FİZYOPATOLOJİ PDF

FİZYOPATOLOJİ 1.Fizyopatolojiye Giriş ve Homeostaz 2.Hücre Hasarı Dr. Öğr. Üyesi Duygu Yaman Gram  Fizyopatoloji (Pathophsiology) nedir? Fizyopatoloji veya fonksiyonel patoloji, vücudun fonksiyonel bozukluklarını inceleyen bir disiplindir Fizyopatoloji teriminin...

FİZYOPATOLOJİ 1.Fizyopatolojiye Giriş ve Homeostaz 2.Hücre Hasarı Dr. Öğr. Üyesi Duygu Yaman Gram  Fizyopatoloji (Pathophsiology) nedir? Fizyopatoloji veya fonksiyonel patoloji, vücudun fonksiyonel bozukluklarını inceleyen bir disiplindir Fizyopatoloji teriminin etimolojisi; pathos: hastalık, physis: doğa, logos: bilim (Yunanca) “Fizyopatoloji” terimi ilk olarak Yunan hekim Claudius Galenus (129-199) tarafından kullanılmıştır “Patoloji “ terimi tıbbi sözlüğe 16. yy’da girmiş ve Francois Fernel tarafından Tıp Antlaşmasında tanıtılmıştır.  Altta yatan anormallikler ve fizyolojik bozukluklarla ilişkili olarak hastalığın biyolojik ve fiziksel belirtilerinin incelenmesi olarak da tanımlanır. Fizyopatoloji doğrudan hastalıkların tedavisiyle ilgilenmez ancak vücutta hastalığın belirti ve semptomlarıyla sonuçlanan süreçleri açıklar. Kısaca fizyopatoloji anatomi ve fizyolojinin ötesinde bir çalışma alanıdır organizmadaki hastalıklar, enfeksiyonlar ve fonksiyon bozukluklarının incelenmesiyle ilgilidir.  Fizyopatoloji dersinde neler öğreneceğiz; 1. Genel fizyopatoloji: a. Genel nozoloji: hastalığın genel özelliklerini inceler (hastalığın genel nedenleri (genel etiyoloji), hastalıkların ortaya çıkışı ve evriminin genel mekanizmaları, iyileşmenin genel mekanizmaları ile ilişkilidir. b. Genel patolojik reaksiyonlar: hasar sonrası görülen başlıca lokal reaksiyonları inceler (ağrı, ateş, yangı, periferik kan akımı bozuklukları, hücre çoğalma bozuklukları, sıvı ve elektrolit denge bozuklukları) 2. Fonksiyonel sistemlerin fizyopatolojisi: Sindirim, dolaşım, sinir, nöromüsküler, kan, endokrin, boşaltım vb. sistemlerde normal işleyişini değiştiren patojenik mekanizmaları inceler  Homeostaz Değişen dış ortama rağmen istikrarlı iç koşulları sürdürme yeteneği. Hücre, normal fizyolojik gereksinimlerini karşılayarak “homeostaz” adı verilen kararlı denge durumu ile fonksiyonunu sürdürür. Vücudun hücresel ihtiyaçları yeterince karşılandığında ve fonksiyonel aktiviteler sorunsuz bir şekilde gerçekleştiğinde, vücudun homeostazda olduğu söylenir. Hemen hemen her organ sistemi iç ortamın korunmasında rol oynar.  Hücreler değişen çevre şartlarına adaptasyon ile uyum sağlar. Atrofi Hipertrofi Hiperplazi Metaplazi Displazi Hücreler stres etkenlerine adaptasyon sağlayamazlarsa ne olur? Vücut bundan nasıl etkilenir?  Normal hücre homeostazında stres varlığında devreye giren adaptasyon mekanizmaları yetersiz kaldığında hücre hasarı; Strese kronik maruziyette ise geri dönüşümsüz hücre hasarı ve ölümü meydana gelir. Homeostatik düzenleyici mekanizma 5 bölümden oluşur: 1. Reseptör: Bir uyarıya yanıt verir. Giriş bilgisini duyusal reseptör aracılığıyla kontrol merkezine gönderir. 2. Duyu reseptörü: Alıcıdan bilgi alır ve girdi mesajlarını kontrol merkezine gönderir. 3. Kontrol merkezi: Gelen mesajları analiz eder ve yanıtı motor reseptörü aracılığıyla gönderir. (Beyin ve omurilik) 4. Motor reseptörü: Kontrol merkezinden gelen cevabı efektöre gönderir. 5. Efektör, kontrol merkezinin çıkış komutuna göre motor reseptörü aracılığıyla tepki veren hücre veya organdır.  Feedback sistemi Reseptörler, duyu nöronları, kontrol sistemi, motor reseptörü ve efektör temel olarak iki tür geri bildirim mekanizmasını oluşturur 1. Negatif feedback 2. Pozitif feedback Negatif feedback Efektörlerin cevabı ana uyarana karşı çıktığında buna negatif geri besleme denir çünkü uyarıyı boşa çıkarır. Olumsuz geri bildirime evinizdeki klimalar örnek olarak verilebilir. Sıcaklık sensörleri, hava sıcaklığını belirli, sınırlı bir aralıkta tutmak için klimayı kapatıp açarlar. Aynı şekilde beyin de negatif geri bildirimle normal vücut sıcaklığı homeostazisini kontrol eder.  Bazı uyaranlar (Stres) vücut sıcaklığının artmasıyla homeostazı bozar. Bu duruma bağlı olarak ciltte ve beyinde bulunan termoreseptörler (sıcaklığa duyarlı reseptörler) aktive olur ve sinir uyarıları yoluyla kontrol merkezine girdi mesajı gönderir. Kontrol merkezi giriş mesajını analiz eder ve çıkış mesajını efektörlere (deri) gönderir. Efektörler kontrol merkezinin çıkış mesajına göre ter bezlerinden terlemeyi arttırır buharlaşma yoluyla ısı kaybının artmasına neden olur. Son olarak tepki şeklinde sıcaklığı düşürür ve vücut ısısını normalleştirir  Pozitif feedback Efektör, başlangıçtaki uyarıyı olumsuzlamak yerine ona katkıda bulunarak süreci hızlandırır. Doğum kasılması olumlu geri bildirim sistemine örnektir Doğum kasılmaları bebeğin başını veya vücudunu doğum kanalına zorlar. Rahim ağzındaki gerilme reseptörlerini aktive eder ve duyusal sinir impulsu yoluyla giriş mesajını kontrol merkezine gönderir. Kontrol merkezi hipotalamus ve hipofiz bezini harekete geçirerek kandaki oksitosin salgısını artıracak çıktı mesajını gönderir. Oksitosin, efektöre (rahim ağzı) etki ederek rahim ağzının normalden fazla genişlemesine ve bebeğin doğum kanalına daha fazla itilmesine neden olur Bebeğin doğumu rahim ağzındaki açılmayı azaltır ve olumlu geri bildirim döngüsünü kesintiye uğratır  Hücre hasarı ve mekanizmaları Hücre hasarı, fiziksel, kimyasal veya biyolojik etkilerin bir sonucu veya hayati önem taşıyan substrat eksikliğinin bir sonucu olarak meydana gelir. Hücre hasarı terimi, fizyolojik adaptasyon kapasitesinin aşıldığı durumları belirtmek için kullanılır. Adaptasyon kapasitesi ve farklı hasar türlerine duyarlılık, hücre tipine göre değişir (örn; miyokardiyal hücreler ve nöronlar iskemik hasara karşı oldukça duyarlı iken; hepatositler iskemik hasardan ziyade kimyasallara daha duyarlıdır).  Hücre hasarı geri döndürülebilir, reversible, (öldürücü olmayan hasar, genellikle uyarının ortadan kaldırılmasıyla düzeltilebilmektedir) veya geri döndürülemez, irreversible, (öldürücü hasar) olabilir. Genetik bozukluklar, beslenme faktörlerindeki anormallikler, immun reaksiyonlar, fiziksel veya kimyasal ajanlar hücre hasarına neden olabilirler. Genellikle iskemi ve hipoksi hücre hasarının en sık görülen şeklidir. Geri dönüşümlü (reversible) hücre hasarı: Hipoksik veya iskemik etki kısa süreli ise, bu etki vasküler dolaşım tarafından onarıldığı için geri dönüşümlü hücre hasarına neden olur. Örn: Koroner arterlerin tıkanması, miyokardiyal kontraktilite vb Geri dönüşümlü hücre hasarında sıralı olarak şekillenen biyokimyasal ve ultrastrüktürel değişikliklerden bazıları şunlardır: 1. ATP'nin tükenmesi 2. Hücre içi laktik asidoz ve nükleer kümelenme (clumping) 3. Plazma zarı üzerindeki etkisi ; Na⁺/K⁺-ATPaz pompasındaki bozukluklar Ca++ pompasında bozukluklar 4. Protein sentezinde azalma 1. ATP'nin tükenmesi ATP lipit, protein vb. sentezi için birincil gereksinimdir. İnsan vücudunda ATP, aerobik ve anaerobik süreçle üretilir. Aerobik işlem mitokondri tarafından gerçekleştirilir ve anaerobik ATP, glikoz/glikojen tarafından üretilir. İskemi durumunda hem oksijen hem de glikoz tedariği etkilenir. Yani ATP üretimini azalır. Bu etki nedeniyle protein sentezi, hücre zarı oluşumu, lipit sentezi süreci etkilenir ve hücre hasarına yol açar. Oksijen kaynağının yetersizliği nedeniyle RBC bozuklukları, kalp ve akciğer hastalıkları oluşur. Genellikle anaerobik hücre hasarı, aerobik hücre hasarından daha az şiddetlidir.  2. Hücre içi laktik asidoz ve nükleer kümelenme (clumping) Düşük oksijen nedeniyle aerobik ATP üretim süreci etkilenir ve mitokondri görevini yapamaz. Böylece anaerobik glikolitik yolak (pathway) ATP üretmeye başlar. Bu, glikojenin hızla tükenmesine ve laktik asit birikmesine neden olur. Hücre içi asidoza bağlı olarak hücre içi pH azalır ve nükleer kromatinin kümelenmesine neden olur. Bu etki lizozomları serbest bırakır ve hücresel sindirimi sağlar. 3. Plazma zarı üzerindeki etkisi Plazma zarı onarım için fosfolipitlere ihtiyaç duymaktadır ancak ATP eksikliğinden dolayı yağ asitleri fosfolipitleri oluşturamaz ve Bu etkilerden dolayı plazma membran pompaları etkilenir ve kalsiyum, sodyum ve potasyumun düzenlenmesi etkilenir.  Na⁺/K⁺-ATPaz pompasındaki bozukluklar Na⁺/K⁺-ATPaz pompası, Na+'nın hücre içinden dışına ve K+'nın da dışarıdan içeriye değişimi için kullanılır. Düşük ATP seviyesi bu pompanın aktivitesini etkiler ve Na+ hücre içinde, potasyum ise hücre dışında birikir. Hücre içerisinde Na+ birikmesi suyu tutarak hücre içi su seviyesini arttırır ve osmatik basıncın bozulmasına bağlı olarak hidropik dejenerasyon meydana gelir.   Ca++ pompasında bozukluklar Hücre içinde Na+ birikimi hücre içi Ca++ düzeyini etkiler. Aşırı Ca++ hücre içi ve mitokondride birikir ve geri döndürülebilir hücre hasarına yol açar.  4. Protein sentezinde azalma Oksijen eksikliği, hücre içi osmatik dengeyi bozarak endoplazmik retikulum ve golgi aparatında şişmeye neden olur. Böylece ribozom, granüler endoplazmik retikulumdan ayrılır ve etkisiz hale gelir. Böylece protein sentezini azalır. Geri dönüşümsüz (irreversible) hücre hasarı: Uzun süreli/kalıcı iskemik veya hipoksik etki, hücre ölümüne veya geri dönüşü olmayan hasara neden olur. Hücre, mitokondriyal fonksiyonu tersine çeviremezse hücre zarı fonksiyonundaki bozukluk, geri dönüşü olmayan hücre hasarına neden olur. 1. Ca+ akışı hücreye eksitotoksisite üretir Hücre içi fazla miktardaki Ca++ üretimi mitokondriyal hücre duvarında hasar oluşturmanın yanı sıra eksitotoksisiteye de (fosfolipaz, endonükleaz, proteaz vb. birçok enzimin aktivasyonu) neden olur. Bu etki hücre iskeleti bileşenleri, plazma zarı, DNA vb. gibi hücre yapılarına zarar verir. a) Aktive edilmiş fosfolipazın etkisi: Aktive edilmiş fosfolipaz, plazma membranının ana bileşenleri olan membran fosfolipidlerini parçalar. Ayrıca ATP üretiminin yetersizliğinden dolayı yeni fosfolipid oluşamayacaktır. b) Aktive edilmiş proteazın etkisi: Aktive edilmiş proteaz, geri dönüşü olmayan hücre hasarına yol açan hücre zarına zarar verir c) Aktive edilmiş endonükleazın etkisi: Aktive edilmiş endonükleaz, aşağıdaki sürece göre nükleoproteine zarar verir - Çekirdekte kümelenme (clumps) - Çekirdekte fragmantasyon - Çekirdekte nükleozomal birimlere parçalanma (dissolve)…………APOPTOZ 2. Hücredeki düşük pH , lizozomal hidrolitik enzimleri aktive eder ve serbest bırakır Oksijen eksikliği hücre içi pH'ı azaltır ve laktik dehidrojenaz (LDH), Kreatin kinaz (CK), hidrolaz, RNAaz, DNAz, glikosidaz, fosfataz, lipaz, amilaz, katepsin vb. gibi lizozomal hidrolitik enzimlerin aktivasyonunu veya salınımını sağlar. Bu enzimlerin aktivasyonu fagositik etkilerle hücresel bileşenleri sindirir ve geri dönüşü olmayan hücre hasarına neden olur. Hücre hasar çeşitleri  HÜCRE HASARININ NEDENLERİ Tip Örnekler Genetik Gen kusurları, kromozomal anomaliler Beslenme Diyetle alınan maddelerinin eksikliği veya fazlalığı, örn. demir, vitaminler Bağışıklık Bağışıklık sistemi biyolojik ajanlara karşı savunmada görevlidir ancak bazen bağışıklık reaksiyonları hücre hasarına neden olabilir. Örn: 1) yabancı bir proteine veya ilaca karşı anafilaktik reaksiyon 2) otoimmün hastalıklarda endojen antijenler hücreye zarar vermekten sorumludur Endokrin Eksik veya aşırı hormon aktivitesi Fiziksel ajanlar Mekanik travma, termal hasar, radyasyon (UV ve iyonizasyon) Kimyasal ajanlar Hücre ve doku hasarına neden olabilecek kimyasalların listesi ; -arsenik, siyanür, cıva tuzları vb.ile zehirlenmeler -hava kirleticileri -insektisitler ve herbisitler -alkol, uyuşturucu maddeler Kimyasallar iki ana mekanizmadan biriyle hücre hasarına neden olur: 1.Bazı kimyasallar, bazı kritik moleküller veya hücresel organellerle kimyasal bağlanarak doğrudan etki gösterir. örneğin: GİS ve böbrekte cıva klorür zehirlenmesi (cıva hücre zarındaki sülfidril gruplarına doğrudan bağlanır) veya antikanser ilaçları ve bazı antibiyotik ilaçları da doğrudan sitotoksik etkilerle hücre hasarına neden olur. 2. Diğer kimyasallar biyolojik olarak aktif olmayıp reaktif toksik metabolitlerine dönüşmektedir (serbest radikallerin rolü ve Reaktif oksijen Türleri) Bulaşıcı Virüsler, bakteriler, parazitler, mantarlar ve diğer organizmaların neden olduğu enfeksiyon İskemi (hipoksi) Kan akışının yavaşlaması veya doğrudan oksijen eksikliği Hücre Hasarının Fizyopatolojisi ve Mekanizmaları 1. ATP tükenmesi veya Hipoksi 2. Kalsiyum homeostazisinin kaybı 3. Oksidatif stres (Reaktif Oksijen Türlerinin fazlalığı) 4. Mitokondri hasarı ve membran geçirgenliğinin artması 1. ATP tükenmesi veya Hipoksi Hipoksi öncelikle mitokondride fosforilasyon kaybına neden olur ve enerji kaynağı olan ATP üretiminin azalmasına neden olur Bir enerji kaynağı olan ATP kaybının hücredeki birçok sistem üzerinde yaygın etkileri vardır. Örn: İskemik hasarın bir sonucu olarak ortaya çıkan ATP azalması nedeniyle nöronlar ve kalp miyositleri hızla hasara uğrar. Hasarın önemli bir bileşeni, ATP'ye bağımlı iyon pompalarının azalmış aktivitesinin neden olduğu membran geçirgenliğinin değişmesidir  ATP'nin azalması, anaerobik glikolizin artmasına, laktik asit birikmesine ve dolayısıyla hücre içi pH'ın düşmesine neden olur. Azalan ATP, hücre zarlarındaki Na+ / K+ pompalarının etkisinin azalmasına neden olur, bu da hücre içinde Na+ ve suyun artmasına (hücre şişmesi) yol açar. 2. Kalsiyum homeostazisinin kaybından kaynaklanan hasar Sitosolik serbest kalsiyum, hücre dışı seviyelerden en az 10 kat daha düşük konsantrasyonlarda tutulur. Mitokondri ve endoplazmik retikulum hücre içi kalsiyumu kontrol altında tutar. Hücre içi kalsiyum düzeyi yükseldiğinde; Glutamat salınımı artar Proteaz ve lipazların aktivasyonu, membran hasarına neden olur. Oksidatif stresi artıran ve hücreye zarar veren Nitrik oksit ve Reaktif oksijen türlerini aktive eder. 3. Oksidatif stres (Reaktif Oksijen Türlerinin fazlalığı) Hücreler, moleküler oksijeni suya indirgeyen metabolik reaksiyonların yan ürünleri olarak reaktif oksijen formları üretir. Reaktif oksijen türleri olarak adlandırılan bu reaktif formlar lipitlere, proteinlere ve DNA'ya zarar verebilir. 4. Mitokondri hasarı ve membran geçirgenliğinin artması Mitokondri, hücre hasarına neden olan çoğu ajan için önemli birincil veya ikincil hedeftir. Mitokondriyal membran geçirgenliğindeki değişiklikler genellikle apoptoza yol açar. Mitokondri fonksiyon bozukluklarında; ATP sentezi azalır, böylece hücresel aktivite için enerji oluşumu da azalmış olur.  Endoplazmik retikulumda hücre içi kalsiyum birikimini artar Reaktif oksijen türlerinin oluşumu da artar  Tüm bu mekanizmalar hücresel hasara neden olur HÜCRE HASARININ MORFOLOJİSİ Ultrastrüktürel değişiklikler şunları içerir: Hücresel şişme: ATP'nin azalması, hücre zarlarındaki Na+ / K+ pompalarının etkisinin azalmasına neden olur, bu da hücre içinde Na+ ve suyun artmasına (hücre şişmesi) yol açar. Mitokondriyal değişiklikler: iskemik hasarda çok hızlı meydana gelirken bazı kimyasal hasar türlerinde gecikir. İskemiden hemen sonra, mitokondrilerde şişme görülür  Endoplazmik retikulum: İyon ve su regülasyonundaki değişikliklere bağlı olarak hasardan hemen sonra meydana gelen ER değişiklikleri, ribozomların ayrılmasına ve polisomların ayrışmasına neden olarak protein sentezinin azalmasına neden olur. Hücre hasarında lizozom değişiklikleri: Geç dönemde ortaya çıkar ve ölümcül hasarın başlamasından sonra lizozomlar yırtılır ve bu olay lizozomal enzimlerin sızmasına neden olur, bu aşamada geri dönüşü olmayan hücre hasarı ortaya çıkar.  Heterofaji: Dış ortamdan maddelerin fagositoz yoluyla alınmasıdır. Örn: Bakterilerin lökositler tarafından fagositozu ve parçalanması, nekrotik kalıntıların makrofajlar tarafından uzaklaştırılması Otofaji: Mitokondri ve endoplazmik retikulum dahil olmak üzere hücre içi organellerin bozulmasına neden olan hücrelerin lizozomlar tarafından fagositozudur. Otofaji özellikle atrofiye uğrayan hücrelerde belirgindir. Sindirilmemiş kalıntılara sahip lizozomlara otofajik vakuoller adı verilir ve hücreler içinde kalıntı cisimler halinde kalabilir veya hücreden dışarı atılabilir. 2. Işık mikroskobik değişiklikler Reversibl hasarda gözlenen değişiklikler Hücresel şişme:  Hücre iyon ve su homeostazisini sürdüremediğinde ortaya çıkar. Yağ metabolizması ile ilgili değişiklikler (fatty change):  Daha çok hepatosit gibi yağ metabolizmasında görev alan hücrelerde görülür.  Yağlı değişiklikler en sık karaciğer, kalp, kas vb. bölgelerde görülür. İrreversibl hasarda gözlenen değişiklikler (Hücre Ölümü): Hücre ölümü geri dönüşü olmayan bir değişikliktir. Hücre ölümü morfolojik veya biyokimyasal olarak çeşitli belirteçler ile tanımlanabilir. Fizyolojik ve patolojik durumlarda görünüşü ve işleyişi birbirinden farklı olan iki ana hücre ölüm yolu vardır. Bunlar; 1) Apoptoz ve 2) Nekrozdur. Apoptoz Tanım: “Fizyolojik Durumlarda Apoptoz, embriyogenez sırasında hücrenin programlanmış yıkımı.” Apoptoz fizyolojik veya patolojik (bazı hücre hasarlarında patolojik sürece de dahil olabilir) ve sıklıkla anormal veya "istenmeyen" hücrelerin ortadan kaldırılmasıyla sonuçlanır. Bütün apoptotik ölümlerin ortak noktası kaspaz (C) aktivasyonudur. Kaspazlar (caspase: cysteine aspartyl protease), proteinleri aspartik rezidülerinin ardından parçalayan sistein proteazlardır.  Normal insanda hücre çoğalması ve hücre yıkımı süreci pozitif ve negatif düzenlemeyle kontrol edilir. Pozitif kontrolde iki protein ailesi; siklin ve sikline bağımlı kinazlar (cdk'ler) önemli bir role sahiptir. Her cdk, bir sikline bağlanana kadar aktif değildir; bağlanma, cdk'nin hücre döngüsündeki belirli bir adım için gerekli protein(ler)i fosforile etmesini sağlar. Fosforilasyon gerçekleştikten sonra siklin, ubikuitin/proteaz sistemi tarafından parçalanır.  Siklinlerin sekiz grubu vardır. Hücre döngüsünün kontrolünde önemli olanlar siklinler A, B, D ve E'dir. Her siklin belirli cdk(ler) ile ilişkilidir ve onu aktive eder. Siklin A, cdk 1 ve 2'yi aktive eder; siklin B, cdk 1'i aktive eder; siklin D, cdk 4 ve 6'yı aktive eder; siklin E, cdk 2'yi aktive eder.  Negatif regülasyonda mediyatörler ya hücre döngüsünü durdurur ya da hücre ölümü meydana getirir, bu da apoptoz anlamına gelir. Farklı mediyatörler, hipofosforile olurken döngüyü Go fazında tutan Rb proteinidir. Diğer iki aile inhibitörü, biri CIP ailesidir (cdk inhibitör proteinleri, aynı zamanda KIP veya kinaz inhibitör proteinler olarak da adlandırılır) - p21, p27 ve p57. Diğeri ise Ink ailesidir (kinaz inhibitörü) – p16, p19 ve p15.  Aşağıdaki şekilde normal hücre döngüsü gösterilmektedir; S (sentez) fazı, M (mitoz) fazı, G1 (Hücrenin, haberci RNA'ların ve DNA replikasyonu için ihtiyaç duyduğu proteinlerin sentezi yoluyla S fazına hazırlandığı M ve S fazı arasındaki kontrol noktası 1) , G2 (kromozom sayısının iki katı olduğu S ve M fazı arasındaki 2. kontrol noktası), Go, hücrenin sürekli bölünmediği hareketsiz fazdır, burada Rb proteini hipofosporile edilir. DNA veya hücre hasar görmüşse, hücrenin onarımı ya kontrol noktası 1'de ya da kontrol noktası 2'de gerçekleşir onarım başarısız olursa hücre apoptoza girer. Apoptoz temel olarak iki pathway (yol, yolak) ile açıklanmaktadır. 1. Ölüm reseptörü yolağı (ekstrinsik) 2. Mitokondriyal yolak (intrinsik) Günümüzde kaspaz aktivasyonuyla sonuçlanan mitokondriyal yolak (intrinsik) ile ölüm reseptörü yolağının (ekstrinsik) birbirleriyle bağlantılı olduğu, bir yolaktaki molekülün diğer yolu etkileyebildiği gösterilmiştir. Ölüm reseptörü yolağı Plazma zarımız, ölüm reseptörü olarak bilinen tümörnekrotik faktör reseptör (TNFR) ailesinden oluşur. Her ölüm reseptörü sitoplazmaya bakan ölüm alanından (death domain-DD) oluşur. TNF veya Fas Ligand gibi ölüm ligandları TNFR bağlandığında ölüm reseptör yolu aktive olur. TNFR aktivasyonu veya uyarılması, sitozoldeki ölüm alanını aktive eder. Ölüm alanının aktivasyonu prokaspaz 8'in, başlangıç kaspazı olarak bilinen kaspaz 8'e uyarılması anlamına gelir. Kaspaz 8, prokaspaz 3'ü, efektör kaspaz olarak bilinen kaspaz 3'e aktive eder ve son olarak aktif kaspaz 3, hücresel enzimlerin inaktivasyonuna, DNA'nın parçalanmasına ve hücre ölümüne veya apoptoza yol açar. Mitokondriyal yolak DNA hasarı ve onarılamadığı durumlarda gerçekleşir Bu durum p21 proteinini kontrol eden p53 genini aktive eder ve böylece p21 aktive olur p21, proapoptotik Bh3 ailesini (Bad, Bax, Bak) aktive eder ve sitokrom-C’nin serbest kalmasına neden olan mitokondriyal hücre duvarı hasarına neden olur. Sitokrom-C, prokaspaz 9'u aktive eden APAf-1'i (apoptotik proteaz aktive edici faktör-1) aktive eder. Sitokrom-C, APAf-1 ve prokaspaz 9’un kombinasyonu apoptozom olarak bilinir ve kaspaz 9'un aktivasyonunu sağlar. Son olarak efektör kaspaz 3'ü aktive ederek ölüm reseptör yolundaki ortak yolu takip ederek hücre ölümüne yol açar (apoptoz).  Apoptosis Necrosis Histology Single cell affected Groups of cells; disruptionof tissue structure Cytology Shrunken cells Generally swollen, enlarged cells Cell fragmentation (apoptotic bodies) Pyknotic or fragmented nuclei Chromatin condensed in the periphery of Dilated ER; high amplitude swelling of nuclei mitochondria Generally morphologically intact Outline of the cell initially maintained mitochondria Effects on No inflammation Disrupted membrane permeability; leakage of cellular Tissue Phagocytosis by adjacent cells products into the blood Acute inflammatory response Possible scar formation Mechanism Gene activation, endonuclease or ATP depletion, membrane injury, mitochondrial pathway free radical damage Inflammatory Absent Present Response  FİZYOPATOLOJİ 1. HÜCRESEL REGÜLASYON VE HOMEOSTAZ 2. HÜCRE ÖLÜMÜ Dr. Öğr. Üyesi Duygu Yaman Gram 3.KANSER HÜCRESEL REGÜLASYON VE HOMEOSTAZ Organizmanın temel yapı taşı olan hücrelerin ve hücre biyolojisinin anlaşılması, hastalıkların anlaşılması için gereklidir. Hücresel homeostazın merkezinde hücrelerin çoğalma, çoğalmayı kontrol etme ve iletişim kurma yeteneği vardır. Homeostasis; hücre çoğalması, büyümenin durdurulması ve apoptozis (programlı hücre ölümü) ile sürdürülmektedir. Hücre büyümesi ve ölüm arasındaki dengenin bozulması hiperplazi veya neoplaziye neden olur. Bu iletişim ağlarındaki bir kesinti veya bozukluk hastalıklara yol açan hücresel homeostazis sürecini etkiler HÜCRESEL REGÜLASYON VE HOMEOSTAZ Hücre bölünmesini, çoğalmasını ve farklılaşmasını kontrol eden normal homeostatik süreçlerdeki bir bozulmayı takiben kötü huylu tümörlerin gelişmesi hayvan sağlığı açısından da oldukça önemlidir Normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşüm mekanizmalarını anlamak için öncelikle hücresel davranış, büyüme ve proliferasyon kontrolünün normal mekanizmaları ve hücre sinyalleşmesinin karmaşık yapısıyla ilgili bilgi sahibi olmak gereklidir  Normal Hücre ve Homeostatik mekanizmaları: Memeli hücreleri (ökaryotik) üç ana bileşenden oluşmaktadır; plazma membranı, sitoplazma ve organaller.. Hücrenin plazma zarı sitoplazmayı çevreler ve hücresel hareketlilik ve hücresel şeklin korunmasında işlev görür. Fosfolipid ve protein yapısındadır. Çekirdek de dahil olmak üzere hücre içi organellerin dış yapılarını oluştururlar ve normal hücre fonksiyonu ve homeostazis ile ayrılmaz bir şekilde bağlantılı olan oldukça spesifik yapılardır. Hormonlar, kimyasallar ve diğer proteinler için özel reseptörlerin ekspresyonu yoluyla hücreden hücreye iletişimde hayati bir rol oynayabilirler.  ÇEKİRDEK HÜCRENİN GENETİK İÇERİĞİNİ BARINDIRIR. Çekirdek, hücre organellerinin en büyüğüdür ve nükleer zarf (envelope, membran) adı verilen çift zarla çevrilidir. Dış zar, endoplazmik retikulum ile devamlıdır ve tüm zarf yapısı, proteinlerin ve RNA'nın sitoplazma ile nükleer içerik arasında geçişine izin veren gözenekler içerir. Çekirdek, nükleolus, DNA, DNA bağlayıcı proteinler ve histonlardan oluşur. DNA'yı korumak için histon proteinleri DNA'nın kromozomlara katlanmasını sağlar. Çekirdeğin birincil işlevi hücre bölünmesi ve genetik materyalin kontrolüdür. RNA çoğunlukla nükleolusta işlenir.  DİĞER HÜCRESEL ORGANELLER SİTOPLAZMADA YER ALIR. Sitoplazma, metabolizmada rol oynayan birçok enzimi ve protein üretiminde rol oynayan ribozomları içeren bir çözeltidir(sitozol). Diğer organeller, bir plazma zarı ile çevrili şekilde sitoplazmada bulunurlar Ribozomlar, nükleolusta sentezlenen ve nükleer porlar yoluyla sitoplazmaya taşınan, protein sentezi için endoplazmik retikuluma bağlı bulunan RNA-protein kompleksleridir. Endoplazmik retikulum protein ve lipidlerin sentezi ve transportunda görevlidir. Granüler veya agranüler olabilir. GER, protein üretiminde rol alan ribozomların bağlanmasıyla oluşur. Granülsüz ER, steroid hormonlarının üretiminde yer alan ve toksik maddelerin hücreden uzaklaştırılması için gereken bir dizi reaksiyonda yer alan birçok enzimi içerir.  Golgi kompleksi endoplazmik retikulum ile devamlıdır ve sıklıkla çekirdeğe yakın konumda bulunur. Burada, endoplazmik retikulumdan gelen proteinler işlenir ve hücre içi veya hücre dışı dağıtılmak üzere küçük kesecikler halinde paketlenir. Lizozomlar, Golgi aygıtından çıkan ve hidrolazları içeren özel veziküllerdir. Lizozomlar hücresel içerikleri sindirebilirler. Hücresel besinlerin normal sindirimi ve hücre içi kalıntıların ve vücuttan atılması gereken zararlı hücre dışı maddelerin sindirimi için gereklidirler. Lizozomal anormallikler, hücresel hasar veya ölümü içeren bir dizi olayda rol oynarlar  Mitokondri, hücresel enerji metabolizmasıyla yakından ilgilidir. Çift plazma zarıyla çevrelenmiş çubuk şeklinde organellerdir. İç zar, krista adı verilen bölümleri oluşturacak şekilde katlanır. İç zar ayrıca solunum enzimlerini de içerir ve hücrenin enerjisinin çoğunun adenozin trifosfat formunda üretilmesinden sorumludur. Mitokondri, yaklaşık 16 kb'lik çift sarmal iplik formunda kendi DNA'sını içerir. Oksidatif fosforilasyonda yer alan proteinlerin çoğunluğu nükleer DNA'dan türetilir ve mitokondri DNA'sı gerekli proteinin yalnızca bir kısmını sağlar. Bununla birlikte,son zamanlarda mitokondriyal DNA'ya büyük bir ilgi vardır çünkü oksidatif fosforilasyon sırasında reaktif oksijen türlerine maruz kalması nedeniyle nükleer DNA'ya göre çok daha yüksek bir mutasyon oranına tabidir. Bunun hücresel yaşlanma mekanizmaları ve kötü huylu hücrelerin oluşumu üzerinde etkileri olabilir  HÜCRE BÖLÜNMESİ SIKI BİR ŞEKİLDE DÜZENLENEN BİR SÜREÇTİR. Gametler mayoz bölünme ile çoğalırken, somatik hücre çoğalması mitoz ve sitokinez olarak bilinen iki ardışık aşamayı içerir. Mitoz nükleer bölünmedir ve sitokinez sitoplazmanın bölünmesini içerir. Nükleer bölünmeden önce, interfaz olarak bilinen bir dönemde hücrenin genetik materyalinin iki katına çıkması gerçekleşir. Bu dönem kromozomların kopyalanmasının yanı sıra RNA, protein ve lipit üretimi açısından belirgin hücresel aktivite ile karakterizedir. Tüm dokularda mitoz ve interfaz arasındaki değişim hücre döngüsü olarak isimlendirilir. Normal hücrelerde hücre siklusu Sürekli bölünen hücrelerde siklus G1 -S-G2 (interfaz) ve M (mitoz) şeklinde tekrarlanır. Bu süreçte hücre uyarımı ve büyüme meydana gelmekte veya hücreler bölünme sinyali almadıkları sürece istirahat fazı G’de durmaktadırlar. G1 , S, G2 fazları (Interfaz) hücre siklusunun %90'nını kapsar ve 16-24 saat sürer. Mitoz bölünme ise 1-2 saat sürmektedir. G1 fazında hücreler kendi çevrelerini kontrol eder, sinyalleri alır ve büyümeyi indükler. Bu fazda DNA sentezi (replikasyonu) için hazırlık yapılır. RNA ve protein sentezi olur. S fazında ise DNA sentezlendikten sonra, G2 fazında hücre büyümeye devam eder aynı zamanda RNA sentezi, protein sentezi gerçekleşir ve hücre mitoza hazırlanır. Mitoz; profaz, metafaz, anafaz ve telofazdan oluşmaktadır. Telofazda sitoplazmik bölünme tamamlanır ve aynı genetik materyalli iki yeni hücre meydana gelir  Aşağıdaki şekilde normal hücre döngüsü gösterilmektedir; S (sentez) fazı, M (mitoz) fazı, G1 (Hücrenin, haberci RNA'ların ve DNA replikasyonu için ihtiyaç duyduğu proteinlerin sentezi yoluyla S fazına hazırlandığı M ve S fazı arasındaki kontrol noktası 1) , G2 (kromozom sayısının iki katı olduğu S ve M fazı arasındaki 2. kontrol noktası), Go, hücrenin sürekli bölünmediği hareketsiz fazdır, burada Rb proteini hipofosporile edilir. DNA veya hücre hasar görmüşse, hücrenin onarımı ya kontrol noktası 1'de ya da kontrol noktası 2'de gerçekleşir onarım başarısız olursa hücre apoptoza girer.  BÜYÜME FAKTÖRLERİ HÜCRE BÖLÜNMESİNİ STİMÜLE EDER. Büyüme faktörleri, hücre bölünmesini uyaran oldukça uzmanlaşmış proteinlerdir. Spesifik hücreler, hücre bölünmesi için spesifik büyüme faktörleri gerektirir ve bunlar spesifik hücre yüzeyi reseptörlerine sahiplerdir. Bu bileşikler aynı zamanda hücresel farklılaşmada da görevlidirler.  Hücre siklusunda iki tip gen grubunun rolü vardır: Onkogenler (Her 2, lneu, ras,c myc vb) ve tümör baskılayıcı genler P53 ve Rb (Retinoblastoma geni). Onkogenler, kanser gelişimini doğrudan ve dolaylı olarak etkileyen gen grubudur. Tümör baskılayıcı genler ise kanser gelişimini baskılar. P53 geni işlevini kaybederse hücre büyümesinin kontrolü ortadan kalkar ve DNA tamiri olmadan hücre siklusu kontrolsüz devam eder. Normal hücrelerde DNA hasarı olduğunda, P53 genomik kararlılığı sağlar ve hücre siklusunu G 'de inhibe eder ve hücreye tamir için zaman kazandırır. Hasar tamir edilemiyorsa hücre apoptozise gider  Hücre siklusu siklinler (cyc=cln), siklin bağımlı kinazlar (cdk) ve siklin bağımlı kinaz inhibitörleri (CDI) tarafından kontrol edilir. Bu proteinlerin düzeyleri hücre siklusunun farklı fazlarında farklılıklar gösterir. Siklin bağımlı kinazlar G -S-G ve mitoza geçişi kontrol eder Fas ligandı, tümör nekroz faktörü ve onkogenler dahil olmak üzere çok çeşitli sinyaller apoptotik bir yanıtı başlatabilir. Hücrelerin hasar gördüğü ve DNA'yı onaramadığı durumlarda p53 ekspresyonu apoptoza neden olur Apoptoz temel olarak iki pathway (yol, yolak) ile açıklanmaktadır. 1. Ölüm reseptörü yolağı (ekstrinsik) 2. Mitokondriyal yolak (intrinsik) Günümüzde kaspaz aktivasyonuyla sonuçlanan mitokondriyal yolak (intrinsik) ile ölüm reseptörü yolağının (ekstrinsik) birbirleriyle bağlantılı olduğu, bir yolaktaki molekülün diğer yolu etkileyebildiği gösterilmiştir.  Hayvanlarda kanser tarih boyunca gözlenmiştir ancak son 100 yılda çeşitli nedenlerden dolayı önem kazanmıştır. Tavuk, kedi ve sığır retrovirüsleri üzerine yapılan çalışmalar, karsinogenez konusundaki genel anlayışımıza ve onkogenlerin ve tümör baskılayıcı genlerin keşfine önemli katkılarda bulunmuştur. Viral onkogenezlerin anlaşılması sığır ve atlardaki DNA papillomavirüs çalışmaları ile artmıştır Köpekler, evcil hayvan türleri arasında en yüksek malign tümör oranına sahiptir atlar ise bening tümörlerde ikinci sıradadır KANSERİ TANIMLAYABİLİR MİYİZ? Bir kanser hücresini tanımlamak zordur. Tümörler genellikle hücrelerinin anormal büyüme göstermesi ve artık hücrenin normal homeostatik büyüme mekanizmalarının kontrolü altında olmaması nedeniyle fenotipik olarak tanınır. Her ne kadar tümörlerin gelişiminde rol oynayan mekanizmaların çeşitliliği ve tümörler dokularının orijini farklı olsa da üç geniş tipte sınıflandırılabilir. İyi Huylu Tümörler. Genel anlamda bunlar vücudun herhangi bir dokusunda ortaya çıkar ve yerel olarak büyür. Klinik önemi, lokal basınca neden olma, tıkanmaya neden olma veya iyi huylu beyin tümörü gibi yer kaplayan bir lezyon oluşturma yeteneğidir. İyi huylu tümörler metastaz yapmaz. In situ Tümörler. Bunlar genellikle epitelde ortaya çıkan küçük tümörlerdir. Histolojik olarak lezyonun kanser hücreleri içerdiği görülmektedir ancak tümör epitel tabakasında kalır ve bazal membranı veya destekleyici mezenkimi istila etmez. Bunun tipik bir örneği kedilerin nasal planum’unu etkileyen preinvazif skuamöz hücreli karsinomdur (Bowen hastalığı). Kanser: Lokal invazyon ve uzak yayılım (metastaz) ile karekterize kötü huylu tümörlerdir  KARSİNOGENEZİS ÇOK ADIMLI BİR SÜREÇTİR. Kanser bir hücre bozukluğudur ve genellikle gelişmesi uzun zaman almış olabilecek bir dizi değişikliğin fenotipik sonucudur. Kanser yapıcı bir maddenin (karsinojen) dokulara uygulanması anında kanser hücresi oluşmasına yol açmaz. Karsinojenin ürettiği başlatma adımını (Initiation) takiben, bir tümör gelişmesi dönemi (Promotion)gelir. Bu ilerlemeye aynı başlatıcı madde veya normal büyüme destekleyicileri veya hormonlar gibi başka maddeler neden olabilir. Başlatma adımı hızlıdır ve hücrenin genetik materyalini etkiler. Hücre bu hasarı onaramıyorsa gelişme faktörleri (promoting) hücreyi malignant bir fenotipe götürür. Başlatma sürecinin tersine ilerleme süreci oldukça yavaş gelişebilir İnisiyasyon, promosyon, PROGRESYON…..maligniteye doğru ilerleme Onkogenler RNA tümör virüsleri (retrovirüsler), genetik faktörlerin kanser gelişiminde rol oynadığına dair ilk kanıtı sağlamıştır 1910'da Rous bir ajanın (daha sonra avian lökozis virüsü olarak adlandırıldı) tavuklarda lenfoid tümörler üretebileceğini göstermiştir. Retrovirüslerde üç çekirdek gen (gag, pol ve env) ve virüse hücreleri dönüştürme yeteneğini veren ek bir gen bulunur. Dönüştürme özelliklerinden sorumlu olan retroviral dizilere viral onkogenler (v-onc) adı verilir. Bu genlerin adları, ilk tanımlandıkları tümörlerden türetilmiştir (örneğin, rat sarkom virüsünden v-ras).Daha sonra viral onkogenlerin, hücresel onkogenler (c-onc) adı verilen hücresel homologlara sahip olduğu gösterildi. Daha sonra proto-onkogen terimi, doğal hallerinde tümör oluşturma potansiyeline sahip olmayan ancak maligniteye yol açacak şekilde değiştirilebilen hücresel onkogenleri tanımlamak için kullanıldı.  Hücre döngüsü ile ilişkili olarak kanser gelişiminde rol oynayan genler başlıca iki gruba ayrılmaktadır; 1. Onkogenler 2. Tümör baskılayıcı genler (Antionkogenler) Kanser hücrelerinde bu iki gen grubu ya mutasyona uğrar ya da yanlış ifadelenir.  Protoonkogenler Hücre büyümesini ve bölünmesini ilerleten genlerdir. Belli başlı işlevleri;  Transkripsiyon faktörleri  Büyüme faktörü ve büyüme faktörü reseptörleri  Apoptozisin baskılanması  Kromatinin modifiye edilmesi  Hücre içi sinyal iletimi  Membranla ilişkili G proteinleri Ürünleri plazma zarında, sitoplazmada ya da çekirdekte bulunabilir. Bu ürünlerin aktiviteleri transkripsiyon, translasyon ve protein modifikasyonu seviyelerinde yapılan düzenlemenin de içinde bulunduğu çok çeşitli yollarla kontrol edilmektedir. Onkogenler Bir protoonkogen mutasyona uğradığında ya da hatalı ifade edildiğinde ve kanser gelişimine katkıda bulunduğunda onkogen olarak adlandırılır. Bir kısım onkogen, hücreyi programlanmış hücre ölümü olan apopitozisten korur, diğerleri ise büyüme faktör gereksinimini azaltarak hücrenin sürekli proliferasyonunu sağlar.. Onkogenler Büyüme faktörleri: Bunlar hücre yüzeyi reseptörleri aracılığıyla hücre üzerinde etki gösteren moleküllerdir. Bunların karsinojeneze katkısı, büyüme faktörünün aşırı üretimi yoluyla veya bir büyüme faktörünün bir hücrede eksprese edildiği ancak o hücrede normal olarak işlev görmediği durumlarda olabilir. GF reseptörü; Birkaç proto-onkogen türevli protein, büyüme faktörleri için hücre yüzeyi reseptörlerinin parçasını oluşturur. Ligandın reseptöre bağlanması, mitojenik sinyallerin hücrelere iletilmesinin ilk aşamasıdır.Bu sinyallerin karsinogenezdeki rolü, bu proteinlerdeki yapısal değişiklikler yoluyla olabilir. Protein kinazlar : Bunlar plazma zarının iç yüzeyi ile ilişkilidir ve ligand reseptör bağlanmasını takiben sinyal iletiminde rol oynarlar. Bu genlerdeki ve proteinlerdeki yapısal değişiklikler, sinyal iletim yolları üzerinde derin etkilere sahip olabilen kinaz aktivitesinde artışa yol açar. Sinyal iletimi. Hücre dışı bir büyüme faktörünün membran reseptörüne bağlanması, mitojenik sinyalin hücre çekirdeğine iletildiği bir dizi olaya yol açar. Nüklear proteinler ve transkripsiyon faktörleri: Bu proto-onkogenler, gen ifadesini kontrol eden proteinleri kodlar. Transkripsiyon faktörü aktivitesindeki değişiklikler malign genotipin gelişimine katkıda bulunabilir. Protoonkogenlerin onkogenlere dönüşmesine neden olan genetik değişiklikler; Nokta mutasyon; Genellikle bir veya birkaç nükleotidde meydana gelen mutasyonlardır. DNA’da baz çifti yer değiştirmeleri sonucunda ya da bir baz çiftinin girmesi veya çıkması sonucunda oluşurlar Gen Amplifikasyon artışı (overekspresyon); ilgili genin ürettiği protein miktarında büyük artışlar gözlenir. Gen aktivasyonu (kromozomal translokasyon); Bir kromozomun kopan bir parçasının başka bir kromozoma yapışması şeklinde görülen kromozom anomalilerindendir Tümör baskılayıcı genler Hücre çoğalmasını kontrol altında tutan genlerdir. Etkilerini; bozulmuş hücre döngüsünün devamını engelleyerek, gerekli durumlarda hücreleri apoptozise yönlendirerek, hücre içerisinde DNA replikasyonu ve tamiri, mutasyon oranlarının düşük seviyede tutulmasını ve genomun stabil kalmasını sağlayarak gösterirler. p53 tümör baskılayıcı gen Bu genin ürünü olan p53 proteini birçok kompleks aktivitesi olan ve hücre siklusunu baskılayan bir proteindir. DNA sarmalının kırıkları gibi DNA lezyonlarını ve ayrıca radyasyon veya kemoterapi ile oluşan DNA hasarlarını saptayabilir. DNA lezyonu saptandığında, p53 hücre siklusunu G1 fazında durdurur, böylece hücrenin S fazına girişini önler. Ardından, ya tamir mekanizması proteinlerini ya da apoptozise yol açan proteinleri indükler.  İn vitro çalışmalar, kemoterapi ve radyasyonun kanser hücrelerini DNA hasarı yaratarak ve böylece p53’le indüklenen apoptozise yol açarak öldürdüklerini göstermiştir. RB Tümör baskılayıcı geni Retinoblastoma geni ilk defa küçük çocukların gözlerinde tümör gelişimiyle karakterize kalıtsal bir hastalık olan retinoblastoma çalışmalarının sonucunda tanımlanmıştır. Retinoblastoma proteini (pRB) p53 proteini gibi hücre döngüsünün G1/S kontrol noktasını kontrol eden bir tümör baskılayıcı proteinidir. RB proteini, tüm hücre tiplerinde ve hücre döngüsünün bütün safhalarında çekirdekte bulunur KANSER PEKÇOK MOLEKÜLER MEKANİZMA YOLUYLA ORTAYA ÇIKAR Tümör oluşumunun çok adımlı bir süreçtir ve bu normal bir hücrenin yüksek derecede kötü huylu bir kanser hücresine ilerlemesini sağlayan genetik değişiklikleri kapsar. Kanser hücrelerinin, hücresel proliferasyonu ve homeostaziyi yöneten düzenleyici devrelerinde hatalar vardır.  Neoplazmın karakteristik özellikleri; 1. Büyüme sinyallerinde kendi kendine yeterlilik 2. Büyüme karşıtı sinyallere duyarsızlık 3. Programlanmış hücre ölümünden (apoptoz) kaçınma 4. Kontrolsüz ve sınırsız çoğalma yeteneği 5. Devam eden anjiyogenez 6. Doku invazyonu ve metastaz yeteneği !! !!  FİZYOPATOLOJİ 1.Kan Dolaşım Bozuklukları Hiperemi, iskemi, hemoraji, staz, tromboz, emboli Dr. Öğr. Üyesi Duygu Yaman Gram [email protected]  Kan Dolaşım Bozuklukları Hücre fonksiyonlarının sürdürülmesi, düzenli ve sürekli besin ve oksijen girişine ve metabolitlerin çıkışına bağlıdır. Dokulara kan girişinin seviyesi hücrelerin ihtiyaçlarına bağlı olarak fizyolojik mekanizmalar tarafından kontrol edilir. Metabolitlerin fazlalığı, biyolojik olarak aktif maddelerin salınımı, pH ve elektrolit dengesinin değişmesi nedeniyle iç ortam değişir. Bunlar doğrudan omurilikteki vazomotor merkezler üzerinde etki eder veya akson refleksi yoluyla periferik vasküler tonusu değiştirir ve iskemi, hiperemi, staz, tromboz, emboli ve kanama gibi bozukluklara neden olur.  1. Hiperemi “Hiperemi” terimi Yunanca haima-daha fazla ve hyper-kan kelimelerinden türemiştir. Hiperemi, bir doku veya organdaki kan hacminin, metabolik ve doku değişiklikleriyle birlikte artmasını temsil eder. Hiperemi arteriyel (aktif) veya venöz (pasif) olabilir. Arteriyel hiperemi, afferent kan damarlarının (arteriyoller, meta-arteriyoller, kapillerler) artan kan akışıyla genişlemesinden oluşur. Vazodilatasyon, refleks mekanizmalarla gerçekleşir ve patojenik faktörlerin dış veya iç reseptörler üzerindeki etkisiyle tetiklenir veya vazomotor sinir merkezleri üzerindeki doğrudan etkinin sonucudur.  Kan akışının hızlandığı arteriyel hiperemi “fonksiyonel” olarak adlandırılır ve yoğun aktiviteye sahip organlara özgüdür. Bu bölgelerde: dokuda kırmızı renk, terminal damarlarda uniform dilatasyon, aktif damar sayısında artış, lokal sıcaklık artışı ve duyarlılıkta değişiklikler görülür. Mikroskobik incelemede kan hücresi sızıntısı olmaksızın kanın düzgün ve hızlı hareketi görülür. Hiperemik organlarda kan kırmızı soluk renktedir (yüksek oksihemoglobin içeriği).  Arteriyel hiperemi: güçlü, orta veya zayıf olabilir. Orta derecede hiperemi faydalıdır ve doku beslenmesi ve drenajı daha iyi sağlanır. Çeşitli faktörlerin (termal, mekanik, radyan, kimyasal) etkisiyle doku bozukluklarında, vasküler rüptür ve kanamaya yol açan patolojik hiperemi meydana gelir. Patojenik mekanizma, vazomotor merkezler üzerine patojenlerin etkisiyle oluşur (vazokonstriktör merkezin stimülasyonu veya vazodilatörlerin inhibisyonu)  Parasempatik (vazodilatör) sistem uyarıldığında, hiperemi nörotonik tiptedir ve sempatik (vazokonstriktör) sistem uyarıldığında, hiperemi nöroparalitik tiptedir. Her iki bileşen de aynı anda etkilenirse, aktif hiperemiye kan akışında yavaşlama eşlik eder. Patolojik hiperemide, vasküler terminal ağdaki kan damarlarının daralması nedeniyle hız yavaştır. Hiperemik alan mor renklidir.  Normal fizyolojik koşullarda kan içindeki lökositler damar lümeninin ortasında, eritrositler bunların çevresinde, trombositler daha dışta ve en dışta da plazma kısmı vardır. Hiperemide kan dolaşımı yavaş ve süreklidir ve perifere lökosit göçü vardır. Vazodilatasyonu takiben eksüdasyon, lökosit dijapedezi ve hatta eritrosit çıkışı vardır. Bu tip hiperemi inflamasyon için karakteristiktir Kanın normal akımı bozulur.  Post-iskemik hiperemi, kanın iskemik bir alana yeniden dağıtılmasıyla ortaya çıkan başka bir aktif hiperemi şeklidir Örneğin asites veya plöral efüzyonda, biriken sıvının karın boşluğundan veya göğüsten hızla uzaklaştırılmasından sonra, kan basıncındaki ani düşüş kanın iskemik alanları istila etmesini kolaylaştırır. İskemi sırasında biriken metabolik ürünler vazodilatör etki gösterir ve vasküler direnci azaltır.  Venöz hiperemi (pasif) bozulmuş venöz drenajın sonucudur. Etkilenen doku şişmiş, koyu kırmızı veya morumsu renktedir ve sıcaklık artışı yoktur. Hipereminin periferik (lokal) formu periferik ven lezyonundan (örn. derin ven trombozu) kaynaklanır ve ilk lezyon tıkanıklık bölgesinin yukarısında yer alır. Hipereminin merkezi formu dolaşım sistemindeki büyük tıkanıkları gösterir (miyokardit, miyokard enfarktüsü, kalp kapak hastalığı). Venöz hiperemi akut veya kronik olabilir. Lokalize formlarda, neden vasküler yatakta ise (tromboz, vasküler rüptür) akut olarak gelişir. Kronik hiperemi ekstravasküler kompresyondan sonra gelişir (asites, tümörler). Generalize pasif konjesyon genellikle kroniktir (dekompanse kalp yetmezliği). Pasif hipereminin temel komplikasyonu nekrozdur (hemorajik infarktüs).  2. İskemi İskemi (Gr. ischein basınç , haima-kan), arteriyel kan akışının belirli doku veya organlara yönlendirilmesi veya yavaşlamasıyla ortaya çıkan bir dolaşım bozukluğudur. Vazokonstriksiyon iskeminin en yaygın fizyolojik nedenidir. İskemi, damar dışı (kompresyon) veya damar içi (obstrüksiyon) mekanik faktörlerin sonucunda gelişir. İskemi, kan akışının vücudun başka bir bölgesine yönlendirilmesi sonucu oluşabilir (dağılım iskemisi).  İskemik bölge hacim olarak küçülmüş, soluk (anemik) ve metabolik süreçlerin azalmasına bağlı olarak soğuktur. İskemik bozuklukların şiddeti süreye bağlıdır. Kısa süreli iskemide minör trofik bozukluklar meydana gelirken, uzun süreli iskemide süreyle orantılı olarak sitoliz ve ardından nekroz meydana gelir. Enerji kaybı, sodyum iyonları ve suya ve ardından plazma proteinlerine karşı geçirgen hale gelen hücre zarını etkiler; bunu hücre şişmesi ve mitokondrinin parçalanması izler. Geri dönüşümlü değişiklikler, hücre nekrozuna yol açan kalsiyum akışı nedeniyle geri dönüşümsüz hale gelir.  İskeminin gelişimi esasen yerel bölgedeki kan dolaşımının türünden etkilenir. Bu nedenle, iyi gelişmiş kollateral dolaşıma sahip bölgelerde iskemi, terminal tip dolaşıma (beyin, kalp, böbrekler) göre daha az şiddetlidir. Terminal tip dolaşımda kalıcı iskemi, nekrozla sonuçlanır. Kalp yetmezliğinde çeşitli dokuların oksijen ve glikoz eksikliğine karşı hassasiyetlerine bağlı olarak (nöron en hassas olanıdır) generalize iskemi meydana gelir.  3. Hemoraji Kanama, kanın dolaşım sistemini terk ettiği bir süreçtir (Yunanca rhage; patlamak). Eritrositlerin damar dışına çıkmasıdır. Kanayan damarın hemodinamik özelliklerine bağlı olarak kanama; arteriyel, venöz veya kapiller, internal veya eksternal, intrakaviter veya ekstrakaviter olabilir. Küçük kanamalar (toplu iğne büyüklüğünde) peteşi olarak adlandırılır. Çok sık ve çok sayıda olan, adeta fırça ile sıçratılmış görünümde olan kanamalar purpura ve daha büyük kan birikimleri hematom olarak adlandırılır. Hemoperitoneum, hemotoraks, hemoperikardiyum ve hemartroz terimleri karın, toraks, perikardiyum veya eklemlerde kan varlığını gösterir (intrakaviter hemoraji).  Burun kanamalarına epistaksis (damla damla kanama) veya rinoraji (akıntı halinde kanama), akciğer kanaması (ağızdan kan gelmesi) ise hemoptizi olarak adlandırılır. Hematemez kanlı kusma, dışkıda kan bulunması ise melena olarak adlandırılır. Kanama, asemptomatik lezyonlardan ölüme kadar değişen çeşitli klinik belirtilerle sonuçlanabilir. Klinik sonuçlar kan kaybının yeri, hacmi ve hızına bağlıdır. Kan kaybı %8'e ulaşana kadar kanama hemodinamiyi bozmaz.  Damar dışına çıkan kan miktarına bağlı olarak kanama şu şekilde sınıflandırılır: hafif (küçük) %8-10 arası, orta (orta) %20, masif (büyük) %50. Kanın %50'sinden fazlasının kaybedilmesi çoğu türde ölümle sonuçlanır. Kanamanın nedenleri genellikle travmatiktir. Gelişme mekanizmasına bağlı olarak üç tür kanama vardır: en yaygın olanı reksis (damar bütünlüğünün bozulması, yırtılma), diabroz (çevre dokudaki tümör veya yangı) ve diapedez (damar permeabilitesinin bozulması). Süreye bağlı olarak kanama akut veya kronik olabilir. Tüm organizmayı etkileyen kanamalarda şu ana değişiklikler gözlenir: önce hipovolemi (normositik), arteriyel hipotansiyon ve ardından normovolemi, hematoz bozukluğu ve hipoksi.  Vücut, hemodinamik bozukluğa anlık veya geç yanıt verir. Anlık yanıt, genel vazokonstriksiyon (vasküler spazm refleksi) ve ototransfüzyon olarak adlandırılan depo organlardan (dalak, deri, karaciğer) eritrosit mobilizasyonu ile gerçekleşir. Posthemorajik vazokonstriksiyon çift mekanizma ile gerçekleşir: nörorefleks (hipotansiyon, hipotalamusta vazomotor ve adrenalin salgılayan refleksleri tetikler) ve humoral (kandaki düşük oksijen içeriği ve hipoksi kaynaklı bileşiklerden doğrudan vazomotor merkezleri uyarır).  Geç yanıtta ise: kan plazmasının sıvı bileşenini geri kazanmak (otoperfüzyon), böbrek tarafından su kaybı miktarını azaltmak, kan plazmasının protein bileşenini geri kazanmak (esas olarak albümin) ve kan hücrelerini ve hemoglobini geri kazanmak. Ani hipotansiyon solunum merkezlerinin iskemisine neden olarak felç ve ölüme yol açabileceğinden daha ciddi kanamalar endişe vericidir.  4. Staz Kan stazı, mekanik veya fonsiyonel engeller nedeniyle periferik damarlarda kan akışının durmasıdır (Gr. stasis - durma, kısıtlama). Kan stazı, damar permeabilite bozuklukları, lökosit diapedezi ve eritrositlerin intravasküler aglütinasyonu nedeniyle kan bileşimindeki değişikliklerle karakterizedir. Staz, oluşum mekanizmasına, etkilenen damar tipine ve semptomlara bağlı olarak venöz veya kapiller olabilir.  Venöz staz, vazokonstriktör sinir felcinin neden olduğu vasküler bozuklukları ile karakterizedir. Vasküler tonus kaybı kan akışının yavaşlamasına ve ardından durmasına yol açar. Büyük damarlarda (karaciğer, dalak, böbrekler, bağırsaklar) tıkanma meydana gelirse, hemorajik infarktüs (staz infarktüsü) ile sonuçlanır. Kapiller staz, kan akışının geri dönüşündeki engellerden bağımsız olarak ortaya çıkar ve fiziksel ve/veya kimyasal patojenlerin doku üzerindeki etkisine bağlıdır.  Patojenlerin etkilerinin ardından vazodilatör maddeler (örn. histamin) salınır, bu da kılcal damar geçirgenliğini artırır, kan çıkışını kolaylaştırır ve kan viskozitesini artırır. Kısa süreli kan stazı durumunda, patojenlerin kısa süreli etkisi nedeniyle lokal değişiklikler tersine çevrilebilir. Orta derecede tıkanıklık, oksijen azalması ve CO2 fazlalığı nedeniyle komplikasyonlara neden olur. Uzun süreli staz, hücresel oksidatif süreçlerin bozulmasıyla geri dönüşümsüz nekroza neden olur  5. Tromboz Tromboz, canlı horganizmada kanın damar içi pıhtılaşmasıdır. Kan pıhtısı (trombüs) damar duvarına yapışıktır. Bir trombüs üç faktörün etkileşiminden kaynaklanır: vasküler endotelin zedelenmesi, kan durgunluğu ve kanın fiziksel ve kimyasal özelliklerinin değişmesi.  Endovasküler lezyonlar patojenik faktörlerin (travmatik, kimyasal, biyolojik, vb.) etkisinden sonra ortaya çıkar. Normal koşullar altında, elektronegatif olan trombositler vasküler endotele yapışmaz. Damar duvarının hasar görmesinden sonra endotelin elektrik yükünün değişmesi (pozitif), trombositlerin hasarlı bölgeye yapışmasını sağlar. Kan durgunlaşması, özellikle diğer trombojenik faktörlerle birleştiğinde, venöz sistemde kan pıhtılarının oluşumuna katkıda bulunur. Bazı bölgelerde venöz kan hareketindeki yavaşlamanın, trombosit sayısı ve kan sedimantasyonundaki artışla ilişkilidir. Kan bileşimindeki değişiklikler ile kanın pıhtılaşma eğiliminin artması viskoziteye, trombosit faktörlerinde artışa ve lokal asidoza neden olur. Tek başına yeterli değildir. Endotel lezyonundan sonra trombüs oluşumunun aşamaları: Trombositlerin kolajen liflerine (lümene doğru çıkıntı yapan) ve vasküler endotel hücrelerine yapışması (“trombüs oluşumunun intraplatelet zamanı”); Özellikle ADP, Ca² ve Mg2+ olmak üzere çeşitli faktörler tarafından indüklenen trombosit toplanması; Pıhtılaşmanın başlaması ve tamamlanması ile trombin aktivasyonu. Tromboz sınıflandırması: A. Tromboz oluşum hızına ve tromboz bileşimine göre: Arteriyel tromboz (beyaz, trombosit, lökosit) - yavaş oluşur, çoğunlukla trombosit içerir, enfeksiyon hastalıklarında görülür, Koroner, serebral, iliak ve mezenteriyal arterlerde daha çok görülür; Venöz tromboz (kırmızı) - hızlı oluşur, her türlü kan hücresini (çoğunlukla eritrosit) içerir, septisemik hastalıklarda görülür; Kapiller tromboz (hiyalin) - homojen fibrinden oluşur ve alerjik hastalıklarda görülür; B. Damar içi yerleşim ve kan dolaşımı bozukluğu şiddetine göre: Parietal tromboz damar lümenini daraltarak dolaşımı kısıtlar; Obstrüktif tromboz - kan akışını tamamen engeller; Kanallı tromboz merkezlerinde dar bir lümen bulunan ve kan dolaşımının zor olduğu obstrüktif trombüslerdir. Tromboz şu şekillerde sonuçlanabilir; fibrinoliz ile spontan trombolizis (Plazminojen aracılığı ile aktive olan plazminin pıhtıyı (fibrini) çözmesiyle oluşur); septik kontaminasyon (enfeksiyon); Parçalanma; metastaz, ayrılma ve trombüs parçalarının kan akışı ile taşınması (trombo-emboli); kalsiyum tuzları emilimi ile trombüs kalıcı hale gelebilir; 10 günden fazla devam eden oblitere trombüs durumunda organizasyon. Başlangıçta vasküler endotelden fibroblastlar ve histiyositler trombotik kitleyi üstten kuşatır. Sonra da bağ doku hücreleri içine ilerleyerek granulasyon dokusu oluştururlar. Son olarak, trombüs bağ dokusuna dönüşür  6. Emboli Embolizm-emboli, bir damarın (kan veya lenfatik) kan veya lenf bileşenlerinden farklı yabancı bir madde tarafından aniden tıkanmasıdır. Embolinin kökeni endojen veya eksojen olabilir. Emboli, vücut sıvılarının normal akışıyla aynı yönde dolaştığında tipik (direkt), vücut sıvılarının tersi yönde dolaştığında ise atipiktir Direkt emboli; Örneğin venlerdeki emboli sağ kalbe, buradan da akciğerlere geçer. Sol kalpte, aortadaki trombozlar ise arterler ile beyin, böbrek gibi organlara taşınır. Atipik embolizm: 1. Retrograd embolizm - emboli kalpteki vena kavaya ulaşmak yerine suprahepatik, renal veya pelvik ekstremite venlerinden geçer. Retrograd emboli, sağ kalpte artan basınç ve artan intratorasik basınç ile karakterizedir. Örneğin sağ kalp yetmezliğinde, V. cava superior’den sağ atriuma gelmekte olan emboli kan akımına ters yönde hareket ederek karaciğere gidebilir. 2. Paradoksal emboli - bir emboli pulmoner dolaşımdan geçmeden doğrudan venden artere gittiğinde meydana gelir. Özellikle, kalpte foramen ovale açık olduğunda sağ kalpten akciğere geçmeden sol kalbe geçer veya travmatik arteriyovenöz fistüllerde olduğu gibi venöz-arteriyel bir şantın varlığının sonucudur.  Emboli genellikle pulmoner kılcal damarlarda meydana gelir. Sistemik dolaşımda en yüksek risk serebrovasküler ve koroner damarlardadır. Embolinin sonucunda iskemi ve nekroz şekillenir, en kötü sonucu kardiyak embolidir. İnfarktüs, bir bölgedeki kanlanmanın kesilmesinden kaynaklanan bir organın bölgesel nekrozudur. İnfarktüslü alan koniktir ve tabanı organın periferine doğrudur. İnfarktüs oluşumunda, Organın oksijensizliğe dayanıklılığı (Örn: böbrekler dayanıksızdır, infarktus fazla görülür) Kan dolaşımının, damarlaşmanın yeterli olup olmaması, Kollateral bağlantılarının olup olmaması, Yeterince başka damarlar üzerinden beslenip beslenememesi (Örn: iskelet kasları, deri, uterus, tiroid dokularında damar anastomozları fazla olduğundan infarktus görülmez)  FİZYOPATOLOJİ 1.Şok 2. Dr. Öğr. Üyesi Duygu Yaman Gram  ŞOK Şok; kalbin dakika hacminin dokuların ve büyük organların gereksinimlerini karşılayamaması sonucu oluşan akut bir dolaşım yetmezliğidir. Yeterli kardiyak pompa, etkin çalışan dolaşım sistemi, yeterli kan volümü……dokulara yeterli kan akımı….kompenzasyon mekanizmaları Şok; yetersiz doku perfüzyonu sonucu gelişen, vücuttaki bütün hücrelerin ve organ sistemlerinin fonksiyonunu etkileyen akut bir durumdur. Şok, kalp yetmezliği, yangısal durumlar (örn. pankreatit) veya sepsis gibi acil pratiğinde yaygın olarak görülen travma ve hastalıkların bir sonucudur.  ŞOK – NEDEN ÖNEMSİYORUZ? Şok veteriner hekimlikte önemli ve yaygın bir olaydır. Çoğu zaman çok konuşulmasa da, akut hastalıktan ölen hemen hemen her hasta, şokla veya şoktan ölür. Sonuçta şok, ölümcül hastalıklarda önemli bir rol oynar çünkü dolaşım yetmezliği, kardiyopulmoner arrest (CPA) son ortak yolunun bir parçasıdır.  Şokun anlaşılması oldukça önemlidir çünkü şokun erken tanısı ve uygun tedavisi, şokun sonuçlarını tersine çevirebilir ve sonuçları iyileştirebilir. Ne yazık ki çoğu zaman tedavinin etkisiz olduğu (yani sonuçlarının geri döndürülemez olduğu) geç aşamalara kadar fark edemeyiz.  ŞOK SENDROMUNUN TANIMI Tarihi tanımlamalar; Blalock (1940) - "Şok, vasküler sistem hacmi ile damar içi sıvının hacmi arasındaki tutarsızlıktan kaynaklanan periferik dolaşım yetmezliğidir.” Simeone (1964) - "Kalp debisinin, organ ve dokulara yeterli kan akışını sağlamak için arteriyal sistemi yeterli basınç altında kanla doldurmaya yetmediği durumlarda ortaya çıkan belirti ve semptomlarla karakterize edilen klinik durum."  Hücresel düzeyde tanım; Şok, dokulara oksijen taşınması (DO2) ile dokuların oksijen tüketimi/talepleri (VO2) arasındaki dengesizliği ifade eder. Spesifik olarak, Oksijen dağıtımı (DO2), oksijen tüketimi/talebinden (VO2) daha azdır. Bu dengesizlik, oksijen taşınmasının azalması ve/veya oksijen tüketiminin/talebinin artması nedeniyle ya da her ikisinden birden kaynaklanır. Kardiyovasküler sistemin primer görevi ATP üretimini sağlamak için dolulara oksijen taşımaktır DO2 bileşenleri aşağıda gösterilmiştir DO2 = dakikada sistemik kılcal damarlara ulaşan oksijen hacmi. DO2'nin iki ana değişkeni kalp debisi (cardiac output, CO) ve arteriyel oksijen içeriğidir (CaO2). CO = kalp debisi; Heart rate (kalp atış hızı) ve Stroke Volume (atım hacmi) ile belirlenir. SV = atım hacmi; preload, afterload ve kalp kontraktilitesi tarafından belirlenir. CaO2 = arteriyel kanın oksijen içeriği. Oksijenin çoğu hemoglobine bağlıdır (1,34 x Hgb x SaO2); çok daha küçük bir miktar ise plazmada çözünür (0,003 x PaO2). Hem Hb hem de o2 saturasyonuna bağlıdır CO; 1 dk. Kalpten atılan total kan miktarı Stroke volume: sistol sırasında herbir ventrikülden pompalanan kanın hacmi Preload: ventriküllerin diyastol sırasında dolma derecesi Afterload: ventriküllerin kanı pompalamasına karşı oluşan direnç  Şok, dolaşım sisteminin bu bileşenlerden herhangi birindeki bozulmayı telafi edemediğinde ortaya çıkar. Göz önünde bulundurulması gereken bir diğer değişken, vücuttaki hücrelerin oksijen talebidir (VO2). Normalde hücreler ihtiyaç duyduklarından çok daha fazla oksijen alırlar. Ancak hastalıklarda hem organ düzeyinde hem de en temel hücresel düzeyde homeostazis için gereken oksijen miktarı değişebilir VO2 çeşitli hastalıklarda, özellikle sepsis, nöbet durumları (örn. status epileptikus, eklampsi, tremorjenik toksinler), sıcak çarpması ve malign hipertermi dahil olmak üzere artan oksijen talebiyle ilişkili durumlarda yükselebilir.  Şok sınıflandırılması 1. Klinik hastalığa göre şokun sınıflandırılması: Kardiyojenik şok, Hemorajik şok, Septik şok, Endotoksik şok, Nörojenik şok, Anafilaktik şok vb. Kardiyojenik şok; Kardiyovasküler nedenlere bağlı şok – zayıf miyokardiyal fonksiyon, kardiyak tamponat, kardiyak aritmi vb. Hemorajik şok; Esas olarak hipovolemik şokla aynıdır, ancak özellikle kan kaybına bağlıdır. Septik şok; (büyük hayvan hekimliğinde endotoksik şok). Bakteri veya bunların bileşenlerinin neden olduğu şok. Nörojenik şok; derin anestezi, vazomotor merkezin depresyonu, spinal anestezi, omurilik veya CNS travması ve vazomotor merkezlerin uzun süreli iskemisi ile ilişkilendirilmiştir. Anafilaktik şok; Anafilaksi, akut tip 1 aşırı duyarlılık reaksiyonunun sistemik bir belirtisidir. Klasik durumda, bir antijenik madde IgE'nin aracılık ettiği bir tepkimeye neden olur ve bu da mast hücreleri ve eozinofillerden vazoaktif madiyatörlerin salınmasına neden olur. Histamin, diğer medyatörlerle birlikte vazodilatasyon, ödem, laringeal şişlik ve üst solunum yolu tıkanıklığı, bronkokonstriksiyon, pulmoner gaz değişiminde azalma ve kompleman ve pıhtılaşma basamaklarının aktivasyonuyla sonuçlanan prototip vazoaktif aracıdır Venöz dilatasyon, vasküler kapasitede artış, arteriolar dilatasyon ve venöz dönüşün azalması hipovolemi ve hipotansiyon gelişimine katkıda bulunan faktörlerdir. Tedavi edilmezse saatler (bazen dakikalar içinde) içinde hipotansiyon, kusma, ishal, ataksi, bitkinlik, nefes darlığı, koma ve ölüm meydana gelebilir. 2. Hacim durumuna göre şokun sınıflandırılması: Normovolemik, Hipovolemik ve Hipervolemik A. Kan hacmi normal mi? B. Veya kan hacmi düşük mü ve hayvanın sıvılara, kolloidlere veya kan ürünlerine ihtiyacı var mı? C. Veya çok fazla kan hacmi var mı (örn; konjestif kalp yetmezliği) ve diüretikler endike mi? 3. Majör dolaşım bozukluğuna göre şokun sınıflandırılması: Kardiyojenik şok, kalp fonksiyon bozukluğundan (yani pompanın arızalanmasından) kaynaklanır. Hipovolemik şok intravasküler sıvı kaybından (çoğunlukla ani, ancak bazen ishal nedeniyle sadece GI sıvı kaybı) kaynaklanır. Bu gruba hemorajik şok dahildir. Obstrüktif şok, kan akışının fiziksel olarak engellenmesinden kaynaklanır. Örn: gastrik dilatasyon volvolus; genişleyen midenin vena kavayı sıkıştırdığı ve kalbe venöz kan akışının geri dönüşünün engellenmesi Vazojenik şok, vasküler sistemdeki kan akışının normal dağılımının bozulmasından kaynaklanır. Örn: Sistemik arterioler tonusun olmaması, düşük kan basıncı anlamına gelir ve venöz tonunun olmaması, venlerde sıvı birikmesi ve kalbe geri dönmemesi anlamına gelir ve bu durum, ileri septik şokta meydana gelir.  NEDENLERİNE GÖRE ŞOKUN FİZYOPATOLOJİK ÖZELLİKLERİ KARDİYOJENİK ŞOK Teorik olarak valvüler hastalık, miyokard hastalığı, kardiyak aritmiler, perikard hastalığı veya miyokard enfarktüsü dahil olmak üzere herhangi bir kalp hastalığında sekonder olarak ortaya çıkabilir. Küçük hayvan hekimliğinde kardiyojenik şok sıklıkla sol taraflı konjestif kalp yetmezliğinin eşlik ettiği dilate kardiyomyopatide ve hipertrofik kardiyomiyopatili kedilerde sekonder olarak görülür. Kardiyak tamponat (perikardiyal efüzyon), pnömotoraks, rüptüre chordae tendinea, miyokardiyal toksinler, sepsisten kaynaklanan miyokardiyal hasar ve pulmoner tromboembolizm diğer nedenlerdir.Bu hastalıklar düşük kalp debisine neden olarak şoka neden olur. HİPOVOLEMİK ŞOK Veteriner hekimlikte tartışmasız en yaygın şok nedenidir ve kolloidler veya kan ürünleriyle tedavi edilir. Kan kaybıyla ilişkili hipovolemi (diğer adıyla hemorajik şok), iç veya dış kan kaybının neden olduğu intravasküler hacim kaybıyla ilişkilidir. Örn: hemoabdomen, hemotoraks veya travmatik arteriyel laserasyondan kaynaklanan kan kaybı. Kan kaybıyla ilişkili olmayan hipovolemi, plazma hacminin azalması veya vücutta sıvı tutulamamasını içerir. Örn: kusma ve ishal (viral veya bakteriyel) neden olduğu ciddi dehidrasyon, yanıklar, Addison hastalığı OBSTRUKTİF ŞOK, damar sistemi içindeki kan akışının dokulara ulaşmasını engelleyen bir tıkanıklık ile ilişkilidir. Obstrüktif şok, kardiyojenik veya hipovolemik şoktan daha az yaygındır. Sebepleri; gastrik dilatasyon ve volvulus (GDV), kalp kurdu kava sendromu (sağ kalpte triküspit kapak boyunca akışı bloke eden kalp kurtları), perikardiyal efüzyon tansiyon pnömotoraks pulmoner tromboembolizm yer alır. VAZOJENİK ŞOK, dokuların yeterli oksijen dağıtımını alamamasından dolayı kan akışının kötü dağılımı ile ilişkilidir. Vazojenik şok diğer şok sınıflandırmalarıyla örtüşebilir. En sık şiddetli sistemik vazodilatasyondan ve kanın hayati organlardan uzakta periferik kılcal yataklarda birikmesinden kaynaklanır. Klasik olarak septik şokla ilişkili görülür ancak anafilaksi ve travmatik şokta da yetersiz dağılım meydana gelebilir. SEPTİK ŞOK, bakteriyel veya fungal patojenlere karşı oluşan konakçı tepkisidir ve tedavi edilmesi en zor şok türlerinden biridir. Erken teşhis, çok önemlidir. Sepsisin fizyopatolojisinin açıklanmasına ilişkin önemli ilerlemelere rağmen, sepsisi erken tanımlamak hala oldukça zordur. Biraz daha tanım!! SIRS, SEPSIS VE MODS: Lütfen BOLD yazılı bu tanımları öğrenin!  SIRS - Sistemik inflamatuar yanıt sendromu, bir uyarana karşı pro- ve anti-inflamatuar mediyatörler arasındaki dengesizlik nedeniyle ortaya çıkar. SIRS, infeksiyöz (sepsis) veya non-infeksiyöz (travma, kanser, sıcak çarpması yılan zehirlenmesi) hastalıklar sonucu olabilir. Yangı, bu etkenlere verilen normal bir tepki olsa da, SIRS'te inflamasyon artık lokal olarak kontrol altına alınmaz ve artık tüm vücudu etkiler. Yangı sistemik hale geldiğinde, konağı olumsuz etkileme potansiyeline sahiptir  Yangısal mediyatörler arasında sitokinler, kemokinler, vazoaktif maddeler ve pıhtılaşma faktörleri bulunur ve bu aracılar sepsise spesifik değildir. Prototipik sitokinler arasında tümör nekroz faktörü (TNF), interlökin (IL)- 1 ve IL-6 bulunur; bu sitokinler ateşin gelişmesine, kardiyovasküler hastalığa, damar geçirgenliğinin ve akut faz protein sentezinin artmasına katkıda bulunurlar. Kemokinler, özellikle IL-8 ,yangı bölgelerine nötrofil kemotaksisini uyarır. Patojenin tanınmasına yanıt olarak üretilen vazoaktif maddeler arasında son derece güçlü bir vazodilatör madde olan nitrik oksit bulunur. İnflamasyonun uyarılması aynı zamanda pıhtılaşmayı da uyarır.  SIRS, ateş, nabız ve solunum oranları ve beyaz kan hücresi sayımına (tam kan sayımınızdan) dayanarak yapabileceğiniz klinik bir tanıdır. Spesifik tanımlar yayınlanmış olsa da veteriner hekimlikte tam bir fikir birliği yoktur ve türler arasında farklılık gösterebilir. Hayvanın aşağıdaki 4 SIRS kriterinden 2 veya 3'ünü karşılaması durumunda esasen SIRS'in mevcut olduğu kabul edilir: 1. Anormal sıcaklık (ateş veya hipotermi) 2. Anormal kalp hızı (taşikardi veya bradikardi) 3. Taşipne 4. Lökositoz, lökopeni veya belirgin sola kayma Bir hastada bu klinik kriterlerin tanımlanmasıyla, daha sonra altta yatan hastalık sebebinin araştırılmasınına geçilmelidir  Bakteriyemi: Kan dolaşımında bakteri varlığı – sepsiste görülebilir ancak birçok cerrahi prosedürle de ortaya çıkabilir. Endotoksemi: Kan dolaşımında endotoksin varlığı – sepsisle birlikte veya sepsis olmadan gerçekleşebilir. Atlarda daha fazla görülür. Sepsis: Hayvanlarda SIRS (yukarıdaki kriterlerin sağlandığı) ve doğrulanmış (veya yüksek oranda şüphelenilen) bir enfeksiyonun (örn. sitoloji, kültür, histopatoloji, PCR vb.) var olduğu durumlardır. Şiddetli Sepsis: Bir veya daha fazla organ fonksiyon bozukluğunun eşlik ettiği sepsis. ✓ Böbrek fonksiyon bozukluğu ([Kreatinin artışı > 0,5mg/dL) ✓ Kardiyovasküler fonksiyon bozukluğu (miyokardiyal fonksiyon bozukluğu) ✓ Solunum fonksiyon bozukluğu (oksijen veya mekanik ventilasyon ihtiyacı) ✓ Karaciğer fonksiyon bozukluğu (T. bili >0,5mg/dL) ✓ Pıhtılaşma bozukluğu, DIC (trombositopeni, uzamış PT vb.) ✓ Gastrointestinal fonksiyon bozuklukları (kusma, regürjitasyon, ileus, kabızlık, ishal) ✓ Endotel disfonksiyonu (ödem oluşumu ve albümin düşüklüğü ile birlikte damar sızıntısı) ✓ Laminit (atlar)  Çoklu Organ Disfonksiyon Sendromu: Bu organ fonksiyon bozukluklarından iki veya daha fazlasının varlığına çoklu organ fonksiyon bozukluğu sendromu (MODS) adı verilir; bu durum sepsis veya bulaşıcı olmayan nedenlerden dolayı ortaya çıkabilir. Septik şok: Şiddetli sepsis + hipotansiyon Hasta sepsisten şiddetli sepsise ve septik şoka ilerledikçe mortalite artacaktır! Şok’un fizyopatolojisini anlamak için oksijenin hücrelere nasıl iletildiğini ve hücreler tarafından nasıl kullanıldığını anlamak gerekir Oksijen Dağıtımı: Vücudun oksijen taşıyıcısı olan hemoglobin kırmızı kan hücrelerinin içinde bulunur. Her hemoglobin molekülü 4 moleküle kadar oksijen bağlayabilir. Bu oksijen daha sonra enerji üretiminde kullanılmak üzere hücrelere aktarılır. Normalde hücreye iletilen oksijen miktarı, yeterli desteği sağlayan dokuya bağlı olarak gereken miktarın 2 ila 4 katı kadardır. Ancak oksijen sunumu yeterli doku perfüzyonuna bağlıdır. Dokular yeterince kanlanmazsa, kanın oksijen içeriği ne olursa olsun hücrelere oksijen iletilmez.  Kalp Atış Hızı Kalp debisini ve kan basıncını etkileyen çeşitli faktörler (damar duvarlarının gerilmesi, kandaki kısmi oksijen ve karbondioksit basıncı ve pH gibi ) şok hastalarında kalp atış hızının düzenlenmesinde önemli rol oynar. Doku ve organ perfüzyonu, ortalama arter basıncına (MAP) bağlıdır; oluşan değişiklikler kalp atış hızındaki değişiklikleri tetikler. MAP'taki artış bradikardi ve vazodilatasyona neden olurken, azalma taşikardi ve vazokonstriksiyona neden olur. MAP= CO x periferik direnç şeklinde hesaplanır (65 mmHG geçmelidir) Bu değişikliklere kalpteki ve büyük damarlardaki baroreseptörler aracılık eder. Baroreseptörler kalp atış hızını doğrudan etkilemese de damar duvarlarının gerilmesine duyarlıdırlar ve vazokonstriksiyonu için geri bildirim sağlarlar. Arteriyel duvarlarda bulunan yüksek basınçlı vasküler baroreseptörler, MAP yükseldiğinde gerilimin arttığını ve düştüğünde azalmayı algılar. MAP düşük olduğunda bu baroreseptörlerin aktivitesi azalır, sempatik sinir sistemi aktivitesinde ve vazokonstriksiyonda artışa yol açar. Düşük basınçlı baroreseptörler, kan hacminin azalmasına bağlı olarak dolaşım hacmindeki azalmaları algılar ve benzer sonuçlar verir.  Kan hacmi azaldığında vazopressin salınır ve bu da sodyum sekresyonunu azaltır. Vasküler boşlukta kalan sodyum, plazma ozmolaritesinde bir artışa neden olur ve bu da suyun vasküler lümen içinde tutulmasına yardımcı olur. Şokun türüne bağlı olarak, etkilenen hastalarda MAP, kan hacmi veya her ikisi birden düşük olabilir. Ancak şokun evresine ve hastanın bu mekanizmalarla kompanze etme yeteneğine bağlı olarak kalp hızı artabilir, normale dönebilir veya azalabilir.  Kalp debisindeki azalma, kısmi karbondioksit basıncında (PaCO2) artışa ve pH ve kısmi oksijen basıncında (PaO2) bir düşüşe neden olur. Kemoreseptörler (öncelikle beyinde bulunur), kalp debisindeki düşüşe ve ikincil olarak da kan PaCO2, PaO2 ve pH'taki değişiklikleri algılayarak kalp debisini artırmak amacıyla taşikardiye neden olur. Hemoglobin Doygunluğu ve Konsantrasyonu Hemoglobin'in oksijene afinitesi nispeten düşüktür, ancak her oksijen molekülü bağlandıkça (yani hemoglobinin oksijenle doygunluğu arttıkça) artar. Oksijen dokuya boşaltıldıkça afinite tekrar azalır ve oksijenin daha fazla boşaltılması kolaylaşır. Hemoglobin aynı zamanda karbondioksit, karbon monoksit ve nitrik asidi de bağlayabilir. Bunlar hemoglobine bağlandıklarında oksijenin bağlanmasını engeller, oksijen satürasyonunun azalmasına neden olur ve kanın normal oksijenlenmesine rağmen doku hipoksisine ve şoka yol açar.  Bazı durumlar hemoglobinin oksijene olan afinitesini artırabilir, böylece oksijenin dokuya boşaltılması azaltılabilir. Bunlar alkaloz, hipokapni, hipotermi ve methemoglobinemiyi içerir. Solunum yolu hastalığı (örn, şant, pnömoni, astım, hipoventilasyon) veya kalp hastalığından (örn. perikardiyal efüzyon, kalp tamponadı, konjestif kalp yetmezliği) kaynaklanabilir. Ortak sonuç, hücresel düzeyde oksijen dağıtımının azalması ve yine şoka yol açmasıdır. Kandaki oksijenli hemoglobin içeriğindeki azalma, anemide görüldüğü gibi hemoglobin konsantrasyonundaki azalmadan da kaynaklanabilir.  Atım hacmi (Stroke volume) Atım hacmi ön yük (preload), son yük (afterload) ve kardiyak kontraktilite ile belirlenir. Ön yük, ventrikülde kan varlığına (venöz dönüş) yanıt olarak ventriküler kalp hücrelerinin gerilmesiyle belirlenir. Kardiyak kontraktilite gerilmenin büyüklüğüyle ilgilidir; bu nedenle esneme ne kadar büyük olursa kasılma da o kadar güçlü olur. Ventrikül dolumunda herhangi bir azalma (örn. venöz dönüşün azalması) ön yükü azaltır ve bunun sonucunda kalp debisi ve kan basıncı azalır. Afterload, kalbin kanı dışarı atmak için ihtiyaç duyduğu kuvvettir. Kanın dışarı atılabilmesi için ventrikül tarafından oluşturulan basıncın aort kapağı üzerindeki basıncı aşması gerekir. Afterload'daki artış (örn. diyastolik kan basıncının yükselmesi) atım hacmini azaltır. Atım hacmi azalırsa, hem kalp debisi hem de oksijen sunumu azalarak şoka yol açar. Oksijen kullanımı Normalde mitokondri, vücuttaki oksijenin %98'inin tüketiminden sorumludur. Aerobik metabolizma yoluyla, vücutta kullanılan enerjinin büyük kısmını adenozin trifosfat (ATP) formunda üretmek için oksijeni kullanırlar. Hücreye oksijen taşınmasındaki azalma, aerobik metabolizma yoluyla üretilen 36 ATP yerine her glikoz molekülü için 2 ATP üreten, nispeten verimsiz bir enerji üretim yöntemi olan anaerobik metabolizmaya yol açar.  Şok hastalarında, anaerobik metabolizmanın uzaması ve bunun sonucunda ATP'nin azalması, enerjisi tükenen hücrelerde sodyum ve kalsiyumun birikmesine neden olur. Bu, ozmotik basıncı arttırır ve hücreye su girerek hücresel şişmeye ve ölüme neden olur. Hücrede meydana gelen iskemi, inflamatuar mediatörlerin üretimine neden olur, bu da kılcal geçirgenliğin artmasına, vazodilatasyona, lökosit aktivasyonuna ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna yol açar.  Şok ayrıca hücreler oksijeni kullanamadığında da ortaya çıkar. Siyanür toksikozu örnek olarak verilebilir: Bu süreç hücresel solunumun elektron taşıma zincirini bozar, enerji üretiminde azalmaya yol açar, bu da hücrenin oksijen kullanımını engeller ve normal arteriyel oksijen konsantrasyonuna rağmen hipoksi ve şoka neden olur. Oksijen hücreye yeniden verildiğinde reperfüzyon hasarı meydana gelebilir. Bu durumda radikal oksijen türleri (HO–, O2–, H2O2) üretilir. Bu bileşikler daha fazla hücresel fonksiyon bozukluğuna, hücresel geçirgenliğin artmasına, DNA hasarına ve proteinlerin parçalanmasına neden olur. Klinik olarak formları; hipovolemik (hemorajik ve travmatik dahil), endotoksik, septik (dolaşımda bakterilerin bulunduğu ve ekzotoksinlerin etkisini içeren), nörojenik (örn. aşırı duyarlılık reaksiyonuyla tetiklenir ve aracıları arasında histamin de bulunur) kardiyojenik (akut kalp yetmezliğinden kaynaklanır, veterinerlik pratiğinde nadiren tanınır ve fizyolojik olarak diğer formlardan çok farklıdır).  Hipovolemi ve Arteriyel Basınç: Kapiller Perfüzyon Üzerindeki Etkileri Hipovolemik şok en yaygın görülen şok türüdür ve kanama (sıvı kaybı) sonucu oluşur. Bu nedenle, periferik vazokonstriksiyon, arteriyel basıncı korur ve interstisyel boşluktan kılcal sıvı alımını kolaylaştırır, ancak uzun sürerse, yaygınsa veya uygunsuz uyaranlarla tetiklenirse yan etkilerin görülme olasılığı artar.  Bunlar arasında asidoz ve hiperkalsemiye yol açan doku hipoksisi ve hücre hasarı ile daha fazla plazma sızıntısına ve paketlenmiş hücre hacminin artmasına yol açan kılcal geçirgenliğin artması yer alır. Artmış alyuvar konsantrasyonuna bağlı oksijen kapasitesindeki artış, şoka uğramış yatay bir hayvanda neredeyse önemsizdir, oysa viskozitedeki buna bağlı artış, kılcal perfüzyon için felakettir. Yetersiz kılcal akışla birlikte periferik dolaşım yetmezliği, hipovolemik şokun temel özelliğidir. Bu nedenle tedavinin anahtarı dolaşım hacminin yeniden sağlanması ve artan kan viskozitesinin veya vazokonstriksiyonun önlenmesidir. Şok derinleşene kadar hipotansiyon başlı başına bir sorun değildir ve hafif normalin altındaki arteriyel basınç, pıhtı yer değiştirmesine bağlı ikincil kanamanın önlenmesine yardımcı olabilir.  Anormal pıhtılaşma şokun başka bir özelliğidir; başlangıçta fazladır ve daha sonra fibrin üretimi için öncüllerin tüketilmesiyle engellenir; pıhtılaşma kanamaya karşı uygun bir tepki gibi görünse de, diğer hipovolemik şok nedenlerinde (örneğin ishal veya yanıklar) kapiller perfüzyona daha fazla zarar verebilir.  FİZYOPATOLOJİ 1.Kan dolaşım bozuklukları Dr. Öğr. Üyesi Duygu Yaman Gram [email protected]  ! Zararlı faktörlerin etkisi nedeniyle (travmatik, kimyasal) ⬇ Periferik mikrosirkülasyon bozuklukları (iskemi, hiperemi, kan stazı, tromboz, emboli ve hemoraji)  Hiperemi Artan kan akışına bağlı olarak metabolik ve işlevsel değişikliklerle birlikte bir doku veya organdaki kan miktarının artması Makroskopik: - Bölgenin kızarması,- sıcaklık artışı,- duyarlılıktaki değişiklikler Mikroskobik: -Kan dolaşımının hızını arttırır,- damarlarda uniform genişleme, - aktif damar sayısında artış Orta derecede hiperemi---faydalı---dokuların daha iyi beslenmesini ve arınmasını sağlar Fazla miktarda hiperemi----zararlı---- kan dolaşım hızında aşırı artış ile kan- doku molekül değişimlerin azalması  İskemi Dokulara veya organlara giden arteriyel kan akışının yavaşlaması veya yeniden yönlendirilmesinden kaynaklanan dolaşım yetersizliği Nedenler:- kompresyon- obstrüksiyon- refleks vazokonstriksiyon Makroskobik: - hacim olarak azalmış alan, - soluk, - soğuk Mikroskobik: - kan damarlarının boyutunda azalma,- kan dolaşımının hızında azalma, - aktif damarların sayısında azalma  Staz Mekanik veya işlevsel engeller nedeniyle arteriyolo-kapiller-venüler bölgede kan dolaşımının durması.  venöz (vazokonstriktör sinir felci, kompresif / obstrüktif tıkanıklıklar) kapillar (kan akışındaki engellerden bağımsız olarak meydana gelir) Mikroskobik; -kan damarlarının genişlemesi, -kan dolaşım hızında azalma, -kan hücrelerinin agregasyonu, -transudat oluşumu (ödem) Sonuçları stazın yapısına ve etkilenen organa bağlı olarak şunlar olabilir; Staz (hemorajik) enfarktüs Tromboz Deri altı ödemi (ventral bölgede) Boşluklarda transudat görünümü  Hemoraji Kanın dolaşım sistemini terk ettiği süreç… Sebepleri: damar duvarı bütünlüğünğn bozulması, hiperpermeabilite Hemotoraks Hemoperikardiyum Hemoartroz Hemoperitoneum Rinoraji Hematüri Epistaksi Melena  Tromboz Canlı organizmada kanın damar içi pıhtılaşması Kan pıhtısının oluşması için 3 koşul gereklidir: Elektrik yükündeki değişikliklerle vasküler endotelin hasar görmesi; Kan akış hızının azaltılması; Fiziko-kimyasal özelliklerin, biyokimyanın, enzim aktivitesinin ve kan viskozitesinin değişimi.  https://www.youtube.com/watch?v=XhyAtKZg0yI https://www.youtube.com/watch?v=XhyAtKZg0yI https://www.youtube.com/watch?v=x8TLTTyyPfI  FİZYOPATOLOJİ 1.Ateş (Fever) Dr. Öğr. Üyesi Duygu Yaman Gram [email protected]  Ateş Ateş, pirojenik ajanlara bağlı olarak vücut merkezi ayar noktasının akut olarak yükseltilmesidir. Hipertermi ise ayar noktasında herhangi bir değişiklik olmaksızın vücut ısısının yükselmesidir. Hiperterminin aksine, ateş ortam sıcaklığından nispeten bağımsızdır ve tüm dış sıcaklık koşullarında ortaya çıkabilir. Ateş, belirli yoğunluk ve süre sınırlarını aştığında patolojik öneme sahiptir. Ateş, savunma yetenekleri tükenmiş hayvanlarda kolayca ortaya çıkar. Ateş olmadığında, birçok hastalık daha ciddi şekilde gelişir (örn. Avian kolerası).  Ateş Fizyopatolojisi Ateşin artan termogenez (ısı yapımı) veya azalan termoliz (ısı kaybı) nedeniyle oluştur Vücut ateşle termoregülasyon yeteneğini korur, ancak sıcaklığın dengelendiği seviye normalden daha yüksektir. Ateşin patojenitesi esas olarak merkezi sinir sisteminin bozulmasından veya termoregülasyon merkezinin doğrudan veya dolaylı uyarılmasından kaynaklanmaktadır. İkincil olarak, bezler ve periferik sinir ganglionlarıyla ilgilidir.  Ateş Fizyopatolojisi Ateşin başlaması: Eksojen veya endojen uyaranlar, başta monositler ve makrofajlar olmak üzere özelleşmiş konak hücrelerinde çeşitli pirojenik sitokinlerin sentezini ve salınımını uyaracaktır: En önemli pirojenik sitokinler 1) interlökin-1, (en pirojenik) 2) TNF-a ve 3) IFN-y 4) interlökin-6 (en az pirojenik) Ekzojen pirojenler: mikroorganizma, ürünleri veya toksinleri gibi konakçı dışından gelen uyaranlardır ve Endotoksin olarak adlandırılır Endotoksin: lipopolisakkarit (LPS) LPS: tüm gram negatif organizmaların dış zarında bulunur Etki: 1) monositlerin ve makrofajların uyarılması yoluyla 2) doğrudan beyin endotel hücresi üzerinde --------ATEŞ Endojen pirojenler: genellikle enfeksiyon veya yangı oluşturan etkenlerin uyarımlarına bağlı vücut tarafından (monositler ve makrofajlar tarafından) üretilen polipeptitler  Bu sitokinler ön hipotalamusun preoptik alanına ulaşır Sitokin-reseptör etkileşimleri fosfolipaz A'yı aktive eder. Bu enzim, siklooksijenaz yolu için substrat olarak plazma membranı araşidonik asidini serbest bırakır. Ortaya çıkan aracı madde Prostaglandin-E2 , daha sonra termoregülatör merkezdeki ısıya duyarlı nöronların duyarlılığını değiştirir. Beyindeki PGE2 daha sonra glial hücrelerden hızlı cAMP salınımını uyarır, bu salınım daha sonra hipotalamusta termoregülatör ayar noktasını yükselten nörotransmitterlerin salınımını indükler. Bu olaylar daha sonra vücut ısı içeriğinin artmasına ve ateşe yol açar-- (Humoral hipotez).  Asetilsalisilik asit ya da indometasin gibi siklooksijenaz inhibitörleri, ateş düşürücü (antipiretik) etkilerini prostoglandin sentezini engellemesine borçludur. Bu da PGE2’nin ateş oluşumunda önemli rolüne işaret eder. Enflamasyon sırasında aktive olan komplement sistemi üyesi C5a karaciğerde PGE2 salınımını uyarır. PGE2 ise n. vagus üzerinden hipotalamusu uyararak ateş oluşturur (Nöral hipotez). Ateş etiyolojisi: Çoğu durumda, ateş, spesifik olmayan veya spesifik (alerjik) uyarı üreten makromoleküler uyarıcılar vücuda girdikten sonra ortaya çıkar. Ateşe neden olabilen etkenler (pirojen maddeler) şunlardır: ➤ Enfeksiyöz etkenler (septik ateş): virüsler, bakteriler, parazitler, ekzo- ve endotoksinler, bakteri zarı lipopolisakkaritleri, pireksin (eksüdatta bulunan bir glikoprotein) vb. ➤ Enfeksiyöz olmayan etkenler (aseptik ateş): ✓ Protein parçalanmasıyla (nekroz, hemoliz, yanık) üretilen proteinler ve proteik ateşe (rezorpsiyon) neden olan bazı proteinler; ✓ Termoregülasyon merkezlerine etki eden bazı ilaçlar, hormonlar veya toksik maddeler (epinefrin, kafein, kokain, östrojenler, tiroksin, nikotin); ✓ ozmotik maddeler (örneğin hipersalin solüsyonunun intravenöz enjeksiyonu), su alımının eksikliği veya aşırı su atılımı dehidratasyon ateşine (saline fever) neden olabilir; ✓ antijen-antikor birleşmesi sonucu ortaya çıkan biyolojik olarak aktif maddeler alerjik ateşe neden olur ✓ çeşitli beyin-omurilik hasarları; travma ve tümörler vb. Ateşin evreleri Ateş üç evrede gelişir: 1. Vücut sıcaklığının artması (stadium incrementi); Termoliz ve termogenez arasındaki dengenin değişmesi----- termogenezi arttırıp, termolizi azaltarak 2. Denge dönemi (stadium fastigii); Termoregülasyon kapasitesi korunurken yüksek ısı seviyesi ile karakterize edilir, 3. Sıcaklık düşüşü (stadium decrementi). Bu düşüş termogenezdeki azalma ve periferik vazodilatasyon ve ter bezi hipersekresyonunun neden olduğu termolizdeki artıştan kaynaklanır.  Sıcaklık, latent bir dönemden sonra yavaşça yükselebilir veya birkaç saat içinde hızla yükselebilir (örn. pnömoni, anthrax). Hızla gelişen ateşte; periferik vazokonstriksiyon, termolizde azalma, soğuk hissi, kaslarda yoğun enerji oluşumu, horripilasyon (sıcaktan titreme). Titreme sırasında oksijen tüketimi temel koşulların %200'üne kadar artabilir. Deri soluk veya hafif siyanotik ve soğuktur. Ateş yavaşça yükselirken titreme azalır ya da hiç olmaz. Merkezi sıcaklık artışı vazomotor merkezlerin uyarılmasına neden olur, bu da periferik vazodilatasyona yol açar  Vücut sıcaklığının dengelenmesi birkaç saat içinde aniden (per crysis) veya birkaç gün içinde yavaşça (per lysis) gerçekleşebilir. bradikardi, hipotansiyon, poliüri görülür Bazen komplikasyonlardan sonra ateş tekrar yükselir - psödokriz Ateş sınıflandırması aşağıdaki gibidir: Sıcaklık seviyesine göre: hafif ateş (düşük dereceli ateş) - sıcaklık türün maksimum sıcaklığının 1°C üzerine kadar çıkar; orta dereceli ateş sıcaklık 1-2°C artar (kronik hastalıklarda, lokalize inflamasyonda, ameliyat sonrası); yüksek ateş - sıcaklık normal sıcaklığın 2-3°C üzerine kadar çıkar çok yüksek ateş (hiperpireksi), sıcaklık normalden 3°C'den fazla yükselir (septisemi, anthrax) Ateşin yoğunluğuna ve süresine göre: Geçici (efemeral)- 1-2 gün sürer (alerjik durumlar, stres); akut - ortalama süre 10 gündür (akut enfeksiyon hastalıklarında); subakut - 10-30 gün arasında sürer (boğmaca - at distemperı) kronik tekrarlayan ateşli nöbetler (kronik hastalık gelişiminde); ⚫ Denge dönemindeki sıcaklık gelişimine göre: Sürekli ateş (kontinü ateş)- bir gün boyunca sıcaklık dalgalanması 1°C'den azdır (pnömoni) remittan ateş- 1°C'nin üzerinde günlük dalgalanmalar (bronkopnömoni, süpüratif süreçler) intermittan ateş - 1°C'nin üzerinde günlük dalgalanmalar (piyojenik apseler, tüberküloz, piyelonefrit) atipik ateş- önceki türlerle eşleşmeyen ateş (toksik enfeksiyonlar) Ateş morfolojik-fonksiyonel ve metabolik değişiklikler Genel olarak, ateş sırasında sinir sisteminin uyarılabilirliği artar ve buna kortiko-subkortikal bozukluklar (kortikal inhibisyon ve subkortikal uyarım) eşlik eder. Fonksiyonel değişiklikler etiyolojik ajanın doğasına ve agresifliğine bağlıdır. Ateşli bir hayvanda görülen ilk belirtiler : durgunlaşma, kas titremeleri, kuru burun ve müköz membranlar. Taşikardi ateşin derecesi ile orantılıdır (atım frekansı her derece için dakikada 8-10 atım artar). Titremeye eşlik eden bir yüksek tansiyon döneminden sonra (artan dönem), düşük tansiyon meydana gelir ve solunum sığ ve hızlı olur. Son (azalan) evrede hiperemi ve kollaps görülebilir Kanda şu değişiklikler görülebilir: hemokonsantrasyon, hiperkoagülabilite, antikor titresinde artış, ESR (eritrosit sedimantasyon hızı) artışı ve asidoz eğilimi  Sindirim salgıları ve peristaltizm azalır, bu da gıda alımını ve sindirimi etkiler Kabızlık ve şişkinlik oluşabilir. Böbreklerde, glomerüler filtrasyon ve idrarın konsantre olma yeteneğinde azalma görülebilir. Ateşin ilk fazı oligüri veya anüri ile karakterizeyken, son faz mineral tuzların ve metabolitlerin aşırı atılımı ile aşırı idrara çıkma ile karakterizedir Metabolik değişiklikler şu şekilde meydana gelir: karbonhidrat metabolizması: hiperglisemi, azalmış glikojenez, azalmış hepatik glikojen depoları ile artmış hepatik glikojenoliz; lipid metabolizması: artmış kolesterol seviyeleri ve keton birikimi ile lipoliz (azalmış karbonhidrat depoları ile). Karaciğer fonksiyonundaki değişikliklere yağ infiltrasyonu eşlik edebilir; protein metabolizması: idrarda artan nitrojen atılımı ile protein katabolizması artar. Kanda alfa ve gamaglobülin, fibrinojen ve protrombin seviyeleri artar; - hidro-mineral metabolizması: ilk iki fazda vücutta su, klor ve sodyum tutularak diürez azaltılır; son fazda diürez ve terleme artarak klor ve su atılır.  Ateş, belirli sınırlar içinde, antikor oluşumunu ve bunların kanda artışını (proteinemi artışı) destekleyen, endokrin bezlerini (hipofiz, tiroid, adrenaller) uyaran, fagositozu harekete geçiren ve uyaran vücudun olumlu bir reaksiyonu olabilir. Ateşin olmaması vücudun hızlı tepki veremediğini gösterir (örn. yaşlı hayvanlar). Kronik hastalıklarda, yapay ateş indüksiyonu, bağışıklık sistemini ve metabolik süreçleri aktive ederek iyileşme yeteneğini artırmak için reaktiviteyi değiştirerek iyi etkilere sahiptir. Yüksek ve uzun süreli ateşin bağışıklık sistemine etkilerinden dolayı vücut için olumsuz olabilir FİZYOPATOLOJİ 7. Karaciğer’in fizyopatolojisi Dr. Öğr. Üyesi Duygu Yaman Gram  Karaciğerdıştan glisson kapsülü ile sarılmış olup, insan vücudunun en büyük salgı bezi ve organıdır. Karaciğerde klasik ünite heksagonal lobulustur. Lobulusun merkezinde vena sentralis, çevresinde portal aralıklar yer alır. Lobulusların çevresinden merkezine doğru ışınsal bir biçimde Remark kordonları adı verilen hepatosit kordonları uzanır; bunlar iki sıralı epitel hücrelerinden yapılmıştır. -Glisson üçgeninde (portal triad); ductus hepaticus, A.hepatica, V.porta bulunur A.hepatica ve V.porta’dan gelen nutrisyonel ve fonksiyonel kan, sinuzoidler içinden V. sentralise gelir. Karaciğerden V. hepatica olarak çıkar ve V. cava caudalis olarak sağ kalbe ulaşır.  Sinuzoidleri döşeyen hücreler karaciğerin önemli bir bölümünü oluşturur. Bunların en iyi bilineni Kupffer hücreleridir. Bu hücreler fagositoz özelliğine sahiptirler ve Retiküloendotelial sisteme aittirler. Kupffer hücreleri makrofaj fonksiyonuna sahiptir. Sinuzoidler ayrıca oldukça özelleşmiş endotel hücreleriyle de döşelidir. Bunlar özel transport fonksiyonuna sahip olup sinuzoidlerdeki plazmanın direkt olarak Disse boşluğuna geçmesini sağlar.  Sinuzoidler endotel hücresi (kupffer R d hücreleri) ile d hepatosit E çekir- i döşelidir i dek s s M s s A S e e R İ hepatositK N a a U K r r Z O a a O R l l ı İ Safra kapilları ı D D O ğ ğ N ı ı U Kupffer hücresi  HEPATİK FONKSİYONUN YAPISAL TEMELLERİ Karaciğer vasküler ağı oldukça zengin çok loblu bir parankimal organdır Portal ven, ön mide, glandüler mide, bağırsaklar, dalak ve pankreastan karaciğere venöz kan getirir. Bu özel vasküler düzenleme, karaciğerin detoksifikasyon görevi ve beslenmesi ile ilgili fonksiyonları için özellikle önemlidir. Hepatik arter karaciğer içinde portal venlere paralel olarak dağılır. Hepatik arteriyel kanın çoğu, peribilier kılcal pleksustan ve oradan sinüzoidal mikro damar sistemine akar. Kupffer hücreleri kanla doğrudan temas halindedir ve bu durum partiküllerin, özellikle de alt sindirim yoluyla portal kana giren bakterilerin fagositik olarak uzaklaştırılmasındaki ana rolünü destekler.  Karaciğer hücreleri; Karaciğer kütlesinin yaklaşık %70 ila %80'i hepatositlerden (parankimal hücreler) oluşurken, kalanı daha küçük non- parankimal hücrelerden oluşur. Hepatositler, mitokondri, endoplazmik retikulum, lizozomlar, peroksizomlar, Golgi cisimciği bakımından zengin, bol miktarda farklı sitoplazmaya sahip büyük hücrelerdir. Sitosol değişen miktarlarda depolanmış glikojen, trigliserit ve demir bağlayıcı bir pr