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AUTOINMUNIDAD Sera la respuesta immune adaptativa frente a un antigeno propio, un autoantigeno. En este caso no existe tolerancia contra dicho antígeno y los linfocitos se vuelven autorreactivos. Es la perdida de tolerancia y produce las enfermedades autoinmunes Las enfermedades autoinmunes afecta...

AUTOINMUNIDAD Sera la respuesta immune adaptativa frente a un antigeno propio, un autoantigeno. En este caso no existe tolerancia contra dicho antígeno y los linfocitos se vuelven autorreactivos. Es la perdida de tolerancia y produce las enfermedades autoinmunes Las enfermedades autoinmunes afectan a un 3-5% de la población, afectando principlamente a mujeres. Mientras que la enfermedad de Crohn se da principalmente en hombres Los mecanismos mediante los cuales se da una alteracion de la tolerancia son - Alteraciones geneticas - Mimetismo celular - Liberación excesiva de autoantigenos - Activación policlonal de superantigenos microbianos - Activacion inespecífica de linfocitos T autorreactivos - Interaccion de linfoticos B con antígenos propios en celulas infectadas Características generales - Dependiendo del autógeno contra el que se genere la autoinmunidad, la respuesta puede ser local o sistémica. Si es una proteína restringida a un tejido especifico se puede ver una enfermedad local, como en la miastenia gravis o diabetes I. Mientras que en el lupus se ve una enferemdad sistémica por que es contra nucleoproteínas propias que forma inmunocomplejos circulantes - Los mecanismos que participan en la autoinmunidad son los mismos que emplea es sistema inmune contra los patógenos o Inmunocomplejos o Anticuerpos, que en este caso serán autoanticuerpos o Linfocitos T autorreactivos - Estas enfermedades suelen ser crónicas y progresivas, ya que los antígenos son persistentes y una vez que comienza la respuesta, esta no se detiene. Lo que lleva a que mediante otros mecanismos se amplifique - Propagación de epitopo, generalmente la respuesta inmunitaria daña tejidos que llevan a la liberación de mas antígenos propios que pueden ser iguales o distintos al autógeno contra el que se tiene la respuesta. Lo cierto es que estos antígenos que se exponen pueden activar a nuevos linfocitos T, dando una respuesta autoinmunitaria contra nuevos antígenos propios Anomalias inmunitarias Las 3 aberraciones que conducen a la autoinmunidad son - Tolerancia o regulación defectuosa, como ya se sabe, dentro de la maduración de los linfocitos se presentan antígenos propios y se eliminan los linfocitos que son reactivos con gran afinidad. Si dentro de este sistema de selección negativa no se eliminan los linfocitos autorreactivos, pues la tolerancia desaparece. Los mecanimos que pueden llevar a esto son  o Defectos de eliminación de linfocitos T y B autorreactivos o Defectos en edición de receptores de linfocitos B durante su maduración o Linfocitos T reguladores defetuosos o Apoptosis defectuosa de linfocitos autorreactivos o Receptores inhibidores defectuosos - Presentación anómala de antígenos propios, si los antígenos propios se modifican y sufren cambios estructurales, ya sea por estrés, lesiones o acción enzimática, estos cambian los epitopos que exponen y se vuelven extraños para los linfocitos, los cuales desarrollan una respuesta inmunitaria - Respuestas innatas o inflamaciones, que pueden activar a las CPA y psteriormente presentar los antígenos a los linfocitos T. si esto ocurre de manera excesiva, se pueden superar los sistemas reguladores que evitan la autoinmunidad Los linfocitos T son de gran relevancia en la autoinmunidad. Esto gracias a que - La mayoría de los autoantigenos son proteínas y los linfocitos T son los principales reguladores de las respuetsas contra las proteínas - La mayoría de las enfermedades autoinmunes están relacionadas genéticamente con el CMH, cuya función principal es presentar antígenos a los linfocitos T - Los linfocitos T son necesarios para la producción den anticuerpos de alta afinidad Dentro de la respuesta autoinmune existen 4 posibilidades - Autoinmunidad fisiológica: en una infección aguda se presentan anticuerpos contra autoantigenos que ayudaran al huésped a mantenerse sano. Eliminando celulas autoinmunes - Respuesta inmune contra celulas transformadas: es la autoinmunidad contra las celulas propias que han sido infectadas o transformadas, para mantener sano al huésped - Síndrome paraneoplasico: donde una respuesta autoinmune despertada hacia celulas malignas se comienza a dar hacia celulas normales. Este síndrome se caracteriza por o signos y síntomas que ocurren distantes al tumor, en distintos órganos y sistemas o serán manifestaciones distintas a las dadas por el tumor o metástasis - Respuesta autoinmune patológica: en un paciente previamente sano se despierta una enfermedad autoinume que no es fisiológica, donde se afectan los órganos y tejidos y se pierde la tolerancia. Como o LES o Diabetes o Hipotiroidismo Factores asociados con autoinmunidad Los factores que intervienen en la aparición de una enfermedad autoinmune son - Genéticos - Ambientales o conductuales - Inmunológicos - Hormonales Genéticos Varios estudios han desarrollado que las enfermedades autoinmunes tienen un fuerte componente genetico Se ha visto que la mayoría de estas enfermedades son rasgos poligenicos complejos, donde los sujetos afectados heredan multiples genes que los hacen mas propensos a la enfermedad y junto a factores ambientales provocan la enfermedad Algunos genes afectan los sistemas de regulación y tolerancia, estos alelos son protectores y se encargan de desarrollar linfocitos T reguladores y selección negativa en los linfocitos T autorreactivos. Mientras que otros producen enfermedades particulares que afectan directamente a un órgano o linfocitos autorreactivos de especificidades particulares. Como cuando el CMH presenta antígenos propios y activar linfocitos T patogenos Dichos genes están en casi todas las personas, solo que en los que padecen las enfermedades están con mayor frecuencia y tambien, estos sujetos suelen exponerse a mas factores ambientales que favorecen al desarrollo de la enfermedad Los genes mas involucrados son los alelos del CMH II, dado por el HLA ubicado en el brazo corto del cromosoma 6. Esto gracias que el CMHII será el que le presente los antígenos a los linfocitos TCD4, que llevaran a cabo la respuesta adaptativa. Por lo que los pacientes que expresen estos alelos de HLA tienen mayor probabilidad de padecer la enfermedad Algunas características de las enfermedades heredadas a partir de los alelos HLA - Se ha notado que existen genes ligados, que se pueden heredar en conjunto como una unidad. Esto quiere decir que las personas que heredan un HLA-DR especifico seguramente tambien heredaran otros HLA o alelos de otro gen que están ligados entre si. Por lo que la expresión de una enfermedad no depende necesariamente del HLA-DR sino que puede ser por la influencia de los otros genes que se heredan con el, como otros HLA-DQ - Generalmente los nucleótidos de los genes asociados con la autoinmunidad codifican aminoácidos de la hendidura de unión del CMH, lo que modifica por completo la estructura de la hendidura y hacia que proteínas tendrá afinidad - Solo la presencia del HLA no desarrollara la enfemedad, deben participar multiples factores. Se pueden ver HLA en sujetos sanos Enfermedad Alelo- HLA Riesgo relativo Espondilitis alquilosante HLA-B27 90  Uveítis anterior aguda 10 Esclerosis multiple HLA-DR15 5 Sindrome de Goodpasture HLA-DR2 Enfermedad de Graves 4 Miastenia gravis HLA-DR3 3 LES 6 Diabetes mellitus HLA-DR3 y DR4 10 Artritis reumatoide HLA-DR1 y DR4 5 Pénfigo vulgar HLA-DR4 15 Enfermedad celiaca HLA-DQ2 o DQ8 8 Tiroiditis de Hashimoto HLA-DR5 Aun existen muchas zonas cromosómicas de las que se sospecha la influencia con enfermedades autoinmunes pero en las que no se ha determinado el gen involucrado. Mientras que los polimorfismos geneticos que no pertenecen al HLA y producen enfermedades autoinmune tienen las siguientes características - La mayoría de estas enfermedades son resultado de la combinación de factores ambientales con la presencia de polimorfismos genéticos. Aunque existen variantes genéticas que tienen una mayor influencia y pueden contribuir de manera individual a la expresión de la enfermedad - Las variaciones genéticas se dan en genes que influyen en el desarrollo y regulación de respuestas inmunitarias - Como hay polimorfismos que favorecen al desarrollo de la enfermedad, hay otros que protegen contra su expresión - Muchos polimorfismos se encuentran en regiones de los genes que no son codificadoras, lo que puede modificar la expresión de las proteínas codificadas Los genes que se han descubierto son - PTPN22, una variante de dicha tirosina fosfatasa, lo que produce señales alteradas en multiples poblaciones de celulas inmunitarias o Artritis o Diabetes I o Tiroiditis autoinmune - NOD2, la variante de este detector citoplasmático lleva a que la defensa contra los microorganismos sea ineficaz y atraviesen el epitelio intestinal, lo que lleva a una enfermedad inflamatoria intestinal conocida como enfermedad de Crohn - Insulina, los polimorfismos en su gen llevan a que se exprese la hormona en el timo de manera repetida y los linfocitos autorreactivos pueden no eliminarse. Lo que luego lleva a la autoinmunidad contra las celulas beta de los islotes - CD25, al ser la cadena alfa del receptor de IL-2, se cree que su variante altera la respuesta de los linfocitos T reguladores - Proteína del shock térmico 70 (70HSP-70/13) Por otro lado, están las alteraciones monogenicas, donde hay una mutacion que tiene penetrancia alta y los sujetos portadores o que hereden dicha mutacion tienen altas probabilidades de padecer la enfermedad. Generalmente se dan en genes que codifican proteínas que participan en los mecanismos de tolerancia, como - AIRE - FoxP3 - CTLA4 - Fas y su ligando - Deficiencias congénitas de componentes del complemento, lo que los hace mas susceptibles a LES. Esto gracias a que el complemento permite eliminar complejos circulantes y cuerpos celulares apoptosicos que se pueden depositar Hormonales El sexo femenino se ve mas comprometido en las enfermedades autoinmunes gracias a que los estrógenos son inmunoestimulantes. Por eso mismo, las mujeres en edad fértil son mas susceptibles y tienden a desarrollar o empeorar cuadros de enfermedades autoinmune durante etapas de cambios hormonales, como - Lactancia - Embarazo, el LES empeora en esta etapa - Menarquia - Uso de anticonceptivos orales Ambientales Aquí tendremos multiples factores que pueden despertar de distintas maneras a linfocitos T y B autoinmunes, que asociado con otros factores como predisposición genética, pueden derivar en una enfermedad autoinmune órgano-especifica o sistémica Los agentes infecciosos tienen una influencia importante en el desarrollo de estas enfermedades, ya que se ha visto que a menudo preceden el desarrollo de la autoinmunidad. Pero se ha visto que las lesiones no se deben al microorganismo, ya que este deja de estar presente. Se deben a la respuesta del sistema inmunitario contra el microorganismo o una falla en su regulacion - Mimetismo: sustancias o microorganismos que poseen antígenos similares a los autoantigenos o los desarrollan para protegerse. Por lo que la respuesta desarrollada contra dichos antígenos lleva a una reacción cruzada contra proteínas propias o Microoganismos  E. coli y P. aeruginosa: cirrosis biliar  Helicobacter pylori: gastritis autoinmune, cirrosis biliar  S. pyogenes: fiebre reumática  Epstein barr: LES  Citomegalovirus y rotavirus, diabetes tipo 1 o Xenobioticos   Tabaco  Rayos UV  Fármacos, hidrazalina  Metales pesados - Autoantigenos que se liberan con la apoptosis de celulas envejecidas o afectadas - Microbiota también puede activar a estos linfocitos T y B autorreactivos, pero como sabemos esta flora habitual favorece la maduración del sistema inmunitario, por lo que su alteracion puede favorecer a la autoinmunidad - Nutrición, siendo también vital para el desarrollo de estas enfermedades - Infecciones en tejidos inmunológicamente privilegiados, lo que lleva a la exposiion de sus antígenos, a los cuales nunca se le indujo tolerancia - Activación Bystander o espectador inocente: las respuestas que se desarrollan en ciertos tejidos llevan al reclutamiento de leucoticos y la activación de CPA tisulares que secretan citosinas y señales que activan a los linfocitos T. Cuando estas señales son intensas y constantes, la tolerancia se rompe y el linfocito T, que no es especifico contra el microorganismo, comienza una respuesta inmune contra lo que se le presente, que puede ser propio o extraño o Activación por espectador: el daño tisular desenlazado por el microorganismo lleva a que se liberen segundas señales que activan a linfocitos T autorreactivos que no son específicos contra ese antígeno o Espectador inocente: la expresión de restos antigénicos y señales coestimuladoras facilitan el reconocimiento de linfocitos T autorreactivos que generan daño tisular - Propagación del epitopo: se da un ataque autoinmune que libera antígenos que potencialmente son reconocidos por celulas autoinmunes, exacerbando y propagando la enfermedad o Epstein Barr: LES, esclerosis multiples y artritis reumatoide o Citomegalovirus: LES o HCV: hepatitis autoinmune tipo 2 - Persistencia del virus y activación policlonal: mientras mas dure el antígeno, mas se propaga el epitopo y se da una respuesta inmune o Enterovirus, diabetes tipo 1 o Epstein barr, LES, artritis, esclerosis multiple, cirrosis biliar primaria Factores inmunológicos Dentro de estos factores se encuentra - Fallo en la Celulas dendríticas, que son las CPA por excelencia - Fallo en los linfocitos T reguladores, las celulas encargadas de la tolerancia. - Alteracion en las citoquinas, mayor producción de las proinflamatorias (IL-1, IL- 6 y TNF) llevando a un estado inflamatorio constante - Respuesta por parte de los linfocitos Th17, los cuales estimulan la secreción de citoquinas proinflamatorias. Se ha asociado con la variante polimórfica del gen que codifica el receptor para la IL-23 (IL-23R) DIAGNOSTICO Es complejo diagnosticar una enfermedad autoinmune, se deben enviar muchos estudios Hematologías - Estudio de eritrocitos - Cuento de plaquetas - Cuento de leucocitos y diferencial Bioquimico - Test perfil hepático - Test perfil tiroideo - Test perfil renal - Metabolismo de glucosa Autoanticuerpos - Especifico (AMA, RF) - No especifico Adicionales - Proteína C reactiva - Complemento - Inmunoglobinas - Ferritina - T3 y T4 Genetico Se estudia HLA Estudio de citoquinas Biopsia de tejidos específicos Estudio de imagen - Rx - TAC