Otozomal Kromozomlar ve Bozuklukları PDF

OTOZOMAL KROMOZOMLAR VE BOZUKLUKLARI Dr.Öğr.Üyesi.Hilal Akalın Tıbbi Genetik Anabilim Dalı  Otozom Kromozom Nedir? Otozomlar, cinsiyet belirleme ile ilgili olmayan herhangi bir özellik için gen içeren numaralandırılmış kromozomlardır. İnsanlarda 1’den 22’ye kadar...

OTOZOMAL KROMOZOMLAR VE BOZUKLUKLARI Dr.Öğr.Üyesi.Hilal Akalın Tıbbi Genetik Anabilim Dalı  Otozom Kromozom Nedir? Otozomlar, cinsiyet belirleme ile ilgili olmayan herhangi bir özellik için gen içeren numaralandırılmış kromozomlardır. İnsanlarda 1’den 22’ye kadar numaralandırılmış 22 çift otozom Kromozom vardır (veya toplamda 44). Bu sayılar otozomun boyutunu gösterir. Örneğin, 1. kromozom en uzundur ve 22. kromozom en kısadır. Her bir otozomdaki gen sayısı 200 ile 2000 arasında değişmektedir.  İnsanların her vücut hücresinde toplam 46 kromozom vardır; Bunlardan 44 tanesi otozomlardır. Annemizden bir set 22 otozom ve babamızdan başka bir 22 alırız. Her bir ebeveynden bir tane olmak üzere her tür otozomun iki kopyasına sahibiz. Homolog kromozomlar, aynı boyut ve şekle sahip ve aynı genlere sahip aynı tipte iki kromozomdur. Otozom Gen Sayısı 1 2000-2100 2 1300-1400 3 1000-1100 4 1000-1100 5 900 6 1000-1100 7 900-1000 8 700 9 800-900 10 700-800 11 1300-1400 12 1100-1200 13 300-400 14 800-900 15 600-700 16 800-900 17 1200-1300 18 200-300 19 1500 20 500-600 21 200-300 22 500-600  Sayısal Anomaliler: Poliploidiler : Normal diploid sayının dışında, haploid sayı olan 23’ün katları şeklinde kromozom artışlarıdır. Triploidi (69), Tetraploidi (92) gibi. Hücrede bölünme hatası ya da yumurtanın multiple fertilizasyonu nedeniyle görülür. Anöploidi : Diploid sayıdaki artış ya da eksilmelerdir. Hücre bölünmesi sırasında ayrılamama veya kromozom kayıpları nedeniyle ortaya çıkar.  Bir Kromozom Eksikliği (Monozomi) Ağır Fenotipik Etkilere Yol Açabilir Bir kromozomun eksikliği 2n-1 yapısını oluşturur ve monozomi olarak adlandırılır. Otozomlardaki monozomi insan ve diğer hayvanlarda genellikle tolore edilemez. Daha büyük kromozomlar olan 2 ve 3 için monozomi ölümcüldür.  Öploidinin oluş mekanizmaları 1-Endomitoz: Hücre bölünmesi sırasında sitoplazma bölünmesinin olmamasıdır. 2-Endoreduplikasyon: Mitoz bölünme olmadan interfazda kromozomların replikasyonudur. ENDOMİTOZ  Kromozom Sayısındaki Değişiklikler, Kromozomların Ayrılmaması (nondisjunction) Sonucu Ortaya Çıkar Bu tip kromozomal bozukluklar, gametlerin üretimi sonucu oluşan rasgele bir hatadan kaynaklanır. ¤ Ayrılmama (non-disjunction), kromozomların veya kromatidlerin ayrılamaması ve bölünme esnasında zıt kutuplara hareket edememesidir.  Kromozom Sayısındaki Değişiklikler, Kromozomların Ayrılmaması (nondisjuntion) Sonucu Ortaya Çıkar  Eğer organizma resesif öldürücü bir allel için heterozigot ise ve normal alleli taşıyan homolog kromozomunu kaybetmişse, bu şekildeki eksik kromozom durumu organizmanın ölümüne yol açar. Sadece kromozomunun bir kısmını kaybederek kısmi monozomi gösteren ve hayatta kalan bireyler bulunmaktadır. Bu durum, parçalı (segmental) delesyonlar olarak adlandırılır. Mikrodelesyon sendromları gibi  Trizomi Diploid Genoma Bir Kromozom İlavesidir Monozomide olduğu gibi, trizomik durumdaki eşey kromozom varyasyonlarının fenotip üzerinde otozomal varyasyonlara göre daha az etkisi vardır  Büyük kromozomlara ait trizomi klinik olarak daha ağır tabloya yol açar. Bir kromozomun üç kopyası bulunduğu için, kromozom eşleşmelerin daima düzensizdir. Bu üçlünün değişik bölgeleri eşleşebilir fakat, kromozom boyunca herhangi bir bölgede, üç homologdan yalnız ikisi sinaps yapabilir ve belirgin bir fenotip oluşturur. Kromozomun üç kopyası sinaps yaptığında oluşan konfigürasyona trivalent denir. Bazı durumlarda birinci mayoz bölünmeden önce trivalent yerine bir tane bivalent, bir tane de univalent (eşleşmemiş kromozom) bulunabilir. Dolayısıyla, mayoz sonucu ortaya çıkan eşey hücrelerinin kromozom kompozisyonu (n+1), trizomik durumu devam ettirir.  Sayısal Anomaliler Trizomiler (Down Sendromu, Patau Sendromu,Edwards Sendromu) Monozomi X (Turner Sendromu) Klinefelter Sendromu (XXY), XYY Sendromu, Triple X, Tetra X, Penta X Sendromu gibi örnekler verilebilir. Öploidi ve Anöploidi nasıl oluşur? Öplodi: Hücre Anöploidi: bölünmesinin tam Hücre bölünmesi olarak sırasında gerçekleşmemesi kromozomların olarak tanımlanan ayrılamaması veya endomitoz ve anafazda gecikme enderoduplikasyon nedeniyle oluşur. sonucu oluşur.  Otozomal Trizomiler Postnatal yaşamla uyumlu olan yalnızca üç tane trizomi mevcuttur Trizomi 21(Down Sendromu) Trizomi 18 (Edwards Sendromu) Trizomi13 (Patau Sendromu)  Down Sendromu 1866 J. Langdon Down klinik olarak tanımlamıştır 1959 Lejeune ve ark. Fazla bir 21. kromozom olduğunu saptamışlar En yaygın ve en iyi bilinen kromozom hastalığıdır. Orta derecede mental retardasyonun en sık genetik sebebidir. Sıklık 1/ 800 Tüm trizomi 21 gebeliklerinin sadece %20-25’i doğuma kadar yaşayabilir. Fenotipik Bulgular Brakiosefali(düz kafa) Hipotoni Kısa boy Kısa ve geniş eller Gözlerde Brushfield noktaları Sıklıkla tek bir elde palmar kriz (Smian Çizgisi) Dismorfik Yüz görünümü: Burun kökü basık çekik gözler düşük yerleşimli ve kıvrık kulaklar ağız açık Sarkık dil Doğumsal kalp defekti gibi yapısal gelişim kusurları Lösemi riskinde artış Zeka oranı (IQ): %25-50  Down Sendromu Bu kişilerin fiziksel görünüşü birbirine şaşırtıcı bir benzerlik gösterir. ¤ Bu benzerliğin çoğu gözlerin köşesindeki epikantik katlanmadan, tipik düz yüz ve yuvarlak baştan kaynaklanır. ¤ Ayrıca tipik olarak boyları kısadır. ¤ Ağzın açık kalmasına neden olan kısmen çıkık kırışık dil, eller geniş ve parmaklar kısadır.Bir çoğunda avuç içinde enlemesine kalın bir çizgi vardır.(Simian çizgi) Fiziksel, psikomotor ve zihinsel gelişimleri geri kalmıştır ve kasları zayıftır. ¤ Genelde yaşamları kısadır. ¤ Down sendromlu çocuklar solunum yolu hastalıklarına ve kalp malformasyonlarına yatkındır. DOWN sendromu 3tip Down sendromu vardır 1. Klasik Down (%95 oranında gözlenir) Kromozom sayısı 47 dir 2.Translokasyon (Robertsonian )trizomi 21 (%4-5oranında gözlenir) Kromozom sayısı 46 dır. 3.Mozaik Down(%1-2 oranında gözlenir) Etkilenen bireylerde bazı hücreler 46,bazıları ise 47 dir Down Sendromu Sitogenetik bulgular: Klasik Trizomi 21 (47,+21) %95 Robertson tipi translokasyon %4 46,rob(14;21), + 21 rob (13;21), +21 rob(21;22), + 21 rob(21;21), + 21 Mozaisizm %1 47,+21 / 46 Regüler tipte fazladan 21 kaynağı %95 anne %5 baba Karyotypes 46, XY, rob (21) (q10q10)  Genetik danışman, fetal hücrelerin alınıp kültürünün yapıldığı doğum öncesi tanı yöntemini önerebilir. ¤ Bu tanı yöntemleri; ¤ Amniyosentez denen işlemle amniyotik sıvıdan ya da ¤ Korionik villus örneklemesi (CVS) olarak bilinen yöntemle plasentanın korionundan alınan fetal hücreler ile gerçekleştirilebilir. Down sendromu tanısı konulursa aileye kürtaj seçeneği sunulur.  Down Sendromu Riski Hastalığın riski regüler tip DS için anne yaşına bağlı olarak artar; Sıklık 800 canlı doğumda 1’ ken 35 yaşında anne için risk 350 de 1’ e çıkar. 40 yaşında ise 100 de 1 dir. Translokasyon ve parsiyel trizomiler için anne yaşı risk oluşturmaz t(21;21) taşıyıcısı için Down sendromlu çocuk doğumu olasılığı %100 dür!  Tekrarlama (rekürrens) riski Ailenin Down Sendromlu bir çocuğu varsa ; sonraki gebelikte Down sendromlu veya başka otozom trizomili bebek doğma riski %1 30 yaş altındaki annelerde bu risk %1.4 30 yaş üstünde yaş riski ile aynıdır. ✓Ailede başka bireyde DS bebek öyküsü riski arttırmaz. Translokasyon tipi ile Down Sendrom riskleri Translokasyon tipi Taşıyıcı Amniyosentezle saptanabilen DS rob(14;21) Baba %1 rob(14;21) Anne %15 rob(21;22) Baba %5 rob(21;22) Anne %10 rob(21;21) Her iki eşten %100 herhangibiri  Trizomi 13 (Patau Sendromu) Sıklık 20 000-25 000 canlı doğumda 1’dir. Fenotip Ciddi kalp ve santral sinir sistemi anormallikleri Ellerde ayakta post aksiyel polidaktili Yarık damak yarık dudak Sıkılmış yumruk En fazla 6 ay yaşayabilirler. Çoğu erken dönemde kaybedilir.  Patau Sendromu 1960’da Klaus Patau ve arkadaşları, karyotipi 47 kromozom olan ve ciddi gelişim bozukluğu olan bir bebeği incelemişlerdir. ¤ İlave kromozomun kromozom 13 olduğu sonradan saptanmıştır. ¤ Bu trizomi 13, Patau Sendromu olarak adlandırılmıştır (47,+13). Hasta bebeklerde zihinsel gerilik, sağırlık, karakteristik olarak yarık dudak ve damak ve çoklu parmak yapısı görülmektedir. ¤ Bebekler ancak ortalama üç ay yaşayabilmektedir  Trizomi 18 (Edwards Sendromu) Sıklık 7500 canlı doğumda 1’ dir. Tüm trizomi 18 lerin % 95 i spontan abortusla kaybedilir. Hastaların %80’ i kızdır. Mayoz 1 hatasından kaynaklanır. Hata %95 annede %5 babada oluşur Maternal yaş risk oluşturur. Sitogenetik 47,+13 46,rob(13;14),+13 46,rob(13;15),+13 46,rob(13;21),+13 46,rob(13;22),+13 46,t(13; ?) Tekrarlama riski % 2 İleri anne yaşı risk oluşturur.  Fenotip: Büyüme gelişme geriliği mikrosefali Hipertoni Ellerde tipik fleksiyon Kalp anomalileri  Sitogenetik 47,XX,+18 Olguların % 8 i mozaiktir % 4 çifte anöploidi vardır 48,XXY,+18 48,XXX,+18 48, XX,+18,+21veya +13 %20-25 dengeli translokasyon taşıyıcısı bireyin dengesiz gamet dağılımı sonucu oluşur. Ailede bir çocuk hasta olduğunda tekrarlama riski %1.5 dir  47,XX,+18 Edwards Sendromu Trizomi Doğumdaki 1 yılın (sendrom) insidansı üzerinde yaşama % 1/12,500 - 13 (Patau)