TEMA 39. Errores en la inmunidad (II) - PDF

TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). TEMA 39: ERRORES EN LA INMUNIDAD. AUTOINMUNIDAD II Dra. María Luisa Vargas 1. INTRODUCCIÓN Vamos a profundizar un poco más en la patología autoinmune, sobre todo, desde el punto de vista del laboratorio (pruebas para el diagnóstico de enfermedades autoinmunes). Todas las imágenes son de inmunofluorescencia ellas por ella. Recordamos de nuevo el concepto de autoinmunidad, que es la reacción inmunológica frente a componentes propios del sistema inmune, a los que llamaremos autoantígenos, y que está mediada tanto por autoanticuerpos como por linfocitos autorreactivos. No todos los fenómenos autoinmunes dan lugar a una enfermedad autoinmune. Una enfermedad autoinmune no se provoca siempre que hay autoinmunidad, es decir, siempre que se produce una reacción autoinmune no se produce una enfermedad autoinmune. Para que exista una enfermedad autoinmune, esta autoinmunidad debe tener una serie de secuelas patológicas de la reacción autoinmune, que en ocasiones no ocurren (aunque haya autoanticuerpos). Esto nos tiene que quedar claro a la hora de interpretar analíticas.  La autoinmunidad, por su parte, es la reacción inmune. Se puede tener esta reacción siempre incluso de forma fisiológica, ya que se están produciendo constantemente en nuestro organismo.  Cuando se desmanda la autoinmunidad, es cuando se produce la enfermedad autoinmune, siendo esta la secuela patológica de esta autoinmunidad. Por lo tanto, no siempre que haya reacciones autoinmunes va a haber una enfermedad autoinmune.  Habitualmente, estas reacciones fisiológicas no se manifiestan y cuando lo hacen, puede ser por medio de fenómenos autoinmunes, los cuales son muy específicos. Estos, en ese momento, no van a dar una secuela de enfermedad autoinmune, pero que con el tiempo pueden llegar a producirlas. o Los fenómenos consisten en la aparición de autoanticuerpos sin enfermedad autoinmune: es decir, hay veces que aparecen los Ac y no hay que hacerles caso, pero hay ocasiones en las que aparecen otros Ac a los que sí es necesario que hagamos caso.  Todos los órganos y aparatos tienen problemas inmunológicos y autoinmunes. Esto debemos tenerlo en cuenta a la hora de valorar un resultado del laboratorio de autoinmunidad acerca de los valores de determinados Ac. No todo se valora de la misma manera ni todo tiene el mismo significado clínico. Hay una serie de criterios para considerar a una enfermedad autoinmune: evidencias directas, indirectas y circunstanciales. Página 1 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). 1.1. EVIDENCIAS DIRECTAS Es decir, sabemos que la enfermedad se produce por un Ac específico.  Demostración directa de que los anticuerpos o las células autorreactivas son la causa inmediata del daño o disfunción. Por ejemplo, en la Miastenia gravis, en la cual hay Ac anti- receptor de Ach que bloquea al receptor (esto es lo que produce el daño), impidiendo la unión de la Ach y ocasionando la incapacidad de contracción del músculo estriado. Otras patologías son la AHA y la enfermedad de Graves.  Localización de los Acs en el lugar de la lesión, de donde pueden ser eluidos para producir enfermedad cuando se transfieren (anti sustancia intercelular). Tenemos evidencias directas de anticuerpos en la lesión, por ejemplo, en el pénfigo palmo plantar. En esta enfermedad se ven los anticuerpos (IgG) en la sustancia intercelular de la epidermis mediante inmunofluorescencia y por tanto pertenecería al grupo de citotoxicidad tisular. La imagen no es del todo correcta porque es una inmunofluorescencia indirecta, pero sirve para saberlo. Se ven Ac pegados en la sustancia intercelular de una piel de mono  Presencia en el órgano diana de inmunocomplejos lesivos con los AutoAc (lupus). Muchas veces las biopsias nos indican la presencia de inmunocomplejos lesivos. Se realizan biopsias de lupus que no se tienen claro. 1.2. EVIDENCIAS INDIRECTAS  Localizar e identificar los antígenos causantes de la respuesta inmune o el equivalente en animales de experimentación. Y ver si se produce el efecto inmune.  Inmunizaciones experimentales: si inmunizamos a otros animales con esos Ag se produce una respuesta inmune. 1.3. EVIDENCIAS CIRCUNSTANCIALES La mayoría de las veces consideramos que hay enfermedad autoinmune por las evidencias circunstanciales. 1. Presencia de autoanticuerpos en ausencia de otra patología. En la hepatopatía autoinmune, por ejemplo, hay autoanticuerpos presentes que no son patogénicos ni responsables de la lesión, pero los vamos a encontrar como marcadores diagnósticos de la hepatopatía autoinmune. 2. Presencia de otras enfermedades autoinmunes en el mismo individuo o en otros miembros de su familia. Por ejemplo, igual que ocurre con la atopia en las que toda la familia puede tenerla, nos podemos encontrar familias autoinmunes, la madre puede tener una tiroiditis, el padre no porque los hombres no suelen tener nada, el niño puede tener celiaquía, la niña puede tener diabetes, e incluso las tías pueden tener algo determinado. 3. Asociación con determinados antígenos HLA (HLA-DR3, que es muy común, HLA-DQ8 o HLA-DQ2, por ejemplo). Están íntimamente asociados a enfermedades autoinmunes. (HLA-DR3 y HLA-DQ2 son los que más se asocian a las enfermedades autoinmunes) Página 2 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). 4. Infiltración linfocitaria de los órganos diana como ocurre en la diabetes mellitus autoinmune, cuyo principal hallazgo histopatológico son linfocitos autorreactivos. Esto es muy específico. Sin embargo, a pesar de saber que estas patologías se producen por infiltración linfocitaria, no se suele demostrar con biopsia. No hay anticuerpos que las definan, y si se encuentran no son los patogénicos de la enfermedad. 5. Respuesta favorable a la inmunosupresión. Hay una enfermedad ORL como el caso de sordera súbita, la cual consiste en que una persona deja de oír repentinamente. Una vez descartadas otras patologías, podríamos pensar que tiene un origen autoinmune (presencia de anticuerpos frente a las proteínas de la linfa del oído interno). Sin embargo, los anticuerpos que se detectan frente a esta proteína no están estandarizados y tienen poca sensibilidad, por lo que se determina que esta patología es de tipo autoinmune si responde bien a la inmunosupresión con corticoides, una vez descartadas otras patologías. Ejemplo: un caso de un paciente con sordera súbita (enfermedad autoinmune), en la que se levanta un día y de repente no oye. No se sabía muy bien la patogenia de esta enfermedad, pero se vieron anticuerpos anti-Hsp70 en el oído interno y parecía ser la culpable de estos cuadros. Por tanto se decidió que era autoinmune porque respondía muy bien a corticoides. Muchas veces los tratamientos empíricos con fármacos que mejoran las enfermedades autoinmunes son los que puede definir que esa sospecha sea una enfermedad autoinmune o no. 2. EPIDEMIOLOGÍA - Son enfermedades muy frecuentes en su conjunto, de forma que afecta entre al 3-5% de la población en países occidentales (la celiaquía por si sola ya supone un 1%). - El 75% afecta a mujeres (3:1), sobre todo en edad fértil. Los estrógenos son fundamentales en el desarrollo de patología autoinmune. - Se encuentra entre las 10 primeras causas de muerte entre mujeres de todos los grupos etarios menores de 65 años, siendo la que más podría afectar el lupus. A partir de los 65 años, se iguala en hombres y mujeres con la inmunosenescencia (importante), el hombre empieza a producir anticuerpos autoinmunes y el ratio puede llegar a ser de 2:1 o 1:1.  Hay dos picos de prevalencia de la enfermedad celíaca: la pubertad y entre los 40-50 años.  La enfermedad inflamatoria intestinal también tiene un componente autoinmune. Aunque realmente no es una enfermedad autoinmune, es mitad y mitad, está en el rango de las enfermedades autoinmunes.  También hay enfermedades como la tiroiditis que afecta más a mujeres que a hombres. Es raro que en una familia no haya una mujer afectada de esto.  La diabetes mellitus, por su parte, aparece casi igual en hombres que en mujeres. Justo en este momento la mujer acaba de deducir una hipótesis de por qué esto es así. Dice que podría ser porque la DM se diagnostica normalmente en la infancia, una etapa en la que los estrógenos aún no se están produciendo en exceso. 3. CARACTERÍSTICAS DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES  Curso clínico subagudo/crónico. Pero pueden debutar con una crisis aguda (Ej: sordera súbita), aunque después su transcurso sea subagudo o crónico. A veces, cursan con brotes (lupus).  Prevalencia en el sexo femenino (más en mujeres fértiles y durante el embarazo muchas veces sale a la luz la enfermedad autoinmune, hay que tener cuidado) y en la edad media de la vida. Página 3 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II).  Asociación con otras enfermedades autoinmunes. Todas comparten los mismos defectos genéticos que pueden producir enfermedades autoinmunes (tiroiditis-diabetes, tiroiditis-celiaquía, LES- síndrome antifosfolípidico secundario) y dependiendo de donde actúen esos factores ambientales van a afectar a un órgano o sistema (normalmente endocrino-autoinmunes). Normalmente, suelen asociarse las órgano-específicas por un lado y las sistémicas, por otro. Sin embargo, también se pueden entremezclar.  Infiltración tisular por células mononucleares en los órganos afectos.  Se asocian a determinados antígenos HLA. 3.1. ESPECTRO DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES Esta clasificación (intermedia) nos sirve para entender el diagnóstico.  No órgano-especificas (enfermedades sistémicas autoinmunes). Ocupan más del 50% de la patología autoinmune. o Son aquellas que se producen por una respuesta inmune frente antígenos que están en todos sitios (como los anticuerpos antinucleares). El Ag es ubicuo, está por todo el organismo y las lesiones se producen en múltiples órganos. o Normalmente se produce por inmunocomplejos circulantes, que se pueden meter en cualquier sitio y producir por ejemplo una artritis o una glomerulonefritis. o Hay una gran presencia de autoantígenos (por ejemplo, todos los antinucleares). La enfermedad sistémica autoinmune más importante (pero no más frecuente) porque puede producir una gran variedad de patologías es el lupus, mientras que la más frecuente podría ser la celiaquía (PREGUNTA DE EXAMEN). Esta última se incluye porque los anticuerpos anti transglutaminasa pueden producir patología por todo el cuerpo; hasta 2012, se hablaba de que solo afectaba al intestino delgado (enfermedad órgano-específica, lo cual realmente es FALSO), pero realmente no solo está en el intestino, sino en todo el cuerpo y puede afectar al SNC, piel, hueso y otros órganos, en distintas isoformas. Ya que la enzima afectada (transglutaminasa) se encarga de la reparación tisular en múltiples órganos. En el niño es una enfermedad más homogénea, pero en el adulto puede afectar a cualquier cosa, incluido ataxia, dermatitis, etc, por eso se considera una enfermedad sistémica. o Otros ejemplos: conectivopatías, artritis reumatoide, vasculitis, síndrome antifosfolípido, la psoriasis.  Parcialmente órgano-especificas. o Los anticuerpos se dirigen frente a antígenos que pueden estar por todo el organismo, pero las lesiones en este caso se hallan localizadas en un órgano, es decir, el antígeno está en muchos sitios, pero solo afecta a un órgano. o Autoantígenos no órgano-específicos. o Presencia de un anticuerpo útil para la clasificación y el diagnóstico, aunque no es la causa de la lesión sino la consecuencia de ésta. o Ejemplos: hepatopatías autoinmunes y colangiopatías autoinmunes como la colangitis biliar primaria (se producen anticuerpos frente a una proteína mitocondrial (presente en todos los órganos), pero la lesión se circunscribe al hígado) y la hepatitis autoinmune tipo II, donde los Ac anti-LKM1, que son producidos por un citocromo el cual no solo se encuentra en el hígado, sino también en el riñón y puede ser que, en otros tejidos, sólo producen enfermedad hepática. De igual modo, alteraciones en la actina y la miosina, las cuales producen Ac que también causan hepatitis autoinmune, sólo afectan al hígado y no al resto de tejidos en los cuales también están presentes.  Órgano-específicas. Son muy agradecidas, ya que se afecta un solo órgano. El diagnóstico es sencillo de hacer salvo contadas excepciones. o El antígeno pertenece a un único órgano y la lesión se limita a un órgano y a un autoantígeno. Página 4 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). o El anticuerpo suele estar implicado en la lesión tisular. o Ejemplos: enfermedades endocrinas autoinmunes, como por ejemplo todas las tiroideas (también pancreatitis y adrenalitis), las enfermedades dérmicas ampollosas (Ac anti- membrana basal epidérmica, anticuerpos anti- sustancia intercelular), enfermedades neurológicas autoinmunes, etc. o En este grupo también podemos incluir la poliendocrinopatía autoinmune, ya que, aunque afecta a diferentes órganos, los anticuerpos se crean frente a antígenos específicos de órganos, no frente a antígenos ubicuos. Podríamos decir que es órgano-específica multiorgánica. 4. AUTOANTICUERPOS Todas las moléculas de nuestro organismo con distintas características bioquímicas pueden actuar como autoanticuerpos. Los autoanticuerpos prácticamente van dirigidos frente a prácticamente todas las moléculas de nuestro organismo (IMP). 1. Inmunoglobulinas dirigidas contra antígenos endógenos. a. Proteínas. Por ejemplo, la piruvato-deshidrogenasa o la transglutaminasa. Otro ejemplo es el anticuerpo sería el Ac antigliadina. b. Glicoproteínas. Por ejemplo, la β2 glicoproteína 1 en el Síndrome Antifosfolípido (SAF) (Ac anti-β2 glicoproteína I, es un elemento dx del síndrome). c. Ácidos nucleicos. Por ejemplo, los ANA (Ac anti-DNA característicos del lupus). Anticuerpos antinucleares hay muchos tipos porque son contra cualquier cosa que tenga el núcleo, dentro de estos están los ANA que son anti-DNA, aunque también hay algunos casos anti RNA. d. Fosfolípidos. Por ejemplo, la anticardiolipina, un fosfolípido que aparece en el SAF junto con la β2 glicoproteína. e. Glicoesfingolípidos. Por ejemplo, los anticuerpos frente a los gangliósidos en las neuropatías motoras y sensitivas (SNC y SNP). Aparecen en neuropatías periféricas. 2. Se detectan en suero, fluidos o tejidos. En tejidos sólo mediante biopsias por los anatomopatólogos, pero puede ser útil en caso de mucha duda o necesidad de biopsia por otro motivo. Sueros si los ven los inmunólogos. Pero es muy importante la detección en fluidos (mediante analíticas del LCR) porque eso nos puede decir dónde se están produciendo los Ac. Por ejemplo, la síntesis intratecal de Ac que no aparecen en sangre es muy patogénico: los Ac antiNMDA-R positivos, que se producen a nivel intratecal y no aparecen en suero, son importantes para el diagnóstico de dicha encefalitis. Estos Ac se miden en LCR y no en suero, porque es donde hay una producción intratecal de esos Ac, que son los que interesan. Ejemplo: caso de una niña de 6 meses con un cuadro de encefalitis vírica, se lo había pegado la madre de una lesión que tenía en la boca. La niña se recupera, pero a la semana empieza a empeorar de nuevo y se sospecha que haya hecho una encefalitis autoinmune, que evolucionó muy mal llevándola a la UCIP, tenía muchas lesiones cerebrales, la niña estaba muy mal. Se diagnostica rápidamente que tenía Ac antiNMDA-R en LCR altísimos y se le puso el tratamiento para la encefalitis autoinmune, empezó con bolos de corticoides, pero como no mejoraba se le acabó poniendo rituximab. Es muy importante distinguir entre encefalitis autoinmune y la viral que tuvo al principio, porque el tratamiento es muy distinto. Esa fue niña hizo una encefalitis autoinmune post-viral. 3. Pueden ser inducidos por diferentes mecanismos. a. Autoanticuerpos naturales. Existen autoanticuerpos naturales que forman parte del sistema inmune innato. Se están produciendo constantemente en nuestro organismo. Son anticuerpos que tenemos todos, no tienen relevancia clínica. Página 5 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). Son de baja afinidad (título bajo), isotipo IgM normalmente y que se producen como mecanismo defensivo frente a determinadas noxas externas. Comúnmente, no tienen una gran repercusión patológica, ya que, igual que se producen, se destruyen después. b. Autoanticuerpos no naturales o patogénicos. Éstos son los que se suelen estudiar en el laboratorio. En este grupo podemos incluir los isotipos IgA (en especial para la celiaquía), IgG o IgM, que suelen estar a altas concentraciones. Siendo los que más se utilizan los IgG. 4. Los autoanticuerpos no naturales son de gran relevancia clínica sin tener en cuenta si son o no patogénicos. a. Hay autoanticuerpos que son patogénicos, es decir, son los causantes de la enfermedad (anticuerpos asociados a vasculitis; anticuerpos antimembrana basal). b. Pero también hay autoanticuerpos que no parece que tengan un efecto patogénico, sino que se producen a consecuencia de la destrucción del tejido por linfocitos T autorreactivos, que liberan antígenos y provocan la aparición de dichos anticuerpos (como los anticuerpos antiGAD de la diabetes). Los Ac patogénicos, por tanto, nos ayudan al seguimiento, los no patogénicos no son tan relevantes en dicho caso. NOTA (AÑO PASADO): el mismo Ac que detectamos dependiendo de la concentración y dependiendo de dónde se produzca (individuo en el que se detecta), le vamos a hacer caso o no. Dicho de otra manera, siempre que pidamos autoanticuerpos, tenemos que saber interpretarlos. 4.1. UTILIDAD DE LOS AUTOANTICUERPOS 1. Diagnóstico de enfermedades autoinmunes. Es fundamental. 2. Pronóstico. 3. Seguimiento. 4. Clasificación. 5. Predicción de la enfermedad. 5. DIAGNÓSTICO 5.1. PREMISAS PREVIAS Debemos conocer: La sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de un autoanticuerpo dado por la enfermedad correspondiente es muy importante a la hora de evaluar la relevancia diagnóstica del autoanticuerpo. A la hora de pedir cualquier analítica hay que tener muy claro para qué la queremos, qué es lo que queremos diagnosticar y conocer dichos parámetros (S, E, VPP, VPN) para la enfermedad correspondiente y para poder interpretarla en el contexto adecuado. Son una herramienta de cálculo utilizada para establecer pruebas de despistaje o detección. Permiten evaluar el valor de un test:  La sensibilidad designa la probabilidad de obtener un test positivo en un individuo portador de una enfermedad. Excluye la enfermedad  La especificidad designa la probabilidad de obtener un test negativo en una persona que no es portadora de la enfermedad. Afirma la enfermedad.  VPP: Probabilidad de tener la enfermedad cuando el test es positivo.  VPN: Probabilidad de no tener la enfermedad cuando el test es negativo. Por tanto, el objetivo es poder interpretar la prueba en el contexto adecuado. Si queremos hacer una prueba de despistaje de lupus, tenemos una prueba del 90% de sensibilidad y 70% de Página 6 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). especificidad, y otra del 90% de especificidad y 70% sensibilidad. Para el screening o despistaje usamos la prueba más sensible, así no se nos escapan los enfermos. Luego tenemos unas pruebas más específicas para distinguir a los enfermos verdaderos. Ejemplo: hace poco han tenido un caso de una mujer mayor obesa a la que le han pedido unos Ac antiDNA nativos por sospecha de LES. El resultado fue que los Ac de baja avidez fueron positivos, mientras que los Ac de alta avidez (más específicos) fueron negativos, por lo que la paciente no tenía lupus. Sin embargo, por una mala interpretación de los resultados por parte del médico, al final a la mujer se le hizo una biopsia renal sin necesidad. Tenemos varios ejemplos de pruebas determinadas por IFI. Son tres pruebas de laboratorio que se hacen muchísimo en el día a día.  ANA. Sensibilidad de 93% y especificidad del 57%. Se emplea para glomerulopatías. Ocupa más del 60% de la actividad del laboratorio. o Un ANA + no nos indica que el paciente tenga lupus, porque al tener un 57% de especificidad da muchos falsos positivos a títulos bajos sobre todo, es decir, no significarán nada. Pero un ANA negativo sí que nos dice que no tiene lupus. Podemos detectar a todos los patológicos, pero hay un 43% de personas que van a dar positiva y no van a tener la enfermedad. o Por tanto, es una muy buena prueba de screening (seleccionamos a aquellos a los que se le van a realizar otras pruebas). Es poco específica. o Lo que se hace es que cuando un ANA es + en una persona como puede ser una mujer joven, persona con cáncer o un anciano, se pone un asterisco (sobre todo para que no se los vuelvan a pedir), se pone que esos Ac a este título y sin ninguna especificidad pueden aparecer + en condición normal en estos pacientes. En esos casos no es necesario repetir, ni derivar a reumatología  Anti PLA2R. Sensibilidad de 65% y especificidad de 97%. Esta prueba confirma aquellos pacientes que tienen glomerulonefritis membranosa idiopática (IMP). Es muy específico de esta patología. o Si sale un PLA2R negativo, el nefrólogo tiene que hacer la biopsia (nos perdemos a un 35% de personas con glomerulonefritis membranosa idiopática). Sin embargo, si sale positivo, al tener un 97% de la especificidad, casi aseguramos el hecho de que tenga una glomerulonefritis membranosa (sólo perdemos a un 3% de personas que tendría la enfermedad), por lo que no sería necesario realizar una biopsia, evita que se hagan muchas biopsias, a pesar de la baja sensibilidad, por su gran especificidad.  Anti transglutaminasa tisular IgA. Sensibilidad del 97% y especificidad del 96%. Ambas son altísimas. Es la prueba gold estándar que se usa en el screening de la enfermedad celíaca (IMP), se diagnostican muchos y son pocos los que quedan fuera. Por estos parámetros, la ESPGHAN dice que cuando los anticuerpos antitransglutaminasa son altos en niños con clínica de celiaquía no hace falta la biopsia. o Una persona con Ac antitransglutaminasa negativos, lo más probable es que no tenga enfermedad celíaca en ese momento (la cual puede aparecer a lo largo de la vida). o Estas son las mejores pruebas. Además, no se deben pedir anticuerpos sin una evaluación clínica que dé lugar a un diagnóstico de sospecha (IMPORTANTE), es decir, debemos tener conocimiento acerca de las determinaciones inmunológicas. El pedir AutoAc sin evaluación clínica que indique realmente por qué lo estamos pidiendo lo que hace es enlentecer el Página 7 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). trabajo de laboratorio, perdiendo tiempo en estudios que realmente no son importantes y no ocuparse de los estudios que verdaderamente sí son importantes. No debemos pedir por pedir, da igual la especialidad en la que estemos trabajando. 5.1.1. EJEMPLO VPP/VPN El HLADQ8 se pide como marcador genético de la enfermedad celiaca. En Extremadura, el 49% de la población o es DQ2 o DQ8: ¿el valor de esta determinación puede tener un buen VPP o un buen VPN? - Si es DQ2 o DQ8 positivo, no hay VPP porque el 50% de la población sana lo tiene (solo hay 1% de celiacos). - Pero si es negativo, como el 98% de los celiacos son DQ2/DQ8+. Si es DQ2 negativo, casi siempre excluimos el diagnóstico de la enfermedad, pero si se hace el estudio con algún motivo y es negativo también para DQ8, podemos afirmar que no tendría el haplotipo de riesgo de la enfermedad celiaca (por tanto, no sería necesario repetir los Ac nunca más ya que es muy difícil que la llegue a padecer). Evitamos, de este modo, gastos e impacto innecesario. Otro ejemplo, se piden a veces ANAs en tumores óseos que normalmente dan negativos. 5.2. EVALUACIÓN CLÍNICA DE AC Hay anticuerpos que con tan solo verlos nos dan el diagnóstico y, además, son condición sin ecuánime para establecer el diagnóstico, ya que pueden ser muy específicos de la enfermedad.  Anticuerpos anti-MBG (membrana basal glomerular) en el síndrome de Goodpasture, estos Ac con su sola presencia ya nos dan el diagnóstico. Ya no se hace la inmunofluorescencia. NOTA: ¿Qué Ac nos van a servir para hacer un diagnóstico? Los más específicos.  Anticuerpos antiendomisio/ anti gliadina deaminada/anti tranglutaminasa en enfermo celíaco.  Anticuerpos anti LKM1 en la hepatitis autoinmune tipo II (presente en hígado y riñón, pero sólo patológico en hígado). Son pruebas específicas y muy sencillas. Es muy característica la tinción en riñón, en túbulos proximales. Página 8 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). Hay otros autoanticuerpos que forman parte de los criterios de definición de las enfermedades, aunque a diferencia de los anteriores no son diagnósticos de una enfermedad por sí solos, pero ayudan porque están dentro de los criterios de dx:  ANAs en LES (antiDNA).  Anticuerpos antifosfolípidos y los anti β2 glicoproteína en el síndrome antifosfolípido. 5.3. ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS (IMPORTANTE**) En el laboratorio de inmunología son las más numerosas: ocupan el 70% de la actividad diaria. En este grupo se incluyen: la celiaquía, la artritis reumatoide, las vasculitis, el síndrome antifosfolípido… 1. La determinación de autoanticuerpos por sí misma raramente establece el diagnóstico. Por tanto, tendríamos que ver cuál es la probabilidad de hacer un buen diagnóstico para que la probabilidad prediagnóstico de que sea positivo o negativo sea más alta. Hay que intentar focalizar al paciente y delimitarlo bien y si nos dan un resultado positivo, nos van a ayudar, pero hay que verlo en todos sus contextos. Esto sucede, por ejemplo, en las colagenosis, en la que la aparición de autoAc forma parte de los criterios diagnósticos, pero no establecen el diagnóstico por sí solos. 2. Los autoanticuerpos más frecuentes desde el punto de vista clínico son los Ac dirigidos frente a Ag intracelulares (ANA y sus asociados) (IMP). Muchos Ac asociados a conectivopatías están también en el citoplasma, aunque se siguen llamando antinucleares. Los ANA son anticuerpos antinucleares, pero ahora también se les llama anticelulares. 3. El resultado de los test debe ser interpretado en el contexto de los síntomas y hallazgos clínicos. 4. Cada enfermedad sistémica autoinmune está asociada a diferentes perfiles de anticuerpos. 5. Proliferación de test diagnósticos. Cada vez hay más y mejores tests diagnósticos. Esto ha llevado al desarrollo de guías de prácticas clínicas para realizar un uso racional, juicioso y económico del uso de estos test serológicos. Ellos hacen juicios racionales porque deniegan pruebas que no proceden. 5.3.1. GUÍAS PARA EL USO CLÍNICO DE AC ANTINUCLEARES La determinación de Ac antinucleares sólo debe realizarse en pacientes con sospecha clínica de enfermedad sistémica autoinmune, ya que ANA positivos pueden darse en enfermos con otras patologías y en la población sana (por ejemplo, el caso del tumor óseo en los que sobra porque no es conectivopatía). La mayoría de la población tiene los ANA negativos (80%). Sin embargo, de la parte de la población que los tiene positivos: - Un gran porcentaje de los positivos tiene un significado incierto de la prueba (ancianos, mujeres en edad fértil con anticuerpos positivos). Página 9 de 18 Patología Infecciosa Carmen Pérez TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). - Hay una proporción más pequeña en la que aparecen otras enfermedades autoinmunes, en las que tener ANA o no, no sirve para nada. (La línea blanca del gráfico). - Sólo un pequeño porcentaje tiene ANA+ asociados a otras enfermedades sistémicas autoinmunes con repercusión clínica (la línea azul oscuro del gráfico). En este caso son más importantes las otras enfermedades autoinmunes que los ANA. A títulos bajos, si todas las mujeres se hicieran ANA, el 30% los tendrían positivos. En los ancianos pasaría igual. Si los ANA son negativos con la técnica de fluorescencia, no se hace nada más, aunque lo pidan. Se ve si hay positividad en la célula para ver que las especificidades de los ANA son o no negativas (si es negativa, lo normal es que la especificidad sea negativa). Por tanto, de todos los test ANA que se piden la mayor parte son negativos y de los que dan positivos, sólo una pequeña parte corresponden verdaderamente a una enfermedad sistémica con repercusión clínica. 5.3.2. ANTICUERPOS ANTINUCLEARES DE INTERÉS CLÍNICO tabla comentada por encima Alrededor de 20-40 anticuerpos antinucleares son los que tienen importancia clínica (se conocen unos 200 antígenos nucleares). Cada uno de estos patrones corresponderá a un antígeno determinado. Dentro de los antinucleares los de mayor interés clínico son: A diferencia de los ANA, estos Ac sí son específicos de enfermedades. Dicho de otra manera, son las especificidades que buscamos una vez realizados los ANA. Las guías para el uso clínico de anticuerpos antinucleares nos dicen que: o Podemos encontrarnos resultados fuera de contexto clínico (IMP): Nos lo encontramos ahora más frecuentemente, ya que la gente lo pide más. Ej: chica con ANA + bastante alto, con una clínica aproximada a lupus, pero sin serlo. Realizó una técnica nueva de laboratorio donde apareció Ac de miositis grave siendo bastante agresivo, al corroborarlo descubrió que en chica joven podría ser manifestación de lupus. Todavía no manifestaba lupus pero se mandó a seguimiento por reumatólogo. AÑO PASADO  Ac antiRNApol III asociados a esclerodermia en paciente con una ID común variable (la cual no tiene esclerodermia). Debemos controlar a la paciente para ver si desarrolla la enfermedad. (Esto no lo ha dicho) Página 10 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II).  Dentro de la variedad de autoAc que tenemos, se ven algunos muy específicos y hay que controlarlos cada x tiempo. En el valor predictivo de los autoAc hay algunos que aparecen antes que la enfermedad. o Siempre hay que valorar los resultados previos. Siempre que se trabaja en laboratorio con resultados anteriores, no se trabaja nunca a ciegas. Si nos llega una señora que hace 4 meses (porque no se repiten los Ac antes de los 3 meses) tenía Ac antinucleares a 1280 con un patrón moteado, y ahora da negativo, no nos lo creemos. Hay que ver si en la historia si los patrones se suelen mantener y si ahora ha cambiado ver el por qué.  No se pueden pedir Ac que ya eran positivos si no es para seguimiento. Pero hay algunos que siempre van a estar ahí y no sirven para el seguimiento, como en la esclerodermia con Ac antiScl70 +, no hace falta volverlos a pedir una vez que ya se tiene el diagnóstico, porque no varían. Sin embargo, para el seguimiento del lupus hay que ver los Ac anti-DNA.  Por tanto, hay que saber los necesarios que hay que pedir para seguir al paciente y los que no por-que se han pedido ya y van a dar positivo. o Contacto con el laboratorio de autoinmunidad. Preguntar siempre que sea necesario y ponernos de acuerdo en determinados casos. 5.3.3. OTROS AUTOANTICUERPOS  ACPA. Anticuerpos anti péptido cíclico citrulinado para artritis reumatoide  ELISA. Fueron un gran descubrimiento porque no había marcadores serológicos ni Ac salvo el FR para la AR. Sirve para clasificar la artritis reumatoide y se está viendo que también puede ser útil para el seguimiento de determinados tratamientos.  Síndrome antifosfolípido:  Anticuerpos anti cardiolipina IgG e IgM  ELISA.  Acs anti β2-glicoproteina I IgG e IgM  ELISA. Con este hay que tener mucho cuidado, ya que pueden dar positivo en infecciones como una gripe y se deben repetir si son positivos a las 12 semanas para confirmar la positividad.  ANCAs que se asocian a vasculitis: anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (hay incluso una vasculitis conocida como asociada a ANCA). Los ANCA pueden deberse a dos tipos de Ag distintos (MPO y PR3) y cada uno da una clínica distinta. De la MPO su clínica más importante es la poliangeitis microscópica y de la PR3 es la enfermedad de Wegener. NOTA: los ANCAs son las auténticas urgencias del laboratorio de inmunidad junto con los Ac anti-MBG o los casos urgentes de hepatitis autoinmunes. Estas técnicas para determinar estos Ac indican que, si son positivos, hay que hacer plasmaféresis y carga de inmunosupresores (ciclosporina). De la siguiente ha dicho que los importantes son los antígenos MPO y PR3. También que los ANCA-atípico ahora se usan más porque se están empezando a ver en artritis reumatoide con vasculitis, E.I.I. tipo colitis ulcerosa y enfermedad hepática. Página 11 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). ➔ GUÍAS DE USO CLÍNICO DE LOS ANAS (casi no ha comentado nada) Estas guías nos dicen qué es lo que hay que pedir: 1. Inicialmente se pueden pedir unos ANAs, prácticamente en todas, a excepción de las vasculitis. Son las pruebas que se tienen que pedir ante la sospecha clínica. 2. Dependiendo de los resultados de los ANAs, se pueden hacer analíticas derivadas, que serían los cuadros rosas. Además, los que tienen un punto blanco son tests muy específicos y que, por tanto, prácticamente darán el diagnóstico. a. AntiDNA en el LES. b. AntiSSA y SSB en el Sjogren. 3. En verde encontramos los opcionales, que se pueden hacer o no dependiendo del resultado de los otros tests (si tiene algo asociado, si se sospecha algo más…) Detectamos enfermedades AI con los anticuerpos, siempre teniendo en cuenta la sensibilidad, la especificidad, el VPP y el VPN. Muchas técnicas pueden darnos falsos positivos, pero en la inmunofluorescencia vemos lo que hay. En el laboratorio cuando algo sale positivo de alguna cosa pendiente, se hacen test derivados aunque no se los pidan. 6. PRONÓSTICO Los autoanticuerpos también nos sirven para el pronóstico. Generalmente cuando aparecen en el contexto de otras enfermedades autoinmunes, indican mal pronóstico. Por ejemplo: - ANAs:  Una artritis crónica juvenil con unos ANAs positivos nos va a indicar que se puede producir una uveítis en un futuro. Es de peor pronóstico.  Un síndrome antifosfolipido con unos ANAs positivos nos pueden indicar que puede ser un SAF secundario a LES (más grave que sin lupus).  Un fenómeno de Raynaud con unos ANAs positivos indican que puede desarrollar una enfermedad reumática sistémica en un futuro. Se puede estar escondiendo una esclerosis sistémica y no ser una clásica enfermedad de Raynaud. AÑO PASADO: si aparece un anticuerpo anticentrómero positivo podemos decir que estamos ante una enfermedad sistémica. Página 12 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). - Un LES con anticuerpos antiDNA positivos, nos pueden indicar que se trata de una nefritis lúpica. - Un LES neonatal con anticuerpos antiSSA nos pueden poner sobre la pista de un bloqueo congénito cardiaco. 7. SEGUIMIENTO No todos los anticuerpos sirven para el seguimiento, aunque hay otros que si: podemos pedir de vez en cuando los que sí sirven, generalmente son isotipos IgG4 y van a disminuir con el tratamiento. Los que no sirven para el seguimiento únicamente deben hacerse una vez, ya que sólo sirven para el diagnóstico. Los que sí que nos sirven son:  Anticuerpos antiDNA en el Lupus Eritematoso Sistémico.  ANCA (anti PR3 y anti MPO) en las vasculitis.  Anti-MBG en síndrome de Goodpasture.  Anticuerpos antigliadina, anticuerpos antiendomisio o anticuerpos antitransglutaminasa en la enfermedad celiaca. A veces se hacen y a veces no según proceda. Todos se utilizan en seguimiento, pero el Ac antitransglutaminasa es el única que se usa también como diagnóstico. NO TODOS SIRVEN PARA MONITORIZAR LA ENFERMEDAD. Por tanto, no hay que repetirlos. 8. CLASIFICACIÓN Hay veces que nos sirven para clasificar las enfermedades. Es el ejemplo de la hepatitis autoinmune, que nos permite clasificarla en dos tipos según el perfil de anticuerpos (aparte de otras características clínicas): - LKM 1  Característicos de la hepatitis autoinmune tipo II, acompañado o no por LC-1. - ASMA y SLA  Característicos de la hepatitis autoinmune tipo I. AÑO PASADO: antes había un tipo 3, pero ya se ha integrado en el tipo 1. Chica diagnosticada de HAI con ASMA + débil (no se puede hacer biopsia hepática a una niña así con un ASMA débil a título 1:20). Tiene que ser a título alto, ya que un 30% de la población tiene niveles bajos. Página 13 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). 9. PREDICCIÓN DE LA ENFERMEDAD (IMPORTANTE) En ocasiones, nos pueden permitir predecir enfermedades, pero siempre teniendo mucho cuidado con la información que le damos al paciente. Nos podemos encontrar con problemas, ya que dan cosas muy raras. Por ejemplo, los ANA no sirven como marcadores predictivos a no ser que sean muy altos, tampoco un ASMA + a título 1:20 o unas parietales + tampoco nos dicen nada. Para que unos Ac específicos se conviertan en marcadores predictivos:  La enfermedad debe tener un largo periodo preclínico (enfermedades autoinmunes órgano- específicas).  Puedan ser prevenidas evitando los factores medioambientales que desencadenen el proceso o usando inmunoterapias que modulen el proceso destructivo antes del comienzo de los síntomas clínicos.  Si tenemos una persona con Ac anti endomisio y anti-transglutaminasa positivos sin clínica ni atrofia vellositaria, quitándole el gluten podemos prevenir el desarrollo de la enfermedad.  Características de los autoanticuerpos utilizados como marcadores predictivos: sensibilidad de predicción, especificidad de predicción (> 95%) y valor predictivo positivo muy elevados. Aun así, pueden pasar muchos años hasta que se desarrolle la enfermedad.  Ac antipéptido cíclico citrulinado (Ac anti CCP) fue el gran descubrimiento para la AR. Cuando se sospechaba que este Ac podría tener relación con el desarrollo de esta enfermedad, en EEUU, cogieron un banco de muestras del ejército de 10-12 años, en las que hicieron un estudio del suero guardado, la determinación de Ac antipéptido cítrico citrulinado. No había ninguno que en ese momento tuviese artritis reumatoide, pero todos los que tenían los Ac positivos terminaron desarrollando la enfermedad en un periodo de aproximadamente 20 años  alto VPP. Por tanto, si éste es positivo, lo que debemos hacer es seguirlo. Existen Ac tan específicos de una enfermedad que cuando aparecen hay que controlarlos, aunque la persona esté sana en ese momento. 9.1. ¿CUÁLES SON LOS MEJORES ANTÍGENOS CONOCIDOS QUE PUEDEN SER PREDICTIVOS? Página 14 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). Si estos Ac específicos se encuentran a niveles altos en personas jóvenes y sanas, entonces sí hay que seguirlos, ya que son muy específicos de ciertas patologías y habitualmente no suelen encontrarse elevados en dichos individuos. Sin embargo, en los ancianos la cosa cambia. Ejemplo: niño de 9 años, no tenía nada, pero al hacerle la serología sale toda la serología para diabetes positiva (los tres Ac), se piensan que es un error y se repite la prueba, pero vuelve a dar positivo por lo que se llama al endocrino infantil. El niño tenía antecedentes de celiaquía, pero nada más, no tenía glucosuria y la glucemia era normal. Ese niño probablemente en futuro desarrolle la diabetes. La diabetes es una de las enfermedades que más se asocia a la HLA, por eso se planteó hacerles a los hermanos de niños diabéticos una batería de anticuerpos y HLA, pero no quisieron porque no se puede hacer nada por retrasar la diabetes y no es necesario causar miedo en la familia pensando en el futuro del niño, puesto que no se puede remediar. Aunque el año pasado se aprobó por la FDA el primer fármaco, que es un Ac monoclonal anti-CD3, que retrasa el desarrollo de la diabetes en casos de niños como el hermano del que ya desarrolló la diabetes, si además ya tiene un poco de glucemia. Ahora hay programas de inteligencia artificial que dicen si un individuo tiene predisposición a padecer ciertas enfermedades. A partir de datos que recogen de test de salud. Las órgano-específicas son las más adecuadas y serían las más fáciles de detectar, pero hay veces que no se quieren usar, por ejemplo:  En la diabetes, se podrían usar los anticuerpos antiGAD-65 y antiIA-2A como factores predictivos en serología, sobre todo, en pacientes familiares directos de niños afectos con diabetes, pero no se quiere usar porque todavía no sabemos cómo prevenir la diabetes (aunque se están haciendo ensayos clínicos con vacunas). Entonces, los clínicos agobiarían a la familia con algo que tiene muchas posibilidades de producirse y es inevitable, por lo que prefieren no hacerlo (no es ético).  Hubo un caso de una niña con déficit de IgA y era celiaca, salieron uno anticuerpos ANCA muy positivos. En la tira de orina tenía proteinuria y se procedió a su ingreso. Cuando le iban a hacer pruebas le dio un fracaso renal agudo, si no hubiera estado ingresada hubiera perdido el riñón.  En otros casos como la celiaquía si se hace. Cada año se hace estudio de marcadores serológicos en los pacientes de primer grado que además tienen HLADQ2 o DQ8 para ver cómo van. Aquí es muy fácil prevenir: evitar el gluten. Así no se desencadena la enfermedad. Ejemplo: Un paciente con déficit de IgA los cuales asocian fenómenos o enfermedades autoinmunes  batería de Ac. Él pensaba que era celiaco porque su hijo lo era, porque se cansaba y porque comía mucho y estaba muy delgado. La clínica indicaba a ello y hay muchos factores de riesgo, pero no tenía celiaquía sino todos los marcadores de diabetes, salvo la insulina. Sin embargo, los niveles de glucosa estaban normales en el límite alto (108). - SOG alterada. No llega a límites de resistencia a la insulina, pero sí podemos hablar de insuficiencia insulínica (alta). - Medimos HbA1c  límite alto de la normalidad. Se deriva al endocrinólogo para ver que se hace con él. Por otro lado, dentro de las enfermedades sistémicas, si sale algún Ac positivo, hay que ir siguiéndolo porque no sabemos qué puede pasar realmente en el paciente. Página 15 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). 9.1.1. CASO CLÍNICO Lactante de 20 días de edad que acude al pediatra por la aparición de una lesión redondeada en el muslo izquierdo, con coloración morada, rodete rojo sobreelevado y síntomas asociados. A las 48h se detecta otra lesión más en la espalda y otras dos en la cabeza, por lo que se decide control analítico y vigilancia a la semana, donde viene con más lesiones. - AP: nada de embarazo de riesgo, parto por cesárea, lactancia artificial, sin hermanos, madres sin antecedentes de interés (solo síndrome del túnel carpiano). Esta sana. - DD: con dermatitis seborreica, dermatitis atópica, tinea corporis, psoriasis, urticaria, vitíligo, granuloma, sífilis, eritema exudativo morbiliforme, LES neonatal… - Se consulta a la dermatóloga, la cual pide ANAs. Estos dan positivo y muy altos con Ac antiSSA y antiSSB también positivos altos con antiDNA normales y valores de complemento normales. Este niño parece que tiene una enfermedad sistémica autoinmune, la cual no sabemos si es suya o de la madre (aunque parece sana) pero el niño es muy pequeño como para haber desarrollado la enfermedad. A la madre se le hace una analítica no tiene nada y da exactamente lo mismo: le dan los ANAs más positivos y tiene el mismo patrón de genes positivos que el niño. - Se manda al niño al cardiólogo infantil porque tiene SSA+ que se relacionan con bloqueo cardiaco congénito y al reumatólogo. - La madre va al reumatólogo porque han acabado diagnosticándole una conectivopatía. La niña tiene un lupus neonatal transmitido por la madre. Al año, ya casi se le había negativizado todo y no tenía otras patologías relacionadas (por suerte, no había bloqueo cardiaco congénito). A los dos años, ya se había negativizado todo. A la madre no se le había diagnosticado del lupus que tenía. Por eso es importante hacer control a las embarazadas de tiroiditis autoinmunes, porque puede pasar al feto y también en las mujeres con lupus con Ac antiSSA +, porque también pasan al feto causando un bloqueo cardíaco congénito. Página 16 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). 9.2. INDICACIONES DEL SCREENING DE AUTOANTICUERPOS Hay que hacer screening en determinados grupos de riesgo, no a toda la población. 1. En las embarazadas hay que hacer screening de tiroiditis autoinmune con anticuerpos antitiroides. Hay que hacer un control. 2. En pacientes embarazadas con lupus, hay que hacer un screening de antiSSA, que son los que pasan al feto y le producen el bloqueo cardíaco congénito, por eso hay que controlarlos. 3. También en otras enfermedades en las que los Ac pueden pasar a través de la placenta y ocasionar enfermedades en el niño: pénfigo, penfigoide, anemia hemolítica, trombocitopenia autoinmune, miastenia gravis neonatal, lupus cutáneo neonatal (mirar, también anti-SSB). Además: I. En pacientes con otras enfermedades autoinmunes (a los DM siempre se les hace las pruebas de tiroiditis y celiaquía; en HAI se puede asociar enfermedad celiaca). Siempre hay grupos de enfermedades que suelen ir juntos.A los diabéticos se les hace screening de casi todo, incluido la celiaquía. II. En familiares de primer grado y factores genéticos predisponentes. En caso de enfermedad celíaca, ya que puede haber celiaquía asintomática que no esté dando la cara. III. En pacientes que presentan inmunodeficiencias mediadas por anticuerpos (déficit absoluto de IgA y otras inmunodeficiencias primarias). En la evolución de un paciente ID se han pillado enfermedades autoinmunes antes de que se manifiesten clínicamente. IV. En el síndrome de Down. 4. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS revisar Cada vez se usan más monoclonales. Esto es lo único que ha dicho. 1. Drogas antiinflamatorias. Los corticoides son el tratamiento de elección. 2. Inmunosupresores. Sobre todo, en las enfermedades más agresivas, como las vasculitis o la artritis reumatoide. CsA (ciclofosfamina), FK506, MMF, sirolimus. a) Bloqueo de la activación de LT por bloqueo en la síntesis de IL-2. 3. Agentes biológicos  anitcitoquinas, homólogos receptores de citoquinas, antiCD20. Aquí incluimos los Ac monoclonales como el rituximab y otros –umab (belimumab) que inhiben la activación del linfocito B. Los que más se está usando. 4. Plasmaféresis. En el caso del síndrome de Goodpasture o las vasculitis. Disminuyen los niveles de CI circulantes. 5. Inmunoglobulinas intravenosas a dosis altas. 6. Trasplante autólogo de células madres. b) Inducción de la tolerancia. Esto es lo que se debe intentar conseguir en pacientes celiacos por ejemplo o en la esclerosis múltiple. Consiste en administrar Página 17 de 18 TEMA 37: Errores en la inmunidad (II). pequeñas dosis de Ag para inducir la tolerancia del organismo frente a esas proteínas, creado autoAg. Sería como una vacuna inmunológica. c) Administración oral de antígenos. d) Administración de formas alteradas de autoantígenos. Estos ensayos se han hecho con la diabetes y la insulina, pero no han llegado a buen puerto. 5. PREGUNTAS (AÑO PASADO) NO 2024 1. De las siguientes situaciones, ¿cuál es la menos sugerente de enfermedad autoinmune actual? a) Mujer de 40 años con Ac antinucleares a título bajo. b) Varón de 68 años con Ac anti-transglutaminasa a título medio. c) Mujer de 4 años con Ac antinucleares a título bajo. d) Varón de 68 años con Ac anti citoplasma de neutrófilos con especificidad MPO (anti mieloperoxidasa) e) Varón de 15 años con Ac anti Actina. Respuesta: A, ya que en mujer con 40 años con edad fértil es muy común que estén positivos (un 30% con una sensibilidad del 90% pueden dar positivo). 2. Respecto a la predicción de padecimiento de enfermedad autoinmune, ¿a quién y de qué habría que hacer despistaje? a) A todas las mujeres en edad fértil, despistaje de enfermedades sistémicas autoinmunes. b) A los recién nacidos de madres con Lupus, detección de Ac antiSSA/Ro. c) A pacientes con déficit de IgA, despistaje de celiaquía. d) A embarazadas despistaje de esclerosis múltiple. e) Son correctas b y c. Respuesta: E. 3. De los siguientes autoAc, ¿cuál no se considera útil para el seguimiento de su enfermedad asociada? a) Ac anti-músculo liso en la Hepatitis Autoinmune. b) Ac ant DNA nativo en el LES. c) Ac antiMBG en síndrome de Good-Pasture. d) Ac antiMPO en la vasculitis tipo Poliangitis microscópica. e) Ac anti transglutaminasa tisular IgA en la enfermedad celiaca. La A: va a ser positivo y da igual que este mejor. Página 18 de 18 2023- 2024 MedAlternativa TEMA 40: EXCESOS DE LA INMUNIDAD. HIPERSENSIBILIDAD. 1.1. INTRODUCCIÓN Los inmunólogos no hacen nada de lo que se va a hablar en este tema, porque lo llevan los alergólogos. Son pruebas de laboratorio automatizadas. La alergia es muy frecuente y es un error del sistema inmune (SI), el cuál se equivoca porque responde en exceso a sustancias inocuas a las que no debería responder. Es una patología muy prevalente en países desarrollados (30-45%). En agosto de 2023 sacan estas 3 primeras definiciones más nuevas y completas. Ante la alergia, como fenómenos alérgicos, era el tipo I y el resto eran reacciones de hipersensibilidad. Ahora esto se ha extendido: Alergia: es una reacción anormal o exagerada a agentes exógenos y que involucra a varios tipos de reacciones inmunomediadas por anticuerpos y células inmunes, alteraciones tisulares y alteraciones metabólicas (esto es lo que han añadido este año a la definición), que se manifiestan con síntomas respiratorios, dérmicos, oculares, gastrointestinales y otros, incluida la anafilaxia. Anafilaxia: es una reacción alérgica sistémica grave que suele ser de aparición rápida y a veces mortal. Atopia: aunque muy arraigado, tiene uso limitado en la actualidad ya que se basa principalmente en la definición sintomática de enfermedades y no representa la actual comprensión de la fisiopatología (en esta nueva definición se cargan un poco a la tendencia personal y familiar). En 2001, Johansson definió la atopia como “tendencia personal o familiar de desarrollar asma, rinoconjuntivitis o dermatitis por sensibilización a alérgenos”. Individuos con atopia tienden a tener niveles más altos de anticuerpos. La intolerancia es la reacción anormal y reproducible frente a alimentos, producida por mecanismos patogénicos desconocidos que se pueden intuir. Siempre a los alimentos. La más destacada es la intolerancia a la lactosa como un déficit de lactasa. Se dan por mecanismos metabólicos diferentes. Las reacciones de hipersensibilidad, es la respuesta inmune exagerada o inapropiada frente a sustancias normalmente inocuas. El 15% de la clase seguro que tiene alergia, y sino a lo largo de la vida lo desarrollará. o Se manifiesta en el 2º contacto frente al Ag (es una norma importante) que produce la hipersensibilidad (puede ser el 1º porque se queda ahí dentro el Ag como en la HS tipo IV). Puede ser frente a cualquier cosa: polen, pelos de animales, frutos secos, veneno de insectos. 1 2023- 2024 MedAlternativa o Se clasificaron en 1963 por Gell y Coombs en 4 grupos, y esto se ha mantenido hasta prácticamente ahora. Tipos: ✔ Tipo I. Inmediata (mediada por Ig E). (+ importante ). ✔ Tipo II. Citotóxicos dependientes de anticuerpos. ✔ Tipo III. Mediada por IC (inmunocomplejos). ✔ Tipo IV o retardada. Mediada por Linfocitos T. Para provocar una infección por trasplante. El sistema inmune funciona siempre igual, cuando da una patología el cuerpo o es por inmunocomplejos o es por activador citotóxica directa o es por células T que se cargan las cosas. La inmunidad innata se mete en todos sitios, cuando hay una reacción anómala frente a los propios organismos se denomina autoinflamatorio, y aquí se llama hipersensibilidad innata. Los mecanismos son los tipos pero tienen diferente inmunopatología. En agosto de 2023 salió una nueva nomenclatura que servirá para el futuro y la explica un poco más abajo. En esta nueva clasificación la alergia es de todos los tipos. Se consideran algunas enfermedades autoinmunes como enfermedades alérgicas. Los tres tipos clásicos siguen siendo los mismos: El tipo I mediado por IgE, el tipo II de ac citotóxicos y el tipo III de inmunocomplejos. Tipo IV, se desglosa. Son 3 respuestas inmunológicas mediadas por linfocitos T: ○ Tipo T1: Mediada por linfocitos Th1. Es la hipersensibilidad tipo IVa. ○ Tipo T2: Mediada por Th2. Es la hipersensibilidad tipo IV b. ○ Tipo T3: Mediada por Th17. Es la hipersensibilidad tipo IV c. Menciona que en la parte de abajo de la tabla vienen las patologías de cada tipo, y que hay que fijarse en que muchas de las tipo 4 aparecen también en las de tipo I, II y III. Esto se debe a que la tipo IV b realmente la tipo I cuando se ha cronificado y empiezan a actuar más células de la cuenta. Los siguientes tipos son mecanismos que involucran a los tejidos, se producen indirectamente dentro de los tejidos: 2 2023- 2024 MedAlternativa Tipo V, epitelial: Ahora está de moda. Tipo VI, metabólica: Que parece que se produce por disregulación de los metabolitos del microbioma. Tipo VII, inducida por drogas: Drogas u otras sustancias químicas. Esto todavía no está por desarrollar. Muchas de las enfermedades por hipersensibilidad comparten varios tipos de mecanismos, por ejemplo, el asma, al principio es una hipersensibilidad tipo I y cuando se cronifica es una hipersensibilidad IV b, parece también en la parte epitelial, porque se producen una serie de manifestaciones a este nivel que también participan. Hablan no solo de patologías asociadas a un tipo de hipersensibilidad sino patologías que tienen muchos tipos de hipersensibilidad. Académicamente nos va a explicar más bien el tipo antiguo, pero lo va a ir mezclando. Desde lo que ya se sabe va a ir mezclando términos nuevos. 2. HIPERSENSIBILIDAD TIPO 1 Se puede producir frente a casi cualquier cosa que tengamos en la naturaleza. Este tipo está en las dos clasificaciones, la antigua y la nueva. 2.1. MECANISMO PATOGÉNICO DE LA ALERGIA Este apartado lo explica entero sobre la imagen. 3 2023- 2024 MedAlternativa 1. Entrada del alérgeno (Ag). La piel, el pulmón y el intestino son las vías de entrada. 2. Exposición del alérgeno a las células dendríticas (forman parte de los fagocitos, captan a los alérgenos), que son las células presentadoras de Ag por excelencia. Son las encargadas de la inmunidad específica. Las células epiteliales, son puñeteras, son como células inmunes, se alteran con el alérgeno (por la microbiota, porque han sufrido una agresión por algún producto, por lo que sea), en ese momento empiezan a sintetizar citoquinas, llamadas alarminas. Tenemos las alarminas por un lado y las células dendríticas cargadas con el antígeno por otro. Las alarminas van a activar a células linfoides innatas (IL C2), también van a activar citoquinas que activan a las células dendríticas. 3. Las células dendríticas presentan una molécula HLA, en este ambiente donde hay citoquinas (como la IL-4 y la IL 21) se va a favorecer la diferenciación de las células de origen a células Th2, y además las células Th foliculares del ganglio linfático van a hacer que las células B, con las que se encuentran presentando el antígeno, en lugar de fabricar Ac de isotipos IgG, que sería lo normal, fabrique anticuerpos de isotipo IgE. 4. Esto es tan importante como que vamos a tener IgE específicos dirigidos frente al alérgeno y que se van a pegar a los receptores de la cadena pesada de la IgE del basófilo y del mastocito. Tenemos por ahí células Th2 reactivas circulantes. Así ya tenemos la sensibilización, hasta ahora no ha pasado nada, solo nos hemos sensibilizado, porque el alérgeno lo hemos destruido. Hasta aquí la primera parte de la imagen explicada, y sigue con la parte “effector phase”. 5. Hay 2 opciones: No re-exposición. Si hay re-exposición ya está toda la maquinaria en marcha. Tenemos a los mastocitos y los basófilos que tienen la IgE pegada y que cuando llegue el alérgeno se va a unir a dos (se tienen que unir a dos moléculas a la vez, van de dos en dos). Se va a producir la desgranulación del mastocito y además se van a empezar a sintetizar más cosas. Lo peor es la secreción de IL-5, que además se cronifica, se produce por parte de los Th2 y por parte de la ILC2. La IL-5 es es un potente quimiotáctico y activador de eosinófilos, es una célula muy dañina que cronifica la enfermedad y además produce sustancias catiónicas muy potentes que destruyen mucho. Aquí se completa la fase efectora de los mecanismos de hipersensibilidad tipo I, SIEMPRE EN EL SEGUNDO CONTACTO. 2.2. CÉLULAS IMPLICADAS Células secretoras de citoquinas tipo 2: Th foliculares en órganos linfáticos, Th2 y ILC tipo 2 en tejidos. Mastocitos. Basófilos. Eosinófilos. Los mastocitos son células que se parecen muchísimo a los basófilos, pero son células distintas, tienen diferente origen. Pero se parecen porque los factores de crecimiento son los mismos, la expresión de receptores de la cadena pesada de IgE usa factores parecidos y además contienen los mismos gránulos. Se diferencian en donde están y la esperanza de vida. Los eosinófilos son mucho más distintos en todos los aspectos. Lo más importante es que usa la IL-5 que se cronifica. Las sustancias tóxicas que tienen en los gránulos también son distintas. 4 2023- 2024 MedAlternativa CARACTERÍSTICAS MASTOCITOS BASÓFILOS EOSINÓFILOS Sitio principal de Los precursores de la Médula ósea Médula ósea maduración médula ósea maduran en el tejido conectivo y los tejidos mucosos Ubicación de las celdas Tejido conectivo y tejidos Sangre Sangre (aproximadamente mucosos. (aproximadamente 2% de los leucocitos 0,5% de leucocitos en sanguíneos), reclutado en sangre), reclutado en tejidos tejidos Esperanza de vida Semanas a meses Días Días a semanas Factor principal de Factor de células madre, IL-3 IL-6 crecimiento y IL-3 diferenciación (citocinas) Expresión de Fc RI Elevado Elevado Bajo Contenido principal de Histamina, heparina y/o Histamina, condroitín Proteína básica principal, gránulos condroitín sulfato, sulfato, proteasa proteína catiónica proteasas eosinófila, peroxidasas, hidrolasas, lisofosfolipasa 2.2.1. REGULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE IgE (NO DADO) Las citoquinas presentes en el medio determinan el subtipo Th (th1/th2) al que evolucionarán las células Th0, y por tanto el isotipo de Igs que van a producir los linfocitos B. Si tenemos un Ag (alérgeno) que se presenta por definición se debería producir respuesta Th1 en un ambiente de citoquinas adecuado que es la IL-12. Las IL-12 van a producir que Th0 se diferencie a Th1, siendo ésta la respuesta adecuada, ya que se activan los linfocitos B productores de IgG1 (más frecuente) por IL2 e interferón gamma. Pero si el ambiente no es propio (fundamentalmente exceso de higiene y contaminantes ambientales), el individuo tendrá un exceso de IL-4 e IL-13 (en lugar de IL-12), y el mastocito a través de IL-4, hace que la célula B produzca IgE que es la que se va a pegar al mastocito y además a través de la IL-5 se produce el paso de linfocitos Th0 (o Th naive) a Th2, todo ello va a generar eosinofilia. Es decir, que estas células Th2, no solo van a activar a las células B por las IL4 e IL13, que van a producir en este caso IgE, sino que también a los mastocitos mediante las IL4, IL3, IL13 e IL10 y a los eosinófilos por la IL5. A su vez, estas dos vías se contraponen entre sí, es decir existe una retroregulación: si se activa una inhibe la otra. SI tenemos una Th2 por lo que sea, se va a inhibir la TH1 con lo que la anterior se perpetua y se hace crónico. 5 2023- 2024 MedAlternativa Por otra parte, las Th2 también van a intentar inhibir el paso a Th1 mediante IL10 e IL4. Y a su vez el Th1 junto con el interferón gamma inhiben la activación de la Th2 por las células presentadoras de antígenos. Por tanto, siempre va a predominar un tipo. La vacunación para las alergias lo que busca es potenciar la respuesta Th1, para que se produzcan IgG que impidan que el alérgeno se una a los mastocitos y desencadene la respuesta alérgica. 2.3. FENÓMENOS BIOQUÍMICOS DE LA ACTIVACIÓN DE MASTOCITOS Los mastocitos se activan por el entrecruzamiento de moléculas de FcsRI, lo que ocurre por la unión de Ag multivalentes a dos moléculas de IgE unidas a los receptores para el Fce. En un sujeto alérgico a un antígeno particular, una gran proporción de la IgE unida al FceRI (activador, el tipo II es inhibidor) en la superficie de los mastocitos es específica frente a ese antígeno. La exposición al antígeno entrecruzará suficientes moléculas de IgE como para activar al mastocito. Cuando se une el alergeno a dos moléculas de IgE que está en el mastocito o en el basófilo empieza a desencadenar una cascada enzimática con activación de tirosin quinasa, liberación de calcio intracelular, etc. Que va a producir 3 cosas muy importantes. Esto desencadena alteraciones bioquímicas MUY IMPORTANTES: Liberación de mediadores/gránulos preformados, están ya hechos, no tiene que hacerlos el mastocito. Es la más rápida, aparece al minuto de exponerse al antígeno, son lo que vemos como ojos rojos, hinchados, tosiendo, crisis de asma etc. Se activa la fosfolipasa2 que activa la vía del AA (ácido araquidónico) para producir PG (prostaglandinas) y Leucotrienos. Tardan un poco más y son importantes en el desarrollo de todos los síntomas. Lo tercero: Se activa la expresión de genes de citoquinas que van a producirse por esa activación a citoquinas que va a amplificar el proceso inflamatorio. Van a liberar citoquinas (IL-4, IL-5, etc) para mantener la respuesta de hipersensibilidad durante mucho tiempo y cronificarla. TRADUCIDO EN TIEMPO: 1. Fase inmediata (minutos): Producida por las aminas vasoactivas y mediadores lipídicos preformados en el mastocito → vasodilatación, congestión y edema. 2. Fase tardía: de 2 a 24h. ¡CUIDADO! A esto es a lo que la nueva nomenclatura llama hipersensibilidad tipo IV b, a la fase tardía en la que 6 2023- 2024 MedAlternativa se han cronificado todas las células. Quimiocinas implicadas en los procesos inflamatorios generados durante las alergias de tipo I, a parte de la interleuquina 5. Las quimiocinas participan en el reclutamiento y favorecen la desgranulación de los eosinófilos, uno de los principales responsables del daño que se produce durante la reacción tardía. Los efectos biológicos de estos vasodilatadores son: ✔ Aminas vasoactivas preformadas en el mastocito como la histamina, y los mediadores lipídicos como las prostaglandinas y leucotrienos, que producen todos los cuadros que se pueden producir en los fenómenos alérgicos: Vasodilatación y rotura vascular. Permeabilidad vascular. Broncoconstricción. Hipermotilidad intestinal: dolor por espasmo intestinal. ✔ Citoquinas y otros mediadores lipídicos (PGs y LTC) aumentan la Inflamación ✔ Triptasas. Rotura tisular. Se usa en el déficit de c1 inhibidor por activación exagerada del complemento, simulando un cuadro de urticaria o HS tipo 1. Se liberan proteínas catiónicas altamente tóxicas. Muchas veces en los síndromes de hiperIgE que no se distingue si es un paciente con una dermatitis atópica grave, con una IgE por las nubes, de más de 5.000, o es un síndrome de hiperIgE, que es una inmunodeficiencia, se mide la triptasa que se libera durante los fenómenos alérgicos y también está aumentada, y en el síndrome de la hiperIgE, NO estaría aumentada. ✔ Eosinófilos. Eliminación de parásitos (además de cargarse las células donde están estos parásitos) y daño tisular. Son muy destructivos. Liberan proteínas catiónicas. Muchos de los fármacos que utilizamos para combatir la alergia atacan a los mediadores. 2.4. HISTOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL 1. Vía de entrada respiratoria: La luz del bronquio la encontramos pequeña por broncoconstricción y llena de moco en el bronquio asmático, que se diferencia del normal en el que lo vemos claro. El músculo liso (no produce movimiento) ha engordado al igual que la membrana lo que producirá dificultad de paso y rigidez bronquial. 7 2023- 2024 MedAlternativa Hipertrofia de la capa muscular en el patológico.Submucosa con infiltrado inflamatorio.Membrana basal engrosada. La mucosa está infiltrada. Exceso de secreción de mucosas Está lleno de eosinófilos que van a producir el cuadro inflamatorio. 2. Vía de entrada digestiva: Peculiaridades: Las fresas tienen sustancias que se unen a mediadores de los mastocitos e inducen la degranulación sin necesidad de la IgE. Los síntomas dependen de la puerta de entrada, pero en el caso de la digestiva, hay prurito y urticaria porque aparte de depender de la vía de entrada depende de hasta dónde lleguen, y en el caso de los alérgenos digestivos se absorben y pueden llegar a la piel y ahí pueden provocar procesos de inflamación vasodilatación, etc. Los alimentos producen habones importantes a la hora o 2 horas de haber ingerido, la diarrea puede ser inmediata. 3. Vía de entrada intravenosa. Lo más grave de todo es la anafilaxis sistémica, el shock anafiláctico. Se produce por una entrada brutal de alérgeno a sangre, que se va a unir a todas las células perivasculares que están sensibilizadas y va a producir una VD generalizada con caída de la PA y colapso circulatorio. 2.5. FACTORES DE RIESGO PARA LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS ATOPIA: Se puede considerar un factor de riesgo si consideramos que hay una tendencia a la enfermedad atópica, por ejemplo, familias enteras. EDAD: más común en niños que en adultos. Los niños están desarrollando su sistema inmune y puede ser más común. Hay veces que en adultos, debido a los contaminantes ambientales, muchas veces, los niños que no han sido alérgicos desarrollan una enfermedad alérgica con el tiempo, porque dañan la mucosa y favorece la entrada de las alarminas y patógenos. SEXO: más común en hombres que en mujeres. TAMAÑO FAMILIAR: menos común en familias numerosas. Porque se contacta con más microorganismos normales, que previenen alergias, ya que como la alergia es una disfunción del sistema inmune, si este sistema se desarrolla más, se previene. REDUCIDA EXPOSICIÓN MICROBIANA EN PAÍSES DESARROLLADOS: Hipótesis de la Higiene de la primera clase. TABACO: fumar de forma activa o pasiva. Porque daña la mucosa y eso favorece las reacciones alérgicas. ALTOS NIVELES DE EXPOSICIÓN ANTIGÉNICA. FACTORES DIETÉTICOS: malnutrición intrauterina parece que actúa como factor de riesgo. 2.6. FACTORES IMPLICADOS EN EL DESARROLLO DE LA ATOPIA Factores genéticos: los que pueden modificar la respuesta inmune. o Los mecanismos genéticos regulan tres aspectos de la respuesta alérgica ✔ Los niveles de IgE total. ✔ La respuesta específica al alérgeno. ✔ La hiperrespuesta general. o Existen determinadas regiones cromosómicas que parecen estar involucradas en la producción de hipersensibilidad tipo I (Este año no ha dicho nada de lo de abajo). ✔ Cromosoma 5-4 (Vía Th-2). Genes que codifican 8 2023- 2024 MedAlternativa IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12 e IL-13 que podrían regular la producción de IgE. ❖ El gen IL-4 es el candidato + importante como causa de atopia. ❖ Genes del receptor beta-2-adrenérgico. Presenta mutaciones que podrían estar relacionadas con un incremento de la hiperreactividad bronquial. Cromosoma 14: ❖ GENES DE TCR: el polimorfismo del gen Va8.1 está asociado con elincremento de respuesta IgE a determinados alergenos ✔ Cromosoma 6: ❖ Gen TNF-alfa. Diversas formas polimórficas de este gen podrían estar asociadas con la patogénesis del asma. ❖ Sistema HLA (y genes de respuesta inmune asociados). Asociación entre distintos alelos DR y determinados alérgenos: DRB1*1 ag. De la avena DRB1*03 epitelio de gato y acaros DRB1*1501 alérgenos al polen Estas moléculas se unen particularmente bien al alérgeno, aumentando la probabilidad de respuesta de IgE Haplotipos de hiperrespuesta: HLA-B8. Dw3 ✔ Cromosoma 11: ❖ Marcadores de la región 11q13. Relacionadas con atopia e hiperrespuesta bronquial. ❖ Gen del Fc-epsilon R1-B. Diversas polimórficas de este gen podrían estar asociadas con la elevación de la IgE específica, la hiperrespuesta bronquial y cutánea. Se desarrollan enfermedades alérgicas. Alteración de células T. Fallo del desarrollo normal del sistema inmune en la infancia. o Alteraciones de los mecanismos de supresión o Desequilibrio th1/th2. Contaminantes medioambientales. En las ciudades hay más fenómenos alérgicos que en el campo por los contaminantes que nos dañan la mucosa continuamente. Son: Dióxido de sulfuro, óxidos de nitrógeno y otros pueden aumentar la permeabilidad de las mucosas y favorecer la entrada de los alérgenos. La exposición a los microbios ambientales durante la primera infancia reduce el riesgo de sufrir alergias. Infecciones respiratorias víricas y bacterianas predisponen al desarrollo del asma o exacerbaciones del asma preexistente. 2.7. TIPOS DE ALÉRGENOS Y RESPUESTAS Lo primero que hay que hacer cuando tienes a un paciente en consulta es preguntarle si es alérgico a algo. Sobre todo si es alérgico a algún medicamento. ENFERMEDAD TIPO DE ALÉRGENO RUTA DE ENTRADA RESPUESTA Rinitis alérgica, asma Polen, resto de insectos o Respiratoria Edema e irritación de la bronquial animales de compañía mucosa nasal o bronquial Alergia alimentaria Leche, huevos, pescado Digestiva Vómitos, diarrea, prurito, urticaria Inflamación local Picaduras de insectos, Subcutánea VD local, edema local 9 2023- 2024 MedAlternativa pruebas cutáneas de alergia Anafilaxis sistémica Medicamentos (penicilina), Intravenosa. Edema, vasodilatación, venenos de avispas y oclusión traqueal, abejas. colapso circulatorio, muerte 2.8. CAMBIOS DE LA ALERGIA: CON EL PASO DEL TIEMPO Evolución de la alergia: Con el tiempo, la alergia experimenta cambios dinámicos, y el término “evolución de la alergia” se utiliza a menudo para describir esta progresión característica de la enfermedad. En una secuencia típica de evolución de la alergia, la sensibilización y los síntomas visibles generalmente se caracterizan por: Aparición en intervalos de edad específicos. Persistencia durante varios años. Tienden a disminuir espontáneamente con la edad. 2.9. “MARCHA ALÉRGICA” (NO DADO) Las alergias evolucionan de forma constante, por lo que los desencadenantes y los síntomas pueden cambiar con el tiempo, en general, los bebes y niños pequeños están expuestos a unos alérgenos distintos de la media del adulto. Por esto: Niños con alergias cutáneas. La aparición de las alergias respiratorias es lo más tardío que puede aparecen en los niños. LO PRIMERO SON FENOMENOS GASTROINTESTINALES Y ECZEMAS. Adolescentes y adultos se desarrollan fenómenos asmáticos, rinitis… Es muy normal que en una persona que nunca ha tenido nada aparezca con rinitis a los 40 años, o asma bronquial a los 34 años, de repente, debido a que hay factores desencadenantes que han inducido en los factores genéticos predisponentes que favorece que se produzcan los fenómenos alérgicos. 2.10. DIAGNÓSTICO DE LA ALERGIA 1. Hª clínica: síntomas, antecedentes o historia familiar y hábitos de vida (casa con humedad, sin humedad, moqueta, peluches, fumador activo o pasivo). En déficit de C1 inhibidor, pedir diario de vida. Dónde viven, si tienen humedades, si tienen moquetas, si son niños, si tienen muñecos de peluche, TODO hay que preguntarlo, porque son un acúmulo de ácaros enorme. También preguntar dónde viven, si hay mucha contaminación. 2. Pruebas cutáneas (pruebas in vitro): Se basan en reproducir en la piel la respuesta inflamatoria alérgica. Los alérgenos a probar se seleccionan, de acuerdo a la Hª clínica del paciente y la prevalencia de la sensibilización en su hábitat. Se realiza depositando una gota de alérgeno sobre la piel del paciente y sobre cada gota se presiona una lanceta (control negativo suero fisiológico; control positivo alérgeno). Si en el lugar en el que se ha 10 2023- 2024 MedAlternativa depositado el alérgeno aparece una reacción cutánea en forma de habón, significa que el paciente reacciona al alérgeno y que este puede ser el responsable de determinados síntomas. Se considera positivo cuando es mayor de 3 mm. Esta prueba no funciona si viene un paciente medicado con anti histamínicos. o No se deben realizar con clínica florida o sintomática porque alteran el resultado ni cuando el paciente toma antihistamínicos porque corta todas las reacciones. 3. Cuantificación de IgE (no muy importante) + determinación de IgE específica del alérgeno o alérgenos sospechosos de causar síntomas (se detectan partes específicas). (más importante). o IgE frente a trigo, avellana, pelo de gato, huevo o clara de huevo (hemos pasado de hacer esto con la sustancia completa) al dx molecular. 4. Diagnóstico molecular. Se mide individualmente la sensibilización frente a los componentes alergénicos, lo cual ayuda a localizar, a un nivel molecular exacto, a qué componente está sensibilizado el paciente (hay incluso componentes comunes a los 3, se pueden desarrollar reacción frente a estos componentes alérgicos a fruta, cereal y cacahuete). Se hacen vacunas con los componentes Ag específicos para cada paciente: o Se realiza de forma independiente. o Mediante Microarrays: ensayos múltiples cuando de una vez se hacen mil pruebas: cada pocillo tiene un alérgeno. A través de una serie de reacciones de laboratorio sabremos frente a que componente alergénico es positivo ese suero. Con una gotita de suero en una plaquita vemos esto. o Lo que tiene que quedar claro es que se hace diagnóstico molecular frente a los componentes de las sustancias no hacia la sustancia completa. Con lo que aquí podremos ver si ese componente alérgeno lo contienen más sustancias. Caso de un hombre camarero de 33 años, con dermatitis atópica grave, le salían abscesos por escitalopram constantemente. Lo remitió el alergólogo para descartar síndrome de hiperIgE. Este síndrome tiene una serie de puntos que deben de cumplirse para su diagnóstico, y si no los tienes no es eso. Este chico no tenía este síndrome. Estaba engañando a la alergóloga. Resulta que era alérgico a un alimento, pero ese alimento tenía un extracto antigénico específico que compartía con la marihuana que se fumaba todos los días. Estaba cada día peor porque no dejaba el alergeno. Al final, como no dejaba de fumar, como estaba muy muy mal, y con mucho estrés se le puso un monoclonal anti IL-5 que le fue bien. 5. Pruebas de provocación. NO SE USA, no es importante. Se pone en contacto al paciente con la sustancia sospechosa, con la finalidad de que se produzcan los síntomas que presenta el órgano de choque. Es decir, ver si aparece o no la alergia. Son útiles para alergia a medicamentos (quedan ingresados pueden dar shock anafiláctico), alimentos y aditivos. 6. Test de desgranulación de basófilos, para alergia a medicamentos. Si cogemos sangre del individuo frente al alérgeno. Si hay sensibilización se desgranulan y por citometría de flujo aparecen marcadores específicos frente al alérgeno. 2.11. TRATAMIENTO DE LA ALERGIA (IMPORTANTE PARA EL EXAMEN LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS) Medidas de control ambiental. El 1º paso del tratamiento es evitar el contacto con las sustancias que provocan la reacción alérgica. Si es por ácaros quitar alfombras, peluches, etc. 11 2023- 2024 MedAlternativa Tratamiento sintomático. Antihistamínicos (es el más común), corticoides, broncodilatadores, adrenalina (en última instancia) y antileucotrienos. Terapias biológicas. Aprobados para asma grave y urticaria y en investigación para su uso en rinitis, dermatitis atópica, alergia a alimentos y a himenópteros. o 1) ¡¡¡Ac monoclonal frente a IgE, bloqueando la unión de IgE con el alérgeno (OMALIZUMAB) para asma grave y urticaria!!! o 2) Ac monoclonal frente a IL -5 (MEPOLIZUMAB Y ROSLIZUMAB) para asma grave eosinofílica. o 3) Ac monoclonal frente a IL-5R (BENRALIZUMAB) para asma grave eosinofífico. o 4) Ac monoclonal frente a IL-4R/IL-13R (DUPILUMAB) para el tratamiento alternativo de la dermatitis atópica. Inmunoterapia (son vacunas para la alergia). Administración repetida y creciente de alérgenos específicos a pacientes con enfermedades mediadas por Ig E. El mecanismo de acción se ha intentado hacer para enfermedades AI y para celiaquía. Dar pequeñas dosis del alérgeno en cuestión para crear una especie de tolerancia y no se produzca la enfermedad. o Normalmente la duración del tratamiento es de 3 a 5 años, no valen para todas las alergias solo para la sensibilización del polen, los ácaros, epitelios de animales y venenos de avispas y abejas. o El mecanismo de acción es que disminuye la respuesta inflamatoria con lo que mejora los síntomas, induce una tolerancia específica y duradera, porque aumenta los linfocitos T reguladores, que esto disminuye las Th2, e induce citoquinas inhibidoras como la IL10 y el Tgfbeta, y cambia el patrón de TH2 a TH1, para que se produzcan células plasmáticas productoras de IgG1 y IgG4. o Cuando se pone la vacuna al principio hay un aumento de IgE, se incrementa la IgG4 y disminuye la reactividad. o La IgG a través del Fc-gamma-RII del mastocito e inhibe su desgranulación (no es activador). Estos son los mecanismos de acción de la IT. o Resumen: Al principio aumenta la IgG pero luego baja, por eso los niveles de IgG no predicen la duración de la eficacia. A partir de aquí lo da todo muy rápido, en 10 min. 3. HIPERSENSIBILIDAD TIPO 2 Mediada por anticuerpos IgG que actúan sobre sustancias en principio inocuas, que están sobre el tejido. 12 2023- 2024 MedAlternativa Ej: El alérgeno y se va a unir a, por ejemplo, un hematíe, formando un neoantígeno que se dirige contra el alérgeno (penicilina) pero que, en el proceso, van a destruir al hematíe, habiendo una anemia hemolítica. Típico, por tanto, reacción a la penicilina. Los mecanismos patogénicos son los siguientes: □ A través de receptores de Fc en diversas poblaciones celulares. □ Acción fisiológica sobre estructuras. □ Activación del complemento. La destrucción puede estar mediada por inmunocomplejos, fagocitosis extravascular por macrófagos o lisis por células NK mediante mecanismo de citotoxicidad mediada por Ac, o la famosa hipersensibilidad tipo V por choque de los receptores. Quiere que sepamos que existe un paralelismo entre los glomerulonefriticos hipersensibilidad tipo II y las enfermedades autoinmunes por ese mismo mecanismo, y los glomerulonefriticos hipersensibilidad tipo III y las enfermedades autoinmunes por ese mismo mecanismo. Para entender esto nos explica lo siguiente: Vemos un anticuerpo anti-membrana basal glomerular producido por una enfermedad autoinmune en la que se genera mucha más destrucción y además los depósitos de la membrana basal son lineales. Esto sería lo mismo que una nefritis producida por hipersensibilidad tipo II. La imagen de la hipersensibilidad tipo III sería aquella en la que se producen inmunocomplejos circulantes que se fijan a las estructuras además de neutrófilos y en la que se producen grumos. De esta forma, además de como dijimos antes las glomerulonefritis, tenemos muchas otras enfermedades que se producen por inmunocomplejos en la tabla de abajo. 4. HIPERSENSIBILIDAD TIPO 3 Esta reacción se produce en las siguientes regiones: □ Serosas □ Glomérulo (GMN) □ Vasculitis. □ Articulaciones: artritis. □ Bronquios. Reacción de Arthus. La inyección intradérmica de un alérgeno en individuos sensibilizados origina inmunocomplejos que se depositan en el tejido subcutáneo. Los inmunocomplejos activan al complemento, que causa inflamación por la acción directa de los anafilotoxinas, C3a y C5a, y por la activación de mastocitos y basófilos. Los neutrófilos son reclutados al sitio de depósito de los inmunocomplejos y se producen microtrombos, que contribuyen al daño de los tejidos. 13 2023- 2024 MedAlternativa 4.1. ALERGIAS MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS ENFERMEDAD RUTA DE ENTRADA DEPOSICIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS Vasculitis Intravenosa Vasos sanguíneos Nefritis Intravenosa Riñón Artritis Intravenosa Articulaciones Reacción de Arthus Subcutánea Área perivascular Pulmón de granjero, una de las Respiratoria Alveolos manifestaciones respiratorias más importantes. 5. HIPERSENSIBILIDAD TIPO 4 1. Hipersensibilidad por contacto: Se desarrolla en horas, tarda 1 hora en producirse y 1 hora en resolverse. Sobre todo lo conocen las mujeres porque se ponen más colgantes. Antígenos: haptenos (níquel, cromatos, caucho, etc.) unidos covalentemente a proteínas propias (carrier) (típica del níquel, bisuteria). Entran en la epidermis, alteran proteínas propias, producen neoAg, son captados por células de Langerhans que van a activar a diferentes linfocitos. La reacción se produce en el segundo contacto con el antígeno. Aunque, si el contacto es prolongado también se produce la reacción al final (no quiere decir que solo sea al segundo contacto, si llevas un tiempo considerable también se produce). Los queratinocitos producen citoquinas importantes: IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, GM-CSF, M- CSF, TNFa, TGFa, y TGFb, (reguladoras del proceso) y expresan MHC de clase II e ICAM- 1. En la fase de provocación hay un reclutamiento de linfocitos y monocitos (más tarde). Se produce una reacción eccematosa en el lugar de contacto. A las 72 horas la reacción comienza a retro-regularse. 14 2023- 2024 MedAlternativa Fase de sensibilización: Es una hipersensibilidad por contacto, de forma que los alérgenos atraviesan la piel y se unen a nuestras proteínas, modificándolas y generando así neoantigenos. Estos, van a ser fagocitados por las células de Langerhans que migran a los ganglios linfáticos donde van a sensibilizar a los linfocitos Th1 específicos. Fase de respuesta: Un segundo contacto con el alérgeno inducirá una reacción inflamatoria mediada por linfocitos Th1 y macrófagos en la zona de contacto con el alérgeno. 2. Hipersensibilidad tuberculínica: Ya no se hace poco. Tarda en resolverse de 5 a 7 días. Lesión indurada formada por un infiltrado de linfocitos, monocitos y macrófagos. Los antígenos son antígenos solubles de microorganismos inyectados subcutánea- mente. La reacción se produce en el segundo contacto con el antígeno (ver si ha habido contacto). Los linfocitos T producen TNF alfa y beta que inducen la expresión de moléculas de adhesión en los endotelios, con lo que se produce el reclutamiento de las células. Los macrófagos son las principales APCs que intervienen en la reacción. Se resuelve en 5-7 días. Se describe por el Mantoux: induración más halo de enrojecimiento (tenemos que medir la induración que es donde están los macrófagos y los linfocitos, no la zona roja, edema subsecuente a la inflamación). Se inyectaba tuberculina intradérmica y aparece una induración que se lee entre las 48-72h por una reacción anómala frente a esa la tuberculina en individuos que han tenido contacto con la micobacteria. La reacción tuberculínica no es reacción de hipersensibilidad propiamente dicha, pero es reacción a sustancias extrañas. Se hace para ver si ha tenido contacto con el bacilo de la TBC. ¡SE LEE LA INDURACIÓN, NO EL EDEMA! ¡¡¡IMPORTANTE RECORDAR QUE SALE MANTOUX POSITIVO TANTO A UNA PERSONA CON TUBERCULOSIS COMO A UNA PERSONA QUE HAYA SIDO VACUNADA!!! 3. Hipersensibilidad granulomatosa: Se desarrolla en un periodo de 21-28 días. ¡¡¡La más grave!!! Formación de granulomas como consecuencia de la persistencia dentro de los macrófagos de microorganismos intracelulares u otras partículas que la c?

TEMA 39. Errores en la inmunidad (II) - PDF

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