Robbins Patologia Humana 10a Edicion PDF, Páginas 113-134

____._ 98 CAPÍT ULO 4 Trastornos hemodinámicos, tromboembolia y shock acumular en las cavidades corporales y estas acumulaciones...

____._ 98 CAPÍT ULO 4 Trastornos hemodinámicos, tromboembolia y shock acumular en las cavidades corporales y estas acumulaciones se suelen denominar de forma conjunta derrames. Ejemplos de ello son el derrame en la cavidad pleural (hidrotórax), la pericár- dica (hidropericardio) o la peritoneal (hidroperitoneo o ascitis). La anasarca es un edema generalizado grave caracterizado por una intensa tumefacción de los tejidos subcutáneos con acumulación de líquido en las cavidades corporales. En la tabla 4.1 se recogen las principales causas de edema. Los mecanismos del edema inflamatorio guardan relación, sobre todo, con el aumento de la permeabilidad vascular y se describen en el capítulo 3; las causas no inflamatorias se describen a continuación. El desplazamiento de Hquidos entre los espacios vas- cular e in tersticial depende, principalmente, de dos fuerzas contrapuestas -la presión hidrostática vascular y la presión osmótica coloidal provocada por las proteínas plasmáticas-. En condiciones normales, el flujo de salida de líquido produ- cido por la presión hidrostática en el exh·emo arteriolar de la microcirculación está casi equilibrado por el flujo de entrada en el exh·emo venular debido al ligero aumento de la presión osmótica; por tanto, solo se produce un pequeño flujo neto de salida de líquido al espacio intersticial, que es drenado por los vasos linfáticos. El aumento de la presión hidrostática o la reducción de la presión osmótica coloidal determinan la entrada de una mayor can tidad de agua al intersticio (fig. 4.2). Este líquido incrementa la presión hidrostática tisular y al final puede conseguirse un nuevo equilibrio. El exceso de líquido Figura 4. 1 Hlgado con congestión crónica pasiva y necrosis hemorrágica. (A) En esta muestra de autopsia las áreas centrales están rojas y algo depri- midas en comparación con e l parénquima pardo viable circundante, lo que Tabla 4. 1 Causas del e dema r·i i!!Mt!@€ífii·IIMMNM#Mii%---- da lugar a un «hlgado en nuez moscada» (que recibe este nombre porque la superficie de corte se parece a dicho tipo de nuez). (B) Imagen microscópica 1 que muestra necrosis hepática centrolobulillar con hemorragia y células A1terac1ones de/ retomo venoso ~ inflamatorias aisladas. (Por cortesía del Dr. James Craw(ord.) Insuficiencia cardíaca co ngestiva Pericarditis constrictiva Ascitis (cirrosis hepática) Obstrucción o compresión venosa aparecen engrosados y fibróticos, y los espacios alveolares contie- Trombosis nen numerosos macrófagos cargados de hemosiderina («cé lulas Presión externa (p. ej., masa) de la insuficie ncia cardíaca») que se deben a la fagocitosis de los Inactividad de la extremidad inferior con permanencia prolongada eritrocitos. En la congestión hepática aguda, la vena central y en declive los sinusoides aparecen distendidos por sangre, e incluso puede Ollatacl6n arterlolar haber necrosis de hepatocitos centrales. Los hepatocitos peripor- Calor tales, que están mejor oxigenados por su cercanía a las arteriolas Desregulación neurohumoral hepáticas, sufren una hipoxia menos grave y pueden presentar Reducción de la presión osmótica del plasma exclusivamente un cambio graso reversible. En la congestión (hipoproteinemia) pasiva hepática crónica, las regiones centrales de los lobulillos Glomerulopatlas con pérdida de protelnas (slndrome nefrótico) hepáticos aparecen pardo-rojizas en e l examen macroscópico y Cirrosis he pática (ascitis) algo deprimidas (por la pérdida de células), y se ven acentuadas Desnutrición respecto de las zonas circundantes de hígado de color pardo no Gastroente ropatla con pérdida de protelnas congestivo, que en ocasiones muestra cambio graso (hígado en Obstrucción linfática nuez moscada) (fig. 4.1 A). Entre los hallazgos microscópicos se Inflamatoria e ncuentran necrosis de los hepatocitos centrolobulillares, hemo- Neoplásica rragia y macrófagos cargados de hemosiderina (fig. 4.18). Posquirúrgica Posradiaclón Retención de sodio lngesta excesiva de sal con insuficiencia renal EDEMA Aumento de la reabsorción tubular de sodio Hipoperfusíón renal Aumento de la secreción de renina-angiotensina-aldosterona Aproximadamente el 60% del peso corporal magro corresponde a agua, de la que dos tercios es intracelular. La mayor parte del Inflamación resto del agua se localiza en los compartirnen tos extracelulares Inflamación aguda en forma de líquido intersticial; solo el 5% del agua corporal se Inflamació n crónica encuenh·a en el plasma de la sangre. Como se ha comentado Angiogenia antes, el edema es la acumulación de líquido intersticial den- Datos tomados de Leal A, Cotran RS: Renal pod,aphysiology, ed 3. New Yo rk, 1985, Oxford University Press, p 1◄6. tro de los tejidos. El líquido extra.vascular tam bién se puede ERRNVPHGLFRVRUJ  Edema 99 VASOS LINFÁTICOS aumento compensador de la volemia. Se produce así w1 ciclo vicioso de retención de líquido con elevación de las presiones hidrostáticas venosas y empeoramiento del edema. Salvo que se recupere el gasto cardíaco o se reduzca la retención renal de agua (p. ej., limitando la sal o mediante tratamiento con diuréticos o antagonistas de la aldosterona), esta espiral de deterioro se mantendrá. Como el lúperaldostero1úsmo secun- dario es una característica frecuente en el edema generalizado, la restricción de sal, los d iuréticos y los antagonistas de la aldosterona también serán útiles como tratanúento del edema generalizado provocado por causas no cardíacas. Reducción de la presión osmótica del plasma La reducción de las concentraciones de albúnúna plasmática conduce a una disminución de la presión osmótica coloidal de la sangre y a la pérdida de líquido de la circulación. En Extremo arterial LECHO CAPILAR Extremo venoso condiciones normales, la albúmina representa casi la mitad Figura 4.2 Factores que determinan el desplazamie nto de liquides a través de de todas las proteínas plasmáticas. Por eso, los cuadros en los las paredes capilares. Las fuerzas hidrostática y osmótica capilar normalmente que se pierde la albúmina de la circulación o se sintetiza en están equilibradas, de fo rma que se produce poco desplazamiento neto de cantidades inadecuadas son causas frecuentes de reducción de líquidos hacia el intersticio. Sin embargo, el incremento de la presión hidros- la presión osmótica del plasma. El síndrome nefrótico es la causa tática o la reducción de la presión osmótica del plasma determinan que se más importante de pérdida de albúmina de la sangre. En acumule liquido ext ravascular (edema). Los vasos linfáticos tisulares dre nan h·astornos que se caracterizan por síndrome nefrótico (v. capí- gran parte de este exceso de liquido hacia la circulació n a través del conducto tulo 14), los capilares glomerulru·es se vuelven permeables, lo torácico; sin embargo, cuando la capacidad de drenaje linfático se ve superada, se produce edema tisular. que permite que se pierda albúmina (y oh·as proteú1as plas- máticas) por la orina, con lo que se produce un edema genera- lizado. La síntesis de albúmina se reduce en las hepatopatías graves (p. ej., cirrosis) (v. capítulo 16) y en la desnuh·ición grave de edema se elimina por el drenaje linfático y regresa a la de proteínas (v. capítulo 8). Independientemente de la causa, la corriente circulatoria a través del conducto torácico (v. fig. 4.2). hipoalbunúnemia induce, de forma escalonada, la aparición de El líquido de edema que se acumula en el marco de aumento edema, la reducción del volumen intravascular, la hipoperfu- de la presión lúdrostática o por la reducción de la presión sión renal y el hiperaldosteronismo secw1dario. Por desgracia, osmótica coloidal inh·avascular se caracteriza por tener pocas el aumento de la retención de sal y agua en los riñones no solo proteínas y corresponde a un h·asudado; por el conh·ai·io, y no consigue corregir la deficiencia de volumen plasmático, dado el aumento de la permeabilidad vascular, el edema in- sino que, además, contribuye a agravar el edema, dado que flamatorio es un exudado rico en proteínas con una elevada persiste el defecto primario - la hipoproteinenúa-. densidad específica. El pw1to de corte más habitual para la den- sidad específica ( < 1,012 para los trasudados y > 1,02 para los Obstrucción linfática exudados) refleja este aspecto, aunque carece de utilidad clí- nica. A continuación se analizan las distintas causas de edema. El edema puede ser secundario a una obstrucción linfática que dificulta la reabsorción de líquido de los espacios inters- Aumento de la presión hidrostática ticiales. Las alteraciones del drenaje linfático y el consiguiente El aumento de la presión hidrostática se debe principalmente a trastornos que alteran el retorno venoso. Los incrementos locales de la presión inh·avascular causados, por ejemplo, por INSUFICIENCIA CARDÍACA DESNUTRICIÓN, 1 una trombosis venosa profunda (I'VP) de la exh-emidad inferior t SÍNTESIS HEPÁTICA, pueden provocar edema linútado a la parte distal de la exh·e- SÍNDROME NEFRÓTICO midad afectada. Los incrementos generalizados de la presión venosa, que dan lugru· a un edema sisténúco, se asocian, prin- t Presión hidrostática t Flujo sanguíneo renal t t Albúmina plasmática cipalmente, a insuficiencia cru·diaca congestiva (v. capítulo 11). La figw-a 4.3 ilustra los mecanismos interconectados que subya- capilar i Activación cen al edema generalizado asociado a la insuficiencia cardíaca, del sistema renina- renal y hepática. Varios factores aumentan la presión hidrostá- angiotensina-aldosterona tica venosa en los pacientes con una insuficiencia cardíaca con- gestiva (v. fig. 4.3). La reducción del gasto cardíaco produce i Retención congestión venosa sistémica y un aumento consiguiente de la de Na+y H2O RENAL ~ presión hidrostática capilar. Al núsmo tiempo, la reducción del gasto cru·d!aco es origen de hipoperfusión renal, lo que activa el eje renina-an giotensina-aldosterona e induce la retención t Volemia t Presión osmótica del plasma de agua y sodio (hiperaldosteronismo secundario). En los i pacientes con una función cardíaca normal, esta adaptación EDEMA 1 aumenta el llenado y el gasto cardíacos, mejorando así la per- fusión renal. Sin embru·go, con frecuencia el corazón defectuoso Figura 4.3 Vlas que provocan edema sistémico en relación con insuficiencia no consigue aumentar el gasto cardíaco en respuesta a este renal o cardiaca o por una reducción de la presión osmótica del plasma. ERRNVPHGLFRVRUJ 100 CA P ÍT U LO 4 Trastornos hemodinámicos, tromboembolia y shock li1ú oedema se suelen deber a una obstrucción localizada cau- embargo, cuando es importante, también puede alterar la sada por un proceso inflamatorio o neoplásico. Por ejemplo, cicatrización de las heridas y la resolución de las infeccio- la infección parasitaria fila riasis puede ocasionar un edema nes. El edema pulmonar es un problema clínico frecuente. masivo de la extremidad inferior y los genitales externos Se suele asociar a insuficiencia ventricular izquierda, pero (que se conoce como «elefantiasis») porque provoca fibrosis que también se describe en la insuficiencia renal, en el sín- de los ganglios linfá ticos e inguinales. La infiltración y obs- drome de dificultad respiratoria aguda (v. capítulo 11) y en trucción de los ganglios linfáticos superficiales por un cáncer procesos inflamatorios o infecciosos pulmonares. Puede ser de mama puede ocasionar edema de la piel suprayacente; el causa de muerte porque altera la función ventilatoria normal; aspecto típico de la piel de la mama afectada se denomina además de dificultar la difusión del oxígeno, el líquido de piel de naranja, porque tiene pequeñas depresiones. El edema edema alveolar también genera un ambiente favorable para linfático también puede aparecer como complicación del tra- las infecciones. El edema cerebral puede ser mortal; cuando tamiento. Una situación relativamente frecuente de este tipo es grave, el encéfalo puede herniarse (extrudirse) a través del es el cáncer de mama h·atado mediante resección quirúrgica agujero occipital. Cuando aumenta la presión intracraneal, la de los ganglios axilares y/ o radioterapia sobre los mismos, · irrigación del tronco del encéfalo resulta comprimida, produ- dado que ambos tratamientos pueden romper y obstruir el ciendo la muerte por lesiones en los centros bulbares que con- drenaje litúático, con la consiguiente aparición de edema trolan la respiración y otras funciones vitales (v. capítulo 23). grave en el brazo. Retención de agua y sodio. RESUMEN Una retención excesiva d e sal (y el agua que siempre la acompaña) puede provocar edema, porque aumenta la pre- sión hidrostá tica (en relación con la expansión del volumen ~-,acu- El edema es consecuencia del desplazamiento de liquido des- intravascular) y reduce la presión osmótica del plasma. Se de los vasos a los espacios intersticiales; este líquido puede encuentra una retención excesiva de sal y agua en muchas contener pocas proteínas (trasudado) o muchas (exudado). e1úermedades que alteran la función renal, incluidas la glome- El edema se puede deber a: rulonefritis postestreptocócica y la insuficiencia renal aguda Aumento de la presión hidrostática (p. ej., insuficiencia cardíaca). (v. capítulo 14). Aumento de la permeabilidad vascular (p. ej., inflamación). Reducción de la presión o smótica coloidal, secundaria a una reducción de la albúmina plasmática por: Menos síntesis (p. ej., hepatopatías, desnutrición de proteínas). El edema se reconoce con facilidad en el examen macroscópico; Aumento de las pérdidas (p. ej., síndrome nefrótico). el estudio microscópico muestra aclaramiento y separación de Obstrucción linfática (p. ej., inflamación o neoplasia). los elementos de la matriz extracelular (MEC). Aunque se puede Retención de sodio (p. ej., insuficiencia renal). afectar cualquier tejido, el edema se encuentra, principalmente, en los tejidos subcutáneos, en los pulmones y en el encéfalo. El edema subcutáneo puede ser difuso, pero, en general, se acumula preferentemente en las regiones corporales que se HEMORRAGIA encuentran más alejadas del corazón, dado que en ellas la presión hidrostática es máxima. Por eso, el edema suele ser más intenso La hemorragia, definida como la extravasación de sangre en las piernas.y en el sacro cuando se está en bipedestación y en de los vasos, suele ser consecuencia de una lesión de los decúbito, respectivamente, relación que se denomina edema en vasos o una defectuosa formación del coágulo. Como se partes declives. La presió n digital sobre el tejido subcutáneo ha comentado antes, la hemorragia capilar puede aparecer edematoso desplaza el líquido intersticial y genera una depresión en los tejidos con congestión crónica. Los traumatismos, la que adopta la forma del dedo, aspecto conocido como edema ateroesclerosis o la erosión inflamatoria o neoplásica de un con fóvea. El edema secundario a una disfunción renal o a un vaso ta mbién pueden ser causa de hemorragia, que p uede síndrome nefrótico suele manifestarse primero en los tejidos ser extensa cuan do el vaso afectado es una vena o arteria de conjuntivos laxo s (p. ej., párpados, donde causa edema periorbi- gran calibre. tario). Los pulmones con edema suelen pesar dos o tres veces El riesgo de hemorragia (que con frec uencia se produce más que en condiciones normales y al corte se identifica un liquido tras un h·aumatismo en apariencia insignificante) aumenta espumoso, en ocasiones sanguinolento, que se corresponde con en diversos trastornos clínicos, que se conocen, en conjunto, como diátesis hemorrágicas. Estas tienen diversas causas, una mezcla de aire, liquido de edema y eritrocitos extravasados. El enh·e las que se incluyen defectos hereditarios o adquiridos edema cerebral (v. capítulo 23) puede ser localizado (p. ej., por de las p aredes vasculares, los factores de la coagulación o absceso o tumor) o generalizado, según la naturaleza y ex tensión las plaquetas, ya que todos estos deben funcionar de forma del proceso o daño patológico. C uando existe edema generalizado, adecuada para garantizar la homeostasis. Estos aspectos se los surcos se estrechan porque las circunvoluciones se edematizan abordan en la siguiente sección. A continuación nos centramos y aplanan contra el cráneo. en las características clínicas de la hemorragia, independien- temente de su causa. La hemorragia se puede manifestar con distintos aspectos Características clínicas y consecuencias clínicas. Los efectos del edema pueden variar desde provocar una mera La hemorragia puede ser externa o acumularse dentro de molestia a ser rápidamente mortal. Es impor tan te identificar un tejido en forma de hematoma, cuya importancia varía el edema subcutáneo, principalmente porque puede indicar la desde trivial (p. ej., moratón) a mortal (p. ej., hematoma presencia de una nefropatía o una cardiopatía de base; sin retroperitoneal masivo secw1dario a la rotura de w1 aneu- ERRNVPHGLFRVRUJ  Hemostasia y trombosis 101 (hipovolémico) (se comenta más adelante). La localización de la hemorragia también tiene impor tancia; un sangrado que pudiera resultar trivial en los tejidos subcutáneos puede resul- tar mortal en el encéfalo (fig. 4.4B). Por último, una pérdida de sangre al exterior crónica o repetida (p. ej., en relación con una úlcera péptica o por el sangrado menstrual) suele ocasionar, finalmente, una anemia por deficiencia de hierro como con- secuencia de la pérdida de hierro con la hemoglobina. Por el contrario, el hierro se recicla de forma eficiente a partir de los eritrocitos fagocitados, de forma que una hemorragia interna (p. ej., hematoma) no prod uce deficiencia de esta sustan cia. HEMOSTASIA Y TROMBOSIS La hemostasia normal comprende una serie de procesos regu- lados, que culminan en la formación de un coágulo de sangre que limita el sangrado desde el vaso lesionado. La equiva- lencia patológica de la hemostasia es la trombosis, que es la formación de un coágulo (h·ombo) en un vaso intacto que no ha s ufrido daño. Este análisis comienza con una revisión de la hemostasia normal y cómo se regula, para seguir con las causas y secuelas de la trombosis. Hemostasia normal La hemostasia es u n proceso orqu estado de forma muy precisa y en el que participan plaquetas, factores de la coa- gulación y el endote lio, que se produce en el lugar de la lesión vascular y que culmina en la formación de un coágulo de sangre, que evita el sangrado o limita su m agnitud. La Figura 4.4 (A) Hemorragias puntiformes petequiales en la mucosa del colo n, figura 4.5 muestra la secuencia general de acontecimientos como consecuencia de la trombocito penia. (B) Hemorragia intracerebral que cond uce a la hemostasia en los focos de lesión vascular. mortal. Se p rodu ce de for ma inm ediata una vasoconstricción arteria/ar, que reduce mucho el flujo de sangre hacia las risma disecante de aorta) (v. capítulo 10). Las hemo rragias áreas lesionadas (v. fig. 4.5A). Viene mediada por m eca- extensas hacia las cavidades corporales se describen de nis mos neurógenos reflejos y se potencia med iante la manera diversa en función de la localización -hemotómx, secreción local de factores, como la endotelina, un potente hemopericardio, liemoperitoneo o hemartros (en las articu- vasoconstrictor derivado del endotelio. Sin embargo, este laciones)-. En alg unos casos, las he mo rragias extensas efecto es transitorio y, si no se activaran las plaq uetas pueden ocasionar ictericia por la degradación masiva de y los fac tores de la coagulación, se volverla a iniciar el los eritrocitos y la hemoglobina. sangrado. Las petequias son hemorragias d iminutas (1-2 mm de Hemostasiaprimaria:formación del lapón plaque/ario. La rotura diá metro) en la piel, las mucosas o las serosas (fig. 4.4A); del endotelio expone el fac tor de von Willebrand (vWF) entre las causas destacan un recuento bajo de plaquetas subendotelial y el colágeno, lo que potencia la adherencia (h·ombocitopenia), los defectos de la función plaquetaria y la activación de las plaq uetas. Esta activación plaquetaria y la pérdida del soporte de la pared vasculai~ como sucede determina un espectacular cambio de la forma (que pasa en la deficiencia de vitamina C (v. capítulo 8). de ser pequeños discos redondeados a láminas plan as con La ptírp11m es una hemorragia algo más extensa (3-5 mm), protrusiones picudas que aumentan mucho su superficie) que se puede deber a los mismos trastornos que producen y también la liberación de gránulos de secreción. En pocos petequias, como traumatismos, inflam ación vascular (vas- minutos estos productos secretados reclutan a más plaque- culitis) y aumento de la fragilidad vascular. tas, que se agregan para formar un tapón hemostático primario Las equimosis son hematomas s ubcutáneos más grandes (v. fig. 4.SB). (1-2 cm) (que de forma coloquial se llaman moratones). Los Hemostasia secundaria: depósito de fibrina. La lesión vascular eritrocitos extravasados se fagoci tan y degradan por los expone el factor tisular en el lugar de la lesión. El factor macrófagos; los típicos cam bios de color del hematoma se tisular es una glucoproteína procoagulante ligada a la deben a la conversión enzimática de la hemoglobina (color mem brana, q ue normalmente se expresa en las células rojo-azulado) a bilirrubina (color verde-azulado) y al final subendoteliales de la pared vascular, como las células mus- hemosiderina (pardo-amarillento). culares lisas y los fibroblastos. El factor tisular se une al factor VII y lo activa (v. más adelante), activando una serie La importancia clínica de cualquier hemorragia depende de reacciones en cascada, que culminan en la formación de del volumen de sangre q ue se pierde y de la velocidad de la trombina. La trombina rompe el fibrinógeno circulante para misma. Una pérd ida rápida hasta del 20% de la volemia o producir fibrina insoluble, generando una trama de fibrina, una pérdida lenta incluso más importante pueden tener poca y también se comporta como un potente activador de las repercusión en los ad ultos sanos, m ientras q ue otras pérdi- plaquetas, lo que genera una mayor agregación de plaque- das más importantes pueden ocasionar shock hemorrágico tas en el lugar de la lesión. Esta secuencia, que se denomina ERRNVPHGLFRVRUJ ---- 102 CAPÍTULO 4 Trastornos hemodinámicos, tromboembolia y shock A VASOCONSTRICCIÓN Figura 4.5 Hemostasia normal. (A) Tras una lesión vascular, los factores neurohumorales locales inducen una vasoconstricción temporal. (B) Las Endotelio Membrana basal Músculo liso arteriolar plaquetas se unen a través de los receptores para la glucoprotelna lb (Gplb) 1--==-== al factor de von W illebrand (vWF) en la MEC expuesta y se activan, de modo que sufren un cambio de forma y liberan los gránulos. El ADP y el t ro mbo- xanoA2 (TXA2) liberados inducen la agregación de más plaquetas mediante la Lugar de la lesión ~ unión del receptor Gpllb/llla de las plaquetas al fibrinógeno y forman el tapón hemostático primario. (C) La activación local de la cascada de la coagulación (en la que participan el factor tisular y los fosfolípidos de las plaquetas) determina la polimerización de la fibrina, lo que aporta un cemento para que las plaquetas den lugar al tapón hemostático secundario definitivo. (D) Los mecanismos de contrarregulación, mediados por e l activador del plasminógeno de tipo tisular (t-PA. un producto de la fibrinólisis) y trombomodulina, limitan el proceso de hemostasia al lugar de la lesión. La liberación de endotelina Vasoconstricción provoca vasoconstricción refleja hemostasia secundaria, consolida el tapón plaquetario inicial (v. fig. 4.5C). Estabilización y reabsorción del coágulo. La fibrina polimeriza- da y los agregados de plaquetas se contraen para formar un tapón permanente sólido, que impide la hemorragia. En esta fase, se ponen en marcha mecanismos de contrarregulación (p. ej., activador del plasminógeno tisular, t-PA elaborado por las células endoteliales), que limitan la coagulación al foco de lesión (v. fig. 4.5D) y que al final permiten que se reabsorba el coágulo y se repare el tejido. Debe hacerse hincapié en que las células endoteliales son los principales reguladores de la hemostasia; el equilibrio Endotelio Membrana entre las actividades antitrombóticas y protrombóticas del basal endotelio determina si se producen la formación, la propa- gación o la disolución del trombo. Las células endoteliales normales expresan diversos factores anticoagulan.tes, que inhi- C ACTIVACIÓN DE LOS FACTORES DE COAGULACIÓN ben la agregación plaquetaria y la coagulación, y estimulan la Y FORMACIÓN DE FIBRINA fibrinólisis; sin embru·go, cuando se produce una lesión o la activación, este equilibrio se desplaza y las células endoteliales adquieren numerosas actividades procoagulan.tes (activación de plaquetas y factor de coagulación, descrito anteriormente; v. también fig. 4.11). Además de por traumatismos, el endote- lio se puede activar por los patógenos microbianos, las fuerzas hemodinámicas y una serie de mediadores proin.flamatorios. Se volverá a comentru· la función procoagulante y anticoagu- lante del endotelio tras comentar en detalle la pru·ticipación de las plaquetas y los factores de la coagulación en la hemostasia, dado que el endotelio mod ula las funciones de las p laquetas Fibrina y puede activar la coagulación. Las sig uientes secciones describen el papel de las plaque- tas, los factores de la coagulación y el endotelio en la hemos- D REABSORCIÓN DEL COÁGULO tasia en mayor detalle, siguiendo el esquema ilustrado en la ~ f~ki.:: figura 4.5. Plaquetas Neutrófllo atrapado Las plaquetas juegan un papel clave en la hemostasia Eritrocitos mediante la formación del tapón primario, que inicialmente trombomodulina atrapados (bloqu sella los defectos vasculares y aporta una superficie que une dela y concentra los factores de la coagulación activados. Las plaquetas son fragmentos de células anucleados conforma de ~ disco, que se separan de los megacariocitos en la médula ósea y pasan a la circulación. Su fw1ción depende de varios receptores de glucoprotefnas, del citoesqueleto contráctil y de dos tipos de gránulos citoplásmicos. Los gránulos a contienen la molé- cula de adhesión P-selectina en la membrana (v. capítulo 3) y contienen proteínas implicadas en la coagulación, como fibrinógeno, factor V de la coagulación y vWF, además de factores proteicos que pueden participar en la cicah·ización de las heridas, como la fibronectina, el factor plaquetario 4 (una quimiocina que se une a heparina), el factor de crecimiento ERRNVPHGLFRVRUJ  Hemostasia y trombosis 103 Deficiencia: en marcha ciclos adicionales de activación plaquetaria, en síndrome de un fenómeno denominado reclutamiento. Las plaquetas Bernard-Soulier activadas también elaboran la pros taglandina llamada tromboxano A 2 (TXA2), un potente inductor de la agregación Deficiencia: trombastenia plaquetaria. El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación de de Glanzmann las plaquetas y determina una ligera tendencia al san- grado por la inhibición de la ciclooxigenasa, una enzima plaquetaria precisa para la síntesis de TXA2 Aunque este Complejo Gpllb/l lla fenómeno se conoce peor, también se sospecha que los factores de crecimiento liberados por las plaquetas contri- buyen a la reparación de la pared vascular h·as una lesión. Tras la activación se produce la agregación plaque/aria. El cambio de forma de la Gpllb/IIIa que se asocia a la acti- vación plaquetaria permite la unión del fibrinógeno, un gran polipéptido plasmático bivalente, que forma puentes entre las plaquetas adyacentes, con su consiguiente agre- gación. Como cabría esperar, una deficiencia hereditaria Deficiencia: de la Gpllb/ IIla produce un trastorno hemorrágico, que enfermedad de se llama tromboastenia de Glanzm.ann. La onda inicial de Subendotelio von Willebrand agregación es reversible, pero la activación simultánea de Figura 4.6 Adherencia y agregación plaquetaria. El vWF actúa como un la trombina estabiliza el tapón plaquetario porque activa puente de adherencia entre el colágeno subendotelial y el receptor plaquetario y agrega todavía más plaquetas y fomenta una contracción glucoprotelna lb (Gplb). La agregación plaquetaria se consigue gracias a la plaque/aria irreversible. La conh·acción plaquetaria depende unión del fibrinógeno a los receptores Gpllb/llla plaquetarios en las d istintas del citoesqueleto y consolida las plaquetas agregadas. En plaquetas. Las deficiencias congénitas de los distintos receptores o moléculas de unión ocasionan las enfermedades que se recogen en los recuadros colo- paralelo, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina reados. ADP, difosfato de adenosina. insoluble, lo que une a las plaquetas a modo de cemento y crea el tapón hemostático secundario definitivo. En estos tapones hemostáticos también se encuenh·an eritrocitos y derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento leucocitos atrapados, en parte por la adherencia de los leu- tran~furmador p. Los gránulos densos (o 6) contienen difosfato cocitos a la P-selectina expresada en las plaquetas activadas. de adenosina (ADP) y trifosfato de adenosina, calcio ionizado, serotonina y adrenalina. Tras una lesión vascular traumática, las plaquetas se encuentran con los elementos del tejido conjuntivo subendo- telial, como vWF y colágeno. El contacto con estas proteínas determina una secuencia de reacciones, que culminan en la formación de un tapón plaquetario (v. fig. 4.5B). La lesión endotelial expone la MEC de la membrana basal subya- La adhesión plaquetaria viene mediada principalmente por cente; las plaquetas se adhieren a la MEC principalmente mediante interacciones con el vWF, que actúa como un puente entre la unión de los receptores para la Gplb plaquetarios al vWF. el receptor de la s uperficie plaquetal'ia glucoproteína lb La adhesión permite la activación de las plaquetas, acontecimien- (Gplb) y el colágeno expuesto (fig. 4.6). Es interesante to que se asocia a la secreción del contenido de los gránulos re.cardar que las deficiencias genéticas del vWF (e1úerme- de las mismas, en los que se incluye calcio (un cofactor de dis- dad de von Willebrand; v. capítulo 14) o Gplb (síndrome tintas proteínas de la coagulación) y ADP (un mediador para la de Bernard-Soulier) provocan trastornos hen'l!)rrágicos, lo posterior activación plaquetaria), a importantes cambios de la que confirma la importancia de estos factores. forma y de la composición de la membrana, y a la activación de Las plaquetas cambian de fonna con rapidez tras la adhesión, los receptores Gpllb/llla. dejando de ser discos lisos parn convertirse en «erizos de Los receptores Gpllb/llla de las plaquetas activadas forman mar» con espinas, con una superficie mucho más extensa. enlaces cruzados a modo de puentes con el fibrinógeno, lo que Este cambio se asocia a alteraciones en la glucoproteína Ilb/ permite la agregación de las plaquetas. Illa que aumentan su afinidad por el fibrinógeno (v. más La activación simultánea de la trombina induce el depósito de adelante) y a la translocación de los fosfolípidos de carga fibrina, lo que estabiliza el tapón plaquetario en su lugar. negativa (sobre todo la fosfatidilserina) a la superficie pla- quetaria. Estos fosfolípidos se ligan al calcio y sirven como focos para la nucleación sobre los cuales se ensamblan los complejos de factores de la coagulación. Cascada de la coagulación La secreción (reacción de liberación) del contenido de los grá- La cascada de la coagulación es una serie de reacciones nulos se acompaña de cambios de la morfología; estos dos enzimáticas que se amplifican y culminan en el depósito cambios se suelen denominar de forma conjunta activación de un coágulo de fibrina insoluble. Como se comenta más plaquetaria. La activación plaquetaria se activa por una serie adelante, la dependencia de la formación de dicho coágulo de factores, incluidos la trombina como factor de coagula- en distintos factores es diferente en los tubos de laboratorio ción y el ADP. La h·ombina activa a las plaquetas a través y en los vasos sanguíneos in vivo (fig. 4.7). Sin embargo, la de un tipo especial de receptor acoplado de proteína G, coagulación sigue los mismos principios generales in vivo e que se llama receptor activado por proteasas (PAR), que se in vitro, según se describe a continuación. activa tras la rotura proteolítica mediada por la trombina. La cascada de reacciones en una vía se puede equiparar El ADP es un componente de los gránulos densos; por a un «baile», en el que los factores de coagulación pasan de eso, la activación plaquetaria y la liberación de ADP pone una pareja de baile a la siguiente (fig. 4.8). En cada paso de ERRNVPHGLFRVRUJ ____.. 104 CAPÍ T U LO 4 Trastornos hemodinámicos, tromboembolia y shock COAGULACIÓN EN EL LABORATORIO COAGULACIÓN IN VIVO Vía Intrínseca Lesión vascular Superficie con carga negativa Exposición al factor tisular (p. ej., cuentas de cristal) T Vía extrínseca XI Factor tisular X @ l X - VII IX !... -... m-~-1- 'e Va XI ~ Xla : _ _.;;;;.._ -:· Protrombina Xa Trombina , ~ :.......... l...:=:~'.~.~·········'.~Jr c.ágWo.. Frbnnógeno - ! Coágulo de fibrina B Fibrinógeno - de fibrina A Figura 4.7 Cascada de la coagulación en el laboratorio e in vivo. (A) En el laboratorio se consigue iniciar la coagulación mediante la adición de fosfollpidos, calcio y una sustancia con carga negativa como cuentas de cristal (vía intrlnseca) o una fuente de factor tisular (vía extrínseca). (B) El factor tisular es el principal factor iniciador de la coagulación in vivo y esta se amplifica gracias a unas asas de retroalimentación en las que participa la trombina (líneas discontinuas). Los polipéptidos en rojo son factores inactivos, los que están en verde oscuro son factores activos y los que están en verde claro corresponden a cofactores. la reacción participan una en zima (factor de la coagulación y se pueden antagonizar por fármacos como la warfarina, un activado), un sus trato (una proenzima inactiva de un factor anticoagulante muy empleado. de la coagulación) y un cofactor (un acelerador de la reacción). A partir de las pruebas realizadas en los laboratorios clini- Estos componentes se ensamblan en una superficie d e fos- cos, la cascada de la coagulación se ha dividido trad icional- folfpidos con carga negativa, que es aportada por las pla- mente en vías extrínseca e intrínseca (v. fig. 4.7A): quetas activadas. El ensamblaje de los complejos de reacción El tiempo de protrombina (TP) valora la función de las proteí- también depende del calcio, que se une a los residuos de nas de la vía extrínseca (factores VII, X, V, II [proh·ombina] ácido g lutárn ico y-carboxilados presentes en los factores II, y fibrinógeno). En esta prueba se añade factor tisulai~ fos- VII, IX y X. Las reacciones enzimáticas que producen ácido folípidos y calcio al plasma y se registra el tiempo que tarda glutámico y-carboxilado utilizan la vitamina K como cofactor en formarse un coágulo de fibrina. Factor de la coagulación activo (enzima) Figura 4.8 Conversión secuencial del factor X a factor Xa a través de la vía extrlnseca, seguida de la conversión del factor 11 (protrombina) a factor lla (trombina). El complejo de la reacción inicial comprende una proteasa (factor Vlla), un sustrato (factor X) y un acelerador de la reacción (facto r tisular) reunidos sobre la superficie de los fosfollpidos plaquetarios. Los iones calcio mantienen unidos los componentes y resultan claves para esta reacció n. El factor Xa activado se convierte entonces en el componente proteasa del siguiente complejo de la cascada, que convierte la protrombina en trombina (factor lla) en presencia de un acele rador de la reacción distinto, el factor Va. ERRNVPHGLFRVRUJ  Hemostasia y trombosis 105 El tiempo de tromboplastina parcial (1TP) valora la función de las proteínas de la vía intrínseca (factores XII, XI, IX, VIII, X, V, II y fibrinógeno). En esta prueba la coagulación del plasma se inicia ai"íadiendo partículas con carga negativa (p. ej., vidrio esmerilado), que activan el factor XII (factor de Hageman), además de fosfolípidos y calcio, y se registra el tiempo que se tarda en formar el coágulo de fibrina. Aunque las pruebas del TP y el TTP son muy útiles para valorar la función de los factores de la coagulación en los pacientes, no reflejan los acontecimientos que produce la coa- gulación in vivo. Esto queda más claro si se analizan los efectos clínicos de las distintas deficiencias de factores de la coagu- lación. Las deficiencias de los factores V, VII, VIII, IX y X se asocian a unos trastornos hemorrágicos de moderados a graves y parece que la deficiencia de protrombina es incompatible con la vida. Por el contrario, la deficiencia de factor XI solo deter- mina una. hemorragia leve y los individuos con deficiencia del factor XII no sangran e incluso parecen susceptibles de sufrir h·ombosis. El efecto paradójico de esta deficiencia de factor XII se puede explicar por su participación en la vía de la fibrinólisis Figura 4.9 Papel de la trombina en la hemostasia y la activación celular. La (se comenta más adelante); aunque existen evidencias proce- trombina genera fibrina mediante la degradación del fibrinógeno, activa el dentes de algunos modelos experimentales que sugieren que factor XIII (que es responsable de la formación de enlaces cruzados en la el factor XII puede fomentar la trombosis en algunas circuns- fibrina para dar lugar a un coágulo insoluble) y activa también varios factores tancias, todavía no se ha determinado la importancia de estas de la coagulació n más, con lo que amplifica la cascada de la coagulación (v. fig. 4.7). A través de los receptores activados por proteasas (PAR), la trombina observaciones para la enfermedad trombótica huma.na. activa: /) la agregación plaquetaria y la secreción de TXA1; 2) el endotelio, La información que se tiene sobre los efectos de las dis- que responde mediante la generación de moléculas de adhesión leucocítica tintas deficiencias de factores en las personas ha llevado a y distintos mediadores fibrinollticos (t-PA), vasoactivos (NO, PGl 1) o de pensar que in vivo el complejo factor VIIa-factor tisular es el las citocinas (PDGF), y 3) leucocitos, con lo que aumenta su adherencia al principal activador del factor IX y que el complejo factor IXa- endotelio activado. MEC, matriz extracelular; NO, óxido nltrico; PDGF, factor factor VIIIa es el principal activador del factor X (v. fig. 4.7B). de crecimiento derivado de las plaquetas; PG/h prostaglandina 11 (prostaci- La leve tendencia a la hemorragia que sufren los pacientes clina); t-PA, activador del plasminógeno de tipo tisular; TXAh tromboxano A1. con deficiencia del factor XI posiblemente se explique por la Véanse las actividades anticoagulantes mediadas por la trombina a través de la trombomodulina en la figura 4. 11. (Por cortesía de Shaun Coughlin, MD, PhD, capacidad de la trombina de activar el factor XI Gw1to con los Cardiovascular Research lnstitute, University of California at San Francisco, San factores V y VIII), un mecanismo de retroalimentación para Francisco, California.) amplificar la cascada de la coagulación. Dentro de los factores de la coagulación, el más importante evitar las consecuencias negativas. Un factor limitante es la es la h·ombina, porque sus diversas actividades enzimáticas sencilla dilución; la sangre que fluye por el lugar dañad o controlan aspectos diversos de la hemostasia y vinculan la lava los factores de la coagulación activados, que se eliminan coagulación con la inflamación y la reparación. Dentro de las rápidamente en el hígado. El segw1do es la necesidad de que principales actividades de la trombina se encuentran: existan fosfolípidos con carga negativa, que son aportados Conversión del fibrinógeno en fibrina entrecruzada. La trom- fundamentalmente por las plaquetas que se activan por con- bina convierte de forma directa el fibrinógeno soluble en tacto con la matriz subendotelial en los focos de lesión vas- monómeros de fibrina que se polimerizan en una fibrilla culai~ como se comentó antes. Sin embargo, los mecanismos insoluble y también amplifica el proceso de coagulación, no solo mediante la activación del factor XI, sino también de de contrarregulación más importantes implican a factores dos cofactores fundamentales, los factores Vy VIII. También que se expresan por el endotelio intacto adyacente al foco de estabiliza el tapón hemostático secw1dario activando el fac- lesión (comentado más adelante). tor XIII, que forma enlaces cruzados covalentes en la fi brina. La activación de la cascada de la coagulación también Activación de las plaquetas. La trombina es un inductor determina la activación de una cascada fibrinolítica, que limita potente de la activación y agregación plaquetaria porque el tamaño del coágulo y contribuye a su posterior disolución puede activar los PAR, lo que vincula la función plaqueta- (fig. 4.10). La fibrinólisis se consigue principalmente gracias a ria con la coagulación. la actividad enzimática de la plasmina, que rompe la fibrina e Efectos proinflamatorios. Los PAR se expresan también en las interfiere en su polimerización. Un aumento de los productos células inflamatorias, el endotelio y oh·os tipos de células de degradación del fibrinógeno (que se suelen llamar produc- (fig. 4.9) y se cree que la activación de estos receptores por tos de degradación de la fibrina) y sobre todo los dímeros D la trombina media los efectos proinflamatorios implicados derivados de la fibrina es un marcador útil de varias situacio- en la reparación tisular y la angiogenia. nes trombóticas en clínica (se comenta más adelante). La plas- Efectos anticoagulantes. Es importante que, a través de los meca- mina se genera por el catabolismo enzimático del precursor nismos comentados antes, cuando la h·ombina se encuenh·a enzimático inactivo plasminógeno, por una vía dependiente con un endotelio normal pasa de ser un procoagulante a del factor XII (lo que parece explicar la asociación entre la ser a.nticoagula.nte; este cambio de función impide que los deficiencia de este factor y la trombosis) o por los activadores coágulos se extiendan más allá del lugar de dai"ío vascular. del plasminógeno. El principal activador del plasminógeno es el t-PA; se sintetiza principalmente por el endotelio y es más Factores que limitan la coagulación. Cuando se inicia la activo cuando se liga a la fibrina. Esto convierte al t-PA en un coagulación, se debe limitar al lugar de daño vascular para agente terapéutico útil, dado que su actividad fibrinolítica ERRNVPHGLFRVRUJ  106 CAPÍTU LO 4 Trastornos hemodinámicos, tromboembolia y shock ---- -------------..... fibrina - ;:_,) /'.:---.::. 0---= , ,,' uctos de degradación de la fibrina ,' Activador del plasminógeno tis ular (t-PA) y urocinasa Plasminógeno Plaquetas Plasmina Endotelio Figura 4. 1O Sistema fibrinolitico. Se re presentan diversos activadores e inhibidores del plasminógeno (v. texto). se limita en gran medida a los lugares de h·ombosis reciente. centrándolo en las actividades antitrombóticas del endotelio Cuando se activa, la plasmin a está estrechamente controlada normal; retomaremos el «lado oscuro» de las células endoteliales por factores contrarreguladores, como el inhibidor de ~-plas- más tarde al hablar sobre la trombosis. mina, una proteína plasmática que se une a la plasmina libre Las propiedades antitrombóticas del endotelio se pueden y la inhibe con rapidez. dividir en activida des dirigidas fren te a las plaquetas, los factores de la coagulación y la fibrinólisis. Efectos inhibidores sobre las plaquetas. Un efecto evidente del RESUMEN endotelio in tacto es servir como barrera que aisla a las pla- quetas del vWF subendotelial y el colágeno. Sin embargo, el fü i 1MH 1it+i M31if43t )§-- La coagulació n tiene lugar mediante la conver sión enzimática endotelio normal también libera una serie de factores que inhiben la activación y la agregación plaquetarias. Dentro secuencial de una cascada de pro teínas circulantes y sintetizadas de ellos, los más importantes son la prostaciclinn (PGi i), el a nivel local. óxido nítrico (NO) y la ndenosina difosfatasa, que degrada el El factor tisular elaborado en los focos de lesión es el iniciador ADP, q ue ya se ha descrito como w 1 potente activador de la de la cascada de la co agulación más impor tante in vivo. agregación p laq ueta.ria. Por último, las células endoteliales En la fase final d e la coagulación. la trombina convierte el fibri- se unen a la trombina, que es uno de los activadores de las nógeno en fibrina insoluble, que contribuye a la formació n d el plaquetas más potentes, y modifican su actividad. tapón hemostático definitivo. Efectos anticoagulantes. El endotelio normal protege a los En condicio nes normales, la coagulación se limita a los lugares factores de la coagulación del factor tisular de las paredes de lesión vascular por : vasculares y expresa numerosos factores que se oponen La limitación de la activación enzimática a las superficies de de forma activa a la coagulación, sobre todo trombomo- fosfolípidos que apo r tan las plaquetas activadas o el endotelio. dulina, el receptor de la proteína C endotelial, moléculas Los inhibidores de los factor es de la coagulación circulantes, hepa rinoides e inhibidor de la vía del fac tor tis ular. La como ant itro mbina 111, cuya act ividad aumenta po r las m olé- trombomodulina y el receptor de la proteína C endotelial se unen a la trombina y la proteína C, respectivamente, formando culas hepar ino ides expresadas por las células endoteliales. un complejo sobre la superficie de la célula endotelial. La expresión de la trombomodulina en las células endotelia- Cuando está unida a este complejo, la trombina pierde les normales, que se liga a la trombina y la convierte en un la capacidad de activar los factores de la coagulación y anticoagulante. las plaquetas y, en lugar de hacerlo, rompe y activa la La activación de las vías fibrinolíticas (p. ej., mediante la aso- proteína C, una proteasa dependien te de vitamina K que ciación del activador del plasminógeno t isular con la fibrina). necesita un cofact01~ la proteína S. El complejo proteína C- proteína S activado es un potente inhibidor de los factores de la coagulación Va y VUia. Las moléculas heparinoides de Endotelio la superficie endo telial se ligan a la a ntitro mbina IlI El equilibrio entre las actividades anticoagulantes y procoa- y la activan, y esta posteriormente inhibe la trombina y gulantes del endotelio suele determinar si se produce la for- los factores IXa, Xa, Xla y Xlla. La utilidad clínica de la mación, propagación o disolución del coágulo (fig. 4.11). Las heparina y los fármacos relacionados con ella se basa en células endoteliales normales expresan múltiples factores, que s u capacidad de estim ular la actividad de la antitrom- inhiben la actividad procoagulante de las plaquetas y los facto- bina III. El inhibidor de In vía del factor tisular (TFPI), igual res de coagulación e incrementan la fibrinólisis. Estos factores que la proteú1a C, necesita proteína S como cofactor y, como actúan de forma coordinada para evitar la trombosis y limitar la su propio nombre indica, se liga a los complejos fac tor coagulación a los focos de lesión vascular. Sin embargo, cuando tisular-factor VIIa y los inhibe. las células endoteliales se lesionan o exponen a factores proinfla- Efectos fibrinolíticos. Las células endoteliales normales sin- matorios, pierden muchas de sus propiedades antitrombóticas. tetizan t-PA, ya comentado, como componente esencial de A continuación, se va a terminar el análisis sobre la hemostasia la vía fibrinolítica. ERRNVPHGLFRVRUJ  Hemostasia y trombosis 107 INHIBE Molécula similar lnhibidor de la vía Trombomodulina Receptor LA TROMBOSIS a la heparina del factor tisular de trombina tltromblna 111 ~ : t Trombina i Inactiva los complejos '1 factor tisular-Vlla 1 Trombina '.-P Proteína C ! --+ Activa la proteína e (necesita la proteína S) t Inhibe la agregación plaquetaria t Activa Inactiva los factores Va y VIiia la fibrinólisis C) Secuencia de la coagulación Adherencia plaquetari extrínseca &. (se mantienen junt ~ V vWF por el fibr i Exposición del factor tisular ligado 11 a la membrana ·~ i Colágeno Figura 4. 11 Propiedades anticoagulantes del endotelio normal (arriba) y procoagulantes del endotelio lesionado o activado (abajo). NO, óxido nítrico; PG/b pros- taglandina 12 (prostaciclina); t-PA, activador del plasminógeno de tipo tisular; vWF, factor de von Willebrand. Los receptores de trombina se llaman también receptores activados por proteasas (PAR). Trombosis ÍI LESIÓN ENDOTELIAL 1 Las principales alteraciones que producen la trombosis intravascular son: 1) lesión endotelial; 2) estasis o flujo tur- bulento de la sangre, y 3) hipercoagulabilidad de la sangre (la llamada «tríada de Virchow» (fig. 4.12). La trombosis es una de las amenazas para el hombre moderno, porque es la base de muchas formas frecuentes y graves de e1úermedad cardiovascular. De ahí el interés por sus causas y sus conse- cuencias; en los capítulos 10 y 11 se analiza su implicación en las e1úermedades cardiovasculares. Lesión endotelio/ La lesión endotelial q ue produce activación plaquetaria es el origen casi constante de la formación de trombos en la circulación arterial y el corazón, donde la elevada velocidad Figura 4.12 Triada de Yirchow de la t rombosis. La integridad del endotelio de flujo impide que se formen coágulos. Cabe destacar que es el factor más importante. Las alt eraciones de las sustancias procoagulantes los coágulos cardíacos y arteriales son típicamente ricos en o anticoagulantes pueden romper el equilibrio en favor de la trombosis. Las plaquetas y se cree que la adherencia y la activación de las alteraciones del flujo de la sangre (estasis o turbulencia) pueden ocasionar mismas es un prerrequisito necesario para que se formen una situación de hipercoagulabilidad de forma directa o indirect a por dis- trombos en una situación de alto esh·és de cizallamiento, como función endotelial. ERRNVPHGLFRVRUJ 108 CA PÍT U LO 4 Trastornos hemodinámicos, tromboembolia y shock se produce en las arterias. Esta idea subyace a la indicación de miocardio no se contraiga focalmente. El remodelado ven- ácido acetilsalicílico y otros antiagregantes en la enfermedad tricular tras un infarto más antiguo puede dar lugar a la coronaria y el infarto agudo de miocardio. formación de un aneurisma. En ambos casos, resulta más Es evidente que la lesión endotelial grave puede fomentar fácil que se formen h·ombos murales cardíacos por la estasis la trombosis mediante la exposición del vWF y el factor tisular. local de la sat1gre (v. capítulo 11). La estenosis de la válvula Sin embargo, la inflamación y otros estímulos nocivos pueden rnih·al (p. ej., en la cai·diopatía reumática) provoca la dilata- fomentar la trombosis modificando el patrón de expresión ción de la aurícula izquierda. Una aurícula dilatada, junto génica del endotelio a w10 «protrombótico». Este cambio se con la fibrilación auriculai~ también genera estasis y repre- denomina a veces activación o disfunción endotelial y se puede senta un lugar importante de formación de trombos. Los producir por diversas exposiciones, como las lesiones físicas, síndromes de hiperviscosidad (como la policitemia vera; los agentes infecciosos, un flujo anormal de sangre, mediado- v. capítulo 12) aumentan la resistencia al flujo y provocan res inflamatorios, trastornos metabólicos, como hipercoles- estasis en los vasos pequeños; los eritrocitos deformados terolemia o homocistinemia, y toxinas absorbidas del humo de la drepanocitosis (v. capítulo 12) provocan oclusiones del tabaco. Se cree que la activación endotelial tiene un papel vasculares y la estasis secundaria predispone también a importante en la activación de los episodios de trombosis la h·ombosis. arterial. El papel de la activación y la disfunción endotelial en la Hipercoagulabilidad trombosis arter ial se analiza también en los capítulos 10 y Hipercoagulabilidad alude a una tendencia anormal de 11. A continuación nos limitamos a mencionar varias de las la sangre a coagularse y se produce típicamente por alte- principales alteraciones protrombóticas: raciones en los factores de la coagulación. Contribuye con Cambios procoagulantes. Las células endoteliales activadas menos frecuencia a la trombosis arterial o intracardíaca, pero por citocinas regulan a la baja la expresión de trombo- es W1 factor de riesgo importante en la trombosis venosa. Las modulina, que ya ha sido mencionada como modulador alteraciones de las vías de la coagulación predisponen a las clave de la actividad de la trombina. Esto puede causar personas afectadas a presentai· trombosis, se puede clasificar una activación mantenida de la trombina, que a su vez en primaria (genética) o secundaria {adquirida) (tabla 4.2). estimula las plaquetas y fomenta la inflamación a través La hipercoagulabilidad primaria (hereditaria) se s uele de los PAR expresados en las plaquetas y las célula s deber a mutaciones en los genes del factor V y la protrombina: inflamatorias. Además, el endotelio inflamado también Aproximadamente el 2-15% de los caucásicos son porta- regula a la baja la expresión de otros anticoagulantes, dores de una mutación específica del factor V (llamada la como la proteína C y el inhibidor de la proteína del factor mutación Leiden en recuerdo de la ciudad holandesa donde tisula1~cambios que todavía fomentan más una situación se describió por vez primera). La frecuencia de esta muta- procoagulante. ción se aproxima a W1 60% entre los pacientes con h·ombosis Efectos antifibrinolíticos. Las células endoteliales activadas secretan inhibid ores del activador del plasminógeno {PAI), Tabla 4.2 Estados de hipe rcoagulabilidad que limitan la fibrinólisis y regulan a la baja la expresión del t-PA, alteraciones que también favorecen el desarrollo de trombos. Mutación del factor V (mutación G 169 1A; factor V de Leiden) Alteraciones del flujo de la sangre Mutación de protrombina (variante G202 IOA) La turbulencia (flujo de sangre caótico) contribuye a la Aumento de las concentraciones de los factores VIII, IX o XI trombosis arterial y cardíaca porque produce lesión o dis- o de fibrinógeno función endoteliales, además de formar contracorrientes Infrecuentes y focos locales de esta.sis. La estasis es w1 factor clave en el Deficiencia de antitrombina 111 desarrollo de trombos venosos. En condiciones de flujo de Deficiencia de protelna C sangre normal de tipo laminat~ las plaquetas (y otras células Deficiencia de proteína S de la sangre) se localizan, principalmente, en el centro de la Muy Infrecuentes luz vascula1~separadas del endotelio por una capa de plasma Defectos de la fibrinó lisis de desplazamiento más lento. Por el contrario, la estasis y la Homocistinuria homocigótica (deficiencia de cistationina ~-sintasa) turbulencia determinan los siguientes efectos perniciosos: Ambos inducen la activación de las células endoteliales y a umentan la actividad procoagulante, en parte a través de cambios inducidos por el flujo en la expresión de los genes Reposo en cama o inmovilización pro longados endoteliales. Infarto de miocardio Fibrilación auricular La estasis permite que las plaquetas y los leucocitos entren Lesión tisular (cirugía, fractura, quemadura) en contacto con el endotelio cuando el flujo es lento. Cáncer Asimismo, la estasis ralentiza la eliminación de los factores Prótesis valvulares cardíacas de la coagulación activados y dificulta la llegada a través Coagulación intravascular diseminada del flujo de los inhibidores de los factores de la coagula- Trombocitopenia inducida por heparina ción. Los flujos turbulento y de la estasis de la sangre con- Síndrome por anticuer po s antifosfolipídicos tribuyen a la trom bosis en distintas situaciones clónicas. Menor riesgo de trombosis Las placas ateroescleróticas ulceradas no solo exponen la Miocardiopatía MEC subendotelial, sino que también producen tw·bulen- Síndrome nefrót ico cias. Las d ilataciones anómalas de la aorta y otras arterias Estados hiperestrogénicos (embarazo y posparto) llamadas an eurismas generan estasis local y representan Uso de anticonceptivos o rales sitios en los que pueden desarrollarse trombosis (v. capí- Anemia drepanocltica Tabaquismo tulo 9). El infa rto agudo de miocardio determina que el ERRNVPHGLFRVRUJ  Hemostasia y trombosis 109 venosas profundas (TVP) de repetición. La mutación altera de autoanticuerpos que se ligan a complejos de heparina y un resid uo de aminoácidos del factor V y determina que proteina de la membrana plaquetai-ia (factor 4 plaquetario) sea resistente a la proteólisis por la proteina C. Por tanto, (v. capítulo 12). Aunque no está claro el mecanismo, parece se pierde un importante mecanismo contrarregulador anti- que estos an ticuerpos se pueden ligar a unos complejos trombótico. Los heterocigóticos tienen w 1 riesgo cinco veces similares presentes en las superficies de las plaquetas y el mayor de presentar trombosis venosa, mientras que en los endotelio, lo que permite la activación, la agregación y homocigóticos el riesgo es 50 veces superior. el consumo de las plaquetas (por eso se produce trombo- Una sustitución de un nucleótido único (G por A) en la citopenia), además de causar lesión endotelial. La conse- región 3' no traducida del gen de la protrombina es un cuencia global es w1 estado proh·ombótico, incluso durante alelo relativamente frecuente (presente en el 1-2% de la la adrninish·ación de heparina y con una baja cantidad de población general). Esta variante induce un aumento de plaquetas. Los compuestos de heparina fraccionada de bajo la transcripción de la protrombina y se asocia a un riesgo peso molecular más recientes inducen autoanticuerpos con casi triple de trombosis venosas. menos frecuencia, aunque p ueden provocar trombosis si los El aumento de las concentraciones de honwcisteína con- anticuerpos ya se hubieran formado. tribuye a la trombosis venosa y arterial y también a la Síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos. Este síndrome (lla- aparición de la ateroesclerosis (v. capítulo 10). Los efectos mado antes sindrome por anticoagulante lúpico) tiene unas protrombóticos de la homocisteina pueden ser debidos a manifestaciones clinicas variables, que incluyen trombosis los enlaces tioéster formados entre los metabolitos de esta de repetición, abortos frecuentes, vegetaciones en las vál- sustancia y diversas proteínas, incluido el fibrinógeno. vulas cardíacas y trombocitopenia. Según el lecho vascular Pueden encontrarse notables incrementos de homocisteina afectado, la clinica puede incluir embolia pulmonar (tras por un defecto hereditario de cistationina P-sintetasa. una trombosis venosa de las piernas), hipertensión pulmo- Otros estados de hipercoagulabilidad primaria menos nar (por embolias pulmonares de repetición subclínicas), frecuentes son deficiencias hereditarias de anticoagulan- accidente cerebral vascular, infarto intestinal o hipertensión tes, como la antitrombina III o las proteínas C o S. Los renovascular. No parece que los abortos se puedan explicar pacientes afectados suelen presentar h·ombosis venosas y por la trombosis, sino que parecen justificarse más bien tromboembolias de repetición en la adolescencia o en los en una interferencia mediada por los anticuerpos con el primeros años de la edad adulta. crecimiento y la diferenciación de los trofoblastos con la consiguiente alteración en la placentación. El síndrome Aunque el riesgo de trombosis solo está ligeramente incre- por anticuerpos antifosfolipídicos es también causa de una mentado en los portadores heterocigóticos del factor V de microangiopatía renal, que produce insuficiencia renal con Leiden y la variante del gen de la protrombina, estos factores múltiples trombosis arteriales y capilares (v. capítulo 14). genéticos tienen un significado importante por dos motivos. En primer lugar~ los alelos anómalos tienen una frecuencia El nombre síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos suficientemente elevada como para que no sea infrecuente se explica por la detección en estos pacientes de anticuerpos enconh·ar personas homocigóticas o heterocigóticas compues- circulantes que se unen a los fosfolípidos. Sin embargo, es un tos y estos individuos tienen un riesgo muy elevado de sufrir nombre confuso, porque se cree que los efectos patológicos trombosis. Más importante todavía es que los heterocigóticos más importantes se deben a la unión de estos anticuerpos a presentan un riesgo superior de presentar trombosis venosas unos epítopos de unas proteínas que son inducidos o «des- cuando aparecen otros factores adquiridos, como el emba- velados» por los fosfolípidos. Entre las dianas posibles para razo, el reposo en cama prolongado y los viajes en avión de los anticuerpos se encuenh·an la Prglucoproteina I, una pro- larga duración. En consecuencia, se deben plantear las causas teína plasmática que se asocia a la superficie de las células hereditarias de-hipercoagulabilidad en personas jóvenes (< 50 endoteliales y trofoblásticas, y la protrombina. Se sospecha años), aunque presenten otros factores de riesgo adquiridos. que in vivo estos anticuerpos se unen a estas proteinas y posi- La hipercoagulabilidad secundaria (adquirida) aparece en blemente a otras e inducen un estado de hipercoagu labilidad