Revisión: Las Anfetaminas (PDF)

REVISIÓN Las anfetaminas P. ROBLEDO Universidad Pompeu Fabra e IMIM. Barcelona. Es...

REVISIÓN Las anfetaminas P. ROBLEDO Universidad Pompeu Fabra e IMIM. Barcelona. España. RESUMEN. Objetivo. Las anfetaminas son aminas cluyendo el intercambio por difusión a través de los simpatomiméticas de fórmula química estructural transportadores de membrana, la perturbación del semejante a la adrenalina. Las más utilizadas, de transportador vesicular de monoaminas, inhibición donde derivan las más modernas drogas de este de la monoamino oxidasa (MAO) y promoción de la grupo, son el sulfato de d-anfetamina (dexedrina) y síntesis de neurotransmisor. El consumo repetido de el sulfato de anfetamina racémica (benzedrina). anfetaminas se asocia a la aparición de fenómenos Material y métodos. Se revisa la neurobiología, ac- de tolerancia, sensibilización y dependencia. En se- ciones farmacológicas, toxicidad e indicaciones de res humanos, la administración repetida de anfeta- la anfetaminas. minas puede producir perturbaciones persistentes Resultados. Producen estimulación del sistema a nivel cognitivo y emocional y pueden aparecer nervioso simpático con incremento del diámetro pu- cuadros psicóticos aun después de la retirada de la pilar (midriasis), sequedad de boca, sudoración, droga. El uso repetido de metanfetamina puede pro- temblor, tensión mandibular (trismo), movimientos ducir neurotoxicidad evidenciada por alteraciones masticatorios o rechinar de dientes (bruxismo) y un persistentes a nivel neuroquímico y neuronal inclu- ligero incremento de la temperatura corporal. Au- yendo lesiones en los axones y terminaciones que mentan la presión arterial y la frecuencia cardíaca contienen monoaminas. (palpitaciones o taquicardia). Son sustancias lipo- Conclusiones. Las indicaciones terapéuticas ac- solubles que pasan bien las membranas celulares y tuales de las anfetaminas son muy reducidas. No se atraviesan la barrera hematoencefálica y la placen- recomiendan para reducir el hambre en el trata- ta. A nivel del sistema nervioso central producen miento de la obesidad. Las dos únicas indicaciones sensación de alerta, estimulación, mejoría del rendi- para su uso son el tratamiento de la narcolepsia y miento intelectual y de la ejecución de tareas ma- del déficit de atención infantil. En estos niños la sus- nuales, sensación de energía, disminución del can- tancia más utilizada es el metilfenidato. sancio, del sueño y del hambre. Tienen un gran PALABRAS CLAVE: metanfetamina, neurotoxicidad, potencial de abuso y pueden causar dependencia. tolerancia, sensibilización, dependencia, refuerzo. La acción de las anfetaminas involucra a varios neurotransmisores como son la dopamina, la seroto- nina, la adrenalina y la noradrenalina. Su acción consiste principalmente en aumentar los niveles si- Amphetamines nápticos de monoaminas por varios mecanismos, in- ABSTRACT. Objective. The amphetamines are sym- pathomimetic amines with similar chemical formu- la to adrenaline. The most commonly used, from Correspondencia: where most of the newer drugs derive are d-amp- P. ROBLEDO hetamine (Dexedrine) and d-l amphetamine (Ben- Universidad Pompeu Fabra e IMIM. zedrine). They produce stimulation of the sympat- Calle Dr. Aiguader 88. 08003 Barcelona. España. hetic nervous system with increment of the pupil Correo electrónico: [email protected] diameter, dryness of mouth, sweating, trembling, Recibido: 16-06-2008 jaw tension, chewing movements, and a light incre- Aceptado para su publicación: 28-06-2008 ase in temperature. 166 Trastornos Adictivos. 2008;10(3):166-74  Robledo P. Las anfetaminas Material and methods. The neurobiology, phar- en laboratorios farmacéuticos de los Estados Unidos y macological and toxicological actions, as well as the cinco años después, durante la Ley Seca, Smith Kline & clinical use of amphetamines is reviewed. French, la empresa farmacéutica que adquirió las paten- Results. They increase arterial blood pressure tes de Alles, la introdujo en la práctica médica bajo el and heart frequency (tachycardia). Because they nombre comercial de Benzedrina® (bennies para los asi- are very lipophilic substances, they are readily ab- duos). Casi enseguida salió al mercado su isómero más sorbed when taken orally, they cross cell membra- activo, la dextroanfetamina comercializada como Dexe- nes, the blood-brain barrier and the placenta. At drina® (dexies). Después de su inclusión en las listas de the level of the central nervous system, they produ- sustancias controladas, ambos tipos de anfetamina apa- ce euphoria, stimulation and increase the sensation recieron en el mercado negro norteamericano bajo ape- of energy, improve intellectual performance and lativos relacionados con sus efectos subjetivos tales execution of manual tasks, and decrease sleep and como speed (velocidad) y uppers (activadores). appetite. They have great abuse potential and can cause dependence. The actions of amphetamines in- volve various neurotransmitter systems including Estructura y clasificación dopamine, serotonin, adrenaline and noradrenali- ne. Their action consists mainly in augmenting the Las anfetaminas son aminas simpatomiméticas, de synaptic levels of monoamines by various mecha- fórmula química estructural semejante a la adrenalina nisms including, exchange by diffusion through the (fig. 1). Las dos anfetaminas más utilizadas, de donde plasmalemmal transporters, disruption of the vesi- derivan las más modernas drogas de este grupo son: cular monoamine transporters, inhibition of mono- el sulfato de d-anfetamina o d-fenil-isopropilamina amine oxidase (MAO) and promotion of monoami- (dexedrina), que corresponde al isómero dextrógiro de ne synthesis. The repeated use of amphetamines has esta sustancia, y el sulfato de anfetamina racémica been associated to the development of tolerance, (benzedrina) (fig. 2). El compuesto dextrógiro (dexe- sensitization and dependence. In humans, repeated drina o d-benzedrina) es dos veces más activo que el use of amphetamines can produce persistent cogni- compuesto racémico (benzedrina) y cuatro veces más tive and emotional deficits, and can induce episodes activo que el levógiro. Desde el punto de vista farma- of acute psychosis long after use has been disconti- cológico, a medida que un compuesto de estructura nued. The repeated administration of methamphe- química semejante a la adrenalina se va apartando de tamine can produce neurotoxicity evidenced by per- ella para aproximarse a las anfetaminas, éste va au- sistent neurochemical and neuronal alterations mentando su actividad estimulante del SNC y dismi- including axonal damage. nuyendo su actividad sobre la periferia del organismo Conclusions. Currently, they have few therapeu- (sistema neurovegetativo). tic indications. They are not recommended for ap- Entre los preparados psicoestimulantes anfetamíni- petite reduction in the treatment of obesity. The two cos más utilizados destacan la anfetamina, fentermina, only indications are in the management of narco- clorfentermina y metanfetamina (fig. 3), este último de lepsy and in children to treat attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD), where the most common substance used is methylfenidate. KEY WORDS: methamphetamine, neurotoxicity, tole- HO CH CH2 NH CH3 rance, sensitization, dependence, reward. OH HO Origen de la anfetamina Figura 1. Estructura química de la adrenalina. La anfetamina fue sintetizada por primera vez en 1887 por L. Edelano. En 1920, Gordon Alles descubrió que el compuesto original, el sulfato de anfetamina y su CH2 CH NH2 dextroisómero, aún más activo, el sulfato dextroanfeta- CH3 mínico, poseían la capacidad de estimular el sistema ner- vioso central (SNC). En 1931 comenzaron a estudiarla Figura 2. Estructura química de la dl-anfetamina. Trastornos Adictivos. 2008;10(3):166-74 167  Robledo P. Las anfetaminas CH3 CH3 con la consiguiente depleción del neurotransmisor1,2. CH2CHNH2 CH2CHNH3 Este aumento de dopamina en las áreas del hipotálamo lateral regula de forma dosis-dependiente la sensación de apetito. Mientras que los niveles elevados de dopa- Anfetamina Metanfetamina mina en las vías nigroestriatales y mesocorticolímbi- cas (fig. 5) han sido implicados en las propiedades psi- COOCH3 CH3 coestimulantes y gratificantes de la anfetamina. C N CHOHCHNHCH3 H Inhibición en la recaptación de serotonina Metilfenidato Efedrina La anfetamina aumenta las concentraciones extra- celulares de serotonina3 por desplazamiento del neu- rotransmisor de su transportador presináptico específi- CH3 co. Cuando la anfetamina se une a los transportadores CHOCHNH2 de serotonina, por una parte evita que ésta pueda entrar en el terminal y por otra invierte el mecanismo de re- captura de modo tal que la serotonina sale al espacio Catinona sináptico. Este mecanismo parece más selectivo para Figura 3. Estructura química de la anfetamina y algunos deri- fármacos como la fenfluramina y la dexfenfluramina, vados. los cuales también liberan serotonina de sus depósitos intracelulares y son capaces de activar receptores 5- HT1. El aumento de serotonina también interviene en gran importancia, pues es la base del grupo de MDMA el efecto anorexígeno producido por las anfetaminas. (3,4-metilenodioximetanfetamina; éxtasis). También han ido surgiendo una serie de compuestos que perte- necen al grupo de aminas heterocíclicas no anfetamíni- Aumento de la liberación de noradrenalina cas, obtenidos a partir del ácido piperdinacético, como Las anfetaminas facilitan la liberación de noradrenali- el metilfenidato y el pripadol. Otras aminas heterocícli- na al ser transportadas hasta las terminaciones nerviosas cas son el facetoterano y la fenmentracina. Estos fár- por el mecanismo de recaptación (fig. 4). Una vez en las macos son relativamente recientes, aunque la planta de terminaciones nerviosas son captadas por el transporta- la que procede la efedrina (Catha edulis) ya había sido dor vesicular a cambio de noradrenalina, que se escapa al utilizada desde la antigüedad en el tratamiento del citosol. Sólo actúan débilmente sobre los receptores adre- asma. A partir de los años sesenta la publicidad pone de nuevo en auge el consumo de anfetaminas debido a sus propiedades inhibidoras del apetito (anorexígenas). Neurona transmisora Anfetamina Vesículas de DA/NA Mecanismos de acción Las anfetaminas tienen un mecanismo de acción que + Transportador involucra a varios neurotransmisores como son la dopa- Recapacitación DA/NA recapacitación tipo 1 mina, la serotonina, la adrenalina y la noradrenalina. tipo 1 DA/NA X bloqueado por cocaína X Anfetamina Receptor Cocaína Incremento de la liberación de dopamina de DA/NA El aumento de la concentración del neurotransmisor en el espacio sináptico se produce tanto por bloqueo de la recaptación, en un mecanismo similar al de la co- Neurona receptora caína pero con un punto de fijación diferente, como por aumento de la liberación, ya que la d-anfetamina pue- Figura 4. Esquema del mecanismo de acción de las anfetaminas de penetrar en la neurona y desplazar a la dopamina de sobre los sistemas de neurotransmisión dopaminérgico y nora- sus depósitos citoplasmáticos no granulares (fig. 4), drenérgico. DA: dopamina; NA: noradrenalina. 168 Trastornos Adictivos. 2008;10(3):166-74  Robledo P. Las anfetaminas nérgicos. Dicho mecanismo explicaría en parte los efectos cia cardíaca por acción beta adrenérgica, aunque tam- centrales de las anfetaminas, como incremento de la acti- bién puede disminuir por vía refleja. A nivel del mús- vidad motora, la disminución del cansancio y los efectos culo liso contrae el músculo radial del iris dando lugar periféricos que acompañan a estos fármacos, como son a una midriasis y a un aumento de la presión intraocu- taquicardia, sudoración y dificultad en la micción. lar. El peristaltismo se ve disminuido, así como las se- creciones. Relaja la musculatura bronquial por una ac- ción beta adrenérgica. Contrae el esfínter de la vejiga, Perturbación del transportador vesicular de dificultando de esta manera la micción. monoaminas El transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) A nivel del sistema nervioso central se localiza principalmente en el SNC y es el responsable del transporte de las monoaminas presentes en el cito- Las anfetaminas producen sensación de alerta, esti- plasma hacia las vesículas de almacenamiento. Las an- mulación, mejoría del rendimiento intelectual y de la fetaminas pueden interrumpir el gradiente de protones ejecución de tareas manuales, sensación de energía, existente en las membranas de estas vesículas sinápti- disminución del cansancio, del sueño y del hambre. cas y así también su funcionamiento. De esta forma in- Tienen un gran potencial de abuso y pueden causar de- vierten el flujo de estos transportadores produciendo pendencia. En animales de experimentación las anfeta- un aumento de las concentraciones citoplasmáticas de minas producen un aumento dosis-dependiente de la noradrenalina, dopamina y serotonina. Puesto que el actividad locomotora, y a altas dosis producen estereo- VMAT2 puede ejercer un papel revelante en la estimu- tipias. Se ha sugerido que en seres humanos los atraco- lación locomotriz y en las propiedades reforzantes pro- nes podrían ser una manifestación de las conductas es- ducidas por las anfetaminas, sería una diana para el de- tereotipadas de los animales. sarrollo de estrategias terapéuticas para los procesos adictivos relacionados con el uso de psicoestimulantes4. Tolerancia Tanto los efectos subjetivos como los objetivos su- Efectos farmacológicos de las anfetaminas fren el fenómeno de tolerancia tras el consumo repeti- do de las anfetaminas y sus derivados, de modo que se A nivel periférico requiere mayor dosis para conseguir el mismo efecto. Esta tolerancia se puede instaurar de forma crónica o Las anfetaminas producen vasoconstricción periféri- aguda (taquifilaxia). El mecanismo propuesto para la ca y, como resultado, un aumento de la presión arterial tolerancia o desensibilización consiste en una fosforila- tanto sistólica como diastólica. Incrementa la frecuen- ción del receptor que induce un desacoplamiento entre la proteína G y el receptor propiamente dicho5. Tanto la tolerancia crónica como la aguda son responsables, en Córtex parte, del abuso que se tiende a hacer de los derivados prefrontal anfetamínicos, por la búsqueda de los efectos estimu- lantes. La taquifilaxia por su parte puede dar lugar a una sobredosis, poniendo en peligro la vida del consu- midor. La tolerancia cruzada entre los agentes simpati- comiméticos tipo anfetamina se ha observado clínica- mente, y la tolerancia cruzada entre el efecto anoréxico de la cocaína y de la anfetamina se ha demostrado en ratas. Además, se ha descrito una tolerancia inversa o Núcleo sensibilización, característica del consumo de deriva- accumbens dos anfetamínicos y que se manifiesta como un estado de sobredosis tras la ingesta de las dosis habituales. ATV Sensibilización Figura 5. Esquema de la vía dopaminérgica mesocorticolímbi- La sensibilización conductual se refiere al incremen- ca. ATV: área tegmental ventral. to de la respuesta a la anfetamina tras su administra- Trastornos Adictivos. 2008;10(3):166-74 169  Robledo P. Las anfetaminas ción repetida. El área tegmental ventral (ATV) ha sido blemas legales, sociales e interpersonales por este con- implicada en la inducción de la sensibilización conduc- sumo y sus consecuencias. tual producida por las anfetaminas6. La expresión de la También son aplicables para las anfetaminas los cri- sensibilización se debe, supuestamente, a una desensi- terios generales de dependencia del DSM-IV. La de- bilización de los receptores dopaminérgicos D2 presi- pendencia de anfetaminas se acompaña de tolerancia nápticos, los cuales modulan negativamente la libera- intensa, abstinencia y abandono de actividades habi- ción de dopamina en algunas áreas cerebrales como el tuales. Aparece una necesidad irresistible de consumo núcleo accumbens. Así, la administración de la droga (craving). Es frecuente la aparición de cuadros psicóti- supondrá un incremento mayor en la dopamina sináp- cos con el consumo. El cese brusco del consumo cróni- tica, con el consiguiente aumento en la intensidad del co de anfetaminas se caracteriza por la aparición de un efecto. La sensibilización puede ser duradera y parece síndrome de abstinencia con distintas fases. La inicial que se instaura más rápidamente cuando la droga se ad- (crash) comienza a las pocas horas y dura hasta los 9 ministra de forma intermitente. Recientemente se ha días. Aparece disforia, depresión, anergia, agitación, descrito otro mecanismo que intenta explicar la sensi- ansiedad, insomnio, hipersomnolencia, hiperfagia y un bilización. Así, las anfetaminas (d-anfetamina y fen- intenso deseo de consumir. La fase intermedia o de fluramina) son capaces de utilizar el transportador pre- abstinencia aparece entre 1 y 10 semanas. Al principio sináptico para la serotonina desplazándola, y de esta se manifiesta con fatiga, falta de energía, anhedonia y manera impedir la fosforilación que conduce a una dis- depresión. El deseo de consumo va decreciendo y si no tribución intracelular del mismo, e incrementar el nú- existe recaída van mejorando progresivamente los sín- mero de transportadores disponibles en la membrana tomas depresivos. En la tercera fase, que es indefinida, para posteriores dosis de fármaco. Esta redistribución pueden aparecer intensos episodios de craving relacio- de las proteínas recaptadoras en la membrana puede re- nados habitualmente con señales condicionadas y que presentar algunos de los cambios moleculares implica- pueden hacer recaer al paciente. En sujetos que han dos en la sensibilización a los efectos estimulantes. consumido grandes dosis puede aparecer ideación sui- Este fenómeno se considera responsable de los estados cida. Un cuadro similar se ha descrito para la cocaína. psicóticos que en ocasiones acompañan al consumo de No existe un tratamiento farmacológico específico estas drogas. para la dependencia de anfetaminas. Como parece que podría existir una disminución de dopamina durante la abstinencia se han utilizado desde agonistas dopa- Dependencia minérgicos a antidepresivos. Los resultados con psi- Inicialmente las anfetaminas se consumen en dosis cofármacos son desalentadores. La psicoterapia puede única y producen euforia y refuerzo (fase de inicio) resultar de utilidad. Los trastornos inducidos por anfe- debido fundamentalmente a su capacidad para liberar taminas se tratan de forma sintomática, los antipsicó- dopamina en los terminales dopaminérgicos de la vía ticos para las manifestaciones psicóticas y los ansiolí- mesocorticolímbica (núcleo accumbens y corteza pre- ticos para la ansiedad y la crisis de angustia o trastorno frontal). Cuando aumenta el consumo (fase de conso- de angustia. Los efectos farmacológicos de la metanfe- lidación), aparece la tolerancia que puede superarse tamina han sido revisados recientemente7. con aumentos de las dosis o cambiando la vía de admi- nistración. En esta etapa se inicia la depleción de do- pamina. La tolerancia se va incrementando y se inicia Neurotoxicidad de la metanfetamina el consumo en forma de atracones (binges) para poder mantener la euforia. El atracón dura unas 12-48 horas La neurotoxicidad inducida por sustancias se define y termina con el agotamiento del sujeto, que precisa como un cambio estructural o funcional nocivo en el varios días para recuperarse. En esta fase los niveles SNC. Así, la neurotoxicidad producida por las anfetami- de dopamina están muy disminuidos y posiblemente nas normalmente se refiere a alteraciones persistentes existe alteración neuronal. a nivel neuroquímico y neuronal, incluyendo lesiones Los criterios generales de abuso (consumo menos en los axones y terminaciones que contienen monoami- frecuente que el de la dependencia) del Diagnostic and nas. En ratas y monos la administración de metanfeta- Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV) mina produce una disminución de dopamina y de sus son válidos para las anfetaminas y las drogas de sínte- metabolitos8. En ratas la metanfetamina también reduce sis. Se observa un incumplimiento de las obligaciones, los niveles de serotonina, los lugares de recaptación consumo en situaciones de riesgo y pueden tener pro- de la dopamina y de la serotonina, reduce la actividad de 170 Trastornos Adictivos. 2008;10(3):166-74  Robledo P. Las anfetaminas enzimas implicadas en la síntesis del neurotransmisor las anfetaminas pueden producir episodios de agresi- (tirosina hidroxilasa y/o triptófano hidroxilasa) y pro- vidad extrema como también un aislamiento de todo duce alteraciones morfológicas en las neuronas9. Los intercambio social. Los mecanismos neurobiológicos cambios estructurales en las neuronas se observan en implicados en los múltiples efectos de la anfetamina los axones, e incluyen la aparición de varicosidades y sobre la conducta agresiva han sido relacionados con una disminución y empobrecimiento de los mismos. aquéllos relevantes a sus propiedades psicoestimulan- Los factores que influyen en el desarrollo de la neuroto- tes. Uno de los paradigmas que se utiliza para estudiar xicidad a la metanfetamina incluyen las dosis utiliza- los efectos de estas sustancias en la conducta agresiva das, el número de exposiciones a la droga, el intervalo es la prueba del intruso. En esta prueba se producen entre dosis y la cantidad de tiempo que las neuronas es- confrontaciones entre un animal residente y un intruso tán expuestas a la droga. Aunque los datos en seres hu- y se examinan conductas de validez biológica como manos son muy limitados, algunos estudios indican que son la sumisión, la conducta defensiva, el ataque y la la metanfetamina en el hombre puede producir neuroto- huida. Así, se ha demostrado que la anfetamina aumen- xicidad dopaminérgica persistente asociada a cambios ta la conducta defensiva y de huida en varias condicio- funcionales, pero también se ha observado cierta rege- nes experimentales y en diferentes especies animales, y neración de las neuronas afectadas transcurridos varios este efecto no parece ser mediado por el sistema dopa- meses después del cese de toma de la droga10. minérgico central. Sin embargo, los antagonistas dopa- minérgicos sí revierten los efectos potenciadores de una conducta agresiva producida por la administración aguda de anfetamina en dosis bajas12. Estudios neurobiológicos en animales de laboratorio Efectos sobre el aprendizaje Efectos sobre la actividad locomotora La mayoría de los estudios en animales sugieren Las anfetaminas producen estimulación central11, tér- que la anfetamina no perturba el aprendizaje, y en al- mino que se utiliza para designar sus efectos sobre la gunas condiciones puede hasta mejorarlo. Sin embar- actividad locomotora de los animales y sobre el sueño y go, existen también datos que muestran efectos de- la actividad electroencefalográfica. Inicialmente, la an- letéreos13. Lo que sí está bien establecido es que la fetamina induce un estado de alerta acompañado por un adquisición de un aprendizaje bajo el efecto de la an- aumento de la conducta exploradora, acicalamiento, lo- fetamina se recuerda mejor si se administra anfeta- comoción vertical y horizontal, seguido de una dismi- mina en lugar de salino el día de la prueba. Además, nución de estas actividades a favor de conductas estere- durante la retirada de la anfetamina aparecen pertur- otipadas (dosis respuesta en forma de U invertida). Los baciones de la conducta aprendida bajo los efectos estudios neuroanatómicos muestran que el aumento en de la anfetamina. Así, se ha demostrado que el esta- la actividad locomotora producido por las anfetaminas do interno que produce la anfetamina en el animal in- depende del sistema dopaminérgico nigroestriatal y me- fluye en el aprendizaje de las tareas aprendidas bajo solímbico. Además, la liberación central de noradrena- esta droga (state-dependent learning). Este estado in- lina puede ser importante en la hiperlocomoción. Por terno sirve como un estímulo discriminativo. Estu- otra parte, las estereotipias parecen estar mediadas por dios neurofarmacológicos muestran que el estado in- la liberación de dopamina recién sintetizada en las vías ducido por la anfetamina está mediado por el sistema dopaminérgicas nigroestriatal y mesolímbica, y son re- de neurotransmisión dopaminérgico a nivel de la vía guladas por un balance entre el sistema dopaminérgico mesolímbica. Un hecho importante es que las propie- y colinérgico. dades discriminativas de la anfetamina no han sido asociadas a sus efectos psicoestimulantes14. Efectos sobre la conducta agresiva Efectos reforzadores positivos Los efectos de la anfetamina sobre la conducta agre- siva en animales son complejos y dependen de la dosis Para evaluar los efectos «recompensantes» de la an- administrada y del paradigma experimental utilizado. fetamina se ha utilizado la técnica de autoestimulación También es importante el papel que desempeñan en es- intracerebral. Ésta se basa en el hecho de que una esti- tos efectos los factores ambientales y los determinantes mulación eléctrica en ciertas áreas cerebrales produce genéticos. Tanto en animales como en seres humanos una sensación placentera. Una propiedad común que Trastornos Adictivos. 2008;10(3):166-74 171  Robledo P. Las anfetaminas tienen las drogas de abuso es la de facilitar la estimula- más intensos si el consumo de anfetaminas ha sido alto ción eléctrica de dichos centros debido a sus propieda- o se ha consumido de forma repetida. Es frecuente que des euforizantes. La anfetamina produce un aumento de se consuman de forma compulsiva (atracón) durante la autoestimulación intracraneal y una disminución del uno o dos días, hecho que deja al individuo en un esta- umbral de corriente necesario para mantener esta con- do de agotamiento físico y mental (bajón). Éste puede ducta15. El mecanismo neuroquímico implicado en este tardar varios días en recuperarse hasta comenzar otro efecto parece ser una interacción entre la liberación cen- atracón. tral de dopamina y noradrenalina16. Por otro lado, mu- chos de los estudios que evalúan el potencial adictivo de Farmacocinética las drogas se basan en la estimación de sus propiedades reforzantes, ya que son éstas las que fundamentalmen- La anfetamina se absorbe rápidamente después de su te contribuyen a su búsqueda compulsiva y a su abuso. ingestión oral. Los niveles más altos en plasma se produ- Así, el potencial reforzante de una droga, determinado cen de 1 a 3 horas, dependiendo de la actividad física y mediante el paradigma de autoadministración intrave- de la cantidad de comida que se encuentre en el estóma- nosa de drogas en animales, es el más claro indicador de go. Su completa absorción se produce normalmente a su potencial adictivo en seres humanos. En este sentido, las 4 o 6 horas de ser ingerida. Las anfetaminas se con- se ha demostrado que la anfetamina induce la conducta centran en el riñón, los pulmones, el líquido cefalorra- de autoadministración en ratas17 y monos18. La anfetami- quídeo y el cerebro. Son sustancias altamente lipofílicas na parece ejercer sus propiedades reforzantes por medio que cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica. El de su acción sobre las neuronas dopaminérgicas meso- volumen de distribución normal es de 5 l/kg de peso cor- límbicas. Así, la administración periférica de anfetami- poral. En condiciones normales, aproximadamente el na aumenta los niveles extracelulares de dopamina en el 30% de la anfetamina es excretada en la orina sin meta- núcleo accumbens de ratas2 y la destrucción de los ter- bolizarse. Sin embargo, esta excreción varia dependien- minales dopaminérgicos en el núcleo accumbens blo- do del pH de la orina. Si ésta presenta un pH ácido (pH quea la autoadministración de anfetamina. Existen di- 5,5-6,0), la eliminación es predominantemente por ex- versos estudios que muestran que los tratamientos con creción urinaria y casi el 60% de la dosis excretada no es anfetaminas que producen sensibilización de las neuro- modificada por el riñón. Si el pH es alcalino (pH 7,5- nas dopaminérgicas mesolímbicas aumentan la conduc- 8,0) la eliminación es predominantemente por deamina- ta de búsqueda y autoadministración de psicoestimu- ción y menos del 7% es excretada sin cambios. La vida lantes19. También se ha mostrado que la estimulación media oscila ente 16 y 31 horas. La principal vía meta- de los receptores ácido gamma aminobutírico B (GA- bólica de la anfetamina implica su deaminación por el BAB) por medio de la administración periférica de ba- citocroma P450 para formar la para-hidroxianfetamina y clofén reduce la autoadministración de anfetamina y las la fenilacetona. Este último compuesto se oxida a ácido concentraciones extracelulares de dopamina en el nú- benzoico y es excretado conjugado con ácido glucuróni- cleo accumbens de la rata20. co o glicina. Pequeñas cantidades de anfetamina son convertidas a norepinefrina por oxidación. La hidroxila- ción produce un metabolito activo, el O-hidroxinorepi- nefrina, el cual actúa como un pseudotransmisor y pue- Efectos en el ser humano de mediar algunos efectos de la droga, especialmente en consumidores crónicos. Efectos subjetivos La administración de las principales anfetaminas en Interacciones con otros fármacos el hombre produce efectos estimulantes, con sensación de bienestar, euforia, energía, reducción del cansancio Acetazolamida: puede aumentar las concentraciones y del sueño, sensación de alerta, mejoría del rendimien- plasmáticas de anfetamina. to intelectual y psicomotor y disminución del hambre. Alcohol: puede aumentar las concentraciones plas- Los efectos se inician una hora después de su adminis- máticas de anfetamina. tración, son máximos entre 1-3 horas y pueden persis- Ácido ascórbico: al disminuir el pH urinario puede tir hasta 8-12 horas21. Al desaparecer los efectos agra- incrementar la excreción de anfetamina. dables puede existir una sensación de bajón (crash), Furazolidona: las anfetaminas pueden inducir una con disforia, cansancio, depresión, decaimiento, irrita- respuesta de hipertensión en los pacientes tratados con bilidad, insomnio o somnolencia. Estos bajones son furazolidone. 172 Trastornos Adictivos. 2008;10(3):166-74  Robledo P. Las anfetaminas Guanetidina: las anfetaminas inhiben la respuesta miocárdica (angina) e infarto agudo de miocardio. Se antihipertensiva de la guanetidina. asocian con un aumento de la incidencia de hiperten- Haloperidol: existe evidencia limitada indicando que sión pulmonar. Puede observarse dolor de cabeza, tem- el haloperidol puede inhibir los efectos de la anfetami- blor, tensión muscular y mandibular, vértigo, ataxia, na. Sin embargo, la importancia clínica de esta interac- distonías, convulsiones y coma. Se han descrito casos ción no está bien establecida. de hepatitis tóxica grave con necrosis hepática, que Carbonato de litio: existe algún caso aislado indi- puede obligar a un trasplante de hígado. A nivel diges- cando que esta sustancia puede inhibir los efectos de tivo pueden aparecer náuseas y vómitos, íleo paralítico la anfetamina. e isquemia intestinal. Entre los efectos potencialmente Monoamino oxidasa (MAO): las anfetaminas pro- mortales destacan la hemorragia subaracnoidea, la he- vocan una reacción de hipertensión en pacientes trata- morragia intracraneal, el infarto cerebral y la trombosis dos con inhibidores de la MAO. del seno venoso cerebral. Noradrenalina: el abuso de la anfetamina puede 2. A nivel psicológico. Puede aparecer disforia, in- aumentar la reacción vasoconstrictora de la noradre- somnio, irritabilidad, agitación, hostilidad y confusión. nalina. Con las anfetaminas es frecuenten la aparición de agre- Fenotiazinas: la anfetamina puede inhibir el efecto sividad, que se traduce en conductas de violencia y de antipsicótico de estas sustancias y las fenotiazinas pue- riesgo. Los trastornos psiquiátricos incluyen ansiedad, den inhibir el efecto anoréctico de la anfetamina. crisis de angustia, ideas delirantes o de referencia de Bicarbonato de sodio: altas dosis de esta sustancia tipo paranoide y alucinaciones. inhiben la eliminación de anfetamina, aumentando así sus efectos. Consumo de tabaco: la anfetamina parece inducir un Uso terapéutico aumento dosis-dependiente del consumo de tabaco. Antidepresores tricíclicos: teóricamente aumentan el Las indicaciones terapéuticas actuales de las anfeta- efecto de la anfetamina. Sin embargo, no existe evi- minas son muy reducidas. dencia clínica de este hecho. No se recomiendan para disminuir el hambre en el tratamiento de la obesidad. Las dos únicas indicaciones para su uso son el tratamiento de la narcolepsia y del Efectos adversos en el ser humano déficit de atención infantil. En estos niños la sustancia Los efectos indeseables son en parte consecuencia más utilizada es el metilfenidato. de los efectos farmacológicos. Éstos pueden aparecer en cualquier momento, hasta el punto de que dosis bien toleradas un día pueden no serlo otro día, y pro- Agradecimientos vocar efectos indeseables. Debe tenerse en cuenta que muchos consumidores toman en una misma noche va- El trabajo de investigación está financiado por el Mi- rias pastillas junto a otras sustancias. En ocasiones es nisterio del Interior mediante el Plan Nacional Sobre Dro- difícil discernir la causa de la toxicidad. Básicamen- gas, por el Instituto de Salud Carlos III (FIS 070709) y te los efectos indeseables pueden observarse en dos mediante la Red de Trastornos Adictivos RD 06/001/001. niveles: 1. A nivel cardiovascular. Pueden causar hiperten- La autora declara que no existe conflicto de in- sión arterial, taquicardia, arritmias graves, isquemia terés. Bibliografía 1. Liang NY, Rutlege CO. Comparison of the release of (H3)dopamine from isolated striatum by amphetamine, fenfluramine and unlabelled dopa- mine. Biochem Pharmacol. 1982;31:983-92. 2. Shoblock JR, Sullivan EB, Maisonneuve IM, Glick SD. Neurochemical and behavioral differences between d-methamphetamine and d-amphetami- ne in rats. Psychopharmacology (Berl). 2003;165:359-69. 3. Kankaanpaa A, Meririnne E, Lillsunde P, Seppala T. The acute effects of amphetamine derivatives on extracellular serotonin and dopamine le- vels in rat nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998;59:1003-9. 4. Partilla JS, Dempsey AG, Nagpal AS, Blough BE, Baumann MH, Rothman RB. Interaction of amphetamines and related compounds at the ve- sicular monoamine transporter. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319:237-46. Trastornos Adictivos. 2008;10(3):166-74 173  Robledo P. Las anfetaminas 5. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. En: Hardman JG, Limbird LE, editores. 8.ª ed. México: McGraw-Hill intera- mericana; 1996. 6. Kalivas PW, Stewart J. Dopamine transmission in the initiation and expression of drug- and stress-induced sensitization of motor activity. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16:223-44. 7. Cho AK, Melega WP. Patterns of methamphetamine abuse and their consequences. J Addict Dis. 2002;21:21-34. 8. Seiden LS, Sabol KE. Methamphetamine and methylenedioxy-methamphetamine neurotoxicity: possible mechanisms of cell destruction. NIDA Res Monogr. 1996;163:251-76. 9. McCann UD, Ricaurte GA. Amphetamine neurotoxicity: accomplishments and remaining challenges. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27:821-6. 10. Volkow ND, Chang L, Wang G-J, Fowler JS, Leonido-Yee M, Franceschi D, et al. Dopamine transporter losses in methamphetamine abusers are associated with psychomotor impairment. Am J Psychiatry. 2001;158:377-82. 11. Grilly DM, Loveland A. What is a «low dose» of d-amphetamine for inducing behavioral effects in laboratory rats? Psychopharmacology (Berl). 2001;153:155-69. 12. Miczek KA, Tidey JW. Amphetamines: aggressive and social behavior. NIDA Res Monogr. 1989;94:68-100. 13. Lewander T. Drug addiction II. Berlin: Springer-Verlag; 1977. 14. Goudie AJ. Discriminative stimulus properties of amphetamine, cathinone, and related agents. NIDA Res Monogr. 1991;116:45-60. 15. Olds J. Studies of neuropharmacologicals by electrical and chemical manipulation of the brain in animals with chronically implanted electrodes. Neuropsychopharmacology. 1958;1:20-32. 16. Wise RA. Neurobiology of addiction. Curr Opin Neurobiol. 1996;6: 243-51. 17. Pickens R, Harris WC. Self-administration of d-amphetamine by rats. Psychopharmacologia. 1968;12:158-63. 18. Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Self-administration of psychoactive substances by the monkey. Psychopharmacologia. 1969;16: 30-48. 19. Vezina P. Sensitization of midbrain dopamine neuron reactivity and the self-administration of psychomotor stimulant drugs. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2004;27:827-39. 20. Brebner K, Ahn S, Phillips AG. Attenuation of d-amphetamine self-administration by baclofen in the rat: behavioral and neurochemical corre- lates. Psychopharmacology (Berl). 2005;177:409-17. 21. Wachtel SR, de Wit H. Subjective and behavioral effects of repeated d-amphetamine in humans. Behav Pharmacol. 1999;10:271-81. 174 Trastornos Adictivos. 2008;10(3):166-74