Fisiopatología de Enfermedades Autoinmunes PDF

# FISIOPATOLOGÍA DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES ## Tolerancia Inmunitaria y Enfermedad Autoinmune Tolerancia inmunitaria → Falta de respuesta inmunológica por parte de los linfocitos hacia un antígeno. - Puede ser central o periférica - Toleramos a ciertos antígenos ### Tolerancia central | Proces...

# FISIOPATOLOGÍA DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES ## Tolerancia Inmunitaria y Enfermedad Autoinmune Tolerancia inmunitaria → Falta de respuesta inmunológica por parte de los linfocitos hacia un antígeno. - Puede ser central o periférica - Toleramos a ciertos antígenos ### Tolerancia central | Proceso | Descripción | |---|---| | Timo | Eliminación de linfocitos T autorreactivos durante su maduración. Desarrollo de linfocitos T reguladores. | | Médula ósea | Edición del receptor de linfocitos B autorreactivos para que no sean autorreactivos. Eliminación. | ### Tolerancia inmunitaria periférica - Tiene tres mecanismos: - Anergia - Respuesta normal - Anergia clonal #### Anergia: inactivación funcional de linfocitos - Reconocimiento y coestimulación: Un LT virgen encuentra un antígeno y recibe una señal coestimuladora a través de moléculas como B7 (ligando coestimulante) y CD28 (receptor activador); se activa y se multiplica, dando lugar a una respuesta inmunitaria eficaz. - Proliferación y diferenciación: Los LT activados se multiplican y se diferencian en células efectoras capaces de eliminar el antígeno.. #### Anergia clonal - Reconocimiento sin coestimulación: Un LT reconoce un antígeno pero no recibe la señal coestimuladora; entra en un estado de anergia. Se vuelve inactivo y no puede responder a estímulos posteriores. - Restimulación y CTLA-4 No se activará debido a la expresión de otra molécula llamada CTLA-4 (receptor inhibidor), que compite con CD28 por la unión a B7, inhibiendo así la activación. #### Supresión por Linfocitos T reguladores - Ayudan a evitar que el cuerpo ataque sus propios tejidos, se pueden desarrollar en timo o ganglios linfáticos. - Los TRegs más conocidos son linfocitos CD4+ → tienen altos niveles de CD25 y FOXP3 (proteína para su desarrollo y mantenimiento) - Suprimen las respuestas inmunitarias mediante la liberación de sustancias como IL-10 y TGF-β, que inhiben la activación de otras células inmunitarias. - Expresan la molécula CTLA-4, que se une a otras moléculas en las células presentadoras de antígenos para reducir su capacidad de activar linfocitos T. - FoxP3: suprime la activación de otros linfocitos T. ### Eliminación clonal por activación de la muerte celular inducida → eliminación por apoptosis - **Vía mitocondrial** – Si los linfocitos T reconocen antígenos propios, aumenta una proteína llamada Bim, que pertenece a la familia Bcl-2. Esta proteína desencadena la apoptosis a través de la vía mitocondrial. - **Receptor de muerte Fas** → Otro mecanismo implica el receptor de muerte Fas, que es parte de la familia del receptor para el TNF (Factor de Necrosis Tumoral). Este receptor puede unirse a su ligando en la misma célula o en células vecinas, lo que también lleva a la apoptosis. IL-2 hace que se exprese FAS y el ligando de FAS y que se expongan en la membrana y se autosuicida todas las células que reconocen el antígeno. ## Autotolerancia inmunitaria → Falta de respuesta inmunológica hacia los propios antígenos (autoantígenos) de un individuo. - Toleramos a nuestros propios antígenos ## Enfermedad autoinmune → Fracaso a la autotolerancia. - Se debe por: - **Susceptibilidad genética (principal factor)** → Mutacones que afectan a las MHC, defectos en Fas-FasL, defectos en la producción de LT supresores (reguladores). - **Factores ambientales (infecciones)** → Las infecciones pueden causar una sobreproducción de coestimulantes (B7) y superan la vía de la tolerancia periférica. En las infecciones algunos antígenos “mimetizan” a los autoantígenos, por lo tanto el sistema inmune ataca al tejido propio pensando que esta atacando al antígeno: autoinmunidad. ## Lupus eritematoso sistémico → Enfermedad autoinmunitaria que afecta a múltiples órganos, caracterizada por una gran serie de autoanticuerpos en la que la lesión se debe sobre todo al depósito de inmunocomplejos y la unión de los anticuerpos a varias células y tejidos. - Se presenta principalmente en mujeres - Anticuerpos que la causan → anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anti doble hebra de DNA y anticuerpo anti Smith (anti-S). - Se asocia a factores externos → Luz UV, estrógenos y fármacos ### Anticuerpos anti-fosfolípidos: 1. **Ac.anticardiolipinas:** - Presentes en el 40% al 50% de los pacientes con LES - Atacan a las mitocondrias y a la cardiolipina de las mitocondrias - Causa activación de la cascada de coagulación - Causa estados de hipercoagubilidad → trombosis vasculares recurrentes, abortos espontáneos e isquemia cerebral. 2. **Ac Anticoagulante lúpico:** - Se une a la trombina evitando la coagulación ### Patogenia - Defectos hereditarios de las células plasmáticas que producen autoanticuerpos. - Defecto de células LTh2 que causa que los LB se conviertan en células plasmáticas productoras de autoanticuerpos. (Linfocitos B autorreactivos) - La lesión celular se produce por el depósito de complejos inmunes (Hipersensibilidad II) o lesión por anticuerpos contra los eritrocitos (Hipersensibilidad II) - Los ANA no penetran a las células (no pueden unirse a los núcleos) pero cuando una célula es lesionada y expone su núcleo se forman los complejos ADN-ANA que se depositan en los vasos sanguíneos causando vasculitis necrotizante fibrinoide o en el riñón causando nefritis Lúpica, también se afecta la piel y músculo. ## Nefritis Lúpicas - Corpúsculo renal SANO → glomérulo y cápsula de Bowman 1. **Nefritis mesangial mínima lúpica:** - Infrecuente - Hay depósitos de inmunocomplejos - No hay cambios a microscopía de luz - Si hay cambios a microscopía electrónica o con inmunofluorescencia 2. **Nefritis proliferativa mesangial II:** - Proliferación de células mesangiales - Es acompañada de acúmulos de matriz mesangial sin afectación de capilares glomerulares. 3. **Nefritis lúpica focal III** - Afecta a los glomérulos de una parte específica del riñón - Puede ser global o segmentaria - Hay tumefacción, proliferación endotelial y mesangial con necrosis capilar y trombos hialinos. - Signos y síntomas → hematuria, proteinuria, hasta llegar a insuficiencia renal aguda 4. **Nefritis lúpica difusa IV (más frecuente y fatal)** - Afecta a los glomérulos de todo el riñón - Lesiones similares a la clase II, pero difieren en extensión - Pueden ser global o segmentarias - Las medias lunas corresponden a una proliferación de mesangio, endotelio y epitelio (podocito) - Hay depósitos subendoteliales de IC - Signos y síntomas → pueden haber fibrosis de todo el glomérulo, hematuria, proteinuria, hipertensión e insuficiencia renal grave. 5. **Nefritis membranosa lúpica:** - Engrosamiento difuso de las paredes vasculares secundario a un depósito subepitelial de Inmunocomplejos - Cursa con síndrome nefrótico. 6. **Nefritis esclerosante avanzada lúpica:** - Esclerosis más del 90% de los glomérulos - Representa nefropatía terminal - Anomalía dominante → lesiones tubulointersticiales - Pueden encontrarse folículos linfoides secundarios → fuente de los anticuerpos lúpicos. ## Dermatopia Lúpica - Eritema en cara y puente de la nariz (exantema en mariposa en 50% de los pacientes) aumenta con luz solar - Histopatología → degradación vacuolar de la capa basal con edema en la dermis e infiltración perivascular e inclusive vasculitis necrotizante fibrinoide - Inmunohistoquímica → depósitos de inmunocomplejos y complemento en la unión dermoepidérmica ## Cardiopatía por LES - Puede haber una pericarditis sintomática o asintomática e inclusive una miocarditis con infiltración de células mononucleares. - La valvulopatía se presenta en las válvulas mitrales y aórticas, se caracteriza por un engrosamiento difuso de las válvulas, lo que puede ocasionar una insuficiencia o estenosis valvular. - Lo más característico es la endocarditis de Libman-Sacks → lesiones verrugosas únicas o múltiples de 1 a 3 mm en la superficie de cualquier válvula cardiaca. ## Cuadro clínico - Debutan con fiebre de origen desconocido y fotofobia (sensibilidad a la luz) - Mujer joven con exantema mariposa, fiebre, artralgias, fotosensibilidad cutánea, dolor pleurítico. - El 100% son ANA positivos pero no son específicos de LES - Hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico clásico - Anemia y trombocitopenia - Psicosis y convulsiones - Enfermedad coronaria aguda - Se consume el complemento por los inmunocomplejos. ## Lupus eritematoso discoide crónico - Manifestaciones cutáneas imitan a las de LES, pero son inusuales las manifestaciones sistémicas. - Manifestaciones → Placas cutáneas, sobre todo en la cara y el cuero cabelludo, que muestran grados variables de edema, eritema, descamación, tapones foliculares y atrofia cutánea rodeada de un borde eritematoso elevado. - 35% de los pacientes tienen una prueba positiva para ANA genéricos, pero pocas veces para anticuerpos específicos del ADN. - Biopsias de piel (inmunofluorescencia) → Muestra depósitos de inmunoglobulinas y C3 en la unión dermoepidérmica como en el LES. ## Lupus eritematoso cutáneo subagudo → Grupo intermedio entre el LES y el lupus eritematoso localizado solo en la piel. - Pacientes tienen síntomas sistémicos leves análogos a los del LES - Se asocia con fuerza a los anticuerpos frente al antígeno SS-A y al genotipo HLA-DR3. ## Lupus eritematoso inducido por fármacos - Fármacos que inducen LES → hidralacina, procaidamina, isoniacida, d-penicilamida, anti-TNF - Solo 1½ presentan síntomas de LES. # FISIOPATOLOGÍA DEL CÁNCER (CARCINOGÉNESIS) ## Neoplasia → “Nuevo crecimiento” → tumor - Es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no está coordinado con los tejidos normales y que persiste tras cesar el estímulo que lo inició. - Las células se siguen replicando, tienden a aumentar de tamaño. - Dependen del huésped para su nutrición e irrigación. | Tejido de origen | Benigno | Maligno | |---|---|---| | Un tipo de célula parenquimatosa | Fibroma | Fibrosarcoma | | | Lipoma | Liposarcoma | | | Condroma | Condrosarcoma | | | Osteoma | Osteosarcoma | | Tejido conjuntivo y derivados | | | | | Hemangioma | Angiosarcoma | | | Linfangioma | Linfangiosarcoma | | Mesotelioma | Mesotelioma invasivo | | Cubierta del cerebro | Meningioma | | | Céludas de la sangre y tipos celulares relacionados | | | | | Leucemias | | | | Linfomas | | | | Leiomioma | Leiomiosarcoma | | | Rabdomioma | Rabdomiosarcoma | | Piel | Papiloma escamoso | Carcinoma epidermoide | | | Nevo | Melanoma | | | Adenoma | Adenocarcinoma | | | Papiloma | Carcinomas papilares | | | Cistoadenoma | Cistoadenocarcinoma | | Pulmón | Adenoma bronquial | Carcinoma broncógeno | | Riñón | Adenoma tubular renal | Carcinoma de células renales | | Hígado | Adenoma hepatocítico | Hepatocarcinoma | | Vejiga urinaria | Papiloma urotelial | Carcinoma urotelial | | Placenta | Mola hidatídica | Coriocarcinoma | | Testículo | Seminoma | Seminoma | | | Carcinoma embrionario | | | Glándulas salivales | | Tumor mixto maligno de la glándula salival | | Primordio renal | | Tumor de Wilms | | Más de un tipo de célula neoplásica: tumores mixtos, que suelen proceder de una sola capa de células germinales | | | | Más de un tipo de células neoplásicas derivadas de más de una capa de células germinales: teratógenos | | | | Células totipotenciales de las gónadas o restos embrionarios | Teratoma maduro, quiste dermoide | Teratoma inmaduro, teratocarcinoma | ## Nomenclatura - Todos los tumores tienen 2 componentes básicos: - **Parénquima** → células neoplásicas; determina el comportamiento de la neoplasia. - **Estroma** → tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y células inflamatorias del huésped (soporte, no neoplásico); determina el crecimiento y diseminación de la neoplasia. - Desmoplasia → tejido conectivo fibroso colagenizado que es creado por el mismo tumor. ## Tumor BENIGNO - sus características macroscópicas y microscópicas se consideran inocentes, el tumor se queda localizado, tiene crecimiento lento. - Se añade sufijo -oma al tipo celular del cual se originan. Ej: condroma. - **Adenoma** → neoplasias epiteliales con estructura de glándula o neoplasias del epitelio glandular (intestinal, tiroideo). - **Papilomas** → neoplasias que crecen en una superficie y producen frondas digitiformes (verrugas del VPH). - **Pólipo** → masa que protruye encima de la mucosa y forma estructura visible. - **Cistoadenomas** → masas quísticas huecas (típicamente en ovario). ## Tumor MALIGNO (cáncer) - la lesión puede infiltrar y destruir estructuras adyacente, ocasiona metástasis. - **Sarcomas** → neoplasias de tejidos mesenquimatosos. Ej. liposarcoma. - **Carcinomas** → neoplasias de células epiteliales. - **Adenocarcinomas** → carcinomas que forman patrón glandular. - **Carcinomas epidermoides** → neoplasias que forman células escamosas. - **Carcinomas poco diferenciados o indiferenciados** → neoplasias con escasa o nula diferenciación. ## Tumores mixtos - (pueden ser benignos o malignos) → la célula progenitora de la neoplasia tiene la capacidad de diferenciarse a más de una estirpe. Ejemplos: - **Adenoma pleomorfo**→ epitelio en un estroma mixoide, mezcla de componentes epiteliales y mesenquimatosos (tumor de glándula salival). - **Teratoma** → contiene células de las 3 capas germinal (común en ovario y testículos). - **Hamartoma** → masa de tejido propio de un lugar determinado pero desordenada (común en pulmón o hígado). - **Coristoma** → nido heterotópico de células, restos de tejidos no transformados de un mismo sistema (nódulo de tejido pancreático en pared de intestino). ## Características de las neoplasias benignas y malignas - Características fundamentales que distinguen a la mayor parte de tumores benignos y malignos: ### Diferenciación y anaplasia - **Diferenciación** → grado de parecido entre las neoplasias y las células parenquimatosas. - **Bien diferenciado:** tumor que se asemeja a las células que le dio origen (la mayoría de las veces neoplasias benignas) - Neoplasias malignas bien diferenciadas, su potencial maligno se determina por capacidad de metástasis. - **Moderadamente diferenciado:** tumor que se asemeja moderadamente a la morfología de la célula que dió origen. - **Poco diferenciado:** tumor que NO se asemeja a células que le dio origen (neoplasias malignas) → **Anaplasia**, ausencia de diferenciación. ### Características de células anaplásicas - **Pleomorfas**, núcleos hipercromáticos, células gigantes tumorales, mitosis atípicas, pérdida de polaridad, pérdida relación núcleo-citoplasma. ## Displasia - Proliferación desordenada, pérdida de la orientación de un epitelio, tiene núcleos irregulares e hipercromáticos. **CÉLULAS DISPLÁSICAS NO ES CÁNCER.** - Displasia bajo grado → NIC I - Displasia alto grado → NIC II y III (carcinomas in situ, células neoplásicas no han invadido tejidos más profundos, se considera estadio 0 de cáncer) ## Infiltración local - a) **Tumores benignos** → generalmente son encapsulados (cápsula formada por tejido fibroso de la M.E. depositado por cél. estromales), el tumor no atraviesa la cápsula y queda aislado del tejido circundante. - b) **Tumores malignos** → no tiene cápsula por lo que invaden e infiltran agresivamente al tejido circundante normal, **SIEMPRE causan metástasis** ya sea por diseminación linfática, vascular o nerviosa. ## Metástasis - Es la diseminación de un tumor a lugares separados del tumor (otro tejido) y es característico de tumor maligno. - a) **Diseminación por siembra de las cavidades corporales** → invaden una cavidad corporal natural (común en cáncer de ovario) - b) **Diseminación linfática** → ganglio linfático centinela es el primer ganglio que recibe la linfa de un tumor primario, típica en carcinomas. - c) **Diseminación hematógena** → típica en sarcomas ## Filamentos intermedios - Que se observan mediante la inmunohistoquímica (pueden venir casos clínicos de esto en exámen) - **Filamento intermedios** → proteínas que forman parte del citoesqueleto y son específicos para cada tipo de célula. 1. Citoqueratina → epitelio 2. Desmina → músculo 3. GFAP → astrocito 4. Neurofilamentos → neuronas 5. Lámina nuclear → núcleos 6. Vimentina → tejido mesodérmico - Sirve para determinar el tipo de célula que tiene cáncer. En una prueba de inmunohistoquímica va a salir positiva el filamento en el que se encuentre la neoplasia. Ej: si hay un carcinoma va a salir positivo para citoqueratina. ## Trastornos adquiridos predisponentes para el cáncer ### Inflamación crónica - Puede ser por infección o no. - Hay proliferación CRÓNICA compensatoria de células para reparar daño. - Células madres incrementan. - Células lesionadas producen radicales libres con genotoxicidad. - La lesión epitelial crónica conlleva a la metaplasia por adaptación celular (para soportar la lesión). - Con el tiempo este tipo de alteraciones pueden hacer que sobrevivan células mutadas y ocasionen cáncer. - Tumores que aparecen sobre procesos inflamatorios suelen ser carcinomas. ### Lesiones precursoras - Aparecen de forma secundaria a la inflamación o a trastornos hormonales. - Ejemplos → esófago de Barrett (reflujo gastroesofágico), metaplasia escamosa bronquial (tabaco), metaplasia escamosa vesical (esquistosomiasis), hiperplasia endometrial, leucoplasia, adenoma velloso, infecciones virales (VHB, VEB, VPH, VIH). ### Estados de inmunodeficiencia - Predispone principalmente desarrollo de cánceres inducidos por virus. ## Rasgos celulares del cáncer - **Autosuficiencia de señales de crecimiento** → suele deberse a la conversión de protooncogen a oncogen. - **Insensibilidad de señales inhibitorias de crecimiento**. - **Alteración en el metabolismo** → Efecto Warburg (producción de energía anaerobia incluso cuando hay oxígeno, produce lactato y sustancias carbonadas para elaborar componentes celulares). - **Evasión de apoptosis** → mayor tasa de reproducción que de morir. - **Potencial ILIMITADO de replicación celular** → inmortalidad. - **Angiogénesis**. - **Infiltración y metástasis**. - **Evade sistema inmune** ## Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas - **Protooncogenes** → genes normales cuyos productos (proteínas) fomentan la proliferación celular: factores de crecimiento celular (PDGF, FGF,TGF). - **Gen ERBB1** → codifica el receptor de crecimiento EGFR (receptor del factor de crecimiento epidermoide 1); su mutación activa la expresión de este receptor, o sea hay amplificación de este gen y hay expresión de muchas EGF por estimulación de un factor como una hormona (adenocarcinomas de pulmón y gastrointestinales). - **Gen ERBB2** → codifica el receptor de crecimiento HER2-neu (receptor del factor de crecimiento epidermoide 2); su mutación causa sobreexpresión de este receptor (adenocarcinomas de mama). - Los receptores de factores de crecimiento mutados o sobreexpresados actúan como oncoproteínas. - **Oncogén** → versión mutada o sobreexpresada de protooncogenes, que expresan oncoproteínas y fomentan el crecimiento celular; se consideran genes dominantes porque una mutación que afecta a un solo alelo es suficiente para ocasionar un efecto prooncógeno. - RAS → oncogén mutado con más frecuencia en tumores. - **Oncoproteína** → proteínas expresadas por oncogenes que estimulan la proliferación celular con una función autónoma (crecimiento autónomo, sin necesidad de factores de crecimiento.) ## Genes de supresión tumoral - Impiden en condiciones normales el crecimiento incontrolado. - La mutación o pérdida de estos genes permite que aparezca el fenotipo transformado. | Predisposición hereditaria | Genes | |---|---| | Síndromes de cáncer autosómicos dominantes | | | Retinoblastoma | RB | | Síndrome de Li-Fraumeni (diversos tumores) | TP53 | | Melanoma | CDKN2A | | Poliposis adenomatosa familiar/cáncer de colon | APC | | Neurofibromatosis 1 y 2 | NFI, NF2 | | Tumores de mama y ovario | BRCAI, BRCA2 | | Neoplasia endocrina múltiple 1 y 2 | MENI, RET | | Carcinoma de colon hereditario no poliposo | MSH2, MLHI, MSH6 | | Síndrome del carcinoma basocelular nevoide | PTCHI | | Síndromes autosómicos recesivos con defectos en la reparación del ADN | | | Xerodermia pigmentaria | Diversos genes implicados en la reparación mediante escisión de nucleótidos | | Ataxia telangiectasia | ATM | | Síndrome de Bloom | BLM | | Anemia de Fanconi | Diversos genes implicados en la reparación de enlaces cruzados del ADN | - **Gen RB** → su mutación causa retinoblastoma - **Gen WT1**→ su mutación causa Tumor de Wilms (tumor renal más común en la infancia) - **Gen APC** → su mutación causa poliposis adenomatosa familiar (se forman cientos de pólipos en intestino); hay probabilidad de adenocarcinoma de colon. - **Genes NF1 y NF2** → su mutación causa neurofibromatosis 1 y 2. - **Gen CDH1** → codifica la proteína e-cadherina (une una célula con otra, por lo que su ausencia permite que las células se puedan mover fácilmente y con la colagenasa se rompe la membrana para hacer metástasis); su mutación causa invasión y metástasis. - **Gen PTEN** → codifica fosfatasa lipídica; su mutación causa cáncer de mama y endometrio. - **Gen WT1** → codifica un factor requerido para desarrollo normal urogenital; su mutación causa Tumor de Wilms. - **Gen VHL** → codifica componente de ubiquitina ligasa, degrada los factores inducidos por hipoxia; su mutación causa síndrome de von Hipple-Lindau - **Síndrome de von Hipple-Lindau** → tumoraciones y quistes en diferentes partes del cuerpo. ## Ciclo celular normal - La progresión de las células por el ciclo celular está regulada por las cinasas dependientes de ciclina (CDK), que se activan tras unirse a las ciclinas. - Los complejos CDK-ciclina fosforilan las proteínas diana fundamentales que permiten que las células avancen en el ciclo celular. ### Interfase - Mayor parte de la vida celular la pasa en esta fase. - Crecimiento celular y síntesis de ADN. - Fases: - **G1** Fase de crecimiento y preparación para síntesis de ADN. - Síntesis de ARN y proteínas, duplicación de organelos y estructuras intracelulares - Duración: células embrionarias → poco tiempo, células maduras → aquí permanecen. - **S** Fase de síntesis - replicación del ADN, 100% del ADN se replica aquí - De 46 cromosomas se duplica a 92 cromosomas (46 para célula madre y 46 para célula hija) - Etapa más peligrosa donde ocurren daños y errores en el DNA. - **G2** - Sigue síntesis de proteínas y organelos - Etapa de preparación para mitosis - Confirma que la síntesis de ADN esté terminada y correcta. - **Punto de restricción G1** → si se rebasa el punto de restricción G1, se obliga a avanzar a síntesis del ADN; crítico para la regulación del ciclo - Proteína RB regula este punto de restricción. - Todas las células neoplásicas tienen una desregulación de este punto de control por la mutación de 1 de los 4 genes implicados en la fosforilación de RB → RB, CDK4, ciclina D y CDKN2A (p16). - **G0 (senescencia)** → estado de reposo especializado - Célula no entra en ciclo, no se replica. - Célula inactiva en G0 es estimulada por una hormona y puede reingresar a fases activas (entra en G1). - Aquí se encuentran las células en fase G1 que no se dedican a la síntesis de ADN (neuronas y células musculares). - **Punto de restricción G2** → moléculas reguladoras intracelulares verifican la integridad del núcleo. ### Mitosis - Es la división del núcleo celular. - Duración: 1hr. ### Citocinesis - Es la división citoplasmática. - Al término se generan 2 células hijas idénticas entre sí y a su progenitora. - Formación del surco de segmentación y contracción del anillo ## P53 → Guardián del genoma - Gen que codifica la proteína → TP53 - Si una célula tiene daño genético detiene el ciclo celular, lo repara o induce la apoptosis para evitar replicación. - En células normales esta inactiva por la enzima MDM2. - Tras situación de estrés como daño del DNA, p53 se libera de efectos de MDM2 y se activa. - Una vez activada puede hacer 3 procesos: - a) **Parada pasajera del ciclo celular para reparación del DNA** → principal respuesta ante la lesión al ADN 1. Inducción de p53 activa al gen CDKN1 2. CDKN1 codifica a p21 3. p21 inhibe CDK y se detiene el ciclo en G1 para hacer pausa y reparar el daño (CDK normalmente impulsa expresión de genes para progresar a fase S) 4. p53 induce a la proteína GADD45 - repara DNA dañado 5. Se repara el daño y descienden niveles de p53 y se desbloquea el ciclo celular. - b) **Senescencia** - Es un parado permanente del ciclo celular. - La célula se queda congelada en el tiempo. - ES IRREVERSIBLE - LA CÉLULA NO PUEDE FORMAR TUMORES. - c) **Apoptosis** 1. Hay daño genético grave. 2. Se activa p53 y este activa a genes proapoptóticos → BAX o PUMA. 3. Genes proapoptóticos inducen la muerte celular programada. ## Síndrome de inmunodeficiencia adquirida → VIH - Secundaria a la infección del VIH 1 o 2. - Supresión de los LT cd4+ y macrófagos. - Hace a los pacientes susceptibles a infecciones oportunistas, neoplasias secundarias y neuropatías. ### Epidemiología - Transmisión sexual, inoculación parenteral, transmisión materno-fetal. - Riesgo de seroconversión al pincharse con aguja infectada con el VIH es del 0.3%. - NO se contagia por contacto casual. - VIH se encuentra en secreciones vaginales, cervicales, epitelio vaginal y monocitos. ### Esquema viral - Estructura de adentro hacia afuera: - gp41 p17 de la matriz - gp120 - p24 de la cápside - Bicapa lipídica - Integrasa - Proteasa - ARN - Transcriptasa-inversa - **Núcleo** - Tiene 2 hebras de RNA - Hay varios genes pero el más importante es el tat → causa 1000 veces la transcripción del gen vírico y la replicación vírica. - **Cápside** → con proteína p24 (antígeno vírico detectado en suero por ELISA) - **Matriz o nucleocápside** → con proteína p17 - **Cubierta del virón** → capa lipídica, se encuentran los receptores víricos gp41 y gp120, estas proteínas permiten que el virus se adhiera y entre en las células huésped, que son principalmente los linfocitos T CD4+ y algunos macrófagos. ### Cepas virales - **variante R5 (M-trópicos)** → usa CCR5 del macrófago como co-receptor para entrar a el. - **variante X4 (T-trópicos)** → usa CXCR4 del linfocitos CD4+ como co-receptor para entrar a el. ### Genes viricos | Gen | Función | |---|---| | Env | Codifica para las glicoproteínas de envoltura (gp 160, gp 120 y gp 41) | | Gag | Codifica para las proteínas estructurales (p55, p24 y p17) | | Pol | Codifica para la transcriptasa reversa, proteasa (p66, p51 y p31), integrasa y ribonucleasa | | Nef | Desconocida, al parecer disminuye la expresión viral | | Vif | Promotor de la infectividad de virus libre | | Tat | Activador potente de la transcripción, regulación positiva de la replicación del virus | | Rev | Regula la expresión de genes estructurales, aumenta la replicación viral, regulador negativo de Nef | | Vpr | Activador débil de la transcripción | | Vpu | Requerido para una liberación eficiente del virión | ### Entrada a la célula - **INICIO FASE AGUDA** 1. El virus usa gp120 para unirse al receptor CD4 2. Hay cambio conformacional del virus 3. Unión de gp120 y CD4 con los co-receptores CCR5 (macrófagos) o CXCR4 (linfocitos) 4. Penetración en membrana de gp41 5. Fusión de la membrana del virus con la membrana de la célula 6. Entrada del virus en la célula huésped (genoma vírico) ### Método de replicación - 7. ARN vírico hace transcriptasa inversa y se convierte en ADN - 8. Integración del ADN en genoma de la célula anfitriona por medio de la integrasa (entrada al núcleo) - **INICIO FASE LATENTE/CRÓNICA** - 9. Transcripción del genoma del VIH se activa mediante citocinas y activa a NF-K y este induce al gen TAT - se vuelve a convertir en ARN y se replica. - 10. Transcrito de ARN de VIH sale al citoplasma. - 11. Ocurre síntesis de proteínas por la proteasa y ensamblaje de estructura del núcleo del virión - 12. Ocurre la gemación - viriones empiezan a formar brotes en la membrana de la célula huésped y protruyen hacia afuera por lisis de célula anfitriona, llevándose parte de la membrana para formar su envoltura. - 13. Viriones se liberan al exterior de la célula infectada. ### Proteína APOBEC3G - VIH no puede infectar a LT vírgenes por presencia de APOBEC3G. - **A3G activo** → solo está presente en los LT vírgenes, causa una hipermutación del virus y evita la replicación, hace cambios conformacionales para que la proteína tenga afinidad al RNA viral para que al salir de la célula salgan los dos juntos. - **A3G inactivo** → presente en LT activo, A3G se aglutina y forma complejos de A3G que son inactivas y permiten la replicación del RNA vírico, hace cambios conformacionales para que la proteína tenga afinidad al RNA viral para que al salir de la célula salgan los dos juntos. ### Factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas NF-K - Es un complejo de proteínas que actúa como un factor de transcripción. - Regula la expresión de genes responsables de la respuesta inmune, la producción de citocinas y la supervivencia celular. - Es esencial para la replicación viral. - El VIH puede inducir la activación de NF-kB en las células huésped, lo que facilita la producción de moléculas que promueven la replicación del virus y la inflamación. ### Fases del VIH - **Fase aguda del VIH:** - Momento en que el virus entra en la célula, y cuando se propaga activamente y el sistema inmunológico empieza a reaccionar. - Disminución temporal de CD4+. - Puede durar semanas esta fase → 6-12 semanas. - Signos y síntomas → infección aguda viral: faringitis, fiebre, mialgias, meningitis aséptica. (Curación espontánea) - **Fase crónica intermedia del VIH → Fase latente** - Momento en el que el virus utiliza secuenciación para replicarse a sí mismo. - Declive gradual de los CD4+ por la replicación continua del virus. - Esta fase puede durar de 7 a 10 años. - Signos y síntomas → adenopatías; al final de la fase aparece fiebre, erupción cutánea, fatiga y viremia ## SIDA - Declive grave de CD4