Fizyolojiye Giriş ve Hücre Fizyolojisi PDF

Fizyolojiye Giriş Dr. Öğ. Üyesi Tarık MECİT Biruni Üniversite Tıp Fakültesi Fizyoloji ABD  ÖĞRENİM HEDEFLERİ Homeostazis kavramını açıklayabilir Geri bildirim mekanizmalarını tartışabilir Hücre ve...

Fizyolojiye Giriş Dr. Öğ. Üyesi Tarık MECİT Biruni Üniversite Tıp Fakültesi Fizyoloji ABD  ÖĞRENİM HEDEFLERİ Homeostazis kavramını açıklayabilir Geri bildirim mekanizmalarını tartışabilir Hücre ve fonksiyonunu tanımlayabilir Hücre iskeletini oluşturan elemanları sınıflandırabilir Nekroz ve Apoptozu farkını söyleyebilir Hücre zarı lipitlerini, proteinlerini açıklayabilir Vücut sıvı bileşenlerinin yüzdesini tartışabilir Veziküler taşıma yollarını söyleyebilir Hücrede haberleşme yollarını ve aracı maddeleri açıklayabilir G protein ailesini ve İkincil habercileri açıklayabilir  Fizyoloji ? Fizyoloji organizmaların işlevlerinin bilimidir Amacı sistemlerin, hücrelerin ve hatta moleküllerin normal işlevi sürdürmek için nasıl etkileşime girdiğini açıklamak İnsan fizyolojisi insan vücudunu canlı yapan belirli özelliklerini ve mekanizmalarını açıklamaya çalışır.  Fizyoloji, sistemlerin analiz edilerek işleyiş basamaklarını aydınlatmadır Fizyolojide; Sistemlerin Fonksiyonu, NE YAPILMALIDIR? sorusuna; Sistemlerin Mekanizması, NASIL YAPILMALIDIR? sorusuna yanıt verir.  Fizyoloji, hayatın dinamiğidir. Fizyoloji Ekoloji Hücre biyolojisi Moleküler Kimya Atom Molekül Hücre Doku Organ Sistemleri Organizma Bir Tür Popülasyonu Farklı Türlerin Ekosistemi Biyosfer Fizyoloji, biyokimya, biyofizik ve sinirbilim disiplinlerini doğuran çeşitli biyolojik bilimlerin anasıdır İnsan vücudunun hiyerarşik organizasyonu İnsan Vücudu Organ Sistemleri Organlar Hücre Vücudun yaşayan üniteleri hücrelerdir  Vücut Solunum Kardiyovasküler Sindirim İmmünite Sinir Endokrin Üreme Üriner Örtü Kas-iskelet Kan Beyin Kalp Lenf Tiroit Mesane Böbrek damarları Nodları Akciğer Ağız Karın Bağırsak Testisler Ovaryum Uterus  Homeostaz İlk kez 1926 yılında Claude Bernard Walter Bradford Cannon Vücudun 36,5 C'de sıcaklığı Kanın 7.4'te Ph'ı Fizyolojinin ayırt edici özelliği vücudun hücrelerinin ve organ sistemlerinin işlevlerinin korunması için dış ve iç rahatsızlıklar karşısında normal bir iç ortamın korunması olan HOMEOSTAZ kavramıdır. Homeostaz, vücut organlarının geniş bir yelpazede etkin bir şekilde çalışmasını sağlar. Hastalık genellikle bozulan homeostazın bir sonucu olarak kabul edilir Bununla birlikte hastalıkta dahi homeostatik mekanizmalar, hayati fonksiyonları işlemeye ve sürdürmeye devam eder.  GERİ BİLDİRİM MEKANİZMALARI Homeostazis için düzenleyici sistemler; Geribildirim Mekanizmaları Negatif Geri Bildirim Pozitif Geri Bildirim NEGATİF GERİBİLDİRİM Vücut sistemlerimizin çoğu NEGATİF geribildirimle çalışır. Negatif geribildirim, herhangi bir kontrol sisteminde değişikliklerin tersine çevrilmesini ve ayarlanan seviyeye geri döndürülmesini sağlar  Yükselmiş kan basıncının negatif geribildirimi  Yükselmiş vücut sıcaklığının negatif geribildirimi POZİTİF GERİBİLDİRİM Pozitif geribildirim, vücudun homeostazı sürdürmek için gereken bir çıktıyı artırma mekanizmasıdır Pozitif geribildirim mekanizmaları, seviyeleri normal aralıkların dışına iter Bu süreç faydalı da olsa sürekli artan uyaranların kontrolden çıkma riski nedeniyle vücut tarafından nadiren kullanılır  Vücudun Yaşayan Birimleri Vücudun temel canlı birimi hücredir Her organ, hücreler arası destekleyici yapılar tarafından bir arada tutulan birçok farklı hücrenin bir toplamıdır Tüm hücreler belli başlı ortak özelliklere sahiptir Her hücre tipi, bir veya birkaç belirli işlevi yerine getirmek için özel olarak uyarlanmıştır.  Genel hücre yapısı ve bileşenleri  Besinleri enerjiye dönüştürmek için genel mekanizmalar  Elde edilen son ürünleri ekstraselüler sıvıya teslim etme  Hemen hemen hepsi üreme yeteneğine sahiptir  Hücre Hücresel organeller Membran ve hücre iskeleti Hücresel stabiliteyi ve bütünlüğü korur Hücrede çoğu organel lipitlerden ve proteinlerden oluşan zarlarla kaplıdır. Hücresel aktiviteyi kontrol eder ve yönlendirir Hücre zarı, nükleer zar, endoplazmik retikulum zarı ve mitokondri… Koruyucu ve seçici bir bariyerdir Hücre zarı çoğunluk olarak bir lipid çift tabakasından oluşur. Hücre ve Fonksiyonel Organizasyonu Genel Hücre Yapısı ve Bölümleri  Tipik bir hücre, Hücre zarı, sitoplazma ve içerisindeki organellerden ve çekirdekten oluşmaktadır Hücre zarı (Plazma zarı)  Sınırları belirler  Hücreleri birbirinden ve iç ortamdan ayırır  İçerisinde gömülü proteinleri, karbonhidratları ve yağları içerir Sitoplazma  Hücre zarı ile çekirdek arasında yer alır  Hücre iskeleti, su, yağ asitleri, amino asitler ve asılı halde bulunan organellerden oluşur  Hücrenin temel işlevlerinin tamamına yakını burada gerçekleşir Çekirdek Bünyesinde kromozomları bulundurur Genelde orta kısımda yerleşmiştir Protein sentezine aracılık eden ribonükleik asitleri sentezler  Sitoplazma Yapısı, Organelleri ve Görevleri Her bir hücreyi dolduran ve hücre zarı ile çekirdek arasında sitozol olarak adlandırılan yoğun bir çözelti ve organellerden oluşur Sitozolde hücre dışına göre K miktarı fazla Na, Cl ve Ca konsantrasyonları daha azdır. Yapısında; aminoasitler, su, elektrolitler, glikoz, enzimler, ribonükleik asit (RNA) ve yıkım tepkimeleri sonucu atık ürünler Sitozolde başlıca protein sentezi, katlanması, sinyallerin iletimi, hücre bölünmesi ve hareketleri, moleküllerin taşınması… İki yapıdaki enzimler birlikte çalışarak ATP Mitokondri üretimi gerçekleştirirler, oluşan ATP sitozole geçer ve ihtiyaç duyulan yerlerde Hücrenin başlıca kimyasal enerji şekli olan adenozin kullanılır trifosfatın (ATP) oksidatif fosforilasyon ile yapımından sorumludur Hücre farklılaşması Sinyal iletimi Programlı hücre ölüm mekanizmaları Olgunlaşmış kırmızı kan hücrelerinde bulunmaz Enerji ihtiyacına göre sayısı farklılık gösterir İskelet, kalp kası hücrelerinde 2000, sinir hücrelerinde daha fazla Bütün hücrelerin kökeni olan zigot hücresinin mitokondrisi ovumdan gelir ve bu nedenle mitokondriyal deoksiribonükleik asit (DNA) kaynağı annedir Ribozomlar  Zarla çevrili değildir  Protein sentezi gerçekleşir  15-25 nm boyutunda büyük ve küçük alt birimlerden oluşur  Temel işlevi protein yapımıdır  Bir çoğu sitozolde serbest bulunur  Bir kısmı granüllü endoplazmik retikulum üzerinde bulunur Endoplazmik Retikulum (ER)  Sitoplazmada birbirine bağlı tübüler ve yassı veziküllerden oluşan, çift katlı zara sahip organeldir Proteinlerin;  Yapımı, katlanması, taşınması, kalsiyum depolanması, lipit ve makromoleküllerin depolanması… Üzerinde ribozom bulunmasına bağlı olarak Granüllü (tanecikli) ER veya Granülsüz (düz) ER Granüllü ER Granülsüz ER  Yeni sentezlenen proteinleri GER  Karbonhidrat (KH), lipit, steroit lümenine aktarır ve yapısal modifiye hormon sentezi işlemleri gerçekleşir  İlaç ve zehir detoksifikasyonu  Hücresel membranlar için fosfolipit  Kalsiyum depolanması üretir Golgi Aygıtı Membranlı-zarlı organeldir ER’den gelen proteinleri modifiye eder Makromoleküllerin paketleme, ayrıştırma ve modifikasyonları gerçekleştirilir  Lizozomlar Hidrolazlar adında çok sayıda Polimer parçalanması yıkıcı enzim barındırır Sekresyon Hücre homeostazı Enerji metabolizması büyümesi Sindirim farklılaşması ölümü…süreçlerinde  Kırmızı kan hücrelerinde bulunmaz  Tek katlı membrana sahiptir  İçerdiği enzimler Golgi tarafından sentezlenir  Protein, KH ve Yağları parçalayabilen 60’dan fazla fosfataz, proteaz, peptitaz, nükleaz, lipaz, glikozidaz ve sülfataz enzimleri ile hücre içi sindirimde görev alırlar  Dezenformasyonunda sindirim enzimleri sitoplazmaya dağılır ve hücrenin kendisinin sindirilmesine neden olur Plazma zarı onarımı sinyalizasyon Peroksizomlar  Tüm ökaryotlarda bulunan, hem oksitleyici hem de antioksidan etki gösteren bir organeldir  ER de oluşturulmakta  Sinir hücresi miyelizasyonunda kullanılan fosfolipit sentezinde görev almaktadır  Çeşitli sindirim enzimlerini içerir (Katalaz)  Katalazla hidrojen peroksiti (H2O2) parçalar, aynı zamanda kullanır  Hem oksijen kullanır hem oksijen oluşturur  Hücre İskeleti 3 ana protein filamentten oluşur Hücrenin hareketi dayanıklılığını fagositoz sitokinez şekil değiştirmesi diğer hücrelerle bağlantısını Sağlar Aktin Filamentleri (Mikrofilamentler)  Çoğu hücrede ana hücre iskelet proteinidir  Aktin monomerlerinin polimerasyonu ile oluşur  Hücreye mekanik destekte  Hücre şeklinin belirlenmesinde  Hücre kasılmasında Ara Filamentler  10 nm kalınlığında  Doğrudan hücre hareketleriyle ilişkili değildir  Hücre esnekliğinde görev alır  Keratin, vimentin, laminler, nestin, periferin… Mikrotübüller  25nm çapında sert içi boş yapılardır  Sentrozomlarda yapılır  Hücre şeklini belirleme  Organellerin hücre içi taşınımı Sentrozomlar  Birbirine dik konumlanmış ve şekilsiz perisentriyolar madde ile çevrili bir çift sentriyolden (silindirik biçimli organel) oluşur  Mikrotübül yapım merkezi  Hücre bölünmesi ve düzenlenmesi  Çekirdek (Nükleus)  Genetik materyali bulundurur  Çift katlı zarlı organeldir  Hücrenin merkezinde yer alır (genellikle)  Çekirdekçik, çekirdek zarı, kromatin, nükleoplazmadan oluşur  DNA ve RNA içerir  Ribozom yapımı  DNA hasar tamirinde  Telomerlerin yapısının korunmasında ve hücrenin stres yanıtında görev almaktadır Nükleoplazma Nükleik asit yapıtaşlarını, proteinleri, metabolitleri, iyonları ve suyu içeren jel benzeri bir yapıdır Kromozomlar  Genleri içeren bir kısım DNA ve buna bağlı Histon proteinlerini içerir  Türe özgü sayıdadır (insanda 46)  Kromatin bölgeleri Ökromatin (transkripsiyonda aktif bölge) ve Heterokromatin (inaktif) olarak ayrılır  Hücre bölünmesi esnasında kromatin filamentleri sarılır ve kompakt kromozomlar oluşur  DNA Replikasyonu Hücre bölünmesinden önce gerçekleşen DNA’nın kopyalanması işlemidir Öncelikle çift zincirli yapı bazı enzimler (Helikaz) ile ayrıştırılır DNA polimeraz ile ayrışan zincir, zincirin karşısına tamamlayıcı zincir yapılması için şablon olarak kullanılır Nükleotidler birbirine bağlanarak ikinci zincir oluşur Replikasyon esnasında yanlış nükleotid eklenirse mutasyon meydana gelir  Transkripsiyon ve Translasyon DNA sitoplazmadaki kimyasal reaksiyonları RNA ile kontrol eder DNA aynı zamanda RNA oluşturmak üzere bir kalıp görevi görür DNA’dan RNA elde edilmesi Transkripsiyon RNA şifresinin okunması ve protein sentezi için kullanılması da Translasyon Proteinlerin sentezlendiği her iki işleme birlikte ise Gen Ekspresyonu Transkripsiyon faktörlerinin RNA polimerazın DNA üzerinde promoter bölgeye bağlanması ile DNA  Sitoplazmada ribozomlarda gerçekleşir ve üç çeşit RNA görev alır zincirinin bir kısmının gevşeyerek ayrılması ile  tRNA sentezlenecek protein molekülüne amino asitleri taşır bağlar  rRNA proteinlerle birlikte RNA yapısını oluşturur  mRNA doğru sıralama için gerekli bilgiyi taşır Hücre Siklusu (Hücre Döngüsü) DNA’nın çoğaltılarak iki yeni hücre oluşturdukları bölünme sürecidir Hücre siklusu doku yenilenmesine aracılık eder Genel aşamaları; İnterfaz hücre bölünmeye hazırlanır Mitoz kromozomlar çoğaltılır iki yeni hücreye bölünür Sitokinez sitoplazmanın iki farklı hücreye bölünmesidir   Hücreler yaşamlarının büyük bölümünü interfazda geçirirler  İnterfaz G1 (Gap1- Growth 1), S (Syntezis Phase), G2 (Gap2, Growth 2) fazlarına ayrılır G1 Fazı  Yeni proteinler sentezlenir  Organeller çoğalır  Metabolik olarak aktif duruma gelir  Bölünmeye hazırsa S fazına geçer S Fazı  DNA çoğaltılır  RNA yapımı ve Protein sentezi azalır  Histon proteinleri yapımı artar  G2 fazına hazır hale gelir G2 Fazı  Yapımına başlanan tüm işlemler bitirilir  Hücre mitoza hazırlanır MİTOZ  Hücrenin kendisi ile aynı özellikte 2 farklı hücreye bölünme işlemidir  Mitoz fazı 1-2 saat sürmektedir  Kromozomların görünümü ve davranışlarına göre profaz, prometafaz, metafaz, anafaz, telofaz aşamalarına ayrılmaktadır Profaz  Kromatin yoğunlaşarak belirgin hale gelir  Kardeş kromatidler X şeklinde görülür  Çekirdekçik dağılır  Sentrozomlar çekirdeğin zıt kutuplarına dağılır  Aralarında mitotoik iğcikler oluşur Prometafaz Çekirdek zarı artık yoktur Mikrotübüller çekirdeğe girer Sentromer üzerinde kinetokorlar aracılığı ile kromatidlere bağlanmasına olanak sağlarlar  Metafaz Kardeş kromatidler mikrotübüllere bağlı olarak ortada doğrusal bir düzlem oluştururlar (Metafaz Plağı) Anafaz  En kısa mitoz evresidir  Her bir kromozomun iki kardeş kromatidi birbirinden ayrılmaya başlar  Ayrılan kromatidler zıt kutuplara doğru çekilmeye başlar Telofaz  Kromozomlar kutuplara ayrılmıştır  Mitotik ağ parçalanmıştır  Kromozamlar interfaz evresindeki kromatin haline dönerler  Her iki kutupta kromatin etrafında çekirdek zarı oluşumu başlar Sitoplazmanın ikiye ayrılarak iki yavru hücre oluşması Sitokinez olarak adlandırılır  Anafazda başlar, telofazda devam eder  Bazen hücre sitokinez gerçekleştirmez ve çok çekirdekli büyük hücreler oluşur  Hücre Siklusunda Kontrol Mekanizmaları Mitoz fazına geçip geçemeyeceğine G2  Hücrede her bir fazın ardından sürecin devam edebilmesi için, hasar tespitinde görev alan kontrol mekanizmalarına ihtiyaç vardır  Hasar varsa ve fazlaysa hücre programlı bir şekilde ölüme götürülür (APOPTOZ) Kontrol mekanizmalarında başlıca  Siklin proteinleri (CP)  Siklin bağımlı kinazlar (CDK)  Mitojen aktive edici kinazlar (MAPK) Bölünme için hücrenin yeterli G1 büyüklük organel materyallere sahip olup olmadığı Kardeş kromatidlerin doğru bir şekilde bağlanıp bağlanmadığına M Hücre Farklılaşması Yetişkin insanda belirli tipte hücreleri oluşturma yeteneğine sahip kök hücreler vardır Hücreler farklılaşırken büyüklükleri şekilleri organel sayı ve çeşitleri metabolizmasında değişiklikler meydana gelir ve özelleşmiş hücreler olarak tanımlanırlar  Hücrelerde Değişiklikler ve Adaptasyon Farklılaşmış bir hücre fizyolojik veya patolojik çevresel uyarıların etkisiyle morfolojisinde veya işlevinde değişiklikler Atrofi fizyolojik olarak hücrenin küçülmesi sonucu gerçekleşi gösterebilmektedir Protein sentezi azalır Protein yıkımı olur Hücre içeriği azalır ve boyut küçülür Hipertrofi yoğun egzersize bağlı olarak iskelet kasında Hiperplazi hücre sayısındaki ciddi artış -meme bezi hücre sayısındaki artış Metaplazi farklılaşmış bir hücre tipinin stres koşullarında yerini başka bir tip hücreye bırakması Hücre içi stresin şiddetine bağlı olarak çekirdekte ortaya çıkan ve kansere kadar giden değişiklikler displazi olarak değerlendirilmektedir Kanser Hücre siklusunu kontrol eden mekanizmalarda meydana gelen bozukluklar hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması ve yayılmasına sebep olmaktadır Bir çok sebebe bağlı olabildiği gibi genel olarak; İyonize radyasyon Sigara dumanı Formaldehit Virüsler….. Kanser hücrelerinin sınırsız bir şekilde çoğalmasına  Tümör baskılayıcı genlerde meydana gelen mutasyonlar  Protoonkogenlerde meydana gelen mutasyonlar Nekroz  Hızlı gelişir  Hücre şişer membran bütünlüğü bozulur içerik ortama dağılır  Mekanik hasar, kimyasal ajanlar, patojenler…. aracılığıyla başlatılabilir Apoptoz  Morfolojik değişiklikler belirgindir  Enerji ihtiyacı içeren değişiklikler vardır  Hücre küçülür, çekirdekte kromatin yoğunlaşır (piknozis), çekirdek parçalanır (karyolizis)  Apoptotik cisimcikler fagosite edilir  Mitokondri aracılı ve TRAIL aracılı Hücre Zarı ve Madde Taşınımı Hücre Zarı Temel Yapısı  Son derece dinamik, akışkan ve heterojendir  Kalınlığı lipit, protein varlığına bağlı olarak değişkenlik gösterir  Hücre bütünlüğünü sağlama, koruma  Madde alış-verişi  Hücrenin şekil ve kabiliyetini değiştirme  Sinyalizasyon Zarın yapısında Lipitler: fosfolipit, glikolipit, kolesterol Proteinler: integral, periferal Karbonhidratlar: glikokaliks Hücre Zarı Lipitleri  Fosfolipitler: iki yağ asidi zincirinden oluşur Kuyruk bölgesi hidrofobik, baş bölgesi hidrofilik Baş ve kuyruk bağlantı bölgesi gliserol ya da sfingozin moleküllerinden oluşur Fosfogliserolipit (fosfogliserit) Fosfospingolipit (sfingomiyelin) Baş bölgeleri bu iki moleküle fosfat aracılığıyla bağlanmış çeşitli alkollerden oluşur Serin, etanolamin, kolin, gliserol, inozitol… Fosfogliserolipitler tamamına yakınını içerebilir ve buna göre adlandırılırlar Sfingomiyelin kendine özgü yapısal ve işlevsel farklılıklarla fosfogliseritlerden ayrılır Glikolipitler Sfingozine bağlı şeker molekülü içerirler En basit formu serebrozittir Yedi şeker içeren kompleks yapıda olanlar gangliozit olarak adlandırılır Zardan iyon geçişi Hücre başkalaşması İmmün yanıt Sinyalizasyon gibi süreçlerde görev almaktadır Kolesterol Yapısındaki hidrokarbon halkaları ile diğer zar lipitlerinden ayrılır Zar yapısını sıkılaştırır ve akışkanlığı azaltır Sfingomiyelin ve kolesterol yapısal olarak birbirini tamamlar ve bu komplekten oluşan zar bölgeleri sıkı örgülüdür Hücre Zarı Proteinleri Son derece kompleks bir o kadar da işlevsel popülasyon oluşturur İntegral proteinler  İyon kanalları ya da reseptörler olabilir  Tüm hücre zarını geçerek iç- dış bağlantıyı sağlar  Transmembran proteinleri olarak adlandırılırlar Periferal proteinler Sinyalleşme yolaklarında görev alırlar Diğer proteinlere bağlanırlar Zarın iç kısmında olanlar sitozolik Dış kısmında kalanlar ekstrasitozolik olarak nitelendirilirler Hücre Zarı Karbonhidratları Oligosakkaritlerin bağlanması ile glikoprotein kompleksleri, polisakkaritlerin bağlanması ile proteoglikan yapıları meydana gelir Hücre zarında tüm karbonhidratların oluşturduğu bir yapı olan glikokaliks hücrelerin bir nevi kimliklerini taşır Hücre zarı ilişkili bütün olaylarda glikokaliks aracılı bir tanıma söz konusudur Lektin Özel bir protein grubu olarak hücre yüzeyindeki karbonhidratları tanır Hücre göçünde mikroorganizmaların yakalanarak imha edilmesinde etki gösterirler Hücre Zarı Yüzey Yapıları Hücre yüzeyinde zar katlanmaları, hücre kenar yapıları, kabarcıklar, zar çukurları, ipliksi yapılar, sitonem ve nanotüpler gibi yapılar bulunmaktadır Zar Katlanmaları Hücre boyut değişikliklerine katkıda bulunur Hücre Kenar Yapıları Hücrelerin diğer hücrelere tutunmalarına (lamellapodyum, filopodyum, pseudopod), yabanc cisimleri tutmalarına Kabarcıklar Apoptotik hücrelerde Zarar gören hücrelerde (zarar gören yapıyı endositozla atmak) Zar Çukurları (kaveola) (kabarcıkların tersi etki) İpliksi Yapılar, Siller, Sitonem ve Nanotüpler Hücrelerin sinyal iletiminde, hücre yüzeyini artırmada ve fiziksel bağlantılarda görev alırlar Vücut Sıvı Bölümleri Yetmiş kg yetişkin erkekte vücut ağırlığının %60 Yeni doğan bir bebekte ortalama %75 su bulunmaktadır Vücuttaki yağ oranı arttıkça su oranı azalmaktadır Vücut sıvılarının 2/3 hücre içinde 1/3’ü hücre dışı bölümlerde Hücre dışı sıvının (%20-14 litre) İnterstisyum (hücreler arası sıvı): ¾ ü Plazma: ¼ ü BOS (beyin omurilik sıvısı): bağımsız bir miktar sıvı Lenf: ihmal edilebilecek kadar az Vücut Sıvılarının Bileşenleri Hücre dışı sıvıda Na+ ve Cl- Hücre içi sıvıda K+ konsantrasyonu yüksektir  Hücre Zarından Madde Taşınması Ortamdaki maddelerin yüksek yoğunluktaki alandan düşük yoğunluk alanına yayılma hareketi difüzyon, hızını ise sıcaklık, molekül ağırlığı ve konsantrasyon farkı belirler Enerji ihtiyacı olmadan taşıma Difüzyon - Ozmoz Suyun difüzyonu Ozmoz Ozmoza bağlı su hareketini engelleyen basınç Hücre içi ozmotik basınç Bir sıvının içerdiği toplam ozmotik olarak aktif çözünen parçacık sayısı ozmolarite Enerji harcayarak Aktif taşıma - Veziküler taşıma Fizyolojik değerdeki ozmolarite izoozmotik / izoozmlar Daha düşük değerde ozmolarite hipoozmotik / hipoozmolar Daha yüksek değerde ozmolarite hiperozmotik / hiperozmolar Tonisite: çözeltinin hücre zarının iki tarafında ozmoz oluşturma kapasitesi Fizyolojik değerde ozmolariteye sahip sıvı izotonik, düşük olanlar hipotonik, yüksek olanlar hipertonik Hücre Zarından Madde Taşınması Hücre Zarından Madde Taşınması Ligant Kapılı Voltaj Kapılı İkincil Haberci Kapılı Mekanik Kapılı pH Kapılı  Hücre Zarından Madde Taşınması İyon Kanalları 1. Kanal oluşması için porda çok sayıda alt birim bulunması gerekmektedir 2. Her bir kanal iyona özgüdür 3. Kanallar her zaman tam kapanma yapmayabilir (sızma kanalları) 4. Kanallardan iyon geçişinde su da taşınabilir (hidrasyon) 5. Bazı kanallar çift yönlü çalışabilmektedir  Hücre Zarından Su Geçişi Hücre zarından su geçişi 6 farklı şekilde meydana gelir Aquaporinler Hücre zarından su geçişi yolarından bir tanesi özelleşmiş proteinler olan aquaporinlerdir Memeli canlılarda 13 alt tipi belirlenmiş en yaygın olanları AQP1-4  Taşıyıcı Aracılı Geçiş Kolaylaştırılmış Difüzyon ve Aktif Taşıma Taşıyıcı proteinler taşınma esnasında moleküler yapı değişikliğine uğrar, taşıma işi bittikten sonra eski haline döner Kolaylaştırılmış Difüzyon (Uniport) Taşınan madde zarın bir yönünde yüksek konsantrasyondadır, diğer yöne difüzyonla hareket eder, taşıyıcı protein bu gradiyenti kullanır ve enerji harcamaz Aktif taşıma Maddelerin düşük yoğunluklu alandan yüksek yoğunluklu alana taşınmasıdır (enerji gerektirir) Taşınma sonucu hücre içinde ve dışında elektriksel yük değişirse elektrojenik, değişmezse elektronötral taşımadır Primer (Birincil) Taşıma Taşıyıcı protein doğrudan ATP tüketir Yapısal ve genetik benzerliklere dayalı P, F, V sınıfları ve ATP bağlama kaseti olarak 4 gruba ayrılmaktadır Sekonder (İkincil) Taşıma Bir maddenin taşınırken bir başka maddenin yoğunluk gradiyentinin kullanıldığı ve ATP’nin gradiyent oluşturulmasında harcandığı mekanizmalardır Aynı yönlü sekonder taşıma Simport (Kotransport) Zıt yönlü sekonder taşıma Antiport İnce bağırsaklarda ve böbreklerde Na+ ile birlikte glikoz ve aminoasitlerin taşınması (Simport) Veziküler Taşıma Endositoz: hücre içinde zarla kaplı bir vezikül oluşur, hücre zarına ilerler ve kaynaşır, içeriğini dışarı salar 1. Reseptör aracılı 2. Kovuklarla 3. Pinositoz 4. Fagositoz Veziküler Taşıma Ekzositoz: hücre zarı bir cep oluşturur, dışarıyla irtibatını keser, oluşan cep maddelerle birlikte içeri alınır 1. Yapısal salgı yolağı 2. Ayarlı salgı yolağı 3. Lizozomal salgı yolağı Hücreler Arası Haberleşme ve İkinci Haberci Sistemi Çok hücreli organizmaların hücreler arası işlevlerinin sıkı kontrolü ve mükemmel koordinasyonuna yönelik ihtiyaçlar haberleşme mekanizmalarının gelişmesine zemin oluşturmuştur Koku, tat gibi dış sinyaller, iyonlar, hormonlar ve nörotransmitterler komşu hücreleri veya uzak hücreleri birbirine bağlayan kimyasal haberciler olarak görev alabilmektedir Bu kimyasal habercilerin çoğu hücre yüzey reseptörleri ile etkileşime girer Hücrenin vereceği yanıta aracılık eden ikinci haberci sistemi denilen bir dizi olayların gelişimine imkan sağlar  Birinci haberci molekül (hormon, nörotransmitter) reseptöre bağlanır, aktifleştirir  Reseptör olaylar dizisini başlatır  Steroid hormonlar ve bazı vitaminler hidrofobik haberciler olarak plazma zarından geçer ve çekirdek ile etkileşime girerler Kimyasal habercilerin reseptörleri ile etkileşime girerek hedef hücreye aktardıkları bilgi hücre içi sinyal yolağında amplifikasyon mekanizması ile çoğaltılır ve bir yanıta dönüştürülür Bu haberleşme sistemleri hücresel haberleşme ve ikinci haberci sistemleri olarak ayrılır Hücresel Haberciler Salgılanan kimyasal bir sinyal molekülü veya birinci habercinin; Sinyal molekülünü salgılayan aynı hücreyi etkilemesi OTOKRİN Aynı dokudaki komşu hücreyi etkilemesi PARAKRİN Bir sinir hücresinin bir hedef hücreyi etkilemesi NÖROKRİN Doğrudan temas ettiği bir diğer hücreyi etkilemesi JUSTAKRİN Uzak dokulardaki bir hücreyi etkilemesi ENDOKRİN etkidir  OTOKRİN HABERLEŞME Kimyasal haberciyi salgılayan hücrenin, bu haberciye duyarlı reseptörleri aracılığıyla kendi salgıladığı maddeden etkilenmesine dayalı bir haberci sistemidir Çekirdek Prostaglandinlerin gebelik sırasında uterus düz kasındaki etkisi otokrin haberleşmedir Reseptör Haberci molekül Otokrin haberleşme sisteminde diğer hücrelerin etkilenmemesi için hücre dışı enzimler tarafından parçalanır veya hücre dışı matris tarafından yayılımı sınırlanır  PARAKRİN HABERLEŞME Salgılanan haberci molekül hücre dışında belli bir mesafeyi difüzyon ile kat eder ve yakınlardaki hücrelerde etki gösterir nükleus Damar düz kas tonusu düzenlenmesi ve sinir sisteminde faaliyet gösteren Nitrik Oksit (NO) parakrin haberleşme aracıdır reseptör nükleus Salgılanan haberciler otokrin haberleşme sisteminde olduğu gibi nükleus hücrelerin etkilenmemesi için hücre dışı enzimler tarafından parçalanır veya hücre dışı matris tarafından yayılımı sınırlanır Hedef hücre Hedef hücre  NÖROKRİN HABERLEŞME Nöron nükleus Nöronlar arasında meydana gelen haberleşme nörokrin haberleşmedir Parakrin haberleşmenin nöron-nöron, nöron-kas hücresi arasında gerçekleşen özelleşmiş türüdür Akson Pre -post sinaptik nöronlar devreye girer ve Asetilkolin (Ach) nörotransmitter olarak görevlidir Nörotransmitter Reseptör nükleus Hedef hücre  JUSTAKRİN HABERLEŞME Komşu hücreler karşılıklı hücre membranları arasında oluşan geçit bağlantılar (gap junction) aracılığıyla elekteriksel ve metabolik olarak bağlıdırlar nükleus Membrana bağlı haberci moleküller Bir hücrenin plazma membranında geçit bağlantılara ait 6 adet konneksin proteini konnekson yarım kanalı oluşturur Komşu hücrelerin konneksonları karşılıklı bir araya gelerek geçit bağlantıları nükleus oluşturur Ca++ ve siklik Adenosin Mono Fosfat (cAMP) gibi iyon ve küçük moleküller geçit bağlantılarından geçerler  Jukstakrin Haberleşmede Gap Junctionlar-Geçit Bağlantılar Kapalı Açık Geçit bağlantı Konnekson A hücresi Transmembran bölgeleri (M1-M4) Hücredışı döngüler (E1-E2) Sitoplazma Hücreiçi döngüler (CL) Uç bölgeleri (N ve C) Plazma Membranı Hücredışı Plazma Membranı Hücreiçi Konnekson B hücresi Konneksin Konneksin yapısı Adherens Junction (Zonula Adherens) Bir diğer justakrin haberleşme Adherens Kavşak ve Sıkı Kavşak yoluyla gerçekleşir Aktin Plazma membranı Transmembran proteini olarak adlandırılan Kaderinlerin (cadherins) Katenin hücre dışı alanda Ca++-bağımlı etkileşimlerinin sonucunda oluşur Vinculin Hücre içinde aktin hücre iskeleti için bağlanma α- aktinin yerleri olarak işlev görev kateninler hücre içinde kümelenme yaprak kaderinlere zemin oluştururlar Aktin filamentleri Kaderinler  Sıkı kavşaklar (Tight Junctions) Lümen Mukus Tabakası Apikal yüz Bazolateral Adherens kavşaklara benzer şekilde yüzey komşu hücreleri stabilize eder ve karşılıklı haberleşme rolü üstelenen Transmembran proteinlerdir Apikal (yüzeye bakan) taraf Protein Kompleksleri Okludin Klaudin 1 E-kaderin ZO-1 (Zonula Okludens1) JAM-1 (Junctional Adhesin Molecule 1) Kateninler Singulin Aktin Hücreler arası boşluk Plazma Membranı Bazolateral taraf  Endokrin HABERLEŞME İç salgı bezlerinden oluşan endokrin sistemin salgıladığı hormonların Endokrin hücre kan yolu ile hedef hücrelere taşınmasıdır nükleus Endokrin haberleşme homeostazın uzun süreli düzenlenmesinde rol oynar ancak yavaş etki gösterir Hormon Reseptör nükleus Hedef hücre  Hücresel Haberleşmede Kimyasal Moleküller Hücreler arası haberleşme bir hücreden diğerine iletiyi götüren nörotransmitterler, hormon yapısındaki ligandlar ile hedef hücredeki reseptörden oluşmaktadır Hücre içerisinde ek olarak ikinci haberciler ve sinyali fizyolojik yanıta çeviren transduser (bir sinyali bir başka sinyale çeviren, çevirici) ve efektör (enzimler, kanallar, taşıma proteinleri) yapılar yer almaktadır Dört farklı tipte kimyasal hücre dışı sinyal molekülü olarak görev alır 1. Aminler (epinefrin) 2. Peptit ve Proteinler (anjiyotensin II, insülin) 3. Steroitler (aldesteron, östrojenler) 4. Küçük moleküllü haberciler (Ca++, NO, amino asitler) Kimyasal haberciler bir reseptöre bağlanır ve 4 farklı yolla hücresel yanıtı başlatabilir 1) İyon kanalı 2) G proteini 3) Hücre içi enzimi 4) Doğrudan transkripsiyonu Bu yanıtlar sonucu hücre içerisinde 3 farklı yolla transkripsiyon ve translasyon aktivasyonu gerçekleşir I. Hormon gibi 1.cil habercilerle II. Protein kinaz (mitojenleri aktive edici kinazlar, MAPK) sinyal yolu ile III. Nükleer faktör kabba b (NFkB), sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörleri ile  Hücresel Haberleşmede Reseptörler Hücresel haberleşmede temel iki unsurdan ilki, birinci haberciler olan kimyasal moleküller, ikincisi ise hedef hücrede bulunan reseptörlerdir bir kimyasal hedef hücrede bir proteine bağlanıyorsa sinyal molekülü olarak tanımlanabilir Bazı birinci haberciler hücre membranında reseptörlere bağlanır Bazıları da membranı geçerek hücre içinde bulunan reseptörlere bağlanır Reseptörler ilişkili oldukları sinyal iletim mekanizmalarına göre  Ligand kapılı iyon kanalları  G protein bağlı reseptörler (GPBR) Hücre membranında yer alırlar  Katalitik reseptörler  Bölünme geçiren reseptörler  Çekirdeğe ait reseptörler Hücre yüzey reseptörleri aracılı sinyal üzerinden cevap oluşumu; 1) Birinci haberci aracılı iletilen sinyal hedef hücre reseptörüne bağlanır 2) Hücre dışı sinyal hücre içi sinyale dönüşür 3) İkinci haberci sinyali uygun bir efektöre iletir 4) Efektör düzenlemesi sonrası protein kinazlar aktifleşir ve enzim, proteinlerin yapısını değiştirir 5) Sinyale karşı hücre yanıtı gerçekleşir Geri bildirim mekanizmaları ile sinyal yolunun herhangi bir seviyesinde ihtiyaç duyulan hücresel yanıt sonlandırılır  Ligand Kapılı iyon Kanalları Nörotransmitter veya hormon gibi ligandların bağlanması ile açılır-kapanır Doğrudan bir iyon kanalına dönüşen iyonotropik reseptörler Metabolik yolaklar aracılığı ile aktive olan metabotropik reseptörler İle Asetilkolin için nikotinik Asetilkolin reseptörü Glutamat için N-metil-D-Aspartat (NMDA) reseptörü  G protein bağlı reseptörler (GPBR)  1000’den fazla üyesi olan sinyal yolu, reseptör ailesi  Hormon, peptit, nörotransmitter… sinyal moleküllerine hücresel yanıtta aracılık eder  Hücre membranını yedi kez kat eden Transmembran bir protein, alfa, beta, gama alt birimlerinden oluşur  Ligant bağlanır  Reseptör sitozolik alana doğru yapısal değişime uğrar  İç tarafta reseptör-heterodimerik G proteini birleşmesi  Aktif G proteini ayrılır ve ileti gerçekleşir  G Protein Bağlı Reseptörlerin Yapısı Hücre dışı α β  α β  Hücre içi GDP GTP G protein 1) Sinyal molekülü G proteinine bağlanır Guanozin difosfat (GDP) veya Guanozintrifosfat (GTP) a 2) Yapısal değişiklik oluşur bağlanırlar 3) Alfa alt birim GDP yi GTP ile değiştirir Heterodimerik yapıdadırlar (3farklı alt birimi vardır) 4) Alfa alt birim bağlanan GTP iler birlikte diğer alt birimlerden Alfa ve Gama birimleri lipitlerle hücre zarına uzaklaşır bağlanmışlardır 5) Alfa alt birim ayrılır ve hedef proteinler düzenlenir GDP inaktif formdaki alfa alt birime bağlanır 6) Alt birimler hedef proteini aktifleştirir ve sinyal oluşur reseptöre ligand bağlı kaldığı sürece bu süreç devam eder 7) GTP GDP’ye hidrolize olur (fosfat kaybeder) 8) Reseptör ilk haline döner Katalitik Reseptörler (Enzim Etkinliği ile aktive olanlar) Beş sınıfa ayrılan katalitik reseptörler hücre yüzeyine bağlanarak aktivite gösterirler 1) Reseptör Guanilat Siklaz 2) Reseptör Serin/Treonin Kinazlar 3) Reseptör Tirozin Kinazlar 4) Tirozin Kinazla İlişkili Reseptörler 5) Reseptör Tirozin Fosfatazlar Bölünme Geçiren Reseptörler Gen ekspresyonunu modüle etmek üzere membranda bağlı bulunan reseptör, düzenlenmiş intramembranöz proteolizlere (RIP) maruz kalır ve çekirdeğe bir fragman serbestlenmesine neden olur Çekirdek Reseptörleri Çok sayıda birinci haberci nükleer reseptörlere bağlanarak aktivasyon gösterir Steroit hormonlar Prostaglandinler D vitamini Tiroit hormonları İle ilgili reseptörler çekirdek reseptör ailesi üyelerindendir 1) Steroit hormon reseptöre bağlanır 2) Oluşan hormon motor kompleksi çekirdeğe geçer 3) Etkileyeceği genin gen düzenleyici bölgesinde DNA dizisine bağlanır 4) Kompleks RNA polimeraz enzimi aktivitesini değiştirir 5) Oluşan mRNA protein sentezinde değişikliğe yol açar  İkinci Haberci Sistemleri Earl W. Sutherland ilk kez 1971 yılında tanımlamış ve Nobel Fizyoloji ödülü almıştır Glikojenden glikoz oluşumunu sağlayan birincil haberci olarak görev yapan epinefrin etkisine cAMP aracılığını keşfetmiştir İkincil haberciler çözünme ve difüzyon özelliklerine göre ayrılırlar Suda çözünebilen ve sitozolde kolayca difüze olabilen; Suda çözünmeyen, membran lipitleriyle ilişki;  cAMP (siklik Adenozin Monofosfat)  DAG (Diaçilgliserol)  cGMP (siklik Adenozin Trifosfat)  Fosfotidilinozitoller  IP3 (İnozitol trifostat)  CA++ (Kalsiyum) Sitozol ve hücre membranından difüze olabilen;  NO (Nitrikoksit)  CO (Karbonmonoksit)  Reaktif oksijen türleri (ROS) İkincil Haberci Sistemleri IP3 ve DAG Fosfotidilinozitoller (PI) Çoğunlukla membranın iç tarafına dağılmış haldedir IP3 Ca++ serbestlenmesi için sitozol boyunca yayılır IP3’ın defosforile edilmesi ile birlikte Ca++ salınımı inhibe edilir DAG En önemli işlevi protein kinaz C’yi (PKC) aktive etmesidir PKC hücresel birçok sinyalizasyonda görev alan bir kinaz ailesidir Kalsiyum- Kalmodulin Haberci Sistemi Ca++ Nöronal ileti, kasılma, öğrenme, çoğalma, salgılama gibi birçok fizyolojik sürece karışır Kalsiyum artışı IP3-kapılı kalsiyum serbestleyen kanalları aktive eder, kanallardan kalsiyum geçişi gerçekleşir Kalsiyuma bağlı kalsiyum serbestlenmesi gerçekleşir Kalsiyum değişikliğinin meydana getireceği etkilere Kalmodulin (CaM) eşlik eder  cGMP, NO ve CO İkinci Habercileri  cGMP guanilat siklaz tarafından oluşturulur  İyon kanallarını ve iyon pompalarını aktifleştirir, kalsiyum seviyelerini düzenler  NO vasküler endotelyal hücrelerden Asetilkolin,  CO guanilat siklatı aktive bradikinin, P maddesi gibi uyaranlara yanıt olarak ederek etkisini gösterir salınır  Aktifleşen guanilat siklat  Düz kas gevşemesine yol açan kan akışı ve kan cGMP üretimine neden basıncını düzenleyen bir moleküldür olur  Hücre içine difüze olarak reseptörü olan guanilat  Koku iletimi, vasküler siklazı uyarır tonusun düzenlenmesi  Guanilat siklat GTP yi GDP ye dönüştürür ve gibi fizyolojik süreçlere  Etkisini kalsiyum iyonlarını artırarak gösterir katkıda bulunur