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Professoressa Alessandra Musella Argomento Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica  Alessandra Musella Sviluppo di un farmaco Recerca preclinica Rice...

Professoressa Alessandra Musella Argomento Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica  Alessandra Musella Sviluppo di un farmaco Recerca preclinica Ricerca clinica Ricerca preclinica Modelli in vivo Modelli in vitro effetti collaterali Farmacocinetica (assorbimento- efficacia distribuzione-metabolismo- la solubilità della sostanza escrezione Tossicità (tossicita’ subacuta e cronica studi tossicologici sulla riproduzione) Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 2 di 21  Alessandra Musella Sviluppo di un farmaco Studi clinici_ Fase I (soggetti sani) Obiettivo primario: tollerabilità Obiettivo secondario :farmacocinetica e dinamica Studi clinici_ Fase II (pazienti) Posologia del farmaco. Studi clinici_ Fase III (pazienti) Efficacia del farmaco. Studi clinici_ Fase IV Post marketing. Farmacovigilanza: monitoraggio della sicurezza Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 3 di 21  Alessandra Musella Sperimentazione CLINICA: FASE I: in genere su volontari sani. numero limitato di volontari in eta’ non avanzata (20-80 volontari) piu’ gruppi riceventi diverse dosi del farmaco. valutazione effetti collaterali, modalità di azione e distribuzione del farmaco nell’organismo. Se il farmaco dimostra di avere un livello di tossicità accettabile rispetto al beneficio previsto (profilo beneficio/rischio) allora può passare alle successive fasi della sperimentazione. Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 4 di 21  Alessandra Musella Sperimentazione CLINICA: FASE II: soggetti volontari affetti dalla patologia per cui il farmaco è stato pensato. numero limitato di persone per un breve periodo (100-300). piu’ gruppi riceventi diverse dosi del farmaco o del «placebo» (sostanza priva di attivita’ terapeutica). studio in cieco singolo o in doppio cieco definizione dosaggio migliore (efficacia terapeutica-rapporto dose-effetto). Questa fase è utile a dimostrare il mantenimento delle condizioni di sicurezza anche in presenza della malattia. Ci sono però ancora altri quesiti a cui bisogna dare una risposta: ma il farmaco quanto è efficace? Ha qualche beneficio in più rispetto a farmaci simili già in commercio? E qual è il rapporto tra rischio e beneficio? Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 5 di 21  Alessandra Musella Sperimentazione CLINICA: FASE III: Pazienti affetti dalla patologia in studio. Numero ampio di pazienti (1000-3000). Uso di farmaco e placebo. Studio in doppio cieco Consente di confermare l’efficacia e la sicurezza del farmaco emerse dalla fase II. Definizione finale del rapporto dose-effetto (schema posologico da adottare medica). La durata della somministrazione del farmaco è variabile a seconda degli obiettivi che la sperimentazione si pone, ma in genere dura dei mesi. Il periodo di monitoraggio degli effetti del farmaco è invece spesso più lungo, arrivando in qualche caso a 3-5 anni. Quando infine il nuovo farmaco ha dimostrato di avere un’efficacia sufficiente in rapporto agli eventuali rischi, tutti i dati derivati dalle valutazioni precliniche e cliniche sono raccolti in un dossier che viene sottoposto all’autorità competente (per l’Italia l’AIFA), per richiederne la registrazione e l'autorizzazione alla commercializzazione. Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 6 di 21  Alessandra Musella Sperimentazione CLINICA: FASE IV: Il farmaco a questo punto è già disponibile In parallelo con l’utilizzo diffuso, si continua con studi su pazienti per approfondire le conoscenze sull’efficacia e sull’incidenza di effetti collaterali Farmacovigilanza= si raccolgono segnalazioni su reazioni indesiderate ed anche informazioni sulle modalita’ di % di frequenza prescrizione del farmaco Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 7 di 21  Alessandra Musella Sviluppo di un farmaco AIC. Autorizzazione all’ immissione in commercio FDA: l’agenzia che negli Stati uniti autorizza l’immissione in commercio In Italia: -Documentazione valutata del ministero della salute (collaborando con AIFA), ma deve essere poi approvata da EMA Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 8 di 21  Alessandra Musella Effetti dei farmaci Il farmaco non crea nuove funzioni! Determina piuttosto una modulazione (aumento o riduzione) di funzioni pre-esistenti. Gli effetti di un farmaco sono la conseguenza della loro interazione con molecole funzionalmente importanti dell’organismo Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 9 di 21  Alessandra Musella Meccanismo d’azione dei farmaci Aspecifici: alcuni farmaci possono produrre i loro effetti solo in virtù delle loro proprietà chimico-fisiche (es. Farmaci antiacidi, sostanze chelanti, lassativi) Specifici: la maggior parte dei farmaci produce i suoi effetti in seguito all’interazione con specifici bersagli Azione del farmaco dipende dall’interazione con una struttura chimica dell’organismo: Target farmacologico Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 10 di 21  Alessandra Musella Le macromolecole con cui interagiscono i farmaci sono in genere proteine: BERSAGLI DEI FARMACI: Esempi di farmaci 1. Proteine regolatrici* (recettori classici) Recettori per neurotrasmettitori (Benzodiazepine) 2. Enzimi Ciclossigenasi (Aspirina) 3. Proteine strutturali e trasportatrici Tubilina (colchicina) 4. Acidi nucleici Cisplatino e altri antitumorali 5. Altro Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 11 di 21  Alessandra Musella BERSAGLI DEI FARMACI: Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 12 di 21  Alessandra Musella Bersagli di membrana Integrine (adesione alla matrice e trasmissione del segnale) Caderine (adesione intercellulare) Clatrine (endocitosi) Recettori di membrana Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 13 di 21  Alessandra Musella Bersagli citoplasmatici Enzimi Mitocondri e vescicole Ribosomi RNA Apoptosi Altro Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 14 di 21  Alessandra Musella Bersagli nucleari DNA Enzimi (polimerasi) Cromosomi e fuso mitotico Fattori di trascrizione RNA processing Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 15 di 21  Alessandra Musella Interazione Farmaco-Recettore Ø Il principio di base della farmacodinamica è la formazione del complesso farmaco-recettore (F-R), fenomeno da cui deriva la comparsa della risposta biologica desiderata Ø Il recettore svolge una funzione fisiologica, ma può essere rilevante per mediare/contrastare una situazione patologica. Il farmaco mima una molecola naturale (endogena o esogena) Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 16 di 21  Alessandra Musella Principali meccanismi di trasduzione del segnale Legando liposolubile Pr G e secondo messaggero intracellulare Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 17 di 21  Alessandra Musella AGONISTA : farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica. generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine (sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco). ANTAGONISTA :farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia avere un effetto impedendo il legame dell’ agonista (endogeno o esogeno) a quel recettore. Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo, antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone (procinetico), metoclopramide (procinetico) Agonista risposta biologica Impedisce una risposta biologica Antagonista mediata da molecole endogene Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 18 di 21  Alessandra Musella AGONISTA : farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica. generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine (sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco). Agonista totale: determina la completa attivazione del recettore Agonista parziale: anche a dosi elevate (occupazione totale del recettore) non promuove l’effetto massimale Agonista inverso: induce una risposta inversa risposta biologica Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 19 di 21  Alessandra Musella ANTAGONISTA :farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia avere un effetto impedendo il legame dell’ agonista (endogeno o esogeno) a quel recettore. Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo, antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi) Antagonismo competitivo:. Si legano reversibilmente allo stesso sito a cui si lega l’agonista. Le due molecole, quindi, competono per uno stesso sito. F+R F-R L’agonista può spiazzare l’antagonista dal recettore La risposta clinica dipende dalla concentrazione di agonista in competizione per il R (es del propanololo, antagonista β- adrenergico, in condizioni basali e durante esercizio fisico) Antagonismo irreversibile ( o non-competitivo): Possono agire con due meccanismi: F+R F-R 1. Si legano irreversibilmente allo stesso sito a cui si lega l’agonista. il blocco non è sormontabile da agonisti. 2. Si legano ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall’agonista (sito allosterico) Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 20 di 21  Alessandra Musella Antagonismo chimico: non coinvolge alcun recettore ; un farmaco può antagonizzare le azioni di un altro farmaco legandosi ad esso o inattivandolo Antagonismo funzionale: controllo fisiologico di segno opposto Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 21 di 21