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Características del cáncer y BAK son necesarias para la apoptosis y fomentan de forma. R...

Características del cáncer y BAK son necesarias para la apoptosis y fomentan de forma. RESUMEN directa la permeabilización de la mitocondria. Esta acción Mhi3 t4 it @=H 1i liiiM:t 1 @it G3Plt4.. El metabolismo Warburg es una forma de metabolismo procre- se inhibe por los miembros antiapoptósicos de esta familia, ejemplos de los cuales son BCL2, BCL-XL y MCLl. Un tercer grupo de proteínas, que se llaman «proteínas solo BH3» y que cimiento que favorece la glucólisis por encima de la fosforilación incluyen BAD, BID y PUMA, alteran el equilibrio entre los oxidativa. Se induce en las células normales mediante la exposi- miembros pro- y antiapoptósicos de esta familia porque neu- ción a factores de crecimiento y se fija en las células tumorales h·alizan las acciones de proteínas antiapoptósicas, como BCL2 por la acción de determinadas mutaciones conductoras. y BCL-XL, estimulando de este modo la apoptosis. Cuando Muchas oncoproteínas (RAS, MYC, receptores de los factores la suma total de todas las proteínas solo BH3 «supera» a los de crecimiento mutados) inducen o contribuyen al metabolismo factores protectores BCL2/BCL-XL, se produce la activación de Warburg y muchos supresores de tumores (PTEN, NF 1, p53) BAX y BAK y se forman poros en la membrana mitocondrial. se oponen al mismo. Estos poros permiten la fuga del citocromo c mitocon- El estrés puede inducir el consumo de sus propios componen- drial hacia el citosol, donde se une a APAF-1 y activa la cas- tes por las células, en el proceso llamado autofagia. Las células pasa 9, que a su vez degrada y activa las caspasas ejecutoras, cancerosas pueden acumular mutaciones para evitar la autofagia como la caspasa 3. Oh·o grupo de factores que actúan como o pueden corromper el proceso para aportar nutrientes que reguladores negativos de la vía intrínseca se llaman inhibidores permitan el crecimiento y la supervivencia mantenidos. de las proteínas apoptósicas (IAP), que se ligan a la caspasa 9 y Algunas oncoproteínas, como la IDH mutada, actúan porque evitan la apoptosis. aumentan la formación de «oncometabolitos» que modifican Dentro de este marco, es posible ilustrar los principales el epigenoma, determinando así cambios en la expresión génica mecanismos mediante los cuales las células cancerosas eluden con efectos oncógenos. la apoptosis (v. fig. 6.25). Estos involucran principalmente a p53, el componente clave de los pasos iniciales de la vía intrínseca, y también un aumento de expresión de los miem- Escape de la muerte celular bros antiapoptósicos de la familia BCL2. Pérdida de la función de TP53. Como se comentó antes, Las células tumorales suelen contener mutaciones en los TP53 suele estar mutado en los cánceres en el momento genes reguladores de la apoptosis, lo que las hacen resis- tentes a la muerte celular. Como se comentó en el capítulo 2, la apoptosis o muerte celular regulada es un desmantela- Deficiencia de los miento ordenado de las células en sus componentes, que pos- ERO factores de crecimiento teriormente son consumidos de forma eficiente por las células Radiación y las señales vecinas y los fagocitos profesionales sin estimular inflamación. Sustancias químicas de supervivencia Recuerde que existen dos vías que culminan en la apoptosis: la vía extrínseca, activada por los receptores de muerte FAS y FAS-ligando, y la vía intrínseca (llamada también vía mito- condrial), que se inicia por alteraciones como la pérdida de factores de crecimiento y las lesiones del ADN. Las células Daño ~ cancerosas también están sometidas a una serie de factores de delADN iU"UJ estrés intrínsecos, que pueden iniciar la apoptosis, sobre todo la lesión del ADN, pero también son sensibles a alteraciones Mutación de p53 ,l. Sobreexpresión !Respuesta de p531 metabólicas causadas por la alteración del crecimiento y a la L__ d_e_M_D_M_2_ _,(1) 1 hlpoxia secundaria a un insuficiente riego. Estas situaciones de esh·és se incrementan en gran medida cuando los tumores t Activación BAX/BAK - - - - de BIM se tratan con quimioterapia o radioterapia, porque ambos y otros sensores tratamiento desh·uyen las células tumorales activando la vía BCL-2 inh"ínseca de la apoptosis. Por tanto, se produce una intensa presión selectiva tanto antes como durante el h·atamiento para t BCL-XL MCL-1 (2) Mitocondria que las células cancerosas desarrollen resistencias frente a los factores de estrés intrínsecos que pueden inducir la apoptosis. En consecuencia, la huida de la apoptosis por las células can- Citocromo e APAF-1 cerosas ocurre fundamentalmente por mutaciones adquiri- das y cambios en la expresión de genes que deshabilitan los ,l. componentes fundamentales de la vía intrínseca o reajustan IAP ---1 Caspasa 9 ID.§ el equilibrio de los factores de regulación de forma que ,l. -~ favorezcan la supervivencia celular en presencia de factores Caspasa 3 e de estrés intrínsecos (fig. 6.25). ~ Antes de analizar los modos de resistencia a la apoptosis, ,l. & (U se debe revisar de forma breve la vía inh·ínseca. La activación Apoptosis :;; de la misma determina la permeabilización de la membrana ·g. externa mitocondrial y la liberación de moléculas, como el Figura 6.25 Vía intrínseca de la apoptosis y principales mecanismos emplea- j citocromo c, que inician la apoptosis. La integridad de la mem- dos por las células tumorales para escapar de la muerte celular. ( 1) Pérdida de p53 por mutación o antagonismo por MDM2. (2) Reducción de la salida brana externa mitocondrial viene determinada por un delica- de citocromo e de las mitocondrias como consecuencia de una regulación do equilibrio entre los miembros pro-y anti-apoptósicos de la al alza de los factores antiapoptósicos, como BCL2, BCL-XL y MCL- 1. /AP, in- familia de proteínas BCL2. Las proteínas proapoptósicas BAX hibidor de la apoptosis. ERRNVPHGLFRVRUJ  CAP Í TU L O 6 Neoplasias del diagnóstico y la frecuencia de mutaciones de este tipo Las alteraciones más frecuentes son una pérdida de función de es incluso más elevada en los tumores que recidivan tras p53, por mutaciones de TP53 o sobreexpresión del inhibidor el tratamiento. Además de las mutaciones de TP53, otras de p53 MDM2. lesiones presentes en el cáncer alteran de forma indirecta la función de p53, sobre todo la amplificación de MDM2, Otros cánceres se escapan de la muerte celular mediante la sobre- que codifica un inhibidor de p53. La pérdida de función expresión de miembros antiapoptósicos de la familia de BCL2, como de p53 impide la regulación al alza de PUMA, un miembro BCL2, BCL-XL y MCL 1, que protegen a las células de la acción de solo BH3 proapoptósico de la familia de BCL2, que es una BAX y BAK, los miembros proapoptósicos de la familia BCL2. diana directa de p53. En consecuencia, las células sobrevi- En una gran mayoría de los linfomas foliculares B, las concen- ven a unos grados de lesión del ADN y estrés celular que traciones de BCL2 son elevadas por la translocación ( 14; 18) deberían provocarles la muerte. que fusiona e l gen BCU con elementos reguladores del gen de Sobreexpresión de los miembros antiapoptósicos de la familia de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. BCL2. La sobreexpresión de BCL2 es un acontecimiento Los inhibidores de MDM2 (que activan p53) y los inhibidores frecuente que consigue proteger a las células tumorales de los miembros de la familia de BCL2 inducen la muerte de frente a la apoptosis y se produce por varios mecanis- las células tumorales por estimulación de la via intrínseca de la mos. Uno de los ejemplos mejor comprendidos corres- apoptosis y se están desarrollando como agentes terapéuticos. ponde al linfoma folicular (v. capítulo 12), un tumor de los linfocitos B que contiene una translocación característica (14;18)(q32;q21) que causa la fusión de BCL2 (localizado Potencial ilimitado para la replicación en 18q21) con el gen de la cadena pesada de las inmu- (inmortalidad) noglobulinas h·anscripcionalmente activo (localizado en 14q32). El exceso res ultante de BCL2 protege a los lin- Las células tumorales, a diferencia de las normales, pueden focitos de la apoptosis y les permite sobrevivir durante tener una replicación ilimitada. Corno se comentó antes al períodos de tiempo anormalmente prolongados, lo que hablar del envejecimiento celular (v. capítulo 2), la m ayor se h·aduce en una acumulación mantenida de linfocitos B parte de las células humanas normales tienen una capacidad con la consiguiente aparición de linfoadenopatías. Dado de sufrir 70 duplicaciones corno máximo. Posteriormente, que los linfomas foliculares que sobreexpresan BCL2 se las células pierden la capacidad de división y entran en la originan más por una menor muerte celular que por una senescencia replicativa. Este fenómeno se ha explicado por proliferación explosiva de las células, suelen ser lesiones un acortamiento progresivo de los telómeros en los extremos indolentes (de lento crecimiento). En otros tumores, como de los cromosomas. la leucemia linfática crónica (v. capítulo 12), parece existir Los telóm eros muy erosionados son reconocidos por la w1a regulación al alza de BCL2 por pérdida de expresión maquinaria de reparación del ADN corno roturas de la doble de micro-ARN específicos, que normalmente amortiguan la cadena del ADN, con la consiguiente parada del ciclo celular y expresión de BCL2. Existen otros muchos mecanismos que la senescencia celular, mediadas por TP53 y RB. En las células determinan la sobreexpresión de los miembros antiapop- que tienen una alteración de TP53 o RB por mutaciones, se tósicos de la familia de BCL2, sobre todo en la resistencia a activa la vía de wúón de extremos no homólogos en w1 intento la quimioterapia. Por ejemplo, se ha descrito amplificación de último recurso para salvar a la célula, que une los exh·emos del gen MCL1 en w1 grupo de cánceres de mama y pulmón. acortados de los dos cromosomas. Este sis tema de reparación activado de forma inadecuada El reconocimiento de los mecanismos mediante los cuales genera cromosomas dicéntricos, que se separa n en la an afase las células cancerosas escapan de la muerte celular ha estimu- y provocan nuevas roturas en el ADN bicatenario. La consi- lado varias líneas de desarrollo de fármacos dirigidos. La recu- g uiente inestabilidad genómica como consecuencia de estos peración de la función de p53 en los tumores con mutaciones ciclos de formación de puentes-fusión-rotura repetidos acaba de TP53 es un problema complejo (por la dificultad inherente ocasionando una catástrofe mitótica, q ue se caracteriza por para «fijar» los genes defectuosos), pero es posibie en los una apoptosis masiva. tumores en los que p53 se encuenh·a inactivo por sobreexpre- Por consiguiente, los tumores que tienen capacidad de sión de su inhibidor MDM2. De hecho, se están realizando crecer de forma indefinida no lo consiguen exclusivamente ensayos clínicos con inhibidores de MDM2, que reactivan p53 por la pérdida de los límites al crecimiento, sino que deben e inducen la apoptosis en tumores con amplificación del gen evitar tanto la senescencia celular como la catástrofe rnitótica MDM2, como determinados tipos de sarcomas. Se están con- (fig. 6.26). Si, d urante una crisis, la célula consigue reactivar siguiendo resultados incluso más prometedores con fármacos la telomerasa, se interrumpirá el ciclo formación de puente- que imitan la actividad de las proteínas solo BH3 que inhiben fusión-rotura y la célula escapai-á de la muerte. Sin embargo, la función de los miembros proapoptósicos de la familia de durante este período de inestabilidad genómica que antecede BCL2, sobre todo del propio BCL2. Estos fármacos ejercen una a la activación de la telomerasa, se podrían acumular nwnero- potente actividad frente a los tumores caracterizados por sas mutaciones, lo que facilita que la célula se oriente hacia la una sobreexpresión de BCL2 (como la leucemia linfática crónica) maligiúdad. La telomerasa, que está activa en las células madre y posiblemente puedan pasar a formar parte del tratamiento normales, suele estar ausente o en concenh·aciones muy bajas oncológico en los próximos años. en la mayor parte de las células somáticas. Por el contrario, en prácticamente todos los tipos de cáncer se produce un manteni- miento de los telómeros. En un 85-95% de ellos esto se debe a la. RE SUMEN regulación al alza de la enzima telomerasa. Unos pocos tumores l=Mi+iii )it+f4# '4i Mé.- emplean otros mecanismos, que se llaman elongación alternativa de los telómeros, que dependen de la recombinación del ADN. Para escapar de la muerte celular, los cánceres suele n mos- trar alteraciones adquiridas que interfieren e n la vía intrínseca Es interesante observar que, en w1 estudio sobre la progi-esión (mitocondrial) de la apoptosis. de adenoma de colon a adenocarcinorna de colon, las lesiones precoces muestran un alto grado de inestabilidad genómica ERRNVPHGLFRVRUJ  Características del cáncer ~ re_ ~ Metafase Cromosomas Telomerasa Inactiva Telómeros aconados dlcéntrlcos ~ \ '----- -J / J , "' Anafase - p53 Ciclo de puente- fusión-rotura Múltiples Vía NHEJ divisiones celulares (50-70) Vía NHEJ Nuevas roturas de la doble hebra Reactivación -Telomer✓ de la telomerasa Catástrofe mitótica Célula senescente CÁNCER Figura 6.26 Evasión de las células de la senescencia replicativa y catástrofe mitót ica causada por el acortamiento de los telómeros. con baja expresión de telomerasas, mientras que las lesiones mm se corresponde con la máxima distancia de difusión del malignas presentan caxiotipos complejos con una alta actividad oxígeno, los nuh·ientes y los d esechos para llegar o salir de los telomerasa, lo que es compatible con un modelo de oncogenia vasos. Los cánceres que crecen estimulan la neoangiogenia, dependiente de los telómeros en el cáncer h umano. Parece de proceso en el cual se forman gemaciones de vasos a partir este modo que una proliferación no regulada en los tumores de los capilares preexistentes. La neovascularización tiene incipientes causa un acortamiento de los telómeros, al que sigue un efecto doble sobre el crecimiento tumoral: la perfusión una inestabilidad cromosómica con acumulación de mutaciones. aporta los nutrientes y el oxígen o necesarios y las células Si se produce en ese momento una reactivación de la telomerasa endoteliales neoformadas estimulan el crecimiento de las en estas células, los telómeros se ampliarán y estas mutaciones células tumorales adyacentes mediante la secreción de factores quedarán fijas, conh-ibuyendo al crecimiento tumoral. de crecimiento, como los factores de crecimiento parecidos a la insulina (IGF) y PDGF. Aunque los vasos tumorales que se generan consiguen aportar nutrientes y eliminar d esechos de forma eficiente, no son totalmente normales; los vasos son porosos y están dilatados y muestran un patrón de conexión desordenado, que se puede observar en las angiografías. Dado que permite el acceso de las células tumorales a los vasos En las células normales, que no expresan telomerasa, los telóme- anormales, la angiogenia también contribuye a las metástasis ros acortados generados por la división celular acaban activando y por eso se considera un aspecto esencial de la malignidad. los puntos de control del ciclo celular, lo que se traduce en la ¿Cómo consiguen los tumores en crecimiento d esarrollar senescencia de la célula y limita el número de divisiones que su irrigación? El paradigma actual es que la angiogenia se puede sufrir cada célula. controla por el equilibrio entre los promotores e inhibidores Cuando las células tienen alteraciones en estos puntos de con- de la angiogenia: en los tumores angiógenos este equilibrio trol, las vías de reparación del ADN se activan inadecuadamente se encuentra desplazado a favor de los promotores. En las por el acortamiento de los telómeros, lo que se traduce en una primeras fases de su desarrollo, la mayor parte d e los tumores inestabilidad masiva de los cromosomas y una crisis mitótica. humanos n o inducen an giogenia. Cuando no disponen d e Las células tumorales reactivan la telomerasa, lo que les permite ap orte d e nutrien tes, los tu mores son pequeñ os o se que- escapar de la catástrofe mitótica y conseguir la inmortalidad. dan in situ, posiblemente durante años, hasta q ue un cambio angiógeno termina este estado de quiescencia vascular. La base molecular de este cambio an giógeno implica un aumento de la Angiogenia mantenida producción de factores angiógenos y/ o pérdida de inhibidores angiógenos. Estos fac tores p ueden p roducirlos las propias Aunque un tumor sólido tenga todas las alteraciones genéti- células tumorales o células inflamatorias (p. ej., macrófagos) cas necesarias para su malignización, no puede aumentar su o células estromales residentes (p. ej., fibroblastos asociados tamaño más de 1-2 mm de diámetro salvo que pueda inducir al tumor). Las proteasas, que p ueden estar elaboradas por angiogenia. Igual que suced e en los tejidos normales, los las células tu morales o por las células esh·omales en respues- tumores necesitan aporte de oxígeno y nutrientes y también ta al tumo1~ también están implicad as en la regulación d el eliminar los productos de desecho; parece que el límite de 1-2 equilibrio entre los factores angiógenos y an tiangiógenos. ERRNVPHGLFRVRUJ  CAPÍTULO 6 Neoplasias Muchas proteasas p ueden liberar factores de crecimiento de Infiltración y metástasis fibroblastos básicos (bFGF), que se almacenan en la MEC; por el con trario, los inhibidores de la an giogenia angiostatina y La infiltración y las metástasis son las principales causas de endostatina se producen mediante degradación proteolitica la morbimortalidad por cáncer y se deben a interacciones del plasnúnógeno y el colágeno, respectivamente. complejas entre las células canceros as y estromales y la El equilibrio local entre los factores angiógenos y antian- matriz extracelular (MEC). Es posible fragmentar estas inte- giógenos viene cond icionado por varios factores: racciones en una serie de pasos que incluyen la infil tración La falta relativa de oxigeno por la hipoxia estabiliza HlF-lo:, local, la intravasación en los vasos sanguíneos y litúáticos, un factor de transcripción sensible al oxigeno mencionado el tránsito por los vasos, la exh·avasación d e los mismos, la previamente, que a s u vez activa la transcripción de las aparición de núcrornetástasis y el crecimiento de las núsrnas citocinas proangiógenas, como VEGF. Estos factores crean hasta generar tumores macroscópicos (fig. 6.27). Parece pre- un gradiente a ngiógeno, q ue estimula la proliferación de decible que esta secuencia de pasos se pued a interrumpir en las células endoteliales y d irige el crecimien to de nuevos cualquiera de sus fases por factores vinculados con el huésped vasos hacia el tumor. o con el tumor. Para abordar este comentario, se p uede dividir Las mutaciones q ue afectan a los supresores de twnores y la cascad a metastásica en dos fases: 1) invasión de la MEC, y oncogenes de los cánceres también rompen el equilibrio a 2) diseminación vascular y acogimiento de las células tumorales. favor de la angiogenia. Por ejemplo, p53 estimula la expre- sión de moléculas antiangiógenas, como trombospondina 1, lnf,ltración de la matriz extracelular y reprime la expresión de moléculas proan giógenas, como Los tejidos humanos se organizan en u na serie de compar- VEGF. Por tanto, la pérdida de p53 en las células tumorales timentos separados enh·e ellos por dos tipos de MEC: mem- genera un ambiente más permisivo para la angiogenia. bran as basales y tejido conjuntivo intersticial (v. capítulo 1). La transcripción de VEGF también viene condicionada Aunque se organizan de for ma distinta, ambos tipos de MEC por señales de la vía RAS-MAP cinasa y mutaciones con están constituidos por colágenos, g lucoproteinas y proteo- ganancia de función de RAS o MYC, que regulan al alza la glucanos. Las células tumorales deben interacturu· con la MEC producción de VEGF. Es interesante recordar que se p ueden en varios estad ios de la cascada metastásica (v. fig. 6.27). En d etectar concentraciones altas de VEGF en el s uero y la primer luga1~ el carcinoma debe romper la membrana basal orina d e un porcentaje importante d e pacien tes con cáncer. subyacente, luego cruzar el tejido conjuntivo intersticial y, al final, acceder a la circulación tras atravesar la membrana basal La noción de la importancia de la angiogenia para que los vascular. Este proceso se repite en sentido contrario cuando tumores sólidos alcancen un lamafio significativo clúucamente los émbolos de células tu morales se extravasan en un lugar ha d ad o un potente impulso al d esarrollo de agentes tera- alejado. La invasión de la MEC inicia una cascada rnetastásica péuticos q ue bloquean la angiogenia. Estos fá rmacos se han y se trata de un p roceso activo que se p uede dividir en varios convertido ya en parte de las herramientas que los oncólogos pasos secuenciales (fig. 6.28): emplean fren te al cáncer; un ejemplo clave es el bevacizumab, Aflojamiento de las conexiones intercelulares entre las células un an ticuerpo monoclonal que neutraliza la actividad de tumorales. Como se ha comentado antes, las E-cadherinas VEGF y está aprobad o para uso en múltiples cánceres. Sin sirven como pegamentos intercelulares y s us porciones emba rgo, los inhibidores de la angiogenia no han sido tan citoplásmicas se u nen a la ~-catenina (v. fig. 6.22). Las molé- eficaces corno se esperaba inicialmente; pueden prolongar la culas de E-cadherina adyacentes mantienen unidas a las vida, pero en general pocos meses y con un coste muy eleva- células; ad emás, como ya se ha comentado, la E-cadherina do. No están todavía claros los mecanismos que explican la puede transnútir señales que se oponen al crecimiento por- persistencia y, en último término, la progresión de los cánceres que secuesh·a la ~-catenina. La función de la E-cadherina a pesar del tratanúen to con inhibidores de la angiogenia. El se pierde en casi todos los cánceres epiteliales, por inac- mod esto beneficio de los tratamientos de este tipo ilustra la tivación de los genes de la misma mediante mutaciones, naturaleza perniciosa de los cánceres avanzados, qu~ pueden activación de los genes de la ~-catenina o expresión ina- incluso escaparse de tratanúentos dirigidos frente a las células decuada de los facto res de h·anscripción SNAIL y TWIST, esh·omales de soporte, corno las endoteliales. Solo será posible que sup rimen la expresión de E-cadherina. mejorar esta situación conociendo mejor las «vías de escape» Degradación local de la membrana basal y el tejido conjuntivo q ue permiten a las células cancerosas evitar los efectos de los intersticial. Las células tumorales p ueden secretar enzi- inhibidores de la angiogenia que actualmen te se emplean. mas proteolíticas ellas mismas o inducir la elaboración de pro teasas por las células estromales (p. ej., fibroblas- tos y células inflamatorias). Muchas proteasas distintas, RESUMEN corno las metaloproteinasas d e matriz (MMP), la catep- sina D y el activad or del plasminógeno urocinasa, se han Mt3t iiiiMIIMiiiHll❖- vinculado con la invasión tumoral. Las MMP regulan la invasión tumoral no solo mediante la remodelación de los La vascularización de los tumores es esencial para el crecimiento y se controla por el equilibrio entre los facto res angiógenos y componentes insolubles de la membrana basal y la matriz ant iangiógenos producidos por el t umor y las células estromales. intersticial, sino también por la liberación de los factores La hipoxia activa la angiogenia mediante las acciones de H IF- 1o: de crecimiento secuestrados por la MEC, que tienen efectos sobre la transcripción del factor proangiógeno V EG F. angiógenos, quinúotácticos y promotores del crecimiento. O tros muchos factores regulan la angiogenia, como p53, que Por ejemplo, la MMP-9 es una gelatinasa que degrada induce la síntesis del inhibidor de la misma t rombospondina 1, el colágeno de tipo IV de la membrana nasal epitelial y o RAS, MYC y la vla de MAPK que regulan al alza la expresión vascular y también estimula la liberación de VEGF de la de VEGF y estimulan de este modo la angiogenia. reserva secuesh·ada en la MEC. Los tumores benignos de Se emplean inhibidores deVEGF como t ratamiento de una serie la mama, el colon o el es tómago tienen poca actividad de cánceres avanzados y pro longan la evolución, pero no curan. de colagenasa de tipo IV, mientras q ue sus equivalen tes malignos sobreexpresan esta enzima. Las concentraciones ERRNVPHGLFRVRUJ  Características del cáncer A AFLOJAMIENTO DE LAS UNIONES INTERCELULARES Expansión clonal, crecimiento, diversificación, angiogenia l.,...."'!lil~- Subclón metastásico ! Adherencia e invasión de la membrana basal ! Paso a través Cadherinas Colágeno Receptor Receptor Laminina Membrana de la matriz extracelular de tipo IV de laminina de fibronectina basal ¡ q¡,------'~ - - - lntravasación 8 DEGRADACIÓN DE LA MEC Metaloproteinasa de matriz Colagenasa 1 Interacción con las células de tipo IV linfoides del huésped 1 Embolo de células tumorales Matriz extracelular ! Adherencia a la membrana Rotura del colágeno de tipo IV Activador del plasminógeno basal C MIGRACIÓN E INVASIÓN Ht'-----Extravasación ! ¡ Depósito metastásico ! Angiogenia l Crecimiento Figura 6.28 Secuencia de acontecimientos en la invasión de las membranas Figura 6.27 La cascada metastásica. Pasos secuenciales involucrados en la basales de los epitelios por las células tumorales. Las células tumorales se diseminación hematógena de un tumor. sueltan unas de otras por una menor adhesividad y atraen a las células infla- matorias. Las proteasas secretadas por las células tumorales e inflamatorias degradan la membrana basal. A continuación se produce la unión de las células tumorales a los sitios de unión generados mediante la proteólisis y la migración de las células tumorales. de los inhibidores de metaloproteinasa se reducen de forma las células normales induce la apoptosis, aunque (de forma que el equilibrio se desplaza mucho hacia la degradación no sorprendente) las células tumorales son resistentes a tisular. De hecho, se ha descrito sobreexpresión de MMP este tipo de muerte celular. Además, la propia matriz sufre y oh·as proteasas en muchos tumores malignos. cambios que fomentan la infiltración y las metástasis. Por Cambios en la unión de las células tumorales n las proteínas de ejemplo, la degradación de las proteínas de la membrana la MEC. Las células epiteliales normales tienen receptores, basal, el colágeno IV y la laminina por MMP-2 o MMP-9 como las integrinas, para las lamininas y colágenos de la genera nuevos sitios que se unen.a los receptores en las membrana basal, que se polarizan en su superficie basal; células tumorales y estimulan su migración. estos receptores contribuyen a mantener las células en un La locomoción es el paso final de la üúiltración, que empu- estado de reposo diferenciado. La pérdida de adhesión de ja a las células tumorales a través de la membrana basal ERRNVPHGLFRVRUJ  CAPÍTULO 6 Neoplasias degradada y las regiones de proteólisis de la mah-iz. La mkrometástasis sin progresión, está bien descrito en el mela- migración es un proceso complejo escalonado, en el que noma y en los cánceres de mama y próstata. La dormancia de participan muchas familias de receptores y proteínas trans- las células tumorales en lechos alejados puede ser la última misoras de señales que acaban actuando sobre e l citoes- defensa frente a la enfermedad metastásica clínica. quelelo de aclina. Este movimiento parece potenciarse y A pesar de estos factores Jimitantes, cuando no se tienen dirigirse por citocinas producidas por las células tumora- en consideración, prácticamente todos los tumores malig- les, como los factores de motilidad au tocrinos. Además, nos acabarán produciendo metástasis macroscópicas. La los productos de degradación de la matriz (p. ej., colágeno, localización de la metástasis depende de dos factores: la loca- laminina) y algunos factores de crecimiento (p. ej., los fac- lización anatómica y el drenaje vascular del tumor primario tores de crecimiento parecidos a la insulina I y II) tienen y el tropismo de algunos tumores por de terminados tejidos actividad quimiotáctica pai-a las células tumora les. Las específicos. Corno se ha comentado antes, la mayor parte células estromales también producen efectos paracrinos de las metástasis se localizan en el primer lecho capilar que sobre la motilidad celulai~ como el factor de crecimiento se encuentra el turno1~ lo que explica la elevada frecuencia de hepatocitos/factor de d ispersión (HGF/SCF), que se de metástasis en el higado o el pulmón. Sin embargo, existen unen a los receptores en las células tumorales. Las concen- muchas observaciones que indican que las vías de drenaje traciones de HGF/SCF están aumentadas en los frentes de no explican del todo la distribución de las metástasis. Por avance de los tumores cerebrales muy infiltrantes, como el ejemplo, los carcinomas de próstata metastatizan sobre todo al glioblastoma multiforme, lo que co1úirma su participación hueso, los carcinomas broncógenos alcanzan con frec uencia las en la motilidad. glándulas suprarrenales y el cerebro y los neuroblastomas se diseminan al hueso y el hígado. Este tropismo por determina- Está claro que las células estromales que rodean a las dos órganos podría explicarse por los siguientes mecanismos: células tumorales no son una simple barrera estática para Las células tumorales pueden expresar moléculas de adhe- las células tumorales, sino que son un ambiente variable en el sión cuyos ligandos se expresen de forma preferencial en cual se produce una transmisión de señales recíprocas entre las células endoteliales de un órgano diana. las células tumorales y estromales, como los fibroblastos y las Las quimiocinas pueden tener un importante papel en la células inmunitarias, que permiten múltiples de las caracterís- selección de los tejidos diana para las metástasis. Por ejem- ticas del cáncer (comentado más adelante). Por ejemplo, diver- plo, muchos cánceres expresan el receptor de quimiocinas sos estudios han demostrado que los fibroblastos asociados a l CXCR4, que se ha relacionado con la extravasación de las tumor tienen una alteración en la expresión de los genes que células tumorales circulantes originadas en algunas neo- codifican las moléculas de la MEC, las proteasas, los in.hibi- plasias, como el cáncer de mama. dores de proteasas y diversos factores de crecimiento, todos En algunos casos, el tejido diana puede ser un entorno los cuales pueden influü sobre la invasión y la extravasación no permisivo para la siembra del tumo1~ lo que podemos de los tumores. Los tumores que más éxito tienen son los que considerar un «terreno yermo». Por ejemplo, a pesar de su pueden conseguir que las células estromales colaboren con buena vascula1·ización, el bazo o el músculo esquelético sus crueles objetivos. solo reciben metástasis de forma excepcional. Diseminación vascular y acogimiento de las células Sin embargo, hay que reconocer que, a pesar de q ue tumorales a lgunos tumores concretos «prefieren» determinados lechos Dadas sus propiedades invasivas, las células tumorales sue- metastásicos, no es posible predecir la localización exacta de len escapar de su lugar de origen y entrar en la circulación. las metástasis en un paciente concreto con cualquier tipo de Los estudios de «biopsia líquida» (muestras de sangre obte- cáncer. ¡Es evidente que los tumores no han leído los capí- nidas de pacientes con tumores sólidos) han demostrado que tulos correspondientes de los libros de anatomía patológica, cada día se eliminan millones de células tumorales incluso en para desesperación de los estudiantes de medicina! Aunque los cánceres pequeños; esto permite detectar células t!-,lmorales los mecanismos moleculares de la colonización todavía se y ADN proceden te del tumor en la circulación. La mayor parte están definiendo, parece que un aspecto constante es que las de estas células circulan sueltas, pero otras forman ém bolos células tumorales secretan citocinas, factores de crecimiento y porque se agregan y circulan adher idas a los elementos de la proteasas, que actúan sobre las células esh·omales residentes, sangre, sobre todo las plaquetas. lo que convierte el lecho metas tásico en habitable para la Dada la facilidad de acceso de las células tumorales a la célula cancerosa. Un mejor conocimien to molecular de los circulación, es evidente que su capacidad de salir de la misma, mecanismos de las metástasis mejorará mucho la capacidad invadir y crecer hasta alcanzar un tamaño con repercusión del clínico de antagonizarlos con fines terapéuticos. clínica en otras regiones del cuerpo es (por s uerte para el paciente) muy poco eficiente. Metástasis Parece que varios factores limitan el potencial metastásico Un aspecto clave en oncología es por qué solo metastatizan de las células tumorales circulantes. Mientras se encuentran en algunos tumores. Es triste darse cuenta de que todavía no la circulación, las células tumorales son vulnerables a la des- disponemos de respuestas satisfactorias. Alguna variabilidad trucción por las células inmunitarias del huésped (comentado en las metástasis se relaciona claramente con diferencias inhe- más adelante) y el proceso de adhesión a los lechos vasculares rentes en el comportamiento de un tumor concreto; por ejem- normales e invasión de los tejidos normales alejados puede ser plo, el carcinoma microcítico pulmonar casi siempre produce mucho más difícil que la huida de células del tumor. Incluso metástasis a distancia, mientras que en otros tumores, como b·as la extravasación, las células tumorales seleccionadas para el carcinoma basocelulai~las metástasis son más la excepción crecer en el tejido de origen pueden tener dificultades que la norma. En general, los tumores grandes tienen más para hacerlo en un segundo lecho por la falta de apoyo esencial probabilidades de metastatizar que los pequeños, posible- del esh·oma o por ser reconocidas y destruidas por las células mente porque (a igualdad de todas las demás características) inmunitarias residentes. De hecho, el concepto de la dorman- los grandes tienen más tiempo de evolución, aumentando de cía tumoral, que alude a una supervivencia prolongada de las este modo la posibilidad de haber generado metástasis. Sin ERRNVPHGLFRVRUJ  Caracterlsticas del cáncer embargo, el tamaño y el tipo tumorales no permiten explicar de forma adecuada el comportamiento de un cáncer concreto y todavía se discute si las metástasis ocurren de forma pura- mente probabilística (como resultado del azar multiplicado La capacidad de invadir los tejidos, que es característica de la por el número de células tumorales y el tiempo de evolución) malignidad, se produce en cuatro pasos: aflojamiento de los con- o realmente reflejan diferencias inherentes en la capacidad tactos intercelulares, degradación de la MEC, unión a los compo- metastásica de cada tumor (modelo determinista). nentes nuevos de la MEC y migración de las células tumorales. El modelo determinista plantea que las metástasis son Los contactos intercelulares se pierden por inactivación de la inevitables en algunos tumores porque sus células tienen un E-cadherina a través de distintas vías. fenotipo metastásico específico. Como se ha comentado antes, La degradación de la membrana basal y la matriz intersticial conforme crecen las células tumorales, acumulan mutaciones a leatoriamente, generando subclones con combinaciones de vienen mediadas por enzimas proteolíticas secretadas por las mutaciones distintas. Una posibilidad es que solo unas pocas células tumorales y estromales, como MMP y catepsinas. células tumora les acumulen todas las mutaciones precisas Las enzimas proteolíticas también liberan factores de crecimien- para producir metástasis, lo que podría explicar la baja eficien- to secuestrados en la MEC y generan fragmentos quimiotácticos cia del proceso. Sin embargo, ha resultado dificil identificar y angiógenos por la rotura de las glucoproteínas de la MEC. mutaciones o patrones de expresión génica específicos de las Es posible predecir la localización de las metástasis de muchos metástasis. Una opción alternativa es que algunos tumores tumores en función del origen del primario. Muchos tumores adquieren todas las mutaciones precisas para ocasionar metás- se detienen en el primer lecho capilar que encuentran (sobre tasis en fases tempranas de su desarrollo y estos son los que todo el hígado y el pulmón). tienen el «papel de malos». Las metástasis, según esta idea, Algunos tumores muestran tropismo por determinados órganos, no dependen de la generación estocástica de s ubclones metas- posiblemente por la activación de la adhesión o por receptores tásicos durante la progresión tumoral, sino que se trataría de de quimiocinas expresados por las células endoteliales en los una propiedad intrínseca del tumor que se desarrolla de forma focos de metástasis. temprana durante la carcinogenia. Estos mecanismos no son excluyentes entre ellos y podría ser que los tumores agresivos adquieran un patrón de expresión de genes permisivos con las metástasis en fases precoces de la oncogenia, pero necesiten Escape de la vigilancia inmunitaria a lgunas mutaciones aleatorias adicionales para completar el fenotipo metastásico. No se puede culpar exclusivamente a Considerados durante mucho tiempo el «Santo Grial» de las células tumorales, dado que existen evidencias, como se la oncología, los prometedores tratamientos que permiten comentó a ntes, de que la composición del estroma, la presen- al sistema inmunitario del huésped reconocer y destruir las cia de células inmunitarias infiltrantes y el grado y la calidad células cancerosas están empezando a dar frutos por fin, de la a ngiogenia también influyen sobre las metástasis. sobre todo por la mejora en el conocimiento de los mecanis- Otra d uda sin resolver es si existen genes cuya principal o mos mediante los cuales las células cancerosas escapan de la única función sea controlar los programas de expresión génica respuesta del huésped. Paul Ehrlich fue el primer autor que que fo menta n las metástasis. Esta pregunta tiene un p uro consideró que las células tumorales pueden ser reconocidas interés académico, dado que, si existieran fo rmas alteradas como «extrañas» y eliminadas por el sistema inmunitar io. Pos- de algunos genes que promovieran o suprimieran el fenotipo teriormente, Lewis Thomas y MacfaJ'lane Burnet formaliza- metastásico, su detección en un tumor primario podría tener ron este concepto acuñan do el término vigilancia inmunitaria, implicaciones tanto pronósticas como terapéuticas. Entre los cuya base es que la fu nción normal del sistema inmunitai'io candidatos a ser oncogenes de las metástasis se encuentran es «barrer» de fo rma constante el cuerpo para detectar la los que codifican SNAIL y TW1ST, factores de h·anscripción apal'ición de células malignas y destruirlas. La idea ha sido cuya principal fu nción es fomentar la transición epitelio- apoyada por muchos datos, como la demostración directa de mesénquima (TEM). En la TEM, las células del carcinoma linfocitos T y anticuer pos frente al tumor en los pacientes; regula n a la baja algunos ma rcadores e pitelia les (p. ej., datos que demuestran que la intensidad y el tipo de infiltrado E-cadherina) y regulan al alza algw1os marcadores mesenqui- inmunitario se correlacionan a menudo con el pronóstico; el matosos (p. ej., vimentina, actina muscular lisa). Estos cambios aumento de incidencia de algunos cánceres en pacientes o moleculares se asocian a alteraciones fenotípicas, como el ratones inmw1odeficientes; y, de forma más reciente y directa, cambio morfológico de células epitelioides poligonales a una el espectacular éxito de la inm unoterapia en el tratamiento de célula fusiforme mesenquimatosa, junto con un aumen to vai·ios cánceres. de la p roducción de enzimas proteolíticas que potencian la Los factores específicos que regulan el resultado de las inte- migración y la invasión. Se cree que estos cam bios favorecen racciones entre las células tumorales y el sistema inmunitario e l desarrollo de un fenotipo promigratorio esencial para las del huésped son nu merosos y todavía se están definiendo. metástasis. Parece que la pérdida de expresión de E-cadherina Dada su complejidad, resulta útil plantea rse una serie de ~ es un acontecimiento clave en la TEM, y SNAIL y TWIST principios unificadores: -~ son represores de la transcripción que regulan a la baja Las células cancerosas expresan diversos antígenos ~ la expresión de E-cadherina. No está claro cómo se estimula la que estimulan el sistema inmunitario del huésped y que -i expresión de estos factores maestros reguladores de la trans- parecen tener un papel importante en la prevención de la -~ cripción en los tumores, aunque los modelos experimentales aparición de cáncer. "' sugieren que las interacciones entre las células tumorales y A pesar de la antigenicidad de las células cancerosas, la ~ esh·omales son un estímulo esencial para este cambio. Por respuesta inmunitaria frente a tumores establecidos resulta.E tanto, puede que la adquisición de un fenotipo metastásico ineficaz y en algunos casos incluso fomenta el crecimiento ] no necesite un conjunto de mu taciones, sino que se h·ate de del tu mor por la adquisición de cambios que permiten a ;:; una propiedad emergente derivada de las interacciones entre las células tumorales evitar las respuestas antitumorales y @ tumor y estroma. fomentai· las respuestas protumorales. ERRNVPHGLFRVRUJ  CAPÍTULO 6 Neoplasias La definición de los mecanismos de la evasión inmunitaria ocurre con frecuencia en las neoplasias por la desregulación y la «inmunomanipulación» por las células tumorales ha del crecimiento, el estrés metabólico y la hipoxia causada por permitido desarrollar nuevas inmunoterapias eficaces que un riego insuficiente. Cuando las células tumorales mueren, actúan reactivando las respuestas inmunitarias latentes del li beran «señales de peligro» (patrones moleculares asocia- huésped. dos al daño; v. capítulo 5), que estimulan a las células de la inmunidad innata, incluidos los fagocitos residentes y las Antígenos tm1101'ales. Como ya se comentó, el cáncer es células presentadoras de antígeno. Se cree que algunas de un trastorno causado por mutaciones conductoras en los las células muertas son fagocitadas por las células dendrí- oncogenes y genes supresores de tumores, que en su mayo- ticas que migran hacia los ganglios de drenaje y presenta n ría son adquiridas en lugar de hereditarias. Además de las neoantígenos tumorales en el contexto de moléculas del CPH mutaciones patógenas conductoras, los cánceres acu mulan de clase I, en un proceso llamado presentación cruzada. Los también mutaciones pasajeras por su inestabilidad genéti- antígenos tumorales que se muestran son reconocidos por ca inherente. Estas pueden ser especialmente abundantes linfocitos T CD8+ específicos para un antígeno, que se activan, en aquellos cánceres causados por exposiciones mutágenas proliferan, diferenciru1 a LTC activos y albergan en el lugar del (p. ej., luz solar, tabaco). Todas estas mutaciones pueden generar tumor, donde reconocen y destruyen células tumorales que nuevas secuencias de proteínas (neoantígenos), que el sistema presentan los neoantígenos asociados a sus propias moléculas inmunitario no ha visto y a las que no es tolerante, pudiendo del CPH de clase I (fig. 6.29). Los linfocitos T colaboradores reaccionar frente a ellas. productores de IFN-ydel tipo THl, que pueden inducirse por En algunos casos, las proteínas no mutadas expresadas por el reconocimiento de antígenos tumorales, pueden activar las células tumorales pueden estimular también la respuesta los macrófagos y contribuir también a la destrucción de los inmunitaria del huésped. tumores. Uno de estos antígenos es la tirosinasa, una enzima impli- Como se comenta a contilrnación, parte de la evidencia más cada en la síntesis de melanina que solo se expresa en los sólida sobre la importancia de las respuestas de los LTC en la melanocitos normales y los melanomas. Puede p arecer sorprende nte que el sistema inmunitario sea capaz de reaccionar frente a este autoantígeno normal. La probable explicación es que la tirosinasa se produce en condiciones normales en una cantidad tan pequeña y en tan pocas células normales que el sistema inmunitai-io no la reconoce ni genera tolerancia. Oh·o grupo de antígenos tumorales, los antígenos del cáncer testicular, son codificados p or genes que son silentes en todos los tejidos adultos, salvo las células germinales tes- ticulares, lo que explica s u nombre. Aunq ue la proteína está presente en el testículo, no se expresa en la superficie celular para poder ser reconocida por los linfocitos T CD8+, dado que los espermatozoides no expresan moléculas del CPH de clase I. Por tanto, a efectos prácticos estos antí- Antígen genos son específicos del tumor pudiendo estimular res- fagocitado puestas ilununitai·ias antitumorales. Otra clase importante de antígenos tumorales son proteínas Destrucción del tumor por L víricas que se expresan en las células tumorales transformadas por virus oncógenos. Los más potentes de estos antígenos son Migración de los LTC las proteínas con una infección latente por virus ADN, entre específicos frente al tumor los cua les destacan el virus del papiloma humano (VPH) y el hacia este virus de Epstein-Barr (VEB). Existen numerosas evidencias de que los linfocitos T citotóxicos (LTC) reconocen los a ntígenos víricos y juegan importantes papeles en la vigilancia frente a los tumores inducidos por virus porque tienen capacidad de reconocer y destruir las células infectadas por virus. Es impor- tante recordar que los cánceres múltiples asociados a virus oncógenos, como el carcinoma de cuello uterino asociado al VPH o los linfomas B asociados al VEB, se producen con una frecuencia significativamen te s uperioi: en personas con una deficiencia de la ilu11unidad T, como ocurre en infectados por el VIH. Respuestas inmunitarias eficaces frente a los antíge- nos tumorales. Asumiendo que el sistema inmunitai·io es capaz normalmente de e liminar los cánceres que aparecen nos podríamos plantear cuáles son los componentes clave de Figura 6.29 Presentación cruzada de antlgenos tumorales e inducción de una respuesta inmunitaria eficaz del huésped. Pai·ece probable la respuesta antitumoral mediada por linfocitos T citotóxicos C DS+. (Modifi- que las reacciones inmunitarias frente al cáncer se inician cado deAbbas AK, Uchtman AH, Pillai S: Cellular and molecular immunology, ed 9, por la muerte de las células tumorales individuales, algo que Pliiladelphia, 20 I 8, Elsevier.) ERRNVPHGLFRVRUJ  Características del cáncer imnunovigilancia procede de la caracterización de los cánce- impiden las respuestas de estas células. Entre ellas des- res humanos establecidos, que con frecuencia se caracterizan tacan mutaciones adquiridas de la ~rmicroglobulina que por mutaciones adquiridas que impiden el reconocimiento por impiden el ensamblaje de las moléculas del CPH de clase I los LTC de las células tumorales como «extrañas». Grandes funcionales y el aumento de la expresión de diversas estudios realizados en tumores humanos de muchos tipos proteínas que inhiben la función de los LTC. Estas proteínas han indicado que una gran cantidad de LTC y linfocitos THl actúan activando los denominados puntos de control inmu- itúiltrantes se correlacionan con un mejor pronóstico. Aunque nitario, vías inhibidoras que normalmente son esenciales se han relacionado otros tipos celulares, como los linfocitos para mantener la autotolerancia y controlar el tamaño y citolíticos natw-ales, con la respuesta antitumoral, se considera la duración de las respuestas inmunitarias y de este modo que la calidad y la potencia de las respuestas de los LTC tienen reducir los daños colaterales en los tejidos. una enorme importancia. Uno de los puntos de control inmunitario mejor caracteri- zados es una proteú1a llamada PD-Ll (ligando de muerte celu- Escape de la inmunidad por los tumores. Dado que lar programada 1), que se suele expresar en la superficie de las el sistema inmunitario es capaz de reconocer y eliminar células tumorales (fig. 6.30). Cuando se produce la unión de los cánceres que empiezan a aparecer, es evidente que los PD-Ll a su receptor, PD-1, en los LTC, estos dejan de respon- tumores que alcanzan tamaños significativos deben der y pierden su capacidad de destruir a las células tumorales. estar constituidos por células que resultan invisibles para Los estudios experimentales han identificado varios puntos el sistema inmunitario del huésped, o bien expresan fac- de control inmunitario adicionales, que afectan a diversos tores capaces de suprimir de forma activa la inmunidad ligandos y receptores y que se han vinculado también con la del mismo. Se ha empleado el término inmunoedición del evasión inmunitaria de los tumores. El mejor caracterizado cáncer para describir la capacidad del sistema inmunitario de ellos es CTLA-4, otro receptor expresado en los linfoci- de fomentar la sección darwiniana de algunos subclones tos T y que inhibe la función de los linfocitos T. de tumor capaces de evitar la inmunidad del huésped e El descubrimiento de los puntos de control que inhi- incluso de manipular el sistema inmunitario en beneficio ben la inmunidad anti.tumoral ha permitido desarrollar de sus propias intenciones malévolas. Dado que parece que anticuerpos que los bloquean, liberando de este modo los las respuestas de los LTC son la defensa más importante frenos de la respuesta inmunitaria. Los tratamientos actuales del huésped frente a los tumores, no resulta sorprendente de bloqueo de los puntos de control han conseguido unas que las células tu morales tengan diversas alteraciones que frecuencias de respuesta del 10-30% en diversos tumores LTC iniciados capaces de destruir las células tumorales A Ganglio linfático SIN COESTIMULACIÓN COESTIMULACIÓN Destrucción de B Tejido tumoral Figura 6.30 Activación de la inmunidad frente al t umor del huésped por inhibidores del punto de control. (A) El bloqueo de la molécula de superficie CT LA-4 por un anticuerpo inhibidor permite a los linfocitos T citollticos (LTC) CDS+ unirse a correceptores de la familia B7, con la consiguiente activación de los linfocitos T. (B) El bloqueo del receptor o el ligando de PD-1 por anticuerpos inhibidores anula las señales inhibidoras transmitidas por PD-1, lo que se traduce de nuevo en la activació n de los LTC. (Reproducido de Abbas AK, Uchtman AH, Pillai S: Cellular and molecular immunology, ed 9, Philadelphia, 20 / 8, Efsevier.) ERRNVPHGLFRVRUJ  CAPÍTULO 6 Ne oplasias sólidos (melanoma, cáncer de pulmón o vejiga, entre otros) e incluso superiores en tumores hematológicos, como el linfoma. RESUMEN de Hodgkin (v. capítulo 12). Dado que estos puntos de control evolucionaron como herramienta para prevenir las respuestas 4i+iii )it4it3itiit3Mllll§@liiiffi J4.. Las células tumorales se recono cen por el sistema inmunitario frente a los antígenos propios (v. capítulo 5), no sorprende que como no propias y destruidas. los pacientes tratados con bloqueo de los puntos de control La actividad ant itumoral viene mediada por mecanismos media- desarrollen diversas manifestaciones autoinmunitarias, como dos por células principalmente. Los antígenos t umorales se colitis u otros tipos de inflamación sistémica. La mayor parte presentan en la superficie celular po r las moléculas del CPH de estas reacciones se pueden controlar con antiinilamatorios. de clase I y son reco nocidas por los LTC CD8+. La notable respuesta de los cánceres avanzados al trata- miento con inhibidores de los puntos de control inmunitario ha Las dist intas clases de antígenos t umorales incluyen productos reactivado otros trabajos centrados en la regulación del sistema de genes mutados, proteínas sobreexpresadas o expresadas de inmunitario como estrategia para combatir el cáncer. Entre forma aberrante y antígenos tumorales elaborados po r los virus ellos destacan los in tentos de desarrollar vacunas personali- o ncógenos. zadas frente al cáncer usando neoantigenos identificados en Los pacientes inmunodepr imidos tienen un r iesgo aumentado las células tumorales de cada paciente y también nuevos tipos de desarrollar un cáncer, sobre todo los asociados a virus ADN de inmunoterapia. Dentro de estos, los más avanzados son los o ncógenos. LTC del propio paciente que se manipulan para que expresen En los pacientes inmunocompet entes, los t umores pueden evitar receptores de antígeno quiméricos (CAR). Los CAR tienen el sistema inmunitario por varios mecanismos, entre los que se dominios extracelulares correspondientes a anticuerpos que se incluyen un sobrecrecimiento selectivo de las variantes negativas ligan a antígenos tumorales y dominios intracelulares que para antígenos, la pérdida o reducción de la expresión de molé- emiten señales que activan los LTC h·as unirse con el antígeno culas de histocompatibilidad y la inmuno depresión mediada por en la superficie de las células tumorales. Los linfocitos T CAR la expresió n de determinados facto res (p. ej.,T GF-~, ligandos de son potentes asesinos de las células tumorales y han consegui- PD- 1) por las células t umorales. do remisiones a largo plazo en pacientes con algunos tipos de Los anticuerpos que per mit en compensar algunos d e estos leucemias, como la leucemia linfoblástica aguda B (v. capí- mecanismos de evasión inmunitaria están ya aprobados para el tulo 12). Sin embargo, los linfocitos T CAR se asocian también tratamiento de los pacientes con cánceres avanzados. a complicaciones graves provocadas por las citocinas libera- das por los LTC activados y todavía se tiene que confirmar si entrarán a formar parte del tratamiento habitual del cáncer. Además de las complicaciones de la inm unoterapia, es Inestabilidad genómica como factor que facilita obligado reconocer que las respuestas inmunitarias del hués- la malignidad ped frente a los tumores no siempre son una bendición. Por La sección previa ha descrito los ocho rasgos que definen la ejemplo, los tumores liberan factores todavía no caracterizados malignidad, todos ellos apal'entemente producidos por alte- por completo que alteran la función de determinadas células raciones genéticas en los genes del cáncer. ¿ Cómo se originan inmunitarias, como los macrófagos y los linfocitos T,.,2, de forma estas mutaciones? Aunque las personas están rodeadas por que se sospecha que fomentan la angiogenia, la fibrosis tisular y agentes ambientales mutágenos (p. ej., sustancias químicas, la acumulación de macrófagos activados por la vía alternativa radiación, luz solar), los cánceres son consecuencias relati- (M2), que, como recordará por la información del capítulo 5, vamente infrecuentes de estos encuentros. Esta situación se se asocian a la supresión de la respuesta inmunitaria durante explica por la capacidad que tienen las células normales de la cicatrización de las heridas. Este tipo de respuestas puede percibir y reparar los daños del ADN. fomentar el crecimiento del tumor, lo contrario que cabría espe- La importancia de la reparación del ADN para el mante- rar de una respuesta inmunitaria protectora frente al tumor. nimiento de la integridad del genoma se pone de manifiesto En resumen, aunque el futuro de la inmunoterapia del cáncer en varios trastornos hereditarios en los que los genes que parece muy brillante, se tienen todavía que aclarar importantes codifican proteínas implicadas en la reparación del ADN sombras. En este momento, las respuestas y las resistencias tienen defectos. Los pacientes que nacen con defectos h ere- frente a los inhibidores de los puntos de conh·ol inmunital'io ditarios en los genes de reparación del ADN tienen un riesgo son impredecibles y se necesitan nuevos biomarcadores para muy au mentado de desarrollar un cáncer. A continuación, se adaptar mejor los tratamientos a cada paciente. Esto exigirá el abordan los defectos en tres tipos de sistemas de reparación desarrollo de nuevas pruebas diagnósticas orientadas a definir la del ADN: la reparación de los errores de emparejamiento, respuesta inmunitaria del huésped y las posibles vías de evasión la reparación de la escisión de nucleótidos y la reparación inmunitaria de los cán ceres concretos. Existen motivos para mediante recombinación. Aunque estos análisis se centran en pensar que los inhibidores de los puntos de control inmunitario los síndromes hereditarios, se debe recordar que los cánceres pueden resultar más eficaces si se administran antes de que esporádicos con frecuencia presentan también alteraciones en el paciente reciba quimioterapia (que es inmunodepresora) o los genes reparadores del ADN; esto contribuye a la acumula- combinados con determinados tratamientos dirigidos frente a las ción de mutaciones en los genes del cánce1~lo que contribuye células tumorales y es preciso realizar muchos ensayos clínicos de forma directa al desarrollo de esta enferm edad. bien planteados antes de poder dar respuesta a estas dudas. Las inmunoterapias disponibles en la actualidad son eficaces en Síndrome de cáncer de colon hereditario no poliposo algunos cánceres, pero no en oh·os. Por tanto, es preciso desa- El síndrome de cáncer de colon hereditario no poliposo rrollar tratamientos adaptativos seguros, eficaces en una amplia (SCCHNP) ilustra de forma espectacular la participación gama de cánceres. Parece evidente que, a pesar de todas estas de los genes de reparación del ADN en la predisposición a limitaciones, el campo de la oncología se encuentra en el umbral sufrir un cáncer. Este h·astorno se caracteriza por carcinomas de los avances terapéuticos h·ansformadores, posibilitados todos familiares de colon con afectación predominante del ciego y ellos por el estudio detallado de la respuesta inmunitaria normal el colon proximal (v. capítulo 14) y se debe a defectos en los y sus numerosas variaciones en los cánceres. genes implicados en la reparación de errores del ADN. Cuando ERRNVPHGLFRVRUJ  Características del cáncer se repara una cadena de ADN, los productos de los genes de riesgo de sufrir cáncer de mama en ambos sexos y también reparación de errores se comportan como «siste mas de control de su fri r cánceres de ovario, próstata, pá ncreas, vía biliar, de la escritura». Por ejemplo, si por error aparece un empare- estómago, melanocitos y linfocitos B. Au nque n o se han jamiento entre una G y una T, en lugar del normal entre A y T, aclarnd o por com pleto las funciones de BRCA1 y BRCA2, el gen de reparación de errores corregirá el defecto. Si no exis- las células con una versión defectuosa de estos genes sufren tieran estos «lectores de pruebas», se acumularían errores con roturas crom osómicas y aneuploidía grave. De hecho, parece una frec uencia mayor. Se han descrito mutaciones en al menos que ambos genes intervien en, al menos en parte, en la vía cuah·o genes reparadores como base del SCCHNP (v. capítulo de reparación de la recombinación ho móloga del ADN. Por 15). Cada ind ividuo afectado hereda una copia defectuosa de ejemplo, BRCAl forma un complejo con otras proteínas de la w10 de los d istintos genes de reparación de errores de empare- vía de recom binación homóloga y se relaciona tam bién con jam.ien to del ADN y adquiere el segw1do «golpe» en las célu las la vía de la ATM cinasa. BRCA2 se ha identificado como uno epiteliales del colon. Por tanto, los genes de reparación del ADN de los distintos genes mutados en la anemia de Fanconi y se afectan al crecimiento celular de forma indirecta, porque permi- ha demostra do que la proteína BRCA2 se une a RADSl, una ten mutaciones en otros genes durante el proceso de división proteína n ecesai·ia pru·a la recombinación homóloga. Igual que celular n orma l. Un hallazgo característico en el genoma de los sucede con otros gen es supresores d e tumores, es preciso pacientes con defectos en la reparación de errores es la inestabili- q ue se inactiven las dos copias de BRCA1 y BRCA2 pai·a que se dad de microsatélites (IMS). Los microsatélites son repeticiones en desarrolle un cáncer. Aunque está bien establecida la relación tándem de uno a seis nucleótidos presentes a lo largo de todo entre BRCA1 y BRCA2 y el cáncer de mama familiar, es raro el genoma (v. capítulo 1). En las personas normales, la longitud que estos genes estén inactivos en los casos de cáncer de mama de estos microsatélites es constante, pero en los pacientes con esporá dicos. En ese sentido, BRCA1 y BRCA2 son distintos de SCCHNP estos satélites son inestables y su longitud aumenta los demás genes supresores de tumores, como APC y TP53, o d isminuye. Aunque el SCCHNP n o representa más que un q ue con frecuencia se inactivan en los cánceres esporádicos. 2-4 % de todos los carcinomas de colon, es posible detectar IMS a proximadamente en un 15% de los cánceres esporádicos por Cánceres causados por mutaciones inducidas las mutaciones adquiridas que alteran la función de los genes por la inestabilidad genómica regulada: neoplasias linfoides reparadores de errores en el emparejamiento. Un tipo especial de daño del ADN tiene un papel central en Xerodermia pigmentaria la patogenia de los tumores de los linfocitos B y T. Como se comentó antes, la inmunidad adaptativa se basa en la capa- La xerodermia pigmentaria es un trastorno autosómico cidad d e los linfocitos B y T de diversificar los genes de sus recesivo causado por un defecto en la reparación del ADN receptores d e a11tígeno. Los progenitores de los linfocitos B y y que se asocia a un riesgo muy aumentado de aparición de T inmaduros expresan un p ar de productos géni cos, RAGl cánceres en la piel expuesta al sol. Los rayos ultravioletas y RAG2, qu e sufren una recom binación de segmentos V(D)J, (UV) del sol provocan la formación de enlaces cruzados en los q ue per m iten el ensamblaje de los genes de la inmuno- residuos de p irimidina, lo q ue impide la replicación normal globulina funcional y el receptor del linfocito T. Además, tras del ADN. Estas lesiones del AD N se reparan mediante e l e ncon h·ru·se con el antígeno, los linfocitos B maduros expresan sistema de reparnción por escisión de nucleótidos, en el que una enzima especializada, que se llama citosina desaminasa pruticipan varias proteínas, y la pérdida hered.itaria de cual- inducida por activación (AID), que cataliza la recombinación en qu.iera de ellas puede dar lugar a la xerodermia pigmentaria. el cambio de clase del gen de la inmunoglobulina y también la Enfermedades con defectos en la reparación del ADN diversificación de las inmunoglobulinas mediai1te h.ipermuta- ción somática. Los errores que ocurren d urante el ensamblaje mediante recombinación homóloga del gen del receptor de a n tígenos y el cambio de clase y la Una serie de h·astornos au tosómicos recesivos que incluyen el diversificación de los genes de las inmunoglobulinas son una síndrome de Bloom, la ataxia telangiectasia y la anemia de Fanconi tierra fértil para muchas de las mutaciones que producen las se caracterizan por una hipersensibilidad frente a los agen- neoplasias linfoides y se comentan en detalle en el capítulo 12. tes dañinos para el ADN, como la radiación ionizante (en el síndrome de Bloom y la a taxia tela ngiectasia) o los agentes que provocan enlaces cruzados en el ADN, como la m ostaza n itrogen ada (en la anemia de Fanconi). El fenotipo es com- plejo e incluye, adem ás de la predisp osición al cánce1~ otros rasgos, como síntomas ne urológicos (en la a taxia telangiec- tasia), anemia (en la anemia de Fancon.i) y malformaciones congénitas (en el sín drome de Bloom). El gen mutado en la Los individuos con mutaciones hereditarias de los genes impli- a taxia telangiectasia es ATM, que codifica una prote!na cinasa cados en los sistemas de reparación del ADN tienen un riesgo importante para percibir las lesiones del ADN causadas por muy aumentado de desarrollar un cáncer. la radiación ionizante y d irigir a p53 para q ue comience la Los pacientes con SCCHNP tienen defectos en el sistema de respuesta frente a l daño del ADN q ue se describió antes. reparación de errores, que permiten el desarrollo de carci- La evidencia q ue confirma la participación de los genes de nomas de colon. Los genomas de estos pacientes presentan reparación del ADN en el origen del cáncer procede también inestabilidad de microsatélites (IMS), caracterizada por cambios del estudio del cáncer de mama hereditario. Las mu taciones en la longitud de unas secuencias repetidas en tándem cortas en línea germinal de dos genes, BRCA1 y BRCA2, explican presentes a lo largo de todo el genoma. un 50% de los casos de cáncer de mama familiares. Ade- Los pacientes con xerodermia pigmentaria tienen un defecto en más de cáncer de mama, las mujeres con mutaciones en la vía de reparación mediante escisión de nucleótidos. Presentan BRCA1 tienen un riesgo muy elevado de sufrir carcinomas un aumento del riesgo de sufrir cáncer de piel en sitios expues- de ovario y los hombres, un riesgo levemente elevado de tos a la luz solar por la incapacidad de reparar los dímeros de sufrir carcinoma de próstata. De u n modo parecido, las pirimidina inducidos por la luz UV. m utaciones en lín ea germinal d el gen BRCA2 aumentan el ERRNVPHGLFRVRUJ  CAP Í TU L O 6 Neoplasias linfocitos T reguladores inmunodepresores o suprimir Los síndromes que cursan con defectos en el sistema de repa- la función de los lüúocitos T citotóxicos CDS+. Además, ració n de la recombinación homóloga delADN representan un existen abundantes evidencias procedentes de modelos de grupo de t rastornos, el síndrome de Bloom, la anemia de Fanco ni cáncer y cada vez más evidencia obtenida en la enfermedad y la acaxia telangiectasia, caracterizados por una hipersensibilidad humana de que los cánceres avanzados contienen princi- a los agentes que dañan el ADN, como la radiación ionizante. palmen te macrófagos activados por la vía alternativa (M2) BRCA/ y BRCA2 están mutados en el cáncer de mama familiar (v. capítulo 3). Los macrófagos M2 elaboran citocinas que y también participan en la reparación del ADN homólogo. fomentan la angiogenia, la proliferación de fibroblastos y el Las mutaciones que afect an a los productos génicos de los depósito de colágeno, situaciones que son muy frecuentes linfocitos y que inducen inestabilidad genó mica (RAG 1, RAG2, en los carcü1omas in.filtrantes y en las heridas en curación, AID) son importantes en la patogenia de las neoplasias linfoides. y esto genera la idea de que el cáncer es como «una herida que no se cura». Inflamación que fomenta la malignidad Todavía no se conoce de forma exacta cómo los cánceres como factor que posibilita la malignidad «manipulan» a las células inflamatorias para que apoyen su crecimiento y supervivencia. Sin embargo, los resultados de Los carcinomas i.túiltrantes inducen una reacción i.túlamatoria estudios animales son ü1trigantes y plantean la p osibilidad de crónica. En los pacientes con un cáncer avanzado, esta reac- desarrollar tratamientos dirigidos frente a la i.túlamación i.t1du- ción inflamatoria puede ser tan extensa que determine signos cida por el tumor y sus consecuencias distales. Un ejemplo y síntomas sistémicos, como anemia (la denominada «anemia de este tipo de ü1tervención es el uso de ácido acetilsalicílico de la e1úermedad crónica»), fatiga y caquexia. Sin embargo, y otros inhibidores de COX-2, cuya utilización se asocia a los estudios realizados sobre cáncer en m odelos an im ales un menor riesgo de cáncer colorrectal según varios estudios sugieren que las células inflamatorias también modifican el epidemiológicos. ambiente tumoral para posibilitar muchas de las caracterís- El análisis sobre las características del cáncer que hemos ticas del cáncer. Estos efectos pueden relacionarse con interac- realizado plantea varias consideraciones clínicas importantes. ciones directas en tre las células üúlamatorias y tumorales o Estas características sirven como hoja de ruta para el desarro- con efectos indirectos de las células i.túlamatorias sobre otras llo de nuevos agentes terapéuticos en el tratamiento oncoló- células estroma.les residentes, sobre todo los fibroblastos aso- gico (fig. 6.31). ciados al cáncer y las células endoteliales. Enh·e los posibles efectos posibilita.dores del cáncer de las células i.túlamatorias y estroma.les residentes se incluyen: ETIOLOGÍA DEL CÁNCER: Liberación de factores que fomentan la proliferación. Los leuco- citos y las células esh·omales activadas secretan una amplia CARCINÓGENOS gama de factores de crecimiento, como EGF, y proteasas que pueden liberar factores de crecimiento de la matriz Los agentes carcinógenos ocasionan daño genético, que es extra.celular (MEC). clave en la carcinogenia. Se han identificado tres clases de Eliminación de los supresores del crecimiento. Como se h a agentes carcinógenos: 1) químicos; 2) energía radiante, y comentado antes, el crecimiento de las células epiteliales 3) productos microbianos. Las sustancias químicas y la energía se suprime mediante las ü1teracciones intercelulares y enh·e radiante son causas demostradas de cáncer en las personas las células y la MEC. Las proteasas liberadas por las células y los virus oncógenos están implicados en la patogenia de inflamatorias pueden degradar las moléculas de adhesión los tumores en varios modelos animales y algunos tumores que intervienen en estas interacciones, eliminando así un a humanos. En el siguien te apartado se analiza de forma sepa- barrera para el crecimiento. rada cada clase de agente; sü1 embargo, se debe recordar que Aumento de la resistencia frente a la muerte celular. La separa- varios pueden actuar de forma simultánea o secuencial para ción de las células epiteliales respecto de las membranas producir las m últiples alteraciones genéticas que caracterizan basales y las interacciones intercelulares puede provocar a las células neoplásicas. una forma particular de muerte celular programada, que se llama anoikis. Se sospecha q ue los macrófagos asociados Carcinógenos químicos al tumor pueden preven.ir este proceso expresando molé- culas de adhesión, como las integrü1as, que fomentan las Hace más de 200 años, el cirujano londi.t1ense sir Percival Pott interacciones físicas directas con las células tumorales. ah'ibuyó con éxito el cáncer de la piel del escroto en los des- Angiogenia. Las células inflamatorias liberan numerosos hollinadores a la exposición crónica al hollín. A partir de esta factores, incluido VEGF, que estimulan la angiogenia. observación el Danish Chimney Sweeps Guild decretó la norma Invasión y metástasis. Las proteasas liberadas por los macró- de que sus miembros se debían bañar todos los días. Ninguna fagos fomentan la invasión tumoral mediante la remodela- medida de salud pública posterior ha conseguido tanto en el ción de la MEC, mientras que otros factores, como TNF y control de un cáncer. Posteriormente, se ha demosh·ado que EGF, pueden estimular de forma directa la motilidad de las cientos de sustancias químicas son carci.t1ógenas en animales. células tumorales. Como se comentó antes, otros factores Algw1os de los principales agentes se recogen en la tabla 6.5. liberados por las células estroma.les, como TGF-~, pueden A continuación se analizan de forma breve algunos de ellos. fomentar la transición epitelio-mesénquima (TEM), algo que puede ser clave en el proceso de invasión y metástasis. Agentes de acción directa Escape de la destrucción inmunitaria. Diversos factores solu- Los agentes de acción directa no necesitan una conversión bles liberados por los macrófagos y otras células esh·omales metabólica para ser carcinógenos. Son típicamente carcinó- parecen contribuir al microambiente imnunodepresor del genos débiles, pero son importantes porque algunos de ellos tumor. Los principales sosp echosos son TGF-~ y otros son quimioterápicos (p. ej., agentes alquilantes) empleados factores que pueden favorecer el reclutamiento de los en los regímenes que permiten curar algunos tipos de cáncer ERRNVPHGLFRVRUJ  Etiología del cáncer : carcinógenos Fármacos anti inflamatorios selectivos lnhibidores de HGF/c-Met Figura 6.3 1 Diana terapéutica de las características del cáncer. (Tomado de Hanahan D, Weiberg RA:The hallmarks o(cancer: the next generation. Cell 144:646, 2011.) (p. ej., linfoma de Hodgkin), pero pueden ocasionar un segun- Tabla 6.5 Principales carcinógenos químicos do tipo de cáncer, sobre todo una leucemia. Esta situación resulta especialmente más trágica cuando estos agentes se emplean inicialmente por procesos no neoplásicos, como la artritis reumatoide o la granulomatosis con polivasculitis. F.1 P-propiolactona riesgo asociado de cáncer inducido es bajo, pero existe y por Dimetilsulfato eso se deben emplear estos agentes con criterio. Diepoxibutano Fármacos quimioterápicos (ciclofosfamida, clorambucilo, nitrosoureas, etc.) Agentes de acción indirecta Agentes acilantes El nombre agentes de acción indirecta alude a sustancias quí- 1-acetil-imidazol micas que tienen que ser sometidas a conversión metabólica Cloruro de dimetilcarbamilo para convertirse en carcinógenos. Algunos de los carcinóge- nos químicos indirectos más potentes son los hidrocarburos Procarcinógenos que necesitan activación metabólica policíclicos, que se generan al quemar combustibles fósiles, Hidrocarburos aromáticos policíclicos y heterocíclicos plantas y productos animales. Por ejemplo, el benzopireno Benz{a)antraceno y otros carcinógenos que se forman durante la combustión Benzo(a)pireno del tabaco se relacionan con el origen del cáncer de pulmón y Dibenz(a,h)antraceno en la antigüedad el benzopireno generado al quemar carbón era el probable responsable de la alta incidencia de cáncer de 3-metilcolantreno escroto en los deshollinadores. Los hidrocarburos·policíclicos 7, 12-dimetilbenz(o)antraceno se pueden producir también a pa