İlaçların Dağılımı PDF

İLAÇLARIN DAĞILIMI Prof. Dr. A. Şükrü AYNACIOĞLU Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD A Dağılım M E  İlaçların Dağılımı  Absorpsiyon sonucu kana geçen ilacın kapillerlerden damar dışına (genellikle pasif diffüzyon ile) geçerek interstisyel sıvıya dağılmas...

İLAÇLARIN DAĞILIMI Prof. Dr. A. Şükrü AYNACIOĞLU Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD A Dağılım M E  İlaçların Dağılımı  Absorpsiyon sonucu kana geçen ilacın kapillerlerden damar dışına (genellikle pasif diffüzyon ile) geçerek interstisyel sıvıya dağılmasıdır.  Bazı ilaçlar hücrelerin içine de geçerler.  Interstisyel (kan) Interstisyel Hücre İçi Organeller arası Çevre Sıvı Plazma Sıvı Sıvı Sıvı (Mitokondri, Lizozom, Nükleus) Mukoza Kapiller Kapiller Hedef Hücre Subselüler veya Membran Membran Membranı Organel Deri Membranı Absorpsiyon Absorbsiyon Dağılım Dağılım  İlaçların Dağılımı  İlaçların vücutta dağıldıkları ortam genellikle fizyolojik sıvı kompartmanlarıdır.  Ancak, ilaç molekülleri plazma proteinleri başta olmak üzere plazmada ya da dokularda hücre dışı ve içinde çeşitli makromoleküllere de bağlanabildiklerinden dağılım pek çok ilaç için homojen değildir.  İlaçların Dağıldıkları Fizyolojik Sıvı Kompartmanları 1- Ekstraselüler Sıvı Kompartmanı (hücre dışı) a) Plazma (intravasküler sıvı): vücut ağırlığının % 4’ü (3.5-4 L) b) İnterstisyel Sıvı Kompartmanı: vücut ağırlığının % 13’ü (9-10 L) (Hücrelerarası sıvı, BOS ve vücut boşluklarındaki sıvıdır) 2- İntraselüler Sıvı Kompartmanı (hücre içi) vücut ağırlığının % 41’i (28 litre) İlaç Zamanla Tüm Vücuda Dağılır 8  İlaçların Dağılımı  Sadece plazmada dağılan ilaçlar: Heparin, Varfarin…  Bütün sıvı kompartmanlarına dağılan ilaçlar: Alkol, Üre…  Sadece ekstraselüler sıvı kompartmanında dağılan ilaçlar: Gentamisin, Karbenisilin… (hidrofilik ilaçlar olduklarından hücre içine girmeleri zordur).  İlaçların Dağılımı Bu özel durumlar dışında ilaçların dağılımı heterojendir. Kalp, akciğerler, böbrekler ve karaciğer gibi fazla kanlanan organlara geçiş hızlıdır. Yağ dokusu, kemikler ve iskelet kasları gibi az kanlanan organlara geçiş yavaş ve geç olur.  Kan İçindeki Dağılım Kandaki ilaç molekülleri plazma proteinlerine bağlanırlar. Başta asidik ilaçlar olmak üzere ilaçların bağlandıkları protein fraksiyonu albumin molekülleri’dir (%50). İlaç moleküllerinin albumin makromoleküllerine bağlanması nonselektiftir. Yani belirli bir noktaya farklı yapıdaki birçok ilaç bağlanabilir.  Kan İçindeki Dağılım Bağlanmanın Kompetitif İnhibisyonu Bağlanma yerine afinitesi yüksek olan ilaç, düşük olanı bağlanma yerinden ayırıp serbest hale getirir. Bağlanmanın Nonkompetitif İnhibisyonu Bazen de bir ilaç, diğer ilacın bağlandığı yerin yakınına bağlanır ve bu yerin ya da albumin molekülünün yapısını değiştirerek ilacın bağlanma oranını azaltır.  Kan İçindeki Dağılım  İlaç moleküllerini bağlayan ikinci önemli makromolekül alfa 1-asit glikoprotein’dir.  Asidik yapıda olan bu protein özellikle bazik ilaçları bağlar (Dipiridamol, Kinidin, Propranolol…).  Kan İçindeki Dağılım  Az sayıdaki bazı ilaçlar plazmada  ve - glikoproteinler, globülinler, lipoproteinlere ve diğer maddelerin makromoleküllerine de bağlanırlar.  Kan İçindeki Dağılım İlaç molekülleri albumin ve diğer makromoleküllere reversibl olarak bağlanırlar. İlaç molekülleri bir yandan plazma proteinlerine bağlanırken, diğer yandan da serbest duruma geçerler. Denge durumunda birim zamanda ne kadar molekül bağlanıyorsa, o kadar molekül bağlanma yerinden ayrılır.  Plazmada Bağlı ve Serbest İlaç Fraksiyonlarının Özellikleri İlaçların sadece plazmadaki serbest molekülleri kapillerlerden ekstraselüler sıvıya geçerler. İnterstisyel sıvı ve glomerüler filtrata pasif difüzyonla geçen serbest ilaç fraksiyonu ile plazmada kalan serbest ilaç fraksiyonu arasında denge vardır (Denge durumunda her iki tarafta serbest ilaç konsantrasyonu eşittir).  Etki yerinin çevresindeki ilaç konsantrasyonunun ölçüsü total ilaç değil, serbest ilaç fraksiyonudur. Plazma İnterstisyel Sıvı Bağlı İlaç Serbest İlaç Serbest İlaç 99 kısım/L 1 kısım/L 1 kısım/L %99 oranında albumine bağlanan bir ilacın her iki sıvıda serbest ilaç konsantrasyonları aynı olduğu halde total ilaç konsantrasyonu plazmada 99 kez yüksektir.  Plazmada Bağlı ve Serbest İlaç Fraksiyonlarının Özellikleri Bazı ilaçlar albumine yüksek oranda bağlanırlar. Bunlar genellikle fazla lipofilik organik asid veya bazlardır.  En fazla bağlananlar: Dikumarol, Varfarin, Fenilbutazon, Sulfonamidler, Furosemid, Fenitoin, Dijitoksin, Diazepam, İmipramin, Salisilik Asit…  Plazmada Bağlı ve Serbest İlaç Fraksiyonlarının Özellikleri Bağlı kısım dolaşan kandan pasif difüzyonla çıkamadığı için eliminasyon olaylarından pek etkilenmez ve kanda ilaç deposu görevi görür.  Bağlı kısım etki yerine ulaşamayacağı için farmakolojik etki de göstermez.  Plazmada Bağlı ve Serbest İlaç Fraksiyonlarının Özellikleri Albumin’e yüksek oranda bağlanan ilaçların i.v. yoldan hızlı enjeksiyonu, serbest ilaç fraksiyonunun tehlikeli olabilecek yükselmelerine yol açabilir, yavaş enjeksiyonla bu giderilir.  Bazı ilaçlar proteinlere çok az bağlanırlar. Örn; Fenobarbital ve Kanamisin için yaklaşık %10’dur.  Plazma Proteinlerine Bağlanmanın İlaç Eliminasyonuna Etkisi İlaçlar aşırı dozda alındığında bağlanma yerleri doyurulduğundan serbest ilaç fraksiyonunun oranı artar ve zehirlenme ortaya çıkabilir.  Hipoalbuminemide toksik olmayan dozlar da zehirlenmeye neden olabilir.  Plazma Proteinlerine Bağlanmanın Hastalık Durumlarında Değişmesi Bazı hastalıklarda hipoalbuminemiye bağlı olarak serbest ilaç fraksiyonunun oranı artar ve dozun azaltılması gerekir.  Kronik KC hastalıkları (siroz gibi)  Ağır beslenme bozukluğu  Kronik böbrek yetmezliği  İleri yaşlarda  Plazma İlaç Konsantrasyonu  Terapötik etkinliği izlerken ölçülen konsantrasyon, plazma ya da kandaki total ilaç konsantrasyonudur.  Normal durumlarda serbest ilaç konsantrasyonu, total ilaç konsantrasyonunun belirli bir yüzdesini oluşturur. Kronik böbrek yetmezliği veya hipoalbuminemi gibi serbest ilaç fraksiyonu yüzdesini değiştiren durumlarda ise ilaç dozunun plazmadaki total ilaç konsantrasyonuna göre ayarlanması sorun oluşturur.  Plazma İlaç Konsantrasyonu Örn; epilepsi tedavisinde kullanılan Fenitoin’in plazma düzeyinin 10-20 µg/L olması istenir. Bu ilaç normalde %90 oranında albumine bağlanır, yani serbest ilaç fraksiyonu 1- 2 µg/L’dir. Kronik böbrek yetmezliğinde albumine bağlanma oranı %80’e düşer. Yani serbest ilaç konsantrasyonu 2-4 µg/L olur ki, bu tehlikelidir. Bu durumda ilacın dozu 5-10 µg/L’lik total konsantrasyon oluşturacak biçimde azaltılmalıdır.  Dokulara Geçiş ve Dağılım İlaç veya doku ile ilgili başlıca faktörlere bağlıdır: Difüzyon Hızı: Lipofilik ve az iyonize olan ufak moleküllülerde difüzyon hızı yüksektir. Doku perfüzyon hızı: Fazla kanlanan dokuya geçiş hızlıdır. İlacın doku komponentlerine afinitesi: Dokunun kandan ilaç çekme (ekstraksiyon) kapasitesidir. Plazma proteinlerine bağlanma: Bağlanma arttıkça geçiş hızı azalır.  İlaçların SSS’ye Geçişi Beyin, ilaç etkisine karşı kendini koruyacak bir yapıya sahiptir (kan- beyin engeli). SSS’yi etkileyen ilaçlar fazla lipofilik bileşiklerdir. Ensefalit, menenjit, beyne radyoterapi uygulanması, sitotoksik ilaçlar gibi etkenler kan- beyin engelini gevşetirler ve kapillerlerin permeabilitesini artırırlar.  İlaçların BOS’a Geçişi  BOS’un oluştuğu koroid pleksusların çeperi sıkı kavşaklı endotel tabakasından ve tek sıralı koroid epitelinden oluşur (Kan- BOS engeli).  Bu yapı sadece lipofilik maddelerin geçişine uygundur. Lipofilik ilaçlar pasif difüzyonla, iyonize bazı ilaçlar ise aktif transportla BOS içine girerler.  İlaçların Plasentadan Fetusa Geçişi  Liposolubl, non-iyonize ilaç molekülleri kolayca plasentadan fetüse geçebilir.  Doğum eylemi sırasında gebeye uygulanan genel anestezikler ve opioid analjezikler kolayca plasentayı geçerek fetüste solunum depresyonuna neden olabilir.  Plasentada bazı ilaçların villus kapiller damarlarına sokulmasını önleyen p-glikoproteinler bulunur.  Sekestrasyon  İlaçların dokularda bazı hücre içi ve dışı yapılara bağlanıp depo edilmeleridir. Bu durum onların dokular arasında eşitsiz dağılımına yol açar.  İlaçların dokulara bağlanması, ilaç deposu görevi yapabilir.  Sekestrasyona Uğrayan İlaçlara Örnekler Mepakrin; KC ve kas gibi nükleoproteinden zengin yapılarda tek bir dozdan sonra plazmadakinden ~200-400 kez, yinelenerek verilmesi halinde ise ~20.000 kez daha yüksek konsantrasyonda bulunur. Barbitüratlar; yağda fazla çözündüklerinden SSS ve yağ dokusunda toplanırlar. Poliklorlu hidrokarbon insektisidler (DDT gibi) yağ dokusunda depo edilirler.  Sekestrasyona uğrayan ilaçlara örnekler  Griseofulvin keratinize yapılarda (saç, cilt ve tırnakta) birikir.  Tetrasiklin’ler kalsiyumla şelasyon yaparak kemik ve dişlerde birikirler.  Demir bileşikleri KC, dalak ve bağırsak çeperinde toplanırlar.  Klorokin retina ve KC’de birikir.  Kalp glikozidleri kalp, böbrek, çizgili kaslar ve KC’de toplanırlar.  İyod ve iyodürler tiroid bezinde birikirler.  Redistribüsyon (Yeniden Dağılım)  Fazla liposolübl maddeler (Genel anestezikler gibi) başlangıçta beyin, kalp, böbrek gibi fazla kanlanan dokularda dağılırlar.  Sonrasında daha az kanlanan yağ dokusu, kas dokusu gibi dokulara çekilip toplanırlar.  Redistribüsyon, ilaçların etki yerlerinden uzaklaşmasına ve etkinin sona ermesine neden olur.  İyon Tuzağı  Pasif difüzyona elverişli bir membranla ayrılmış olan iki kompartmanda dağılan bir ilacın, pH farkı varsa her bir kompartman içinde denge durumundaki konsantrasyonu eşit olmaz.  İlaç daha fazla iyonize olmasına elverişli olan kompartmanda fazla miktarda toplanır. Buna iyon tuzağı denir.  İyon Tuzağı  Asidik ilaçlar pH’sı yüksek, bazik ilaçlar ise pH’sı düşük olan tarafta konsantre olurlar. **Barbitürat zehirlenmelerinde ekstraselüler pH’yı yükseltmek için Sodyum bikarbonat solüsyonu verilir. Asidik olan bu tür ilaçlar hücre dışına çıkar ve vücuttan atılmaları kolaylaşır.  Sanal dağılım hacmi (Görünen dağılım hacmi) Belirli bir dozda ilaç verilip, dağılım dengeye ulaştıktan sonra plazma örneği alınarak bu örnekteki konsantrasyona göre hesapla bulunan dağılım hacmi Sanal Dağılım Hacmi adını alır. D  Doz, Vücuttaki total ilaç miktarı Vd = C  Plazmadaki konsantrasyon Örn; 25 mg ilaç (D=25 mg) verilirse ve plazma konsantrasyonu 1.0 mg/L ise Vd=25 L olacaktır. Eğer Vd büyükse;  Dokular ilaca yaygın bir şekilde maruz kalırlar.  Albuminden ayrılan ilaç perifere dağılır ve serbest ilaç konsantrasyonunda meydana gelen değişiklik fazla önemli değildir.  İlacın büyük miktarı plazma dışında olduğundan, ilaç eliminasyon organlarına ulaştırılamaz. Bu da ilacın yarılanma ömrünü ve dolayısıyla etki süresini uzatır. Eğer Vd küçükse;  İlaç kısıtlı sayıda dokuya dağılır.  Albüminden yeni ayrılan ilaç dokulara yeterince geçemez ve serbest ilacın plazma konsantrasyonundaki artış daha belirgin olur.  Böyle ilaçların eliminasyonları daha hızlı olur.  Farmakokinetik incelemelerde sanal dağılım hacminin temelolarak 3 önemli yararı vardır: 1) Ölçülen plazma konsantrasyonundan o anda vücutta var olan ilaç miktarı bulunabilir. (D = C x Vd ) 2) Belirli bir plazma konsantrasyonunu sağlamak için verilmesi gereken ilaç dozunun kestirilmesine yarar. 3) İlacın total klirensine dayanarak eliminasyon hızının ya da onun göstergesi olan eliminasyon hız sabitesinin (Ke) kestirilmesini sağlar. (Ke = Klirens / Vd).