Anestésicos Locales Y Otros Fármacos Que Afectan A Los Canales De Sodio PDF

ANESTÉSICOS LOCALES Y OTROS FÁRMACOS QUE AFECTAN A LOS CANALES DE SODIO Acción de los anestésicos locales © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. • Los anestésicos locales impiden la generación de potenciales de acción mediante el bloqueo de los canales de sodio. • Los anestésicos l...

ANESTÉSICOS LOCALES Y OTROS FÁRMACOS QUE AFECTAN A LOS CANALES DE SODIO Acción de los anestésicos locales © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. • Los anestésicos locales impiden la generación de potenciales de acción mediante el bloqueo de los canales de sodio. • Los anestésicos locales son moléculas con un grupo hidrófobo aromático y una amina básica. • Los anestésicos locales son bases débiles que actúan en su forma catiónica, pero deben llegar a su lugar de acción atravesando la vaina nerviosa y la membrana axónica en su forma no ionizada. • Muchos anestésicos locales muestran dependencia del uso (la profundidad del bloqueo aumenta con la frecuencia de los potenciales de acción). Esto se debe a que: – Las moléculas anestésicas acceden al canal con mayor facilidad cuando este se encuentra abierto. – Las moléculas anestésicas tienen mayor afinidad por los canales inactivos que por los que están en reposo. • La dependencia del uso es importante especialmente en relación con los efectos antiarrítmicos y antiepilépticos de los bloqueadores de los canales de sodio. • Los anestésicos locales bloquean la conducción en los nervios periféricos en el orden siguiente: pequeños axones mielinizados, axones amielinizados, grandes axones mielinizados. Por tanto, el bloqueo afecta primero a la transmisión nociceptiva y simpática. • El bloqueo de los canales de sodio en el músculo cardíaco y en las neuronas del SNC es utilizado en el tratamiento de las arritmias cardíacas (capítulo 21) y en el de la epilepsia (capítulo 45). llevan a la depresión profunda del SNC y a la muerte por depresión respiratoria. El único anestésico local con efectos distintos sobre el SNC es la cocaína (v. capítulo 48), que causa euforia en dosis muy inferiores a las asociadas a otros efectos en el SNC. Esta acción guarda relación con su efecto específico sobre la captación de monoaminas, una propiedad de la que carecen los demás anestésicos locales. La procaína es la que tiene mayores probabilidades de provocar efectos centrales adversos, por lo que, en la clínica, ha sido sustituida por la lidocaína y la prilocaína. Los estudios realizados con la bupivacaína, un anestésico local de acción prolongada y uso generalizado que se presenta como una mezcla racémica de dos isómeros ópticos, indican que sus efectos cardíacos y sobre el SNC se deben sobre todo al isómero S(+). El isómero R(–) (levobupivacaína) presenta un margen de seguridad mayor. Los efectos cardiovasculares de los anestésicos locales se deben en gran medida a depresión miocárdica, bloqueo de la conducción y vasodilatación. Es probable que la reducción de la contractilidad del miocardio sea una consecuencia indirecta de la inhibición de la corriente de Na+ en el músculo cardíaco (v. capítulo 21). A su vez, la disminución resultante de la [Na+]i reduce los depósitos intracelulares de Ca2+ (v. capítulo 4) y, por tanto, la fuerza de la contracción. La interferencia en la conducción auriculoventricular puede provocar un bloqueo cardíaco parcial o completo, además de otros tipos de arritmias. La ropivacaína es menos cardiotóxica que la bupivacaína. La vasodilatación, que afecta sobre todo a las arteriolas, obedece en parte a un efecto directo sobre el músculo liso vascular y en parte a la inhibición del sistema nervioso simpático. Esto provoca una disminución de la presión arterial, que puede ser brusca y hasta mortal. La cocaína es una excepción en lo que se refiere a los efectos cardiovasculares, gracias a su capacidad 43 para inhibir la recaptación de noradrenalina (v. capítulos 14 y 48), lo que potencia la actividad simpática, produciendo taquicardia, elevación del gasto cardíaco, vasoconstricción y aumento de la presión arterial. En ocasiones, los anestésicos locales producen reacciones de hipersensibilidad que suelen adoptar la forma de dermatitis alérgica; las reacciones anafilácticas agudas son raras. Otros efectos adversos específicos de fármacos concretos son la irritación de mucosas (cocaína) y la metahemoglobinemia (con dosis altas de prilocaína, debido a la producción de un metabolito tóxico). ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS Los anestésicos locales son muy variables en cuanto a la rapidez con que penetran en los tejidos, rapidez que, cuando se inyectan, afecta a la velocidad con que causan el bloqueo nervioso y a la rapidez de comienzo y recuperación de la anestesia (v. tabla 43.1; v. Becker y Reed, 2012). También influyen en su utilidad como anestésicos de superficie cuando se aplican en mucosas. La mayoría de los anestésicos locales unidos a un éster (p. ej., tetracaína) se hidrolizan con rapidez gracias a la acción de la colinesterasa plasmática y su semivida en la sangre es corta. La procaína (que ahora se utiliza muy poco) se hidroliza a ácido p-aminobenzoico, un precursor del folato que interfiere en el efecto antibacteriano de las sulfamidas (v. capítulo 51). Los unidos a amidas (p. ej., lidocaína y prilocaína) se metabolizan en el hígado, en general mediante N-desalquilación y no por rotura del enlace con la amida, y sus metabolitos suelen poseer actividad farmacológica. La benzocaína es un anestésico local peculiar de muy baja solubilidad, que se utiliza como polvo seco para limpiar úlceras cutáneas dolorosas o en forma de pastillas para la garganta. Se libera con lentitud y consigue una anestesia superficial de larga duración.1 En la tabla 43.2 se resumen las vías de administración, las aplicaciones y los efectos adversos más importantes de los anestésicos locales. La mayor parte de los anestésicos locales ejercen una acción vasodilatadora directa, que aumenta la velocidad de absorción a la circulación sistémica, con el consiguiente incremento de su posible toxicidad y reducción de la acción anestésica local. La adrenalina o la felipresina, un análogo de la vasopresina de acción corta (v. capítulo 33) se pueden añadir a las soluciones de anestésicos de inyección local con objeto de provocar vasoconstricción. La adrenalina absorbida en la circulación puede provocar efectos cardiovasculares adversos, como taquicardia y vasoconstricción, y la felipresina puede causar vasoconstricción coronaria. El uso de ambas en pacientes con enfermedades cardiovasculares está contraindicado. NUEVOS ENFOQUES El bloqueo de subtipos específicos de canales de sodio se considera una estrategia terapéutica prometedora para diversos procesos clínicos, como la epilepsia (v. capítulo 45), las enfermedades neurodegenerativas y el ictus (v. capítulo 40), el dolor neuropático (v. capítulo 42) y las miopatías. A medida que avancen nuestros conocimientos de la implicación de subtipos específicos de canales de sodio en las distintas situaciones fisiopatológicas, también aumentará la probabilidad de desarrollar bloqueantes selectivos para utilizar en situaciones clínicas diferentes. 1 La benzocaína también se usa en los preservativos «de efecto retardante» para retrasar la eyaculación. booksmedicos.org 533 43 SECCIÓN 4 SISTEMA NERVIOSO Tabla 43.2 Métodos de administración, aplicaciones y efectos adversos de los anestésicos locales Método Aplicaciones Fármacos Observaciones y efectos adversos Anestesia superficial Nariz, boca, árbol bronquial (en general en forma de aerosol), córnea, vía urinaria, útero (histeroscopia) No es muy eficaz en la piela Lidocaína, tetracaína Riesgo de toxicidad sistémica con concentraciones elevadas y cuando se utilizan en (ametocaína), áreas grandes dibucaína, benzocaína Anestesia por infiltración Inyección directa en los tejidos para alcanzar La mayoría las ramas y las terminaciones nerviosas Se usa en cirugía menor Anestesia regional intravenosa Los AL se inyectan por vía intravenosa en situación distal a un manguito de presión colocado para interrumpir el flujo de sangre; su eficacia se mantiene hasta que se restablece la circulación Se usan en cirugía de las extremidades Suelen añadirse adrenalina o felipresina como vasoconstrictores (no en los dedos, por temor a provocar una lesión isquémica del tejido) Solo es adecuada para áreas pequeñas; de lo contrario, el riesgo de toxicidad sistémica es importante Sobre todo lidocaína, prilocaína Los AL se inyectan cerca del tronco nervioso La mayoría Anestesia por bloqueo (p. ej., plexo braquial, nervios intercostales nervioso o dentales) para conseguir una anestesia periférica Se emplea en cirugía, odontología y analgesia Riesgo de toxicidad sistémica si el manguito se retira prematuramente; el riesgo es pequeño cuando se deja inflado durante al menos 20 min Se necesitan menos dosis de AL que para la anestesia por infiltración Es importante la colocación precisa de la aguja El comienzo de la anestesia puede ser lento La adición de un vasoconstrictor puede prolongar la duración de la anestesia Anestesia raquídeab Los AL se inyectan en el espacio subaracnoideo (que contiene al líquido cefalorraquídeo) para que actúen sobre las raíces nerviosas y la médula espinal En ocasiones se formula junto con glucosa («hiperbaricidad») para controlar la propagación del AL inclinando al paciente Usada en cirugía de abdomen, pelvis y piernas Es posible emplear solo AL o con un anestésico general para reducir el estrés Controla bien el dolor postoperatorio Sobre todo lidocaína Los riesgos más importantes son la bradicardia y la hipotensión (debida al bloqueo simpático) y la depresión respiratoria (debida a los efectos sobre el nervio frénico o el centro respiratorio); pueden evitarse minimizando la propagación craneal Es frecuente la retención urinaria postoperatoria (bloqueo de los impulsos eferentes autónomos pélvicos) Anestesia epiduralc Los AL se inyectan en el espacio epidural para bloquear las raíces nerviosas Los mismos usos que la anestesia raquídea y en el parto Sobre todo lidocaína, bupivacaína Efectos adversos similares a los de la anestesia raquídea pero menos probables, porque la propagación longitudinal del AL es más limitada Retención urinaria postoperatoria habitual AL, anestésico local. a La anestesia de superficie no funciona bien en la piel, aunque se ha desarrollado una mezcla no cristalina de lidocaína y prilocaína (mezcla eutéctica de anestésicos locales o EMLA) para su aplicación cutánea, con la que se logra una anestesia completa en alrededor de 1 h. La lidocaína está disponible en una formulación en parche que se aplica a la piel para reducir el dolor en trastornos tales como la neuralgia postherpética (culebrilla). b El uso de la anestesia raquídea está disminuyendo a expensas de la administración epidural. c La administración intratecal o epidural de AL en combinación con un opioide (v. capítulo 42) produce una analgesia más eficaz que la lograda con el opioide aislado. La concentración necesaria de AL es pequeña, insuficiente para producir una anestesia apreciable u otros efectos secundarios. El mecanismo de esta sinergia se desconoce, pero se ha demostrado que el método es útil para tratar el dolor. 534 ! Los anestésicos locales con carga no atraviesan la membrana plasmática, de modo que, si se aplican al exterior de los nervios, no inhiben la descarga de potenciales de acción. No obstante, pueden entrar a las células a través del poro de canales TRP, como el TRPV1 (v. capítulo 42). Puesto que los canales TRPV1 están localizados principalmente en neuronas sensitivas que transportan información de dolor, esto suscita la posibilidad de aplicar un anestésico local con carga, como QX-314, junto con un activador del TRPV1, permitiendo así que el anestésico local entre y bloquee los canales de sodio exclusivamente en las neuronas nociceptivas, impidiendo así la sensación dolorosa sin afectar a nervios motores, autónomos ni otros nervios sensitivos. OTROS FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LOS CANALES DE SODIO TETRODOTOXINA Y SAXITOXINA ! La tetrodotoxina (TTX) es producida por una bacteria marina y se acumula en los tejidos de un pez venenoso del Pacífico, el pez fugu (un tipo de pez globo). Se trata de una especie que es considerada una exquisitez en la cocina japonesa, en parte como consecuencia de la sensación de hormigueo que se percibe después de comer su carne. No obstante, para servirlo en restaurantes, el cocinero encargado booksmedicos.org ANESTÉSICOS LOCALES Y OTROS FÁRMACOS QUE AFECTAN A LOS CANALES DE SODIO Efectos adversos y farmacocinética de los anestésicos locales • Los anestésicos locales son ésteres o amidas. Los ésteres se hidrolizan rápidamente por las esterasas plasmáticas y tisulares, y las amidas se metabolizan en el hígado. Su semivida plasmática suele ser corta, de 1-2 h. • Los efectos adversos se deben sobre todo al paso de los anestésicos locales a la circulación sistémica. • Los principales efectos adversos consisten en: – Efectos sobre el sistema nervioso central: agitación, confusión, temblores que progresan a convulsiones y depresión respiratoria. – Efectos cardiovasculares: depresión miocárdica y vasodilatación con descenso de la presión arterial. – En ocasiones, reacciones de hipersensibilidad. • La rapidez de penetración en los tejidos de los anestésicos locales es variable y también lo es la duración de su acción. La lidocaína penetra en los tejidos con facilidad, lo que permite su aplicación en la superficie; la duración de la acción de la bupivacaína es especialmente prolongada. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. de prepararlo ha de estar acreditado como experto en eliminar los órganos tóxicos, fundamentalmente el hígado y los ovarios, para que el consumo del pescado sea seguro. A pesar de ello la intoxicación accidental por consumo de pez fugu es bastante frecuente. En archivos históricos de travesías marinas abundan las referencias a ataques de debilidad grave, que evoluciona a parálisis total y muerte, causados por la ingestión de pez fugu. Se planteó la posibilidad de que los polvos que se emplean en las prácticas de vudú para inducir el estado de trance en los «zombis» pudieran contener TTX, aunque esta hipótesis es objeto de controversia. La saxitoxina (STX) es el producto de otro microorganismo marino que a veces prolifera en cantidades enormes, llegando incluso a colorear el agua del mar y a provocar el fenómeno de la «marea roja». En esos casos, los mariscos pueden acumular la toxina y hacerse tóxicos para el ser humano. A diferencia de los anestésicos locales convencionales, estas toxinas solo actúan desde fuera de la membrana. Ambas son moléculas complejas que poseen un grupo guanidinio de carga positiva. El ión guanidinio entra en los canales de sodio sensibles al voltaje y esta porción de la molécula de TTX o STX se aloja en el poro, mientras que el resto de la molécula bloquea su entrada externa. Por la forma en la que bloquea los canales de sodio, la TTX puede compararse con el corcho de una botella de champán. A diferencia de los anestésicos locales, con la TTX y la STX no existen interacciones entre las reacciones de compuerta y bloqueo, y su unión y disociación son independientes de que los canales se encuentren cerrados o abiertos. Algunos canales de sodio sensibles al voltaje expresados en el músculo cardíaco o regulados al alza en las neuronas sensitivas en el 43 dolor neuropático (p. ej., Nav1.5, Nav1.8 y Nav1.9) son relativamente insensibles a la TTX (v. capítulo 42). Ni la TTX ni la STX pueden utilizarse en la clínica como anestésicos locales, pues su obtención a partir de sus exóticas fuentes es cara y penetran mal en los tejidos al ser escasamente liposolubles. Sin embargo, han desempeñado un papel importante en la investigación relacionada con el aislamiento y la clonación de los canales de sodio (v. capítulo 4). FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA COMPUERTA DEL CANAL DE SODIO ! Varias sustancias modifican la compuerta del canal de sodio y favorecen su apertura (v. Hille, 2001). Entre ellas se encuentran varias toxinas, muchas derivadas de venenos de la piel de la rana (p. ej., batracotoxina), el escorpión o la anémona marina, y otras son alcaloides vegetales como la veratridina o insecticidas como el DDT y las piretrinas. Facilitan la activación del canal de sodio, de forma que este se abre con potenciales negativos más próximos al potencial de reposo normal; también inhiben la inactivación, por lo que los canales no se cierran cuando la membrana permanece despolarizada. En consecuencia, la membrana se hace hiperexcitable y el potencial de acción se prolonga. Primero aparecen descargas espontáneas, pero las células acaban por quedar permanentemente despolarizadas y no responden a la excitación. Todas estas sustancias afectan al corazón produciendo extrasístoles y otras arritmias que pueden culminar en fibrilación; también ocasionan descargas espontáneas de nervios y músculos, con aparición de sacudidas y convulsiones. La elevada liposolubilidad de las sustancias como el DDT explica su eficacia como insecticidas, ya que se absorben con facilidad a través de los tegumentos. Los compuestos de este tipo son útiles como herramientas experimentales para el estudio de los canales de sodio, pero carecen de utilidad clínica. Aplicaciones clínicas de los anestésicos locales • Los anestésicos locales se pueden infiltrar en los tejidos blandos (p. ej., las encías) o bloquear un nervio o plexo nervioso. • La administración simultánea de un vasoconstrictor (p. ej., adrenalina) prolonga el efecto local. • Los fármacos liposolubles (p. ej., lidocaína) se absorben por las mucosas y se emplean como anestésicos superficiales. • La bupivacaína tiene una acción de inicio lento, pero de duración larga. A menudo se utiliza para el bloqueo epidural (p. ej., para conseguir un bloqueo epidural continuo durante el parto) y en la anestesia raquídea. Su isómero levobupivacaína resulta menos cardiotóxico si se administra de forma inadvertida en el interior de un vaso sanguíneo. BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS Becker, D.E., Reed, K.L., 2012. Local anesthetics: review of pharmacological considerations. Anesth. Progr 59, 90-102. (Brief review of LA pharmacology from a dental perspective) Hille, B., 2001. Ionic channels of excitable membranes. Sinauer, Sunderland. (Excellent, clearly written textbook for those wanting more than the basic minimum) Ragsdale, D.R., McPhee, J.C., Scheuer, T., Catterall, W.A., 1994. Molecular determinants of state-dependent block of Na+ channels by local anesthetics. Science 265, 1724-1728. (Use of site-directed mutations of the sodium channel to show that local anaesthetics bind to residues in the S6 transmembrane domain) Strichartz, G.R., Ritchie, J.M., 1987. The action of local anaesthetics on ion channels of excitable tissues. Handb. Exp. Pharmacol. 81, 21-52. (Excellent review of actions of local anaesthetics – other articles in the same volume cover more clinical aspects) Yanagidate, F., Stricharz, G.R., 2007. Local anesthetics. Handb. Exp. Pharmacol 177, 95-127. (Review of sodium-channel block by local anaesthetics and description of other actions of these drugs that might also be important) 535 booksmedicos.org SECCIÓN 4 44 SISTEMA NERVIOSO Ansiolíticos e hipnóticos RESUMEN En el presente capítulo se analizan la naturaleza de la ansiedad y los fármacos con los que se trata (ansiolíticos), así como los fármacos empleados para combatir el insomnio (hipnóticos). Históricamente, se ha registrado cierto solapamiento entre estos dos grupos, debido a que los antiguos ansiolíticos inducían cierto grado de sedación y somnolencia. Sin embargo, los ansiolíticos más recientes presentan un efecto sedante mucho menor, y los hipnóticos introducidos en los últimos tiempos carecen de efectos ansiolíticos específicos. Muchos de los fármacos actualmente empleados para tratar la ansiedad se desarrollaron, y aún se utilizan, para tratar otros trastornos, como la depresión (capítulo 47), la epilepsia (capítulo 45) y la esquizofrenia (capítulo 46). Aquí nos centraremos en su uso como ansiolíticos. NATURALEZA Y TRATAMIENTO DE LA ANSIEDAD La respuesta normal de temor ante estímulos que suponen una amenaza tiene diversos componentes; entre ellos se incluyen los comportamientos defensivos, los reflejos autónomos, el despertar, el estado de alerta, la secreción de glucocorticoides y las emociones negativas. En los estados de ansiedad, estas reacciones se producen con antelación, independientemente de los acontecimientos externos. El límite entre un estado de ansiedad «patológico» y uno «normal» no está claro, pero podría establecerse en el punto en el cual los síntomas interfieren en las actividades productivas habituales. El término «ansiedad» se aplica a diversos trastornos. Una división útil de los trastornos de ansiedad, que ayuda a explicar por qué los diversos tipos de ansiedad responden de manera diferente a fármacos distintos, es la que distingue entre: a) los trastornos que implican miedo (ataques de pánico y fobias), y b) los que conllevan una sensación más general de ansiedad (a menudo clasificados como trastornos de ansiedad general). Entre los trastornos de ansiedad reconocidos clínicamente se cuentan los siguientes: 536 • Trastorno de ansiedad generalizada (un estado constante de ansiedad excesiva, sin ninguna razón u origen claro). • Trastorno de ansiedad social (miedo a encontrarse e interactuar con otras personas). • Fobias (miedos intensos a objetos o situaciones específicas, p. ej., serpientes, espacios abiertos, volar). • Trastorno de pánico (ataques súbitos de miedo incontenible, asociados a síntomas somáticos pronunciados, como sudoración, taquicardia, dolor torácico, temblor o sensación de ahogo). Tales ataques pueden inducirse, incluso en personas normales, con infusión de lactato sódico y parecen tener un componente genético. • Trastorno de estrés postraumático (ansiedad desencadenada por el recuerdo de experiencias estresantes ocurridas en el pasado). • Trastorno obsesivo-compulsivo (conducta compulsiva de tipo ritual dirigida por una ansiedad irracional, p. ej., por miedo a la contaminación). En el DSM-51 pueden consultarse descripciones extensas de los trastornos de ansiedad. Es necesario subrayar que el tratamiento de este tipo de trastornos implica generalmente un abordaje psicológico, además del tratamiento farmacológico. A lo largo de la última década, el tratamiento de la ansiedad ha pasado de basarse en el uso de fármacos ansiolíticos/hipnóticos tradicionales (p. ej., benzodiacepinas y barbitúricos) a emplear una variedad de fármacos que también se utilizan en otros trastornos del sistema nervioso central (SNC) (p. ej., antidepresivos, antiepilépticos y antipsicóticos) o agonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT)1A (p. ej., buspirona), que carecen de efecto hipnótico. Por otro lado, las benzodiacepinas, aun siendo ansiolíticos eficaces, tienen el inconveniente de que producen efectos adversos, como amnesia, e inducen tolerancia y dependencia física, además de consumirse como sustancias estupefacientes. Además, no son eficaces en el tratamiento de cualquier tipo de depresión que curse con ansiedad. En cualquier caso, los antidepresivos y la buspirona requieren un plazo de 3 semanas o más para mostrar algún efecto terapéutico y han de tomarse de manera continuada, mientras que las benzodiacepinas pueden ser útiles en pacientes que necesitan tratamiento agudo, ya que reducen la ansiedad en unos 30 min y pueden tomarse según las necesidades del momento. En los últimos años se han comercializado bebidas «relajantes», que no requieren receta médica y que contienen neurotransmisores del SNC, precursores de los mismos u hormonas y aminoácidos, sin que se haya constatado su eficacia.2 VALORACIÓN DE LA ACTIVIDAD ANSIOLÍTICA MODELOS ANIMALES DE ANSIEDAD Además del componente subjetivo (emocional) de la ansiedad humana, existen efectos conductuales y fisiológicos medibles, y que también se observan en animales de experimentación. En términos biológicos, la ansiedad induce una particular forma de inhibición conductual, generada en respuesta a nuevos estímulos ambientales de amenaza o dolor. En animales, esta inhibición puede adoptar la forma de inmovilidad o de supresión de una respuesta conductual, como la de presionar una palanca para obtener alimento (v. más adelante). Una rata colocada en un entorno que no le es familiar suele responder manteniéndose inmóvil, aunque alerta, durante un tiempo (inhibición conductual), lo que corresponde a una «ansiedad» inducida por el entorno extraño. Esta inmovilidad disminuye cuando se le administran fármacos ansiolíticos. El «laberinto elevado en cruz» es un modelo de prueba muy utilizado (fig. 44.1). Dos brazos horizontales de la cruz están cerrados, mientras que los otros dos quedan abiertos. Normalmente, las ratas pasan la mayor parte del tiempo en los brazos cerrados y 1 DSM-5: Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición 2013. American Psychiatric Association, Washington, DC. 2 Dado que las bebidas «relajantes» se clasifican como suplementos dietéticos, no son sometidas a las mismas pruebas de eficacia y seguridad que los medicamentos (v. editorial en Nature Neuroscience, 2012, vol. 15, pág. 497). booksmedicos.org © 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS 44 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Fig. 44.1 Pruebas de ansiedad. [A] Ilustración del laberinto elevado en cruz, con brazos abiertos y cerrados. [B] Efecto del diacepam sobre el tiempo que las ratas pasan en los brazos abiertos del laberinto. Cada barra representa el tiempo en que las ratas se mueven por los brazos abiertos durante una prueba de 5 min. [C] y [D] Efecto sobre la ansiedad de la exposición durante 20 min a CO2 al 7,5%, medida según una escala visual analógica (EVA) y según las concentraciones salivales de cortisol en humanos. ([B], datos tomados de Kapus et al. 2008 Psychopharmacology 198, 2231-2241; [C] y [D], datos tomados de Seddon et al. 2011 J Psychopharmacol 25, 43-51.) evitan los abiertos (por temor a caer o a ser atacadas). Cuando se les administran ansiolíticos, aumenta el tiempo que pasan en los brazos abiertos y el número de veces que entran en uno de ellos, pero sin un incremento de la actividad motora. También es posible utilizar pruebas de conflicto. Por ejemplo, una rata entrenada para presionar una palanca repetidas veces con la finalidad de obtener un grano de pienso normalmente alcanza una tasa de respuesta elevada y constante. Es entonces cuando se introduce un elemento de conflicto: a intervalos, indicados por una señal acústica, la presión sobre la palanca va acompañada de un «castigo» ocasional, en forma de ligera descarga eléctrica, además de la recompensa del grano de pienso. Lo normal es que la rata deje de presionar la palanca cuando suena la señal (inhibición conductual), con objeto de evitar la descarga. Cuando se le administra un ansiolítico, disminuye este efecto inhibidor y la rata continúa presionando la palanca a pesar del «castigo». Otros tipos de fármacos psicotrópicos o analgésicos no son eficaces en esta prueba. Otros experimentos confirman que los ansiolíticos afectan al grado de inhibición conductual generado por la «situación de conflicto», y no se limitan simplemente a elevar el umbral de dolor. Algunos de los modelos «de ansiedad» miden más el miedo que la ansiedad general, que es la que se produce en el ser humano en ausencia de estímulos específicos. Para desarrollar nuevos ansiolíticos es importante contar con pruebas en animales que permitan evaluar la eficacia en humanos, por lo que se está dedicando una notable inventiva al desarrollo y validación de dichas pruebas (v. Ramos, 2008). PRUEBAS EN HUMANOS Basándose en cuestionarios estándar cumplimentados por pacientes, se han habilitado diversas pruebas para determinar «escalas de ansiedad» subjetivas. Las reacciones galvánicas cutáneas, una forma de medir la secreción de sudor, también se emplean para evaluar la ansiedad. Se han desarrollado pruebas neuropsicológicas destinadas a estudiar sesgos emocionales y de atención asociados a la respuesta a caras y palabras emotivas. En muchas personas, es posible inducir una experiencia similar a un ataque de pánico aumentando la concentración de CO2 en el aire respirado, generalmente con respiración prolongada de CO2 al 7,5% o con una sola inhalación de CO2 al 35% (v. fig. 44.1). Estas pruebas han confirmado la eficacia de numerosos fármacos ansiolíticos, aunque el tratamiento con placebo también arroja respuestas muy significativas. Una versión humana de la prueba de conflicto descrita anteriormente consiste en sustituir dinero por el grano de pienso y el booksmedicos.org 537 44 SECCIÓN 4 SISTEMA NERVIOSO problemáticos.3 Su eficacia depende del bloqueo de las respuestas simpáticas periféricas, más que de sus efectos centrales. Medición de la actividad ansiolítica • Las pruebas conductuales en animales se basan en la medición de la inhibición conductual (considerada como reflejo de la «ansiedad») en respuesta a los conflictos o la novedad. • Las pruebas para fármacos ansiolíticos en el ser humano utilizan escalas de puntuación psiquiátrica o mediciones de las respuestas autónomas, como la respuesta galvánica cutánea. • Tales pruebas permiten distinguir los ansiolíticos (benzodiacepinas, buspirona, etc.) de los sedantes (p. ej., barbitúricos). Los fármacos antidepresivos (capítulo 47), antiepilépticos (capítulo 45), antipsicóticos (capítulo 46), antagonistas de receptores !-adrenérgicos (capítulo 14) y antihistamínicos (capítulo 26) se tratan con detalle en otras partes de este libro. El análisis de la actividad ansiolítica de los ISRS se expone en la sección dedicada a la buspirona (v. más adelante). Aquí nos centraremos en aquellos fármacos cuya indicación principal es la ansiedad. Clases de ansiolíticos • Los antidepresivos (ISRS, IRSN, ADT e IMAO; v. capítulo 47) son eficaces ansiolíticos. • Las benzodiacepinas se emplean para tratar la ansiedad aguda y el insomnio. • La buspirona es un agonista de los receptores 5-HT1A con actividad ansiolítica, pero escaso efecto sedante. • Ciertos antiepilépticos (p. ej., gabapentina, pregabalina, tiagabina, valproato y levetiracetam) tienen propiedades ansiolíticas. • Algunos antipsicóticos atípicos son útiles para tratar ciertas formas de ansiedad, pero presentan efectos adversos significativos. • Los antagonistas de los receptores !-adrenérgicos se usan fundamentalmente para reducir los síntomas físicos de la ansiedad (temblor, palpitaciones, etc.); no tienen efectos sobre el componente afectivo. uso de descargas eléctricas graduales como castigo. Como ocurre con las ratas, la administración de diacepam aumenta la frecuencia con la que se presiona un botón para obtener dinero durante los períodos en los que se aplica el castigo, si bien los sujetos no refirieron variación alguna en el carácter doloroso de la descarga eléctrica. FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR LA ANSIEDAD Los principales grupos de fármacos (v. la revisión de Hoffman y Mathew, 2008) son los siguientes: 538 • Antidepresivos (v. capítulo 47 para más detalles). Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (5-HT) (ISRS; p. ej., fluoxetina, paroxetina y sertralina) y los inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN; p. ej., venlafaxina y duloxetina) son eficaces contra trastornos de ansiedad generalizada, fobias, y trastornos de ansiedad social y estrés postraumático. Los antidepresivos más antiguos (antidepresivos tricíclicos [ADT] e inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO]) también resultan eficaces, aunque un perfil más bajo de efectos secundarios favorece el uso de ISRS. Estos presentan la ventaja adicional de reducir la depresión, con frecuencia asociada a la ansiedad. • Benzodiacepinas. Utilizadas para tratar la ansiedad aguda. Las que se emplean en el tratamiento de la ansiedad tienen una semivida biológica larga (tabla 44.1). Pueden coadministrarse durante la estabilización de pacientes tratados con ISRS. Existen algunas pruebas de que, en trastornos de pánico, la combinación de una benzodiacepina con un ISRS es mejor que este último solo. • Buspirona. Este agonista de los receptores 5-HT1A sirve para tratar el trastorno de ansiedad generalizada, pero no las fobias o el trastorno de ansiedad social. • Los antiepilépticos gabapentina, pregabalina, tiagabina, valproato y levetiracetam (v. capítulo 45) también son eficaces en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. • Ciertos antipsicóticos atípicos (v. capítulo 46), como la olanzapina, la risperidona, la quetiapina y la ciprasidona, son eficaces en ciertas formas de ansiedad, incluidos los trastornos de ansiedad generalizada y de estrés postraumático. • Antagonistas de los receptores !-adrenérgicos (p. ej., propranolol; capítulo 14). Estos fármacos se utilizan en el tratamiento de ciertas formas de ansiedad, particularmente cuando síntomas físicos como sudoración, temblor y taquicardia resultan BENZODIACEPINAS Y AFINES ! La primera benzodiacepina, el clordiacepóxido, fue sintetizada por casualidad en 1961. El insólito anillo de siete componentes se obtuvo como resultado de una reacción química que no funcionó como cabía esperar en los laboratorios Hoffman-La Roche. Su inesperada actividad farmacológica fue reconocida en una prueba rutinaria de cribado y, en poco tiempo, las benzodiacepinas se convirtieron en los medicamentos más ampliamente prescritos de la farmacopea. La estructura química básica de las benzodiacepinas consta de un anillo de siete elementos unido a un anillo aromático, con cuatro posibles sustituciones que pueden ser modificadas sin pérdida de actividad. Se han realizado pruebas con miles de compuestos y, actualmente, son alrededor de 20 los que están disponibles para uso clínico, los más importantes de los cuales se enumeran en la tabla 44.1. En general son similares en cuanto a sus acciones farmacológicas, aunque se ha referido cierto grado de selectividad. Por ejemplo, algunos de ellos, como el clonacepam, presentan actividad anticonvulsiva, con efectos sedantes menos pronunciados. Desde el punto de vista clínico, las diferencias en el comportamiento farmacocinético de las distintas benzodiacepinas (v. tabla 44.1) son más importantes que las de sus perfiles de actividad. Se han descubierto fármacos con estructura similar, como el flumacenilo (v. más adelante), que antagonizan los efectos de las benzodiacepinas. El término «benzodiacepina» hace referencia a una estructura química característica. Fármacos como el zolpidem y la zopiclona, así como el abecarnilo –una !-carbolina (no autorizada para uso clínico)–, tienen estructuras químicas diferentes y, por consiguiente, no son benzodiacepinas. Sin embargo, se estudian junto a ellas porque se unen a los mismos sitios, designados a menudo como «receptores de benzodiacepinas». 3 Los !-bloqueantes son usados a veces por actores y músicos para atenuar los síntomas del miedo escénico, mientras que su utilización por parte de los jugadores de billar para minimizar el temblor está prohibido, por considerarse una práctica antideportiva. booksmedicos.org ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS 44 Tabla 44.1 Características de las benzodiacepinas en el ser humano Fármaco(s) Semivida del compuesto original (h) Midazolama Metabolito activo Semivida del Duración global metabolito (h) de la acción Aplicaciones principales 2-4 Derivado hidroxilado 2 Ultracorta (<6 h) Hipnótico Anestésico intravenoso Zolpidemb 2 No – Ultracorta (∼4 h) Hipnótico Loracepam, oxacepam, temacepam, lormetacepam 8-12 No – Corta (12-18 h) Ansiolítico, hipnótico Alprazolam 6-12 Derivado hidroxilado 6 Media (24 h) Ansiolítico, antidepresivo Nitracepam 16-40 No – Media Ansiolítico Diacepam, 20-40 clordiacepóxido Nordacepam 60 Larga (24-48 h) Ansiolítico, relajante muscular Diacepam usado como anticonvulsivo Fluracepam 1 Desmetilfluracepam 60 Larga Ansiolítico Clonacepam 50 No Larga Anticonvulsivo, ansiolítico (especialmente para manías) – a Otra benzodiacepina de acción corta, el triazolam ha sido retirada del mercado en el Reino Unido por sus efectos secundarios. El zolpidem no es una benzodiacepina, pero actúa de manera similar. La zopiclona y el zaleplón son similares. b MECANISMO DE ACCIÓN © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Las benzodiacepinas actúan selectivamente sobre los receptores de GABAA (v. capítulo 38), que median la transmisión sináptica inhibidora en el sistema nervioso central. Este grupo de fármacos potencian la respuesta al GABA facilitando la apertura de los canales de cloruro activados por dicho transmisor (v. capítulo 38, fig. 38.5). Se unen específicamente a un sitio regulador en el receptor, distinto de los sitios de unión a GABA (v. fig. 44.3), y actúan alostéricamente para aumentar la afinidad del GABA por el receptor. Los registros de canal único muestran aumento en la frecuencia de la apertura de canales para una concentración dada de GABA, pero no revelan cambios en la conductancia o el tiempo medio de apertura, lo que concuerda con un efecto sobre la unión de GABA más que sobre el mecanismo de apertura del canal. Las benzodiacepinas no afectan a receptores de otros aminoácidos, como la glicina o el glutamato (fig. 44.2). ! El receptor GABA A es un canal iónico activado por ligando (v. capítulo 3), consistente en una estructura pentamérica de diferentes subunidades, siendo las principales ", ! y # (v. capítulo 38). El receptor GABAA debe en realidad considerarse como una familia de receptores, ya que hay seis subtipos diferentes de subunidades ", tres subtipos de ! y tres de #. Aunque el número potencial de combinaciones es elevado, hay algunas que predominan en el cerebro del adulto (v. capítulo 38). Las diversas combinaciones tienen lugar en distintas áreas del cerebro, tienen distintas funciones fisiológicas y muestran sutiles diferencias en sus propiedades farmacológicas. Las benzodiacepinas se unen al receptor en la interfase entre las subunidades " y #, aunque solo a receptores que contengan subunidades #2 y "1, "2, "3 o "5. Se han empleado estudios genéticos para analizar las funciones de las respectivas subunidades en los diferentes efectos conductuales de las benzodiacepinas. El análisis conductual de ratones con varias mutaciones de subunidades de receptores GABAA indica que los receptores que contienen subunidades "1 median los efectos anticonvulsivos, sedantes/hipnóticos y adictivos, pero no el efecto ansiolítico de las benzodiacepinas, mientras que los receptores que contienen subunidades "2 median el efecto ansiolítico, los que contienen subunidades "2, "3 y "5 la relajación muscular, y los que contienen subunidades "1 y "5 los efectos amnésicos (Tan et al., 2011). En este contexto, parece evidente que el siguiente paso debía consistir en desarrollar fármacos selectivos para las distintas subunidades. Fig. 44.2 Efecto potenciador de las benzodiacepinas y del clordiacepóxido sobre la acción del GABA. Los fármacos se aplicaron mediante iontoforesis a neuronas de médula espinal de ratón mantenidas en cultivo, con micropipetas situadas cerca de las células. Se hiperpolarizó la membrana a –90 mV y se cargaron las células con Cl– procedente de los microelectrodos de registro, con lo que los aminoácidos inhibidores (GABA y glicina, Gly) y los excitadores (glutamato, Glu) indujeron respuestas despolarizantes. El efecto potenciador del diacepam se limitó a las respuestas al GABA, sin afectación de las respuestas al glutamato y la glicina. Con, control. Desafortunadamente, dicha tarea ha resultado difícil, debido a la similitud estructural de los sitios de unión de las benzodiacepinas en las distintas subunidades ". La selectividad para las subunidades " de algunas benzodiacepinas se muestra en la tabla 44.2. Se espera que la eficacia selectiva en los receptores que contenían subunidades "2 produjera fármacos ansiolíticos que carecieran de efectos de sedación booksmedicos.org 539 44 SECCIÓN 4 SISTEMA NERVIOSO Tabla 44.2 Selectividad para subunidades ! del receptor GABAA de algunas benzodiacepinas con uso terapéutico Fármaco Selectividad para subunidades Diacepam "1, "2, "3, "4, "5, "6 Flunitracepam "1, "2, "5 Midazolam "1, "2, "3, "4, "5, "6 Zolpidem "1 Flumacenilo Antagonista en "1, "2, "3, "4, "5, "6 Adaptado de Tan KR, Rudolph U, Lüscher C 2011 Hooked on benzodiazepines: GABAA receptor subtypes and addiction. Trends Neurosci 34, 188-197. o amnesia. No obstante, tales compuestos no se han integrado aún en la terapéutica humana (Skolnick, 2012). La pagoclona, que según se ha referido es agonista puro de "3 y agonista parcial de "1, "2 y "5, posee escasa o nula acción sedante o amnésica. Los sitios periféricos de unión a benzodiacepinas, no asociados a receptores GABA, están presentes en numerosos tejidos, y consisten en una proteína conocida como proteína translocadora, localizada principalmente en las membranas mitocondriales. ANTAGONISTAS Y AGONISTAS INVERSOS DE LAS BENZODIACEPINAS Los antagonistas competitivos de las benzodiacepinas fueron descubiertos en 1981. El más conocido de ellos es el flumacenilo, del que originalmente se notificó que carecía por sí mismo de efectos sobre la conducta o sobre las convulsiones inducidas por fármacos, aunque más tarde se observó que presentaba cierta actividad «ansiogénica» y proconvulsiva. El flumacenilo se usa para revertir el efecto de la sobredosis de benzodiacepinas (normalmente solo cuando hay depresión respiratoria grave) o para revertir el efecto de benzodiacepinas como el midazolam, empleado en técnicas de cirugía menor. El flumacenilo actúa de manera rápida y eficaz cuando se administra por inyección, aunque su efecto dura apenas unas 2 h, por lo que la somnolencia tiende a reaparecer. En ocasiones, el flumacenilo induce convulsiones, más frecuentes en pacientes tratados con antidepresivos tricíclicos (capítulo 47). Los informes que indican que mejora el estado mental de los pacientes con hepatopatía grave (encefalopatía hepática) e intoxicación alcohólica no se han confirmado en ensayos controlados, aunque los agonistas inversos parciales parecen eficaces en modelos animales de encefalopatía hepática (Ahboucha y Butterworth, 2005). ! El término agonista inverso (capítulo 2) se aplica a fármacos que se 540 unen a los receptores de benzodiacepinas y ejercen el efecto opuesto al de las benzodiacepinas convencionales, produciendo aumento de la ansiedad y convulsiones. El etil-!-carbolina-3-carboxilato (!CCE) y el inhibidor de la unión a diacepam (v. más adelante), así como ciertos análogos de las benzodiacepinas, muestran actividad de agonista inverso. Es posible (fig. 44.3) explicar estos complejos procesos en términos del modelo de dos estados expuesto en el capítulo 2, postulando que el receptor de benzodiacepinas existe con dos conformaciones distintas, una sola de las cuales [A] puede unirse a las moléculas de GABA y abrir el canal de cloruro. La otra conformación [B] no se une al GABA. Normalmente, en ausencia de ligandos de receptores de benzodiacepinas, hay equilibrio entre las dos conformaciones y existe sensibilidad al GABA, aunque es submáxima. Los agonistas de las benzodiacepinas (p. ej., diacepam) tienden a unirse preferentemente a la conformación [A], desplazando el equilibrio en su favor y aumentando la sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se unen selectivamente a [B] y tienen el efecto contrario. Por su parte, los antagonistas competitivos se unen en igual medida a [A] y a [B] Fig. 44.3 Modelo de interacción benzodiacepina/receptor GABA. Se postula que los agonistas, antagonistas y agonistas inversos de las benzodiacepinas se unen a un sitio en el receptor GABA distinto del sitio de unión al GABA. Existe un equilibrio conformacional entre los estados que el receptor de benzodiacepinas adopta para unir agonistas [A] y agonistas inversos [B]. En este último caso, la afinidad del receptor por el GABA disminuye notablemente, por lo que el canal de cloruro permanece cerrado. y, en consecuencia, no alteran el equilibrio conformacional, aunque antagonizan el efecto tanto de agonistas como de agonistas inversos. EFECTOS FARMACOLÓGICOS Y APLICACIONES CLÍNICAS Los principales efectos de las benzodiacepinas son los siguientes: • Reducción de la ansiedad y la agresividad. • Inducción del sueño (v. apartado sobre hipnóticos, más adelante). • Reducción del tono muscular. • Efecto anticonvulsivo. • Amnesia anterógrada. Reducción de la ansiedad y la agresividad Las benzodiacepinas exhiben efectos ansiolíticos en pruebas en animales, según se ha indicado, y ejercen también un pronunciado efecto de «amansamiento», permitiendo un manejo más fácil de los animales.4 Con la posible excepción del alprazolam (v. tabla 44.1), las benzodiacepinas no presentan efectos antidepresivos. Paradójicamente, en ciertas personas generan aumento de la irritabilidad y la agresividad. Este fenómeno parece especialmente significativo en el fármaco de acción ultracorta triazolam (retirado en el Reino Unido y otros países), y en general es 4 Ello depende de las especies. Por ejemplo, los felinos pueden tornarse más excitables, como un compañero de uno de los autores pudo comprobar, muy a su pesar, al intentar sedar a un tigre en el zoológico de Baltimore. booksmedicos.org ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS más frecuente en compuestos de acción corta. Es probable que ello se deba al síndrome de abstinencia de las benzodiacepinas, común a toda esta clase de fármacos (v. más adelante), pero más acentuado en aquellos cuyo efecto desaparece con rapidez. En la actualidad, las benzodiacepinas se emplean principalmente para tratar los estados de ansiedad agudos y urgencias conductuales, y durante técnicas como la endoscopia. También se aplican como medicación previa a la cirugía (tanto médica como odontológica). En estas circunstancias, sus propiedades ansiolíticas, sedantes y amnésicas pueden ser beneficiosas. El midazolam intravenoso se usa en inducción de la anestesia (v. capítulo 41). Reducción del tono muscular Las benzodiacepinas reducen el tono muscular mediante su acción sobre los receptores GABAA del SNC, fundamentalmente en la médula espinal. El incremento del tono muscular es una característica frecuente en estados de ansiedad en humanos y contribuye al desarrollo de molestias y dolores, incluida la cefalea, que a menudo afectan a pacientes con ansiedad. Por ello, el efecto relajante de las benzodiacepinas resulta de utilidad clínica. Sin embargo, cuando se administran por vía intravenosa en anestesia o cuando se utilizan como estupefacientes, estos fármacos pueden causar obstrucción de las vías respiratorias. Otros usos clínicos de los relajantes musculares se tratan en el capítulo 13. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Efectos anticonvulsivos Todas las benzodiacepinas ejercen actividad anticonvulsiva en animales de experimentación. Son muy eficaces contra las convulsiones inducidas químicamente por pentilentetrazol, bicuculina y medicamentos similares, que actúan bloqueando los receptores GABAA (v. capítulos 38 y 45), pero dicha eficacia es menor frente a convulsiones inducidas eléctricamente. El clonacepam (v. tabla 44.1), el diacepam y el loracepam se usan para tratar la epilepsia (capítulo 45). Pueden administrarse por vía intravenosa para controlar las convulsiones, potencialmente mortales, del estado epiléptico. El diacepam también puede administrarse por vía rectal a niños, con objeto de controlar las convulsiones agudas. Se desarrolla tolerancia frente a la acción anticonvulsiva de las benzodiacepinas (v. más adelante). Amnesia anterógrada Las benzodiacepinas impiden el recuerdo de acontecimientos vividos mientras se está bajo su influencia, efecto no observado en otros depresores del SNC. Esto permite la realización de procedimientos invasivos o quirúrgicos menores sin que tales actuaciones dejen un recuerdo desagradable en la memoria. En este sentido, el flunitracepam tiene mala fama por haberse utilizado en casos de agresión sexual, pues con frecuencia las víctimas no pueden recordar exactamente lo sucedido durante el ataque. Se cree que la amnesia se debe a la unión de las benzodiacepinas a receptores GABAA que contienen la subunidad "5. Los ratones con el gen de "5 inactivado muestran un fenotipo de aprendizaje y memoria mejorado, lo que abre la posibilidad de que un agonista inverso selectivo para la subunidad "5 sea potenciador de la memoria. ¿HAY UN MEDIADOR ENDÓGENO SIMILAR A LAS BENZODIACEPINAS? ! A pesar de la investigación científica al respecto, sigue sin encon- trarse respuesta a la pregunta de si existen o no ligandos endógenos para los receptores de benzodiacepinas, y cuya función sería regular la acción del GABA. A menudo se indica que el flumacenilo produce respuestas tanto in vivo como in vitro en ausencia de benzodiacepinas exógenas, para avalar el hecho de que existe una activación de los receptores de benzodiacepinas por parte de uno o más ligandos endógenos. Aunque el flumacenilo se describió originalmente como antagonista neutro, 44 es posible que desarrolle actividad de agonista o de agonista inverso en algunos subtipos de receptores GABAA (dependiendo de la subunidad " presente), o en ciertos cuadros patológicos en los que estos receptores se hayan modificado. Se han aislado varios compuestos endógenos que actúan sobre los receptores de benzodiacepinas, como las !-carbolinas (p. ej., el !CCE), estructuralmente relacionadas con el triptófano, y el inhibidor de la unión a diacepam, un péptido de 10 kDa. Queda abierta la cuestión de si estas moléculas existen en el cerebro (es decir, si son endógenas) o si se generan durante los procedimientos experimentales necesarios para su extracción de los tejidos. Es interesante reseñar que tanto el !CCE como el inhibidor de la unión a diacepam ejercen efectos opuestos a los de las benzodiacepinas, es decir, que son agonistas inversos, inhiben la apertura de los canales de cloruro por parte del GABA y, en animales, ejercen efectos ansiogénicos y proconvulsivos. También se ha propuesto que las propias benzodiacepinas pueden estar presentes de forma natural en el cerebro, si bien no se ha esclarecido el origen de estos compuestos ni cómo se produce su biosíntesis. En la actualidad no hay acuerdo general sobre la identidad y la función de los ligandos endógenos para los receptores de benzodiacepinas. Otros posibles moduladores endógenos de los receptores GABAA son los metabolitos de los esteroides, aunque estos se unen a un sitio distinto del de las benzodiacepinas (v. capítulo 38). ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS Las benzodiacepinas se absorben bien cuando se administran por vía oral, alcanzando normalmente una concentración plasmática máxima en 1 h. Algunas (p. ej., oxacepam, loracepam) son de absorción más lenta. Se unen intensamente a las proteínas plasmáticas y su alta liposolubilidad hace que muchas de ellas se acumulen gradualmente en la grasa corporal. Aunque normalmente se administran por vía oral, también se utilizan las vías intravenosa (p. ej., el diacepam en el estado epiléptico o el midazolam en la anestesia) o rectal. La inyección intramuscular a menudo da lugar a una absorción lenta. Todas las benzodiacepinas son metabolizadas y finalmente excretadas por la orina como glucurónidos. La duración de su acción es muy variable, y pueden diferenciarse compuestos de acción corta, intermedia o prolongada (v. tabla 44.1). La duración influye en su uso: así, las de acción corta son útiles como hipnóticos, con escaso efecto de resaca al despertar, mientras que las de acción más larga se utilizan más como ansiolíticos y anticonvulsivos. Varias de ellas se convierten en metabolitos activos, como el N-desmetildiacepam (nordacepam), con una semivida de unas 60 h, y que es responsable de la tendencia de muchas benzodiacepinas a producir efectos acumulativos y «de resaca» prolongados cuando se administran repetidamente. Los compuestos de acción corta son los que se metabolizan directamente por conjugación con glucuronato. La figura 44.4 ilustra la acumulación gradual y la lenta desaparición del nordacepam del plasma de una persona a la que se administra diacepam a diario durante 15 días. ! La edad avanzada afecta a la velocidad de las reacciones oxidativas en mayor medida que a la velocidad de las reacciones de conjugación. Por tanto, el efecto de las benzodiacepinas de acción prolongada tiende a aumentar con la edad, y es frecuente que se desarrollen de manera insidiosa somnolencia y confusión.5 EFECTOS ADVERSOS Pueden dividirse en: • Efectos tóxicos por sobredosis aguda. • Efectos adversos durante el uso terapéutico normal. • Tolerancia y dependencia. 5 A los 91 años de edad, la abuela de uno de los autores comenzó a experimentar crecientes pérdidas de memoria y a presentar comportamientos extraños, y se daba el caso de que había venido tomando nitracepam para el insomnio durante años. Para vergüenza eterna del autor, fue un sagaz médico de atención primaria quien diagnosticó el problema. La supresión del nitracepam produjo una mejoría espectacular. booksmedicos.org 541 44 SECCIÓN 4 SISTEMA NERVIOSO Fig. 44.4 Farmacocinética del diacepam en humanos. [A] Concentraciones de diacepam y nordacepam tras una única dosis oral o intravenosa. Obsérvese la lenta desaparición de ambas sustancias tras las primeras 20 h. [B] Acumulación de nordacepam durante 2 semanas de administración diaria de diacepam, y reducción lenta (semivida de unos 3 días) tras el cese de la administración. (Datos tomados de Kaplan SA et al. 1973 J Pharmacol Sci 62, 1789.) Toxicidad aguda La sobredosis aguda de benzodiacepinas es considerablemente menos peligrosa que la de otros ansiolíticos/hipnóticos. Dado que estos fármacos se utilizan a menudo en intentos de suicidio, ello supone una importante ventaja. En la sobredosis, las benzodiacepinas causan un sueño prolongado, sin depresión grave de la respiración o la función cardiovascular. No obstante, en presencia de otros depresores del SNC, en particular de alcohol, las benzodiacepinas pueden causar depresión respiratoria grave, incluso potencialmente mortal. Se trata de un problema frecuente cuando estos fármacos se consumen como estupefacientes (v. capítulos 49 y 58). Si se dispone de un antagonista eficaz, como el flumacenilo, es posible contrarrestar los efectos de la sobredosis aguda,6 lo cual no es posible con la mayoría de los depresores del SNC. Efectos secundarios durante el uso terapéutico Los principales efectos secundarios de las benzodiacepinas son somnolencia, confusión, amnesia y deterioro de la coordinación, que afecta considerablemente a las habilidades manuales, como la conducción de vehículos. Las benzodiacepinas potencian el efecto depresor de otros fármacos, incluido el alcohol, de un modo más que aditivo. La duración prolongada e impredecible de la acción de muchas benzodiacepinas es importante en lo que respecta a sus efectos secundarios. Las de acción prolongada, como el nitracepam, ya no se emplean como hipnóticos, e incluso las de acción corta, como el loracepam, pueden producir, al día siguiente, una merma considerable en el rendimiento laboral y en la capacidad de conducción. Tolerancia y dependencia Todas las benzodiacepinas dan lugar a tolerancia (es decir, a un incremento gradual de la dosis necesaria para producir el efecto requerido), así como a dependencia, que es su principal inconveniente. Comparten estas propiedades con otros sedantes. La tolerancia parece deberse a un cambio en el receptor, pero no se conoce bien el mecanismo preciso. Podría deberse a una pérdida selectiva de receptores GABAA con la subunidad "2 (Jacob et al., 2012). En los receptores, el grado de tolerancia depende tanto del número de receptores ocupados (es decir, de la dosis) como de la duración de la ocupación (variable según el uso terapéutico). En consecuencia, cuando las benzodiacepinas se utilizan de manera continuada para tratar la epilepsia, se desarrolla una pronunciada tolerancia, mientras que esta es menor en cuanto a la inducción del sueño, ya que la persona permanece relativamente libre del fármaco durante el día. No se sabe bien en qué medida se desarrolla tolerancia al efecto ansiolítico. Las benzodiacepinas producen dependencia, lo que supone un importante problema. En humanos, el cese brusco del tratamiento con benzodiacepinas después de semanas o meses causa un incremento de rebote de la ansiedad, además de temblores, mareos, acúfenos, pérdida de peso y alteraciones del sueño por aumento del sueño REM (v. más adelante). Se recomienda retirar gradualmente las benzodiacepinas, disminuyendo poco a poco la dosis. En estudios animales se detecta una débil tendencia a la autoadministración de benzodiacepinas. La abstinencia tras la administración crónica causa síntomas físicos, como nerviosismo, temblor, pérdida de apetito y, a veces, convulsiones.7 Tanto en animales como en humanos, el síndrome de abstinencia es de desarrollo más lento que en el caso de los opioides, probablemente por la larga semivida plasmática de la mayoría de las benzodiacepinas. En el caso del diacepam, los síntomas de abstinencia pueden tardar hasta 3 semanas en manifestarse, mientras que las benzodiacepinas de acción corta dan lugar a efectos de abstinencia más bruscos. Los síntomas físicos y psicológicos de abstinencia hacen que para los pacientes sea difícil dejar de tomar benzodiacepinas, aunque la dependencia psíquica compulsiva que se prolonga más allá del síndrome de abstinencia físico y que es típica de muchas drogas (capítulo 49) no es en este caso un problema importante. Uso como estupefaciente Las benzodiacepinas se usan profusamente como estupefacientes, a menudo combinadas con otras drogas, como opioides o alcohol. La mayor parte de los casos se deben al uso ilícito de las recetas de benzodiacepinas, que inducen una sensación de calma y atenuación de la ansiedad, descrita por los consumidores como un estado de ensoñación que los aísla de la 7 6 542 En la práctica suele dejarse que los pacientes afectados duerman, debido al riesgo de convulsiones por flumacenilo; sin embargo, este fármaco es útil para descartar el coma por otras causas. Los síntomas de abstinencia pueden ser más graves. Un pariente de uno de los autores, al que se le aconsejó que dejara de tomar benzodiacepinas después de haberlas utilizado durante 20 años, sufrió alucinaciones y, en cierta ocasión, arrancó las cortinas de su habitación, convencido de que estaban en llamas. booksmedicos.org ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS realidad. El riesgo de sobredosis aumenta sensiblemente cuando se combinan con alcohol. La tolerancia y la depen