Tema 20 - Enfermedades Renales Hereditarias I PDF

TEMA 20. ENFERMEDADES RENALES HEREDITARIAS (I) Dr. Enrique Luna. 20/03/2023 Afecciones renales que tienen una base genética o hereditaria,: ✓ Nefropatías hereditarias por alte...

TEMA 20. ENFERMEDADES RENALES HEREDITARIAS (I) Dr. Enrique Luna. 20/03/2023 Afecciones renales que tienen una base genética o hereditaria,: ✓ Nefropatías hereditarias por alteraciones de la membrana basal glomerular (MBG): Síndrome de Alport. Enfermedad por membrana basal delgada Síndrome Uña-rótula. ✓ Enfermedades hereditarias por trastorno metabólico: Enfermedad de Fabry. Enfermedad de Von Gierke o Glucogenosis tipo I. Deficiencia familiar de Lecitin-Colesterol-Acil-Transferasa (LCAT). Otras enfermedades por depósito. ✓ Nefropatias intersticiales autosomicas dominantes (ADTKD) ✓ Tubulopatías Una parte importante de las enfermedades de carácter hereditario se dan durante la etapa pediátrica, ya que, presentan una clínica precoz. Nosotros veremos aquellas que debutan a edad juvenil. 1.ENFERMEDAD DE FABRY Se trata de un error congénito del metabolismo, ligado al cromosoma X (Xq 22) y que se debe al déficit de la actividad de la enzima α-galactosidasa A (EXAMEN). Presenta una incidencia de 1/40.000 personas. El déficit de esta enzima supone la acumulación de glucoesfingolípidos (Gb3) en lisosomas de células endoteliales, musculares lisas, epiteliales del riñón, tubulares, córnea, miocardio, etc. provocando insuficiencia renal, cardiopatía y alteraciones del sistema nervioso central (isquemia), siendo esta última la clínica más grave de la enfermedad. A nivel RENAL se depositan en células endoteliales y epiteliales de GM, asa de Henle y túbulos distales. El tratamiento enzimático sustitutivo de por vida con Agalsidasa permite reducir o eliminar los depósitos y limitar la progresión de la enfermedad. IMPORTANTE. Es un defecto ligado al cromosoma X, cuyas lesiones histológicas se producen antes de la clínica. Por este motivo ante los primeros síntomas de la enfermedad habrá que poner tratamiento. Se han descrito niveles elevados circulantes y urinarios de Liso-GB3 (globotraosilesfingosina). Se pueden usar estos depósitos circulantes tomando muestras de gotas de sangre como forma de diagnóstico. Página 1 de 16 Otra forma de diagnóstico es medir el funcionamiento de la enzima alterada o realizar directamente un estudio genético (observar la mutación genética del gen que codifica la encima nos sirve de confirmación diagnóstica). 1.1. CLÍNICA La clínica depende del sexo (hemicigótico o homocigótico), pues está ligada al cromosoma X. Los hombres la van a expresar SIEMPRE, mientras que las mujeres van a tener un par de células que expresen el gen anómalo mientras que otras tendrán una expresión normal. Si la madre es portadora significa que un 50% de sus hijos (chicos o chicas) van a ser portadores. Sus hijos generalmente expresaran la afectación mientras que sus hijas pueden ser solo portadoras. En caso de que el padre esté enfermo, no pasaría la enfermedad a sus hijos, únicamente a sus hijas las cuales podrían ser únicamente portadoras o sintomáticas. Los varones son hemicigóticos NO homocigóticos, pues solo tienen un cromosoma X. Van a tener la enfermedad muy precozmente entorno a la 2º-3º década de la vida. La muerte en adultos se produce por complicaciones cerebrales o cardiacas. Las mujeres son heterocigóticas. La expresión de la enfermedad depende del fenómeno de lionización o inactivación al azar del cromosoma X, es decir, en función de la expresividad del cromosoma X afecto van a tener una clínica precoz o no “Si la expresión es fundamentalmente del X que no tiene la mutación, sería prácticamente asintomática.” En resumen, en las mujeres existe un mosaicismo somático. Página 2 de 16 En la mujer pueden existir darse dos formas clínicas: o Forma CLÁSICA: si solo activa el X patológico. Clínicamente es igual al varón. o Forma ASINTOMÁTICA: si solo activa el X sano. Como dijimos anteriormente, secundariamente al depósito de glucoesfingolípidos podemos tener insuficiencia cardiaca, renal, alteración cerebral... La muerte del paciente suele deberse a complicaciones cerebrales o cardiacas. A continuación, veremos la clínica órgano por órgano: RENAL Se producen depósitos en células endoteliales y epiteliales de GM, asa Henle y túbulos distales. Normalmente, las lesiones histológicas aparecen antes que la clínica. Se observará proteinuria que puede alcanzar el rango nefrótico y deterioro de función renal progresivo. Diabetes insípida nefrogénica en raras ocasiones La insuficiencia renal crónica terminal se desarrolla en la 3a - 4a década de la vida. Cuando comienza a descender la función renal, la velocidad de progresión es similar a la nefropatía diabética (el filtrado glomerular baja en torno a 12 ml/min/año). Es frecuente la presencia de hipertensión arterial (menor que en otras nefropatías) e isquemia del SNC (EXAMEN). Diagnóstico: Sedimento con células cargadas de glucoesfingolípidos que se detectan por microscopioóptico con luz polarizada. CUTÁNEAS Angioqueratomas o angiectasias, pequeñas tumoraciones vasculares de color rojiza en la zona delbañador. Hipohidrosis, afectación a nivel de la glándula sudorípara. Como consecuencia, se ponen muy malos en situaciones de ejercicio físico o meses en las calurosos, ya que, no regulan la temperatura corporal mediante el sudor. OCULARES Las opacidades corneales (córnea verticilata), se observan estrías en la córnea. CARDIÁCOS Y CERBRALES El depósito de glucoesfingolípidos en el sistema cardiovascular es la principal causa de mortalidad de esta enfermedad (IMP). Hallazgos cardíacos precoces: Hipertrofia del VI: Se debe a que las paredes del miocardio se engruesan como consecuencia de la HTA. Por tanto, soportan más presión y se produce una hipertrofia concéntrica: MIOCARDIOPATÍA HIPERTENSIVA. Página 3 de 16  Anomalías de conducción: son causa frecuente de muerte súbita. ICTUS ISQUÉMICO: producen convulsiones, hemorragias…. Por afectación de las células endoteliales. Debemos tener cierto grado de sospecha si el paciente presenta AF de ictus isquémico a edad precoz además de síntomas como proteinuria. IMPORTANTE: La clínica más grave (morbilidad) es la derivada de la afectación cerebral, sinembargo, la causa más frecuente de muerte (mortalidad) es de origen cardíaco. DOLOR Existen dos tipos: lancinante o constante Las crisis dolorosas suelen aparecer en la infancia o adolescencia y afectan principalmente a palmas y plantas (zonas acras). Suelen desencadenarse en situaciones de estrés, ejercicio, cambios de Tº. OTRAS Auditivas y vestibulares (sordera súbita), disnea, linfedema, diarrea episódica… Debemos tener en cuenta que las alteraciones no son las mismas, hay mutaciones muy agresivas y otras no tanto, por eso encontramos una variabilidad de expresión clínica. PREGUNTA DE EXAMEN: CUIDADO EN LA MUJER (HETEROCIGOTICA) → CLÍNICA INDOLENTE: Síntomas menos graves (70% lesiones corneales) y lesiones renales (hipostenuria+/- proteinuria). Afectacióncardiaca no tan grave. Podemos diferenciar DOS VARIANTES: - Variante clásica: presentación típica en la infancia/adolescencia (generalmente un chico joven) - Variante atípica: afectación renal, cardiaca y/o cerebrovascular durante la juventud. Página 4 de 16  Paciente tipo. Paciente de 30 años sin HTA, no toma AINES, no es DM (ausencia total de los principales FR renales). Desarrolla una clínica típica de enfermedad renal (proteinuria, oliguria, hematuria). En estos casos debemos de hacer siempre un despistaje de la enfermedad de Fabry. Por otra parte, siempre que se observa una miocardiopatía hipertrofia en un paciente joven NO HIPERTENSO, debemos de descartar un Fabry 1.2. DIAGNÓSTICO VARONES: clínica + exploración oftalmológica + NIVEL alfa galactosidasa baja o ausente. MUJERES: los niveles de enzima y de liso GB3 pueden estar normales (son variables). Por ello, el diagnóstico definitivo es mediante diagnóstico genético. IMPORTANTE. En mujeres SÍ hace falta el estudio genético. Recordamos que el diagnóstico definitivo se puede realizar mediante: Detección de los niveles de α- galactosidasa. Detección de los niveles circulantes de liso GB3. Realizar un estudio genético en busca de la mutación del cromosoma X. En cuanto a las medidas de prevención: - Es posible hacer selección preimplantacional y diagnóstico prenatal. - Importante el consejo genético. Consejo genético: MADRE afecta >> hijos varones 50% de estar afectos. Hijas 50% de ser portadoras. PADRE afecto >> hijos varones SANOS. Hijas 100% de ser portadoras. 1.3. TRATAMIENTO Consiste en administrar alfa galactosidasa recombinante intravenosa cada 2 semanas (IMPORTANTE). Está indicado el tratamiento en todos los pacientes con SÍNTOMAS INCIPIENTES con el objetivo de evitar lesiones irreversiblePor tanto, aquellas mujeres portadoras de la enfermedad, pero asintomáticas no se les administra tratamiento. IMPORTANTE. Desde el punto de vista renal, se indica el tratamiento cuando: Proteinuria es > 300 mgr en 24 horas. FG < 90 ml/min. Albuminuria + biopsia con depósito de Gb3 o GME FyS. El tratamiento normaliza los niveles de GB3 y los depósitos renales van disminuyendo progresivamente (aunque persisten más en los podocitos). Por tanto, el tratamiento retrasa la llegada a la IRCT o la aparición del primer evento cardiaco o cerebral. Además del tratamiento enzimático, deben de utilizarse IECAs/ARA-II para controlar la hipertensión arterial y proteinuria. Página 5 de 16  2. ENFERMEDAD DE ALPORT Es una enfermedad hereditaria por alteración de la membrana basal glomerular. Consisten en defectos genéticos que afectan al colágeno tipo IV que es el componente principal de la MBG (PREGUNTA DE EXAMEN). La clínica fundamental es hematuria (IMPORTANTE, normalmente microhematuria constante y de alto grado), proteinuria, IRC, sordera neurosensorial y alteraciones oculares (en la MB de estos órganos también se encuentra el colágeno tipo IV). Igual que en la enfermedad de Fabry, su evolución es diferente dependiendo del sexo, siendo en los varones más grave. Al estar ligado a X en la mayoría de los casos, la clínica aparece precozmente (sobre todo en varones). Presenta una incidencia de 1/5000. Su patogenia se debe al defecto en las cadenas α 3, 4 y 5 del colágeno IV que se encuentran en MBG y los órganos afectados. 2.1. FORMAS PATOLÓGICAS Existen tres formas de Alport según la herencia: 1. Ligada al X (Alport clásico) Constituye el 80% de los casos. Se debe a una alteración a nivel del gen COL4A5 dela cadena alfa-5 (PREGUNTA SEGURA DE EXAMEN). - La mujer es portadora en heterocigosis -> Hematuria y ligera IRC mas tardía. - Varones: IRCT entre la 2ª y 3ª década + sordera. 2. Autosómica Dominante: Aunque el patrón de transmisión sea autosómico dominante (genotipo) su grado de expresividad (fenotipo) dependerá también de los factores ambientales, de la edad, de la penetrancia… Dando lugar a que unos pacientes presenten sólo microhematuria (poca expresividad) y otros una IR severa (mucha expresividad). - Afectación del gen COL4A3 o COL4A4 de la cadena α3 y 4 respectivamente. - Tanto varones como mujeres tendrán la misma gravedad. - Ambos progenitores pueden ser portadores asintomáticos (en ocasiones pueden presentar hematuria). - Pacientes que presentan microhematuria persistente. Antes se le llamaba microhematuria familiar benigna (muchos miembros de la familia con microhematuria persistente y algunos empezaban con IR a los 70 años) pero ahora se sabe que probablemente padecían una enfermedad del colágeno tipo IV. CURIOSIDAD: Cuando un paciente es homocigótico dominante para esta enfermedad, se comporta como una enfermedad recesiva dando una clínica muy precoz. Página 6 de 16  ❖ EJEMPLO CASO CLÍNICO: Tenemos el caso de una chica joven que llega con trasplante renal (a los 20 años), sordera neurosensorial, microhematuria, IR… Por lo que estaríamos ante un claro caso de Alport. Ahora nos tenemos que preguntar si es ligado al X o no. En principio podríamos pensar que sí y que se ha expresado con tanta agresividad debido al fenómeno de la lionización. Posteriormente, viene la madre de la chica (70 años, HTA, obesidad) con principio de IR. Podemos pensar que esta IR es resultado de esa HTA y obesidad que presenta pero le hacemos varios sedimentos y vemos que en todos ellos presenta microhematuria persistente por lo que sospechamos que ella es la que ha transmitido la enfermedad a la hija. Sin embargo, le hacemos un estudio genético y ¡sorpresa! Vemos que tiene un COL4A4. Por lo que podríamos decir que la misma mutación en la hija y en la madre ha tenido una penetrancia distinta a la hora de expresarse por ello ha dado una clínica más leve en la madre y más agresiva en la hija aunque la herencia sea de tipo autosómico dominante. 2.2. ANATOMÍA PATOLÓGICA En fases iniciales la biopsia microscopia óptica es normal. Aunque en fases avanzadas puede presentar un aumento de la matriz mesangial dando lugar a GMN focal y segmentaria. La Inmunofluorescencia es negativo. La M. electrónica nos proporciona el diagnóstico: Irregularidades de la MBG con adelgazamiento y engrosamiento (imagen B) (EXAMEN) 2.3. CLÍNICA RENAL Varones: microhematuria persistente con hematuria macroscópica coincidiendo con infecciones respiratorias sobre todo en las 2 décadas de la vida. Mujeres o Cuando presentan Alport ligado al X (90%): microhematuria persistente o intermitente. o Las mujeres portadoras (forma A.D) presentan escasa cuantía de proteinuria. Recuerda, que la clínica esmás fuerte en los varones. Página 7 de 16  La proteinuria suele ir desarrollándose paulatinamente (en un 30% síndrome nefrótico) Mujeres portadoras escasa cuantía de proteinuria. La situación cambia si son mutaciones del COL4 A3 o A4: ambas son autosómicas dominantes. LAS FORMAS HOMOCIGOTICAS DE LA FORMA A.D. SE COMPORTAN COMO RECESIVAS (MUY IMPORTANTE). AUDITIVO Sordera por afectación coclear → HIPOACUSIA NEUROSENSORIAL. Afecta a los varones en un 80% y a las mujeres en un 25%. No se trata de una sordera congénita y el curso suele ser muy lento, progresivo. En etapas tempranas el defecto por audiometría es bilateral entre los 2000 y 8000 Hz (IMPORTANTE). OCULAR Existen cadenas de colágeno IV (α 3-4-5) que se encuentran en la MB basal de la córnea, cristalino y la membrana de Bruch de la retina. Afecta a un 50% de los varones y a un 25% de las mujeres (forma ligada al cromosoma X). En varones suele aparecer una deformación del cristalino entorno a la 2º-3º década de la vida → LENTICONO ANTERIOR (IMP. PATOGNOMÓNICO de la enfermedad de Alport). o Además, actúa de marcador de gravedad de la enfermedad, ya que, se asocia con frecuencia a ERC. o Definición de lenticono: Protrusión del cristalino del ojo recubierto por su cápsula. También puede darse AFECTACIÓN MACULAR, caracterizada por manchas amarillas perimaculares. Sin embargo, no produce alteraciones visuales. 2.4. TRASPLANTE RENAL Cuidado en el trasplante renal en pacientes con Alport. Como estos pacientes tienen alteraciones genéticas en los genes que codifican las cadenas del colágeno IV, detecta como anómalas las cadenas normales de colágeno. Por tanto, si le trasplantamos un injerto con cadenas 3-4-5 α de colágeno IV normales puede desarrollar una respuesta inmune mediada por inmunoglobulinas IgM (respuesta inmune primaria) e IgG (respuesta inmune secundaria) contra la MBG. Como resultado, desarrollan una GMN extracapilar tipo I o Ac frente a cadena alfa ausente pudiendo perder finalmente el injerto por la violencia del cuadro. Paciente tipo. Paciente que refiere alteraciones auditivas con antecedentes familiares de sordera. En la analítica de orina muestra hematuria persistente y ligera proteinuria. Estos hallazgos deben hacernos sospechar en un ALPORT. Página 8 de 16  3. ENFERMEDAD POR MB DELGADA (NO DADO, actualmente se considera Alport A.D.) Es una enfermedad hereditaria por alteración de la membrana basal. También llamada Hematuria Familiar Benigna. Se caracteriza clínicamente por presentar microhematuria aislada. Además, constituye la causa más frecuente de microhematuria PERSISTENTE en niños y adultos. Puede aparecer en el 7-10% de la población Frecuentemente, se trata de una afectación familiar (AD) con antecedentes de microhematuria en 30-50% de los casos. Presenta un pronóstico excelente. Por tanto, debemos convencer al paciente que no tiene nada malo y que no requiere biopsia renal ni ninguna otra prueba Dx. (Recuerda que a un paciente sin alteración de la función renal ni proteinuria no estaría indicada la biopsia). Si realizáramos una biopsia veríamos a ME un adelgazamiento uniforme y difuso de MBG. Debemos realizar D/D con la Enfermedad de Alport y la GMN mesangial IgA. El diagnóstico diferencial lo realizamos gracias a la clínica, ya que, estos pacientes únicamente tienen microhematuria persistente, carecen de otros síntomas renales y de manifestaciones extrarrenales (característicos de la enfermedad de Alport). 3.1. CLÍNICA Microhematuria persistente o intermitente: Hematíes DISMORFICOS en sedimento urinario. Puede haber algún episodio de Hematuria macroscópica por ejercicio. Presentan proteinuria negativa, ausencia de IR y ausencia de signos de HTA. 4. NEFROPATIAS INTERSTICIALES AUTOSOMICAS DOMINANTES (ADTKD) Enfermedades que afectan de forma predominante al intersticio renal, aunque también se pueden encontrar dañados, en mayor o menor medida, todos los elementos integrantes del parénquima renal (glomérulos, túbulos y vasos). Perfil clínico muy heterogéneo, incluso dentro de la misma familia (PATRON A DOMINANTE). Pueden aparecer quistes, aunque es inconstante. Es habitual no encontrar hallazgos en la biopsia o encontrar fibrosis intersticial y atrofia tubular. Se trata de una patología distinta a la Nefronoptisis, que son nefropatías A. RECESIVAS La severidad y la edad de aparición varía mucho tanto a nivel interfamiliar como intrafamiliar. La enfermedad renal es de lenta evolución y la edad de llegada a ERCT es muy variable. 4.1. CLÍNICA La proteinuria es negativa o es de poca cuantía (> expansión de volumen circulante>>> HTA >>> inhibición del eje RAA. Sin embargo, esto no explica por qué el potasio está bajo y existe alcalosis metabólica. La clínica se caracteriza por ser niños con poliuria-polidipsia, retraso en el crecimiento e HTA. En la analítica observamos hipopotasemia, alcalosis metabólica y niveles MUY BAJOS de renina y aldosterona. El tratamiento consiste en: - MILORIDE O TRIAMTERENE (diuréticos); Restricción de sodio; no tiazidas por agravar la perdida de K+. Página 15 de 16 EXCESO APARENTE DE MINRALCORTICOIDES Se debe a mutaciones AR del gen que codifica la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa que actúa en el túbulo colector cortical como protectora de toxicidad por cortisol. Esta enzima inactiva el cortisol hacia cortisona que tiene menos afinidad por el receptor de la aldosterona. Sin embargo, si esta mutada no actúa y aumentaría los niveles de cortisol que estimularían el receptor de la aldosterona al ser un receptor no específico. Estos pacientes presentan una estimulacion mineralcorticoide (retención de Sodio e HTA) con eje RAA inhibido debido al efecto del cortisol. En la analítica observamos una inhibición de la ACTH, ya que el cortisol crónicamente elevado bloque el eje H- H-suprarrenal. El diagnóstico diferencial debe hacerse con: ingesta de regaliz o carbenoxolona (fármaco que inhibe esta enzima). El tratamiento consiste en la administración de espironolactona encargada de bloquear el receptor mineralcorticoide. Página 16 de 16