Farmakokinetik ve Farmakodinamik PDF

Farmakokinetik ve Farmakodinamik  Hasta ilaç tedavisini bireyselleştilmesi Dar bir terapötik indeks ile ilaçları izlenmesi İlaçların farmakolojik yanıtını en üst düzeye çıkarırken yan etki riskin azaltılması PK/PD'yi altta yatan hastalık durumları için bir tanı aracı olarak değerlendir...

Farmakokinetik ve Farmakodinamik  Hasta ilaç tedavisini bireyselleştilmesi Dar bir terapötik indeks ile ilaçları izlenmesi İlaçların farmakolojik yanıtını en üst düzeye çıkarırken yan etki riskin azaltılması PK/PD'yi altta yatan hastalık durumları için bir tanı aracı olarak değerlendirilmesi Farmakokinetik İlaçların emilimi, dağılımı, metabolizması ve eliminasyonundan etkilenen biyolojik sistemler içindeki ilaçların hareketlerinin bilimi Emilim İlaçları hastanın vücuduna girişi Emilimi etkileyen ilaç özellikleri: Molekül ağırlığı, iyonlaşma, çözünürlük ve formülasyon Hastalarla ilgili ilaç emilimini etkileyen faktörler: Uygulama yolu, mide pH'ı, gastrointestinal sistem içeriği Pediatrik Hastada Emilim Gastrointestinal pH değişiklikleri Mide boşalması Mide enzimleri Safra asitleri ve safra fonksiyonu Gastrointestinal flora Formül/gıda etkileşimi Konsantrasyonun zirveye ulaşma süresi 100 90 80 concentration 70 60 IV 50 Oral 40 Rectal 30 20 10 0 0 5 10 20 30 60 120 180 minutes Distribution Membran geçirgenliği cross membranes to site of action Plazma proteinlerinin bağlanması bound drugs do not cross membranes malnutrition = albumin =  free drug İlacın lipofilikliği Lipofilik ilaçlar adipoz dokuda birikir Dağılım hacmi Metabolizma İlaçlar ve toksinler hastaların vücutlarına yabancı olarak görülür İlaçlar akciğerlerde, ve karaciğerde metabolizmaya uğrayabilir Vücut, ilaçları daha az aktif formlara dönüştürmek ve eliminasyonu artırmak için suda çözünürlüğü artırmak için çalışır Metabolizma Karaciğer - ilaç metabolizmasının birincil yolu Karaciğer, ön ilaçları (aktif olmayan) aktif bir duruma dönüştürmek için kullanılabilir Reaksiyon türleri Faz I (Sitokrom P450 sistemi) Faz II Faz I reaksiyonlar Sitokrom P450 sistemi Hepatositlerin endoplazmik retikulumu içinde bulunur Elektron taşıma zinciri yoluyla, CYP450 sistemine bağlı bir ilaç oksidasyon veya indirgenme geçirir Enzim indüksiyonu İlaç etkileşimleri Faz I reaksiyon türleri Hidroliz Oksitlenme Azaltma Demetilasyon Metilasyon Alkol dehidrojenaz metabolizması Faz II reaksiyonları Polar grup ilaca konjuge edilir İlacın polaritesinin artmasına neden olur Reaksiyon türleri Glisin konjugasyonu Glukuronid konjugasyonu Sülfat konjugasyonu Eliminasyon Pulmoner = solunum ile atılması Safra = dışkı ile atılır enterohepatik dolaşım Böbrek Glomerüler filtrasyon tübüler yeniden emilim tübüler salgı Farmakokinetik Prensipler Kararlı Durum: Uygulanan ilaç miktarı, bir doz aralığında elimine edilen ilaç miktarına eşittir ve bu da bir plato veya sabit serum ilaç seviyesi ile sonuçlanır Kısa yarılanma ömrüne sahip ilaçlar hızla kararlı duruma ulaşır; Uzun yarılanma ömrüne sahip ilaçların kararlı duruma ulaşması günler ila haftalar alır Kararlı Durum Farmakokinetiği 100 Yarılanma ömrü = 90 80 serum plazma % 70 konsantrasyonlarının yarı yarıya azalması için 60 steady 50 state 40 30 20 gereken süre (% 50) 10 0 Kararlı duruma ulaşmak 1 2 3 4 5 için 4-5 yarı ömür Half-life Yüklenme dozu Yükleme dozları, 40 terapötik serum 35 seviyelerinin hızlı bir 30 şekilde elde edilmesini 25 w/ bolus sağlar 20 w/o Metabolizma / 15 bolus eliminasyon 10 disfonksiyonundan 5 bağımsız olarak 0 kullanılan aynı yükleme dozu Lineer Farmakokinetik Doğrusal = eliminasyon 120 oranı, mevcut ilaç 100 miktarı ile orantılıdır concentration 80 Dozaj artışları, plazma 60 40 ilaç seviyelerinde orantılı artışa neden 20 0 olur dose Doğrusal Olmayan Farmakokinetik Doğrusal olmayan = 50 eliminasyon oranı, 45 40 mevcut ilaç 35 concentration miktarından bağımsız 30 25 olarak sabittir 20 Dozaj, doymuş 15 bağlanma bölgelerini 10 5 arttırır ve ilaç 0 seviyelerinde orantısız dose artış / azalmaya neden olur Özel Hasta Popülasyonları Böbrek Hastalığı: aynı karaciğer metabolizması, aynı / artmış dağılım hacmi ve uzun süreli eliminasyon doz aralığı Karaciğer Hastalığı: aynı böbrek eliminasyonu, aynı / artan dağılım hacmi, daha yavaş enzim metabolizması dozu, doz aralığı Kistik Fibrozis Hastaları: artmış metabolizma / eliminasyon ve daha büyük dağıtım dozu, dozaj aralığı Farmakogenetik Hastalarda genetik olarak belirlenmiş varyasyonları ve bunun ilaç farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerindeki etkisini değerlendirme bilimi Terapötik etkisisizlik ve beklenmeyen toksisiteyi tanımlamak için Pharmacodynamics Study of the biochemical and physiologic processes underlying drug action Mechanism of drug action Drug-receptor interaction Efficacy Safety profile Pharmacodynamics “What the drug does to the body” Cellular level General Pharmacodynamics Cellular Level Drug Actions Most drugs bind to cellular receptors Initiate biochemical reactions Pharmacological effect is due to the alteration of an intrinsic physiologic process and not the creation of a new process Drug Receptors Proteins or glycoproteins Present on cell surface, on an organelle within the cell, or in the cytoplasm Finite number of receptors in a given cell Receptor mediated responses plateau upon saturation of all receptors Drug Receptors Action occurs when drug binds to receptor and this action may be: Ion channel is opened or closed Second messenger is activated cAMP, cGMP, Ca++, inositol phosphates, etc. Initiates a series of chemical reactions Normal cellular function is physically inhibited Cellular function is “turned on” Drug Receptor Affinity Refers to the strength of binding between a drug and receptor Number of occupied receptors is a function of a balance between bound and free drug Drug Receptor Dissociation constant (KD) Measure of a drug’s affinity for a given receptor Defined as the concentration of drug required in solution to achieve 50% occupancy of its receptors Drug Receptors Agonist Drugs which alter the physiology of a cell by binding to plasma membrane or intracellular receptors Partial agonist A drug which does not produce maximal effect even when all of the receptors are occupied Drug Receptors Antagonists Inhibit or block responses caused by agonists Competitive antagonist Competes with an agonist for receptors High doses of an agonist can generally overcome antagonist Drug Receptors Noncompetitive antagonist Binds to a site other than the agonist-binding domain Induces a conformation change in the receptor such that the agonist no longer “recognizes” the agonist binding site. High doses of an agonist do not overcome the antagonist in this situation Drug Receptors Irreversible Antagonist Bind permanently to the receptor binding site therefore they can not be overcome with agonist Pharmacodynamics Definitions Definitions Efficacy Degree to which a drug is able to produce the desired response Potency Amount of drug required to produce 50% of the maximal response the drug is capable of inducing Used to compare compounds within classes of drugs Definitions Effective Concentration 50% (ED50) Concentration of the drug which induces a specified clinical effect in 50% of subjects Lethal Dose 50% (LD50) Concentration of the drug which induces death in 50% of subjects Definitions Therapeutic Index Measure of the safety of a drug Calculation: LD50/ED50 Margin of Safety Margin between the therapeutic and lethal doses of a drug Dose-Response Relationship Drug induced responses are not an “all or none” phenomenon Increase in dose may: Increase therapeutic response Increase risk of toxicity Clinical Practice Select appropriate formulation and route of administration Determine anticipated length of therapy Monitor for efficacy and toxicity Pharmacogenetics Will play a larger role in the future Clinical Practice Other factors Drug-drug interaction Altered absorption Inhibition of metabolism Enhanced metabolism Protein binding competition Altered excretion Clinical Practice Other factors (con’t) Drug-food interaction NG or NJ feeds Continuous vs. intermittent Site of optimal drug absorption in GI tract must be considered Effect of Disease on Drug Disposition Absorption PO/NG administered drugs may have altered absorption due to: Alterations in pH Edema of GI mucosa Delayed or enhanced gastric emptying Alterations in blood flow Presence of an ileus Coadministration with formulas (I.e. Phenytoin) Effect of Disease on Drug Disposition Drug distribution may be affected: Altered organ perfusion due to hemodynamic changes May effect delivery to site of action, site of metabolism and site of elimination Inflammation and changes in capillary permeability may enhance delivery of drug to a site Hypoxemia affecting organ function Altered hepatic function and drug metabolism Effect of Disease on Drug Disposition Alterations in protein synthesis If serum albumin and other protein levels are low, there is altered Vd of free fraction of drugs that typically are highly protein bound therefore a higher free concentration of drug Substrate deficiencies Exhaustion of stores Metabolic stress Effect of Disease on PD Up regulation of receptors Down regulation of receptors Decreased number of drug receptors Altered endogenous production of a substance may affect the receptors Effect of Disease on PD Altered response due to: Acid-base status Electrolyte abnormalities Altered intravascular volume Tolerance Management of Drug Therapy “Target-effect” strategy Pre-determined efficacy endpoint Titrate drug to desired effect Monitor for efficacy If plateau occurs, may need to add additional drug or choose alternative agent Monitor for toxicity May require decrease in dose or alternative agent Management of Drug Therapy “Target-concentration” strategy Pre-determined concentration goal Based on population-based PK Target concentration based on efficacy or toxicity Know the PK of the drug you are prescribing Presence of an active metabolite? Should the level of the active metabolite be measured? Zero-order or first-order kinetics? Does it change with increasing serum concentrations? Management of Drug Therapy Critical aspects of “target-concentration” therapy Know indications for monitoring serum concentrations AND when you do not need to monitor levels Know the appropriate time to measure the concentration If the serum concentration is low, know how to safely achieve the desired level Be sure the level is not drawn from the same line in which the drug is administered Be sure drug is administered over the appropriate time AND Treat the patient, not the drug level