Pharmacologie des Anesthésiques Locaux PDF

Pharmacothérapie Pharmacologie des anesthésiques locaux M1S7 Pharmacie - EUROMED Pr Madièye SENE Laboratoire de Pharmacologie FMPO - UCAD Novembre, 2023 UNIVERSITE EUROMED M1S7 Pharmacie Pharmacothérapeutique PHARMACOLOGIE DES ANESTHESIQUES LOCAUX Pr Madièye SENE Maître de Conférence Agrégé La...

Pharmacothérapie Pharmacologie des anesthésiques locaux M1S7 Pharmacie - EUROMED Pr Madièye SENE Laboratoire de Pharmacologie FMPO - UCAD Novembre, 2023 UNIVERSITE EUROMED M1S7 Pharmacie Pharmacothérapeutique PHARMACOLOGIE DES ANESTHESIQUES LOCAUX Pr Madièye SENE Maître de Conférence Agrégé Laboratoire de Pharmacologie Novembre, 2022 OBJECTIFS 1. Classer les anesthésiques locaux selon leur structuration chimique. 2. Discuter les conséquences de la liaison protéique des anesthésiques locaux. 3. Expliquer le mécanisme d’action des anesthésiques locaux. 4. Citer 04 indications des anesthésiques locaux selon les techniques administrations utilisées. 5. Énumérer 04 contre-indications de anesthésiques locaux. 3 PLAN INTRODUCTION I. CLASSIFICATION II. PHARMACOLOGIE III. TOXICITE IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES CONCLUSION 4 INTRODUCTION Anesthésiques locaux (AL) • Substances possédant la propriété de bloquer de façon réversible la transmission de l’influx nerveux ; • Supprimer toute sensation douloureuse, du territoire correspondant à l’innervation du site d’administration ; • Sans perte de conscience. Anesthésie locale • Perte de sensibilité au niveau du lieu d’administration par interruption de la conduction nerveuse. 5 INTRODUCTION • 1ère utilisation – • Très largement utilisés : – – – • Carl Köller, 1884 : cocaïne (chirurgie ophtalmique) Anesthésiologie ; Odontologie ; médecine générale ; Spécialités médicales et chirurgicales. Distinguent – Structuration moléculaire 6 I. CLASSIFICATION Selon structure chimique AL Pôle lipophile = souvent aromatique – Propriété anesthésique ; – Liposolubilité ; – Diffusion au travers membrane axonale ; – Latence ; – Durée action. 7 I. CLASSIFICATION Selon structure chimique AL Chaîne carbonée intermédiaire – Longueur variable ➔ ➢ Liposolubilité : allongement ➢ Hydrosolubilité : raccourcissement – Puissance ; – Toxicité ; – 02 groupes AL : 8 Liaison amide Aminoamides Liaison ester Aminoesters Lidocaïne Procaïne Prilocaïne Oxybuprocaïne Mépivacaïne Tétracaïne Bupivacaïne Puissance faible Ropivacaïne Lévobupivacaïne Puissance inter Puissant 9 I. CLASSIFICATION Selon structure chimique A.L. Chaîne carbonée intermédiaire – Liaison amide ➔ stable ➢ Dégradation hépatique plus lente (P450) ➢ Durée action plus longue ➢ Métabolites souvent actifs – Liaison ester ➔ instable ➢ Dégradation rapide par hydrolyse enzymatique plasma (cholinestérases) 10 I. CLASSIFICATION Selon structure chimique A.L. Pôle hydrophile ionisable 11 I. CLASSIFICATION • Pôle hydrophile ionisable – – – Habituellement amine IIIaire Répartition sanguine Ionisation de la molécule. 12 MAYITE EQUIVALENCE 13 II. PHARMACOLOGIE 1. PK 1.1. Liaisons aux composants du sang • AL fixation : – – Éléments figurés : Hématies Protéines plasmatiques : • • Albumine α1-glycoprotéine acide (AGA) : Orosomucoïde +++ 14 II. PHARMACOLOGIE 1. PK 1.1. Liaisons aux composants du sang • Liaison protéine sériques AL amide (bases faibles) : liaison protéines sériques importantes : – α1-glycoprotéine acide • • – 50 – 80 % moins abondante dans plasma que albumine Forte affinité, capacité faible Albumine • • Faible affinité Grande capacité fixation (quasi insaturable) 15 II. PHARMACOLOGIE 1. PK 1.1. Liaisons aux composants du sang • Liaison à AGA : conséquences cliniques – Âge : • • • Faible concentration AGA à la naissance ➔ NRS liaison AGA rapidement saturée aux concentrations usuelles ➔ Capacité fixation réduite (6 – 9 premières années) En tenir compte pour l’utilisation 16 II. PHARMACOLOGIE 1. PK 1.1. Liaisons aux composants du sang • Liaison à : conséquences cliniques – Syndrome inflammatoire : • • • • –  concentration AGA Postopératoire :  syndrome inflammatoire ➔  capacité fixation AL ➔  forme libre Acidose : • •  affinité AL pour AGA  fraction libre des AL 17 II. PHARMACOLOGIE 1. PK 1.1. Liaisons aux composants du sang • Fixation hématies – – Non saturable [AL] toxiques • • – Système habituel fixation (AGA) dépassé Systèmes fixation annexes : hématie, albumine En cas anémie • • • Hématies : fixent -15 % AL Formes libres dans plasma  Risque toxicité 18 II. PHARMACOLOGIE 1. PK 1.2. [AL] au site d’action et absorption Rachianesthésie – Péridurale – Bloc nerveux périphérique • Sphère périrachidienne – – – – Différences anatomiques, physiologiques importantes Adulte – Enfant – NRS Volume LCR plus abondant chez Nné et NRS ➔ Durée action rachianesthésie courte chez NRS Volume LCR moindre chez femme enceinte ➔  doses à adm /t doses en dehors grossesse 19 II. PHARMACOLOGIE 1. PK 1.2. [AL] au site d’action et absorption Après application topique ou locale • Différence absorption – – • ➔ Risque de toxicité + vasoconstricteur (Épinéphrine) – – • zone richement vascularisée (muqueuses pharyngolaryngées) zone faiblement perfusée (graisse s/c)  résorption systémique  pic concentration plasma Interdiction AL puissants (Bupivacaïne) 20 II. PHARMACOLOGIE 1. PK 1.3. Distribution • • • Après absorption AL passent par poumons ➔ grande fraction éliminée avant arrivée cerveau ou cœur Faible passage transplacentaire : – – – – Hydrolyse rapide des esters Bonne utilisation en obstétrique Métabolite (acide para-amino benzoïque) passe librement (pas effet connu sur fœtus) Amides passent facilement placenta (non ionisée) 21 II. PHARMACOLOGIE 1. PK 1.4. Métabolisation - Elimination Esters • Hydrolysés dans sérum et hématies • Estérases spécifiques ou pseudocholinestérases • Métabolites inactifs non toxiques • Sauf para amino benzoïque ➔ Rx toxiques allergiques • Patients déficients en pseudocholinestérases – – Risque rx toxiques Tetracaïne surtout particulièrement toxique 22 II. PHARMACOLOGIE 1. PK 1.4. Métabolisation - Elimination Amides • Après passage sang • Métabolisés par foie via P450 • P450 pas matures à la naissance ➔ – Bupivacaïne • – CL  à la naissance ;  1ère année vie Ropivacaïne • • Phénomène plus important Max maturation P450 vers 8 ans 23 II. PHARMACOLOGIE 1. PK 1.4. Métabolisation - Elimination Amides • Métabolites des AL amides – – – Méthyl-éthyl-glycine-xylidide = métabolite principale lidocaïne Pipécolyl-xylidide = métabolite principale bupivacaïne et ropivacaïne Seuil concentration toxique non atteint 24 II. PHARMACOLOGIE 2. Mécanisme d’action Action au niveau canal Na+ (Canal Na+ sans AL) Extracellulaire Porte h Canaux Na+ fermés (repos) Canaux Na+ (ouverts) Canaux Na+ (inactivés) Porte m Na+ Axone Intracellulaire Potentiel d’action 25 Canal Na+ avec AL Extracellulaire Canaux Na+ fermés (repos) Porte h Porte m Axone Intracellulaire Canaux Na+ (ouverts) Canaux Na+ (inactivés) Potentiel d’action B + H+ BH+ BH+  B + H+ AL non chargée Benzocaïne La plupart des anesthésiques Extracellulaire Na+ 26 II. PHARMACOLOGIE 2. Mécanisme d’action (Canal Na+ avec AL) • Blocage mécanique pore canal – – – •  Perméabilité membranaire au Na+ Inhibition conduction Na+  Vitesse dépolarisation et amplitude P.A. Progression action anesthésique – –  Seuil excitabilité Temps de conduction s’allonge 27 II. PHARMACOLOGIE 2. Mécanisme d’action (Canal Na+ avec AL) • Conduction nerveuse complètement bloquée après une certaine [AL] • Si AL ionisés : – – • Intensité blocage croissante en fonction fréquence stimulation Se lient davantage aux canaux inactivés Si AL non-ionisés : – – Intensité blocage immédiatement maximale = bloc tonique = « type tout ou rien » 28 II. PHARMACOLOGIE 2. Mécanisme d’action Canal K+/Ca++ • AL = Puissants bloqueurs canaux K+ • Moins pour canaux Ca++ – • • [AL] > [AL] bloquent canaux Na+ Inhibition K+ ➔ effets arythmogènes des AL Inhibition Ca++ ➔ effets ionotropes négatifs 29 II. PHARMACOLOGIE 3. Effets pharmacologiques a. SNC • • • AL traversent barrière hématoméningée À fortes doses ➔ crises convulsives AL les plus puissants ➔ toxicité la plus marquée b. Cardiaque et vasculaire • • AL dépriment toutes les fonctions cardiaques Bloc péridural / Rachianesthésie ➔ – – –  volume éjection ventriculaire  résistances vasculaires périphériques  débit cardiaque ➔ HYPOTENSION 30 II. PHARMACOLOGIE 3. Effets pharmacologiques c. Respiratoire • AL ➔ Dépression ➔ Arrêt respiratoire AL d. Allergisants • • • Rares Rx anaphylactiques exceptionnelles Manifestations cutanées possibles (rares) – – Éruptions urticariennes Eczéma de contact 31 III. TOXICITE Neurotoxicité • [AL] autour des racines nerveuses Cardiotoxicité • Toxicité SNC d’abord • Puis cardiotoxicité avec plus forte concentration Allergie • Exceptionnelle Méthémoglobinémie • Chez N-Né et NRS • Prilocaïne ; benzocaïne • Lidocaïne exceptionnellement 32 IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 1. • • • • Indications selon techniques – P.A. utilisés Petites chirurgies Odontologie Certaines interventions chirurgicales Explorations – – – – – Endoscopie Bronchoscopie Sondage urètre Radiologie … 33 IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 1. Indications selon techniques – P.A. utilisés Anesthésie de surface • Anesthésique topique par contact – Crème – Gel – Aérosol – Pastille – Pulvérisation – Tamponnement – Contact direct – Surface tissu à anesthésier • Peau – Conjonctive – Muqueuse digestive, bronchique, gingivale, génito-urinaire, rectale – Lidocaïne +++ 34 IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 1. Indications selon techniques – P.A. utilisés Anesthésie de surface • Anesthésique topique par contact (2) – Lidocaïne + prilocaïne = EMLA • Anesthésie peau saine (exple avant ponctions veineuses, chirurgie cutanée superficielle) – Tétracaïne = + nombreuses préparations • Antalgique affections muqueuses buccale et oropharyngée – Oxybuprocaïne et tétracaïne en collyre • Anesthésie locale conjonctive et cornée en ophtalmo – Doses à ne pas dépasser • 200 mg Lidocaïne – 30 mg Tétracaïne 35 IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 1. Indications selon techniques – P.A. utilisés Anesthésie de surface • Anesthésique par infiltration – 1 ou plusieurs injections s/c qui agit sur les terminaisons nerveuses locales. – Non intravasculaire +++ – Lidocaïne ; Procaïne ; Mépivacaïne ; Bupivacaïne ; Ropivacaïne ; Lévobupivacaïne – Durée action ➔ ajout ou non adrénaline – Réservée aux gestes chirurgicaux mineurs très localisés 36 IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 1. Indications selon techniques – P.A. utilisés Bloc central ou anesthésie périmédullaire • Anesthésie péridurale – Anesthésie thoracique : chirurgie abdominale haute et thoracique – Anesthésie lombaire : chirurgie membres inférieurs, bas abdomen, périnéale, obstétrique – Anesthésie caudale : chirurgie pelvienne, périnéale, obstétrique – Injection unique ou répétées – Éviter nombre réinjections important : • Anesthésiques longue durée action • Bupivacaïne – Ropivacaïne – Lévobupivacaïne 37 IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 1. Indications selon techniques – P.A. utilisés Bloc central ou anesthésie périmédullaire • Anesthésie rachidienne : rachianesthésie – Injection dans le LCR niveau région lombaire (L4-L5) – Étendue anesthésie : • Densité solution • Volume injecté • Position patient après injection – Rachianesthésie isobare • Solution anesthésique même densité que LCR stagne au niveau de l’injection • Position patient n’influe pas 38 IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 1. Indications selon techniques – P.A. utilisés Bloc central ou anesthésie périmédullaire • Anesthésie rachidienne : rachianesthésie (2) – Rachianesthésie hyperbare • Solution anesthésique rendue hyperbare par ajout soluté glucosé 10 % ; plus dense que LCR • Niveau anesthésie dépendant position patient – Mêmes indications que anesthésie péridurale – Bupivacaïne – Ropivacaïne – Lévobupivacaïne – Latence et durée action plus courte que péridurale 39 IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 1. Indications selon techniques – P.A. utilisés Bloc des plexus et des nerfs périphériques • Anesthésie injectée au contact du nerf ➔ conduction bloquée • Blocs nerveux ou tronculaires – Injection à proximité nerf périphérique • Blocs plexiques – Injection proximité ensemble nerfs = plexus nerveux 40 IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 1. Indications selon techniques – P.A. utilisés Bloc des plexus et des nerfs périphériques (2) • Actes chirurgicaux sur parties spécifiques et limitées : – Membre supérieur ; inférieur ; tête ; cou • Lidocaïne – Mépivacaïne : – Durée anesthésie 1h30 – 2h • Bupivacaïne – Ropivacaïne – Lévobupivacaïne : – Durée anesthésie > 3h • Volume à injecter en fonction calibre nerf • + Adrénaline : allonger temps anesthésie 41 IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 1. Indications selon techniques – P.A. utilisés Anesthésie locorégionale intraveineuse (ALRIV) • Injection dans veine membre dont circulation sanguine momentanément interrompue par garrot artériel • Chirurgie urgence avant-bras ; bras : durée 30 à 60 min • Lidocaïne seule recommandée • Bupivacaïne pas utilisable – Toxicité cardiovasculaire si garrot lâche 42 IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 2. Effets indésirables Toxicité aiguë et surdosage Sur le plan neurologique : Signes d’appels : tremblements, nausées, céphalées, nervosité Si aggravation : convulsions, dépression du SNC Sur le plan respiratoire : Tachypnée puis dyspnée Lorsque quantités excessives d’AL passent dans circulation générale à la suite d’infiltration répétées, Injection intravasculaire accidentelle TTT : réanimation cardiorespiratoire ; atropine si bradycardie , BZD si convulsion Sur le plan cardiocirculatoire : Malaise vagale, hypotension Aux doses élevées : Bradycardie, voire arrêt cardiaque Mise en décubitus, jambes surélevées Réactions allergiques (exceptionnelles) Prurit, toux, œdème laryngé, collapsus cardiovasculaire 43 IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 3. Interactions Médicament (1) Lidocaïne injectable Médicaments (2) • Bétabloquants • Cimétidine Formes adrénalinées • IMAO de lidocaïne • ADT Conséquences Association nécessitant des précautions d’emploi Inhibe excrétion rénale AL Association contreindiquée, risque de poussées hypertensives 44 4. Contre-indications Formes injectables • • • • • Malades s/ anticoagulants Troubles conduction auriculo-ventriculaire Épileptiques non contrôlés par le TTT Zones infectées ou inflammatoires Enfants de moins de 30 mois Formes adrénalinées • • • • Sujets sous IMAO et ADT Sujets hyperthyroïdiens Anesthésie des extrémités Injection par voie IV Formes non injectables • • • • Allergie à la lidocaïne Infection ou traumatisme importante dans la zone d’application NRS et petit enfant (< 6 ans) pour lidocaïne 5% NRS < 3 mois pour crème EMLA 45 CONCLUSION • • AL substances très utilisés en pratique clinique dans divers domaines Leur pharmacologie doit être bien étudiée pour limiter et reconnaître leurs complications 46