. D’une façon générale, ces antiarythmiques ont pour effet de ralentir la conduction et donc rallongent la durée du potentiel d’action membranaire, ce qui contribue à leur pouvoir anti- arythmique, mais aussi pro-arythmogène. Mécanisme d’action : Les différences entre les 3 sous-classes Ia, Ib et Ic peuvent être résumées de la façon suivante (voir le tableau). Les anti-arythmiques Ia bloquent la sortie de potassium donc ils augmentent le temps de repolarisation et la durée du potentiel d’action. Ils ont de plus un effet inotrope négatif. À l’ECG, l'intervalle QRS est augmenté. Les anti-arythmiques Ib favorisent plutôt la sortie de potassium, ils diminuent donc le temps de repolarisation et la durée du potentiel d’action. À l’ECG il n’y a pas de modification de l’intervalle QRS. Les anti-arythmiques Ic ont peu d’action sur les canaux potassiques et ont une action inotrope négatif. À l’ECG, l’intervalle QRS est augmenté. CDBX 2024-2025 © 21/54 → En résumé, les anti-arythmiques de classe 1 diminuent la vitesse de dépolarisation à la phase 0 par diminution de la vitesse du flux entrant sodique, et les anti-arythmiques 1a diminuent également la repolarisation par blocage des canaux potassiques. Indications/ Contre-indications : Les principales indications sont les anti-arythmiques des sous classes Ia et Ic. Ils sont utilisés dans le traitement ou la prévention des récidives de fibrillations auriculaires ou autres tachycardies supraventriculaires. Les anti-arythmiques de la sous classe Ib ne sont quasiment plus utilisés, à part éventuellement en traitement d’urgence dans les tachycardies ventriculaires, mais uniquement en milieux spécialisés. Ces antiarythmiques sont tous contre-indiqués en cas d’insuffisance cardiaque, d’insuffisance coronaire ancienne ou active, et de bloc auriculo-ventriculaire ou de bloc de branche de haut grade non appareillé. Principaux effets indésirables : Il faut retenir que les anti-arythmiques de classe I sont tous pro-arythmogènes, du fait de leur action de diminution de la vitesse de conduction, ils peuvent ainsi être à l’origine de troubles du rythme ventriculaire ou de flutter. Les anti-arythmiques de la sous-classe Ia peuvent provoquer également des torsades de points par dépolarisation précoce et des effets atropiniques comme une sécheresse buccale, constipation, hypertension intraoculaire, trouble de l'accommodation ou encore rétention d'urine. La lidocaïne (classe 1b) peut provoquer des effets indésirables neurologiques comme des tremblements, des crises d’épilepsie ou des troubles de conscience. Enfin, le flécaïnide (classe 1c) peut provoquer des effets indésirables neuro-sensoriels, comme des vertiges, des troubles visuels ou des tremblements. 3. Anti-arythmiques de classe II Caractéristiques : Les anti-arythmiques de classe II sont les bêtabloquants. Les principaux médicaments sont les bêtabloquants ayant une activité stabilisante de membrane avec : - l’acébutolol, le nadolol, le pindolol, le propranolol - le sotalol (également classé comme anti-arythmique de classe III). Le mécanisme des effets anti-arythmiques des bêtabloquants sont moins bien connus mais il est certain qu’ils passent largement par la réduction du tonus sympathique. En effet la stimulation bêta-adrénergique est responsable d’augmentation : CDBX 2024-2025 © 22/54 - de l’amplitude des courants calciques et potassiques - des courants pacemaker - des post-dépolarisations → Un blocage des récepteurs bêtas permettra de ralentir le rythme cardiaque, de diminuer les concentrations calciques intracellulaires et d’inhiber les post-dépolarisations. En résumé, sur le schéma du potentiel d’action, l’activité sympathique agit principalement sur la phase 2 par augmentation de l’amplitude des courants calciques et potassiques et sur la phase 4 en augmentant les post- dépolarisations. Les bêtabloquants vont donc diminuer à la fois les concentrations calciques et les post-dépolarisations. Indications : En tant qu’anti-arythmiques, les bêtabloquants sont indiqués dans le traitement des arythmies supraventriculaire et ventriculaire et sont notamment très utiles chez les coronariens et pour les troubles du rythme causés par une activation sympathique. Concernant les autres caractéristiques de ces médicaments, le professeur nous renvoie vers le cours spécifique des bêtabloquants (Contre-indications/ Précautions d’emplois/ Effets indésirables … Cf. cours bêta-bloquants). 4. Anti-arythmiques de classe III Caractéristiques : Les 3 anti-arythmiques principaux de classes III sont - l’amiodarone, la dronédarone - le sotalol (aussi un bêtabloquant) Leur mécanisme d’action est basé sur : CDBX 2024-2025 © 23/54 - un allongement de la phase 3 du potentiel d’action par blocage des canaux potassiques - un mécanisme d’action de l’amiodarone et de la dronédarone complexe : ce sont des inhibiteurs multi-canaux (ce qui explique qu’ils aient également des activités anti-arythmiques de classe I, II et IV) → Ils agissent principalement par : - blocage des canaux potassiques, ce qui prolonge la durée du potentiel d’action et l’intervalle QT à l’ECG - ils augmentent la période réfractaire effective - Ce sont des antagonistes bêtas non compétitifs, chronotropes, bathmotropes et dromotropes négatifs. En ce qui concerne le sotalol, il agit à la fois par son mécanisme d’action de bêtabloquant et par une inhibition des canaux potassiques. En résumé sur le schéma du potentiel d’action, les anti-arythmiques de classe 3 agissent sur la phase 3 du potentiel d’action, par inhibition des canaux potassiques. Indications : L’amiodarone, un des médicaments assez prescrit en France, est indiqué pour le ralentissement de la fréquence ventriculaire en présence d’une fibrillation auriculaire permanente. Il est indiqué dans le traitement et la prévention des récidives de fibrillations auriculaires, et des troubles du rythme ventriculaire documentés symptomatiques et invalidants. La dronédarone est restreinte depuis 2012 à une seule indication, celle du maintien du rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les patients cliniquement stables atteints de fibrillation auriculaire paroxystique ou persistante. Le sotalol, lui, est indiqué en prévention des récidives de fibrillations auriculaires et dans le traitement et la prévention des récidives du trouble du rythme ventriculaire documentés symptomatiques et invalidants. Leurs contre-indications respectives : CDBX 2024-2025 © 24/54 L’utilisation de l’amiodarone est contre-indiquée en cas de bradycardie, d’hypotension, de dysfonction sinusale, de trouble de la conduction de haut degré, et en raison de sa contenance en iode, elle est aussi contre-indiquée en cas d'hyperthyroïdie ou d’allergie à l’iode. La dronédarone, en raison principalement d’effets indésirables nombreux, est contre-indiquée en cas de bloc auriculo-ventriculaire, de dysfonction sinusale, de trouble de la conduction, de bradycardie, de fibrillation auriculaire permanente, d’insuffisance cardiaque, de conditions hémodynamiques instables, d'antécédents de toxicité hépatique ou pulmonaire avec l’amiodarone et d’insuffisance hépatique ou rénale sévère. Le sotalol est, lui, contre-indiqué chez les patients ayant un intervalle QT long à l’ECG ou des antécédents de torsade de pointe, en plus des contre-indications classiques des bêtabloquants. Pharmacocinétique : Quelques mots de pharmacocinétique concernant l’amiodarone et la dronédarone, car leur pharmacocinétique particulière explique en partie leurs effets indésirables. L’amiodarone est une molécule très lipophile, qui va donc avoir une diffusion tissulaire énorme et donc s’accumuler dans les tissus. Elle est également une source importante d’iode. La demi-vie de ce médicament est d’environ 1 mois, il faut donc l’initier avec une dose de charge et s’attendre à une élimination lente en cas d’arrêt. Le métabolite est actif, et l’amiodarone est un inhibiteur enzymatique hépatique du cytochrome p450 (CYP2D6 et CYP3A4) et de certains transporteurs. → Il faudra donc être vigilant quant aux interactions médicamenteuses. La dronédarone a été conçue de façon à être moins lipophile, pour éviter en théorie les effets indésirables de l’amiodarone, mais en réalité elle s’est avérée aussi moins efficace et avec d’autres problèmes de toxicité. Effets indésirables : L’amiodarone peut être responsable de bradycardie et de torsade de pointe (le risque est faible car elle est aussi un anti-arythmique de classe IV). À long terme, la dose cumulée reçue peut être toxique et responsable de dysthyroïdie (en raison de l’apport d’iode). Cet effet est fréquent à environ 15 à 20% des patients et est plutôt de type hyper-thyroïdie dans les pays où il a une carence en iode ou de type hypo-thyroïdie dans les pays non carencé en iode. Ce qui peut aussi entraîner des fibroses pulmonaires graves mais heureusement rares ou d’une photosensibilisation (en générale plus gênante que grave). La dronédarone, dont le profil d’effets indésirables était meilleur dans les essais cliniques que l’amiodarone, a été responsable après sa commercialisation d’insuffisance hépatique aiguë mettant en jeu le pronostic vital, ce qui nécessite en pratique une surveillance régulière de la fonction hépatique pendant le traitement. Elle peut également être responsable de décompensation cardiaque, c’est pourquoi elle est contre-indiquée chez l’insuffisant cardiaque, et CDBX 2024-2025 © 25/54 malgré une lipophilie moins importante, elle peut également provoquer une pneumopathie interstitielle. Ce médicament a été déremboursé en 2012 après 3 ans de commercialisation, en raison d’une efficacité moindre par rapport à l’amiodarone et du risque d’atteinte hépatique et de décompensation cardiaque. En ce qui concerne le sotalol, ce médicament possède les effets indésirables classiques des bêtabloquants plus des effets pro arythmiques et de troubles de la conduction. Interactions médicamenteuses : Il faudrait être particulièrement vigilant avec l’utilisation de l’amiodarone (un inhibiteur enzymatique du CYP2D6 et CYP3A4), et donc susceptible de modifier l’élimination de nombreux produits métabolisés par ces enzymes. Elle augmente également les effets des anti-vitamine K par déplacement des protéines plasmatiques, et en raison de son risque de bradycardie, elle est à utiliser avec précaution avec les autres médicaments bradycardisants (digoxine, bêtabloquants, inhibiteurs calciques,...). La dronédarone est contre-indiquée avec les inhibiteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 3A4, CYP3A4, et les médicaments qui induisent des torsades de pointes. Enfin, le sotalol a les mêmes interactions médicamenteuses que les bêtabloquants. 5. Anti-arythmiques de classe IV Caractéristiques : Les anti-arythmiques de classe IV principaux sont les inhibiteurs calciques mais seuls le diltiazem et le vérapamil possèdent des activités anti-arythmiques, les dihydropyridines ayant des effets uniquement vasculaires. Le mécanisme d’action est une inhibition des canaux calciques lents, ce qui implique : - un ralentissement de la conduction du nœud auriculo-ventriculaire - une bradycardie - un allongement de la période réfractaire Sur le schéma du potentiel d’action, ces médicaments vont donc agir sur la phase 2 du potentiel d’action, par inhibition des canaux calciques lents. CDBX 2024-2025 © 26/54  Indications : Le diltiazem et le vérapamil sont principalement utilisés pour le ralentissement de la fréquence ventriculaire en présence d’une fibrillation auriculaire permanente. Le professeur nous renvoie vers le cours spécifique des inhibiteurs calciques pour les autres caractéristiques de ces médicaments (Contre-indications /Précautions d’emplois/ Effets indésirables … Cf. cours inhibiteurs calciques). 6. Autres anti-arythmiques Digitaliques : Tout d’abord la digoxine qui est un digitalique utilisé en insuffisance cardiaque (voir cours spécifique du cours digitaliques pour plus de renseignements sur ce médicament). Elle peut être utilisée dans les troubles du rythme supraventriculaire et notamment la fibrillation auriculaire et le flutter auriculaire, pour leur ralentissement de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculo-ventriculaire. Autres : L’adénosine triphosphate est un activateur du courant potassique acétylcholine dépendant, présent seulement au niveau du nœud sinusal et du nœud auriculoventriculaire. Elle peut être utilisée pour l’interruption des tachycardies supraventriculaires par voie intraveineuse et uniquement en milieu spécialisé sous monitoring cardiaque. L’atropine, un antagoniste cholinergique, est également utilisée pour traiter certains troubles du rythme liés à une hypertonie vagale. 7. Bon usage Règles de prescription : Avant toutes mises en place de traitements anti-arythmiques, il faudra traiter et identifier les éventuelles facteurs favorisant les arythmies tels que : - les hypokaliémies - les hypomagnésémies - l’insuffisance cardiaque, l’ischémie myocardique - certains médicaments : les antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques, les sympathomimétiques, les anti-arythmiques … CDBX 2024-2025 © 27/54 Le trouble du rythme devra impérativement être prouvé par ECG ou un Holter et évaluer la balance bénéfices/risques du traitement pour vérifier que les bénéfices attendus ne soient pas inférieurs aux risques des effets indésirables. L’initiation d’un traitement antiarythmique doit toujours être faite en milieu spécialisé, à posologie réduite et sous surveillance étroite cardiologique et pharmacologique. La monothérapie est la règle. On envisagera la bithérapie qu’après avis spécialisé, et il ne faut pas associer 2 antiarythmiques de la même classe, ni un anti-arythmique Ia avec un Ic. La surveillance et l’adaptation des posologies se fera par l’ECG ou le Holter et les dosages plasmatiques. Il faudra être particulièrement vigilant en cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère. Il faudra également être vigilant aux associations avec les diurétiques hypokaliémiants qui peuvent favoriser les arythmies et aux autres médicaments aux propriétés anti-arythmiques. Cet algorithme représente les recommandations de la société européenne de cardiologie pour le choix de l’anti-arythmique dans le traitement de la fibrillation auriculaire, qui est le trouble du rythme le plus fréquent. L’amiodarone est la thérapeutique la plus efficace dans le maintien du rythme sinusal, mais en raison de ces effets indésirables nombreux et potentiellement graves, elle doit être recommandée uniquement en seconde intention. En l'absence de cardiopathies sous-jacentes ou chez les patients ayant une hypertension artérielle sans hypertrophie du ventricule gauche, on prescrira préférentiellement le flécaïnide, la propafénone et le sotalol, et chez les patients ayant une insuffisance coronaire, le sotalol. → La dronédarone est encore présente dans les recommandations européennes, mais en France son utilisation est très restreinte, d’une part par son AMM et d'autre part par son déremboursement et il est donc quasiment pas utilisé. Conclusion : Il faut retenir que les médicaments anti-arythmiques ont des indications restreintes et leur CDBX 2024-2025 © 28/54 initiation relève essentiellement du spécialiste. Cependant, la surveillance, en particulier pour le traitement de la fibrillation auriculaire, concerne tous les médecins. L’index thérapeutique de ces médicaments est étroit et nécessite donc une surveillance cardiologique et pharmacologique si c’est possible avec des dosages sanguins des concentrations sanguines du médicament. Leurs effets indésirables sont nombreux et potentiellement graves voire mortels, et tous les anti- arythmiques ont un risque pro-arythmogène. Enfin, aucun anti-arythmique n’a fait la preuve d’une réduction de la morbidité ou de la mortalité de cause cardiovasculaire, à l’exception des bêtabloquants dans les troubles du rythme post- infarctus. II. LES MÉDICAMENTS EXISTANTS A) LES MÉDICAMENTS DU SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINE-ALDOSTÉRONE Ce cours sur les médicaments du système rénine-angiotensine-aldostérone a pour objectif de vous présenter d’une façon détaillée les médicaments de cette classe et leur caractéristiques. Avant de détailler les différents médicaments agissant sur ce système, il est important de bien comprendre quels sont les mécanismes en jeu. Ce système est classiquement considéré comme un système hormonal. La rénine circulante, provenant des cellules juxta- glomérulaires rénales, agit sur l’angiotensinogène produit par le foie pour produire de l’angiotensine I. Cette angiotensine I est convertie à son tour en angiotensine II par l’enzyme de conversion endothéliale. Cette enzyme de conversion va également transformer la bradykinine, un puissant vasodilatateur, en peptide inactif. → L’effet principal de ce système est d’assurer la régulation à court et long terme de la pression artérielle. L’angiotensine II, via les récepteurs AT1, a un effet vasoconstricteur très puissant et des effets rénaux de type diminution de l’excrétion urinaire de sodium, augmentation de l’excrétion urinaire de potassium et augmentation de la libération d’aldostérone par la corticosurrénale. Cela permet donc une augmentation de la volémie. L’angiotensine II exerce également un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de rénine. Cette sécrétion de rénine pouvant être activée par une baisse de la perfusion rénale et une stimulation du système sympathique. Quand la pression de perfusion rénale est basse, l’angiotensine II, en CDBX 2024-2025 © 29/54 contractant l’artériole efférente du glomérule, permet de maintenir un débit de filtration glomérulaire suffisant. 1. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion Généralités : Les médicaments les plus importants du système rénine-angiotensine sont les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou IEC. Les IEC sont des médicaments dont la DCI (dénomination commune internationale) contient le suffixe -pril. Ils ont été découvert dans les années 60 à partir du venin de certaines vipères qui avaient des propriétés d’intensification de la réponse à la bradykeine. On retrouve le captopril, l’enalapril, le ramapril, … Leur principale caractéristique est qu’ils sont tous éliminés par voie rénale. Le mécanisme d’action des IEC peut-être séparé en 2 voies : - premièrement, ils inhibent la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II. Leur effet est donc d’inhiber les effets liés à la synthèse d’angiotensine II, c’est-à-dire vasoconstriction et augmentation de la volémie. De plus, en inhibant la formation d’angiotensine II, les IEC cassent la boucle de rétrocontrôle négatif lié à l’angiotensine II. - deuxièmement, ils augmentent les concentrations de bradykinine et donc la vasodilatation. L’effet hypotenseur des IEC est réel. Cependant, cet effet est modeste chez les personnes avec un rapport sodique normal. Inversement, en cas d’activité rénine plasmatique élevé, l’effet hypotenseur est immédiat et soutenu. Indications/ Contre-indications Les IEC ont montré leur efficacité dans de nombreux essais cliniques. Ils sont indiqués en première intention dans : - l’hypertension artérielle - l’insuffisance cardiaque (en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche) Ils sont aussi recommandés à vie, dans la prévention secondaire du syndrome coronaire aigu. Certains IEC sont indiqués dans la néphropathie protéinurique du diabétique grâce à leur effet de CDBX 2024-2025 © 30/54 diminution de la filtration glomérulaire qui permet de ralentir la progression de l’atteinte rénale. Les IEC sont contre-indiqués dans les cas : d’allergie de l’hyperkaliémie dans la sténose bilatérale de l’artère rénale : comme le rein réagit à la sténose en augmentant la rénine, si on traite par IEC il va y avoir une perte de ce phénomène de compensation et donc un risque majeur d’insuffisance rénale aigüe avec une anurie de la femme enceinte (comme tous les médicaments SRAA) Effets indésirables Les effets indésirables des IEC peuvent être classés en fonction de leur mécanisme d’action. On retrouve d’une part, ceux liés aux effets sur la bradykinine avec les angio-œdèmes et la toux (chez 5 à 20 % des patients et une des causes les plus fréquentes d’arrêt du traitement). Et les IEC liés aux effets sur l’angiotensine II avec l’hypotension orthostatique (prudence chez la personne agée), l’hyperkaliémie et un risque d’insuffisance rénale fonctionnelle qui nécessitera une surveillance de la créatininémie surtout si on l’associe à un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Interactions médicamenteuses/ Précautions d’emploi Comme les IEC sont hyperkaliémiants, il faudra être vigilant avec tous les médicaments pouvant augmenter la kaliémie comme les sels de potassium, les diurétiques, épargneurs de potassium. Les AINS peuvent aussi aggraver l’hyperkaliémie et augmenter le risque d’insuffisance rénale. L’initiation d’un IEC doit toujours être fait à la plus petite dose (précautions d’emploi) et on augmentera la posologie si besoin et en surveillant la natrémie. Enfin, il faudra être vigilant en cas d’atteinte de la fonction rénale et adapter les doses si besoin. 2. Antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II Généralités Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II, également appelés ARA II, ont une DCI qui se termine par le suffixe -sartan (candésartan, losartan, valsartan, …). Ce sont des médicaments qui agissent directement sur les récepteurs AT1 à l’angiotensine II, et n’ont donc pas d’action sur la transformation de la bradykinine, ce qui est intéressant du point de vue des effets indésirables et à l’accumulation de la bradykinine par traitement avec les IEC. CDBX 2024-2025 © 31/54  Indications/ Contre-indications : Ces médicaments sont indiqués, comme les IEC dans : - l’hypertension artérielle - l’insuffisance cardiaque - la prévention secondaire du syndrome coronaire aigu. Cependant, ils sont prescrits en deuxième intention après les IEC en cas de contre indication ou d’effets indésirables à ces médicaments. Ils sont contre-indiqués en cas : d’allergie d’hyperkaliémies d’insuffisance rénale sévère de grossesse. → Ils peuvent, contrairement aux IEC, être utilisés dans le cas de la sténose bilatérale de l’artère rénale mais avec précaution. Effets indésirables Les sartans sont dépourvus d’effets liés à l’accumulation de bradykinine, cependant ils peuvent provoquer comme les IEC une hypotension orthostatique, une hyperkaliémie et une insuffisance rénale fonctionnelle (en particulier lorsqu’ils sont associés à un AINS). Plusieurs cas d’entéropathies sous olmésartan ont été rapportés. Il s’agit de cas graves et imprévisibles qui peuvent se manifester dans un délai de plusieurs mois ou années par une diarrhée sévère. Il faudra donc être vigilants devant tous les signes évocateurs (diarrhée chronique sévère, perte de poids...) Ces effets indésirables existent également avec tout les autres ARA II mais de manière exceptionnelle. Le service médical rendu de sous olmésartan a été réevalué comme insuffisant et ce médicament a été remboursé. Association valsartan/sacubritil Cette association a été développé pour le traitement de l’insuffisance cardiaque. Ce médicament associe à un ARA II, le sacubitril (un inhibiteur de la néprilysine qui est une enzyme de dégradation du système des peptides natriurétique). De façon simplifiée, cette inhibition va engendrer une vasodilatation, une augmentation de la natriurèse, de la filtration glomérulaire, du débit sanguin rénal et une inhibition de la libération de rénine et d’aldostérone. Cela va donc renforcer l’action du valsartan. Ce médicament est indiqué dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection du ventricule gauche