Otozomal Kromozomlar ve Bozukluklar - HSA 2024 PDF

Otozomal kromozomlar ve bozuklukları Habibe Sema ARSLAN, PhD. KAEÜ- Tıbbi Genetik AD. [email protected]  Kromozomal Anomalilerin insidansı Canlı doğumların ~ % 2-5’i çeşitli major 3 veya daha fazla doğumsal defekti olan genetik hastalıkları taşırlar....

Otozomal kromozomlar ve bozuklukları Habibe Sema ARSLAN, PhD. KAEÜ- Tıbbi Genetik AD. [email protected]  Kromozomal Anomalilerin insidansı Canlı doğumların ~ % 2-5’i çeşitli major 3 veya daha fazla doğumsal defekti olan genetik hastalıkları taşırlar. bireylerin % 5.5’i Bunlarında yaklaşık % 30’u pediatri İki veya daha fazla düşüklü ilk trimester kliniklerine başvururlar.” gebelik kayıpları olan çiftlerin % 2-5’i Doğumsal defektler bebek ölümlerine İnfertil erkeklerin % 2’si sebep olurlar (0-364 gün). Azospermik erkeklerin % 15’i Toplumun % 8’i 25 yaşına kadar bir İlk trimester spontan düşüklerinin % 50’si genetik hastalığı olduğunu öğrenir. Prenatal tanıların % 1-2’si Tüm yenidoğanların > % 0.5’inden fazlası Lösemi tanısı almış kemik iliğinde % 70-80 Otozom Kromozom Nedir? Otozomlar, cinsiyet belirleme ile ilgili olmayan herhangi bir özellik için gen içeren numaralandırılmış kromozomlardır. İnsanlarda 1’den 22’ye kadar numaralandırılmış 22 çift otozom Kromozom vardır (veya toplamda 44). Bu sayılar otozomun boyutunu gösterir. Örneğin, 1. kromozom en uzun,22. kromozom en kısadır. Her bir otozomdaki gen sayısı 200 ile 2000 arasında değişmektedir.  Otozom Gen Sayısı 1 2000-2100 2 1300-1400 3 1000-1100 4 1000-1100 5 900 İnsanların her vücut hücresinde toplam 46 6 1000-1100 7 900-1000 kromozom vardır; Bunlardan 44 tanesi 8 700 otozomlardır. Annemizden bir set 22 otozom 9 800-900 10 700-800 ve babamızdan başka bir 22 alırız. 11 1300-1400 Her bir ebeveynden bir tane olmak üzere her 12 1100-1200 13 300-400 tür otozomun iki kopyasına sahibiz. Homolog 14 800-900 15 600-700 kromozomlar, aynı boyut ve şekle sahip ve aynı 16 800-900 genlere sahip aynı tipte iki kromozomdur. 17 1200-1300 18 200-300 19 1500 20 500-600 21 200-300 22 500-600  Karyotip analizinde hangi hücreler kullanılır? (Kromozomlar nerelerden elde edilir?) Kemik iliği ve Kan hücreleri: Tümör hücreleri – Kİ; direk yada kısa kültür yapılır (MI ) – Biyopsi ile elde edilir, doku kültürü Heparinize steril enjektör ile 0.2 cc Kİ Amniyositler alınır. – Amniyosentezden elde edilir Direkt veya 24 saat doku kültürü Amniyotik sıvı ~16 haftadan sonra kullanışlı – Periferal kandan T-lenfositler kolayca toplanır. Santrifuj- besi ortamı- etüv- 37ºC. Kültürde çoğaltmak için mitojenlere Amniyotik sıvıda fetusa ait deri, solunum yolları (fitohemaglutinin) ihtiyaç vardır ve üriner sistemden dökülen hücreleri vardır. Heparinize enjektör ile ~ 0.3 cc kan alınır Amniyotik sıvı metabolik hastalıklar için ve 5 cc steril besi ortamı içine konur. biyokimyasal olarak test edilebilir. Kısa süreli kültür. 37ºC etüv, 72 saat. Plasental hücreler Deri Hücreleri – Koryonik villus ile elde edilir. – Fibroblast kültürleri mitojensiz çoğalırlar Plasental hücreler bölünen hücrelerdir, saatler Kültürleri uzun sürelidir, immortalize içerisinde karyotip elde edilir. edilebilirler  Klasik Sitogenetik Tanı Yöntemleri Karyotip hazırlanması Kromozom analizinin aşamalarının genel olarak gösterimi  KROMOZOM ANOMALİLERİ sayısal anomaliler yapısal anomaliler Euploidi/Öploidi: Haploid sayının katları şeklinde artma Delesyon Triploidi (69,XXX, 69,XXY ve 69,XYY) İnversiyon Tetraploidi Duplikasyon Poliploidi (ekstra genom) Halka kromozom ESAC (ilave anormal kromozom) İzokromozom Aneuploidi/Anöploidi: Bir, iki kromozom fazlalığı/ Translokasyon eksikliği Robertsonian Hiperploidi 2n+1 & 2n+2 Resiprokal Hipoploidi 2n-1 & 2n-2 Trizomi (ekstra kromozom) Monozomi (kayıp kromozom) 7  Poliploidi: Normal diploid sayının dışında, haploid sayı olan 23’ün katları şeklinde kromozom artışlarıdır. Triploidi (69), Tetraploidi (92) gibi. Hücrede bölünme hatası ya da yumurtanın çoklu fertilizasyonu nedeniyle görülür. Anöploidi: Diploid sayıdaki artış ya da eksilmelerdir. Hücre bölünmesi sırasında ayrılamama veya kromozom kayıpları nedeniyle ortaya çıkar.  Bir Kromozom Eksikliği (Monozomi) Ağır Fenotipik Etkilere Yol Açabilir Bir kromozomun eksikliği 2n-1 yapısını oluşturur ve monozomi olarak adlandırılır. Otozomlardaki monozomi insan ve diğer hayvanlarda genellikle tolere edilemez. Daha büyük kromozomlar olan 2 ve 3 için monozomi ölümcüldür.  Öploidinin oluş mekanizmaları 1-Endomitoz: Hücre bölünmesi sırasında sitoplazma bölünmesinin olmamasıdır. 2-Endoreduplikasyon: Mitoz bölünme olmadan interfazda kromozomların replikasyonudur. ENDOMİTO Z Kromozom Sayısındaki Değişiklikler, Kromozomların Ayrılmaması (nondisjunction) Sonucu Ortaya Çıkar. Bu tip kromozomal bozukluklar, gametlerin üretimi sonucu oluşan rastgele bir hatadan kaynaklanır. Ayrılmama (non-disjunction), kromozomların veya kromatidlerin ayrılamaması ve bölünme esnasında zıt kutuplara hareket edememesidir.  Aneuploidi/Anöploidi Mekanizması 22 22 24 24 24 23 23 22 15  Mozaisizm - Kimerizm Karışık. Aynı zigot orijinli fakat kromozom sayıları farklı hücre grubu 46,XX / 47,XX,+21 Non-disjunction = Ayrılamama Anafaz lag Kimerizmde farklı zigot orijinli 17 Eğer organizma resesif öldürücü bir allel için heterozigot ise ve normal alleli taşıyan homolog kromozomunu kaybetmişse, bu şekildeki eksik kromozom organizmanın ölümüne durumu açar. yol Sadece kromozomunun bir kısmını kaybederek kısmi monozomi gösteren ve hayatta kalan bireyler bulunmaktadır. Bu durum, parçalı (segmental) delesyonlar olarak adlandırılır. Mikrodelesyon sendromları gibi  Trizomi Diploid Genoma Bir Kromozom İlavesidir Monozomide olduğu gibi, trizomik durumdaki eşey kromozom varyasyonlarının fenotip üzerinde otozomal varyasyonlara göre daha az etkisi vardır. Büyük kromozomlara ait trizomi klinik olarak daha ağır tabloya yol açar. Bir kopyası bulunduğu kromozomun üç için, kromozom eşleşmelerin daima düzensizdir. Bu üçlünün değişik bölgeleri eşleşebilir kromozom boyunca herhangi bir bölgede, fakat, üç homologdan yalnız ikisi sinaps yapabilir ve belirgin bir fenotip oluşturur.  oluşa Kromozomun üç kopyası sinap yaptığınd n konfigürasyona trivalent s a denir. Bazı durumlarda birinci mayoz bölünmeden önce trivalent yerine bir tane bivalent, bir tane de univalent (eşleşmemiş kromozom) bulunabilir. Dolayısıyla, mayoz ortay çıkan eşey hücrelerinin sonucu kromozom a trizomik durumu devam kompozisyonu ettirir. (n+1) ,  Sayısal Anomaliler Trizomiler (Down Sendromu, Patau Sendromu, Edwards Sendromu) Monozomi X (Turner Sendromu), Klinefelter Sendromu(XXY), XYY Sendromu, Triple X, Tetra X, Penta X Sendromu gibi örnekler verilebilir. Öploidi ve Anöploidi nasıl oluşur? Anöploidi: Öplodi: Hücre bölünmesi Hücre bölünmesinin tam sırasında olarak gerçekleşmemesi kromozomların olarak tanımlanan ayrılamaması veya endomitoz ve anafazda gecikme enderoduplikasyon nedeniyle oluşur. sonucu oluşur.  Otozomal Trizomiler Postnatal yaşamla uyumlu olan yalnızca üç tane trizomi mevcuttur Trizomi 21(Down Sendromu) Trizomi 18 (Edwards Sendromu) Trizomi13 (Patau Sendromu)  Trizomik Sendromların Ortak Özellikleri Genellikle kalıtsal değil sporadiktir. İntrauterin ve ekstrauterin gelişme geriliği vardır. Mikrosefali, zeka geriliği, Çoklu konjenital bozukluklar. (MALFORMASYON) Dismorfi Merkezi sinir sis., kas bozukluk. Karekteristik dermatoglifik çiz. Cinsiyet kromozomlarının trizomileri hariç, yalnız üç tane otozomal trizomi ile yaşanabilir. 25  Down Sendromu Fenotipi Çekik badem göz, Dil dışarda pürüzlü Aşırı sekresyon Dişler geç ve düzensiz Boyun kısa ve geniş Ekstremiteler kısa Parmaklar künt-kısa Kalp has. % 40 öl. Zeka geriliği (Yürüme, tuvalet, konuşma) !!  Erkek infertil, kadın fertil 1/900 live births 1/200 conceptions ie, most instances lethal Down sendromlularda Lösemiye yakalanma riski (10-20 X) yüksek Kulak enfeksiyonları, Tiroid problemleri Premature yaşlanma (katarakt, Alzheimer Disease) Patogenez: 21q üzerindeki genlerin over ekspresyonu 26  DOWN SENDROMU (Trizomi 21) Down Sendromu Çeşitleri % 95 Klasik Down 47,XX,+21 veya 47,XY,+21 % 4 Translokasyon (Robertsonian) 46,XX,t(14;21) 46,rob(14;21), + 21 rob (13;21), +21 rob(21;22), + 21 rob(21;21), + 21 % 1-3 Mozaik 46,XX / 47, XX,+21 27  Robertsonian translokasyon 21 21 21 14 14 14 14/21 Normal hücre 14/21 Translokasyon taşıyıcısı Mayoz ve gamet oluşumu 21 21 21 14/21 14 14/21 14 14/21 14 Fertilizasyon Fenotip Translokasyon Normal Translokasyon Monozomi Trizomi Monozomi taşıyıcısı Down 21 14 14 sendromu lethal lethal lethal Kromozom 45 46 46 45 47 45 sayısı 28 http://www.youtube.com/watch?v=vbGw4VanNjk Genetik danışman, fetal hücrelerin alınıp kültürünün yapıldığı doğum öncesi tanı yöntemini önerebilir. Bu tanı yöntemleri; ¤ Amniyosentez denen işlemle amniyotik sıvıdan ya da ¤ Korionik villus örneklemesi (CVS) olarak bilinen yöntemle plasentanın korionundan alınan fetal hücreler ile gerçekleştirilebilir. Down sendromu tanısı konulursa aileye kürtaj seçeneği sunulur. Hastalığın riski regüler tip DS için anne yaşına bağlı olarak artar; Sıklık 800 canlı doğumda 1’ iken 35 yaşında anne için risk 350 de 1’e çıkar. 40 yaşında ise 100'de 1 dir. Translokasyon ve parsiyel trizomiler için anne yaşı risk oluşturmaz. t(21;21) taşıyıcısı için Down sendromlu çocuk doğumu olasılığı %100 dür! Translokasyon tipi ile Down Sendrom riskleri Translokasyon tipi Taşıyıcı Amniyosentezle saptanabilen DS rob(14;21) Baba %1 rob(14;21) Anne %15 rob(21;22) Baba %5 rob(21;22) Anne %10 rob(21;21) Her iki eşten %100 herhangibiri  Trizomi 13 (47,XX, +13) Patau sendromu 1960 Frekans: 1/10-15,000 – 1/20000-25000 canlı doğum İntrauterin ve ektrauterin büyüme - gelişme geriliği Yüzde, elde, ayakta, MSS, kalpte defektler Parental yaş ile korrele Merkezi Sinir sistemi bozuk (Saç ve deride) Mikrosefali Zeka Geriliği Polidaktili (Çok Parmaklılık) Düşük deforme kulaklar Yarık damak ve dudak - Tavşan dudak - kurt ağzı Dermatoglifik Çizgiler Konj Kalp Hastalığı Letal, üç - altı aylıkken ölebilirler 37  Patau Sendrom u 1960’da Klaus Patau ve arkadaşları, karyotipi 47 kromozom olan ve ciddi gelişim bozukluğu olan bir bebeği incelemişlerdir. İlave kromozomun kromozom 13 olduğu sonradan saptanmıştır. Bu trizomi 13, Patau Sendromu olarak adlandırılmıştır (47,+13). Hasta bebeklerde zihinsel gerilik, sağırlık, karakteristik olarak yarık dudak ve damak ve çoklu parmak yapısı görülmektedir. Bebekler ancak ortalama üç ay yaşayabilmektedir.  Sitogeneti k 47,+13 46,rob(13;14),+13 46,rob(13;15),+13 46,rob(13;21),+13 46,rob(13;22),+13 Tekrarlama riski % 2 İleri anne yaşı risk oluşturur.  (Trizomi 18) : Edwards Sendromu Görülme sıklığı Down Sendromundan daha nadir; 1/11,000 – 1/7,500 canlı doğumda vakaların % 80’i dişi Tüm trizomi 18'lerin % 95'i spontan abortusla kaybedilir. Mayoz 1 hatasından kaynaklanır. Hata %95 annede, %5 babada oluşur. Maternal yaş risk oluşturur. multiple konjenital problemleri vardır, sıklıkla kardiyak problemler low-set, malforme kulaklar mental retardasyon yaygın ilk altı ayda genellikle ölürler. 41  Sitogeneti k 47,XX,+18 Olguların % 8'i mozaiktir. % 4 çifte anöploidi vardır. 48,XXY,+18 48,XXX,+18 48, XX,+18,+21veya +13 %20-25 dengeli translokasyon taşıyıcısı bireyin dengesiz gamet dağılımı sonucu oluşur. Ailede bir çocuk hasta olduğunda tekrarlama riski %1.5 dir. 47,XX,+18 Edwards Sendromu Trizomi Doğumdaki 1 yılın (sendrom) insidansı üzerinde yaşama % 1/12,500 - 13 (Patau) < 5 % 1/21,700 18 (Edward) 1/6,000 - < 5% 1/10,000 21 (Down) 1/800 - 1/826 85%  Kromozom yapı değişimleri Kromozom yapı anormalilerinin nedeni kırıklar ve yanlış tamirlerdir. -Kırıklar Kendiliğinden/fizyolojik Çevresel nedenlerle -Tamirler -- Kardeş kromatidler arasında değişimler Homolog çiftler arası değişimler Homolog olmayan çiftler arası değişimler Delesyo Kromozomal parça n kaybı Duplikasyon Kromozomal parçanın ekstra kopyası olması Translokasyon Homolog olmayan kromozomlar arasında parça değişimi. Resiprokal İki tiptir: Robertsonian (Sentrik füsyon) tipi İnversiyon Parçanın ters dönüp yerine yapışması Sentromer bölgesini içerirse= perisentrik Sentromer bölgesini içermezse = parasentrik İzokromozom Bir kromozomun bir kolunu iki kez diğerinin hiç olmayışı Halka kromozom Kromozomun halka şeklini alması Sitogenetik Anomaliler- Şekil Anomalileri Genetik materyalin Genetik materyal yer değiştirmesi kaybı Genetik materyal kazanımı 47  Kromozom Anomalileri; Şekil-yapısal Anomalileri izokromozom N Ring kromozom 48  Resiprokal Translokasyonlar Homolog olmayan kromozomlar arasında parça değişimi 46,XY,t(3;21) (q31;q21) Robertsonian Translokasyonlar Dengeli taşıyıcı 45,XX,der(14;21) 46,XY,der(14;21),+21= Down syndrome  Robertsonian translokasyon 21 21 21 14 14 14 14/21 Normal hücre 14/21 Translokasyon taşıyıcısı Mayoz ve gamet oluşumu 21 21 21 14/21 14 14/21 14 14/21 14 Fertilizasyon Fenotip Translokasyon Normal Translokasyon Monozomi Trizomi Monozomi taşıyıcısı Down 21 14 14 sendromu lethal lethal lethal Kromozom 45 46 46 45 47 45 sayısı 52 Resiprokal translokasyonlar Mayoz 1 de pakitende bivalen (tetrat) oluşumu yerine quadrivalen oluşumu Genelde ailesel görülür. 53  Yapısal anomaliler Kromozomlar içinde ya da arasında genetik materyalin yeniden düzenlenmesidir. Bunlar ya esas genetik materyal miktarında hiçbir değişiklik olmadan, yani genetik olarak dengeli olabilir ya da esas kromozom segmentlerin kaybı veya kazanılması ile dengesizdir. 54  Karyotip: Uluslararası bir adlandırma, nomenklatür total kromozom sayısı, cinsiyet kromozomu yapısı, anomaliler/varyantlar. 46,XY 47,XX,+21 Trizomi 21 (Down sendromu) 47,XXX Triple X sendromu 69,XXY Triploidi 45,XX,der(13;14)(p11;q11) Robertsonian translokasyon 46,XY,t(2;4)(p12;q12) Resiprokal translokasyon  Karyotip Tayinleri, Adlandırmaları 46,XX Normal dişi 45,X/46,XX – Mozaik kadın kromozom kalıbı iki hücreden. 46,XY Normal erkek 46,XX,r(2) 45,X – 2. kromozomu halka kromozomlu kadın-dişi – Kadın bir X- kromozomu var, Turner (kırılma noktası belirtilmemiş). sendromu (45,X0 değil-) 46,XX,del(5)(p25) 47,XXY – Kromozom 5’in uç bölgesinin delesyonu – İki X- kromozomlu erkek, Klinefelter 46,XY,inv(11)(p15q14) sendromu – Perisentrik inversion kromozom 11 47,XX,+21 46,XY/47,XXY – Trizomi 21, Down sendromlu bir kadın-dişi. – Mozaisizm normal/Klinefelter sendromu 46,XY,1qh+ – Erkek, 1. kromozomun uzun kolunda ekstra heterokromatinli bölge (normal polimorfik varyant).  Karyotip Tayinleri, Adlandırmaları 46,XX,fra(10)(q25) 46,XX,t(9;22)(q34;q11.2) – Kadın, 9 ve 22. kromozomlar arasında – Kromozom 10q25’de Frajil 9q34 ve 22q11.2 bantları arasında bölgesi olan kadın translokasyon olan bir kadın (Ph). 46,XY,inv(9)(p11q13) 46,XY,fra(X)(q27.3) – Kromozom 9’da 9p11 ve 9q13 bölgeleri – Erkek ve fragile Xq27. arasında perisentrik inversionu olan bir erkek (normal bir polimorfik varyant). 46,XX,dup(2)(p13p22) 46,XY,del(5)(p14) – Kromozom 2’nin kısa kolunun – Kromozom 5’te terminal delesyonu olan bir bölgesinin duplikasyonu erkek.  Kromozomal yapının/anormalliğin ifadesi 46,XX 47,XY,+21 46,XY,r(22) 46,XX/45,X 46,XY 45,X/46,XY 45,X 46,XY,t(9;22)(q34;q11) 47,XXY 46,XX,der(1) 46,XX,t(3;12)(q21;q34) 46,Y,fra(X)(q27.3) 46,XX,inv(2)(p12;q31) 46,XX,dup(9q13∀ qter) 46,XX/45,X 46,XX/47,XX,+8 46,XX,del(5p) 45,XX,-14,-21,t(14;21)(q10;q10) 46,Xi(Xq) Otozomal delesyon sendromları Dismorfik hastalarda sitogenetik olarak saptanabilen birkaç delesyon bildirilmiştir. Bunlardan çok azı tanımlanmış belli bir sendromla birliktedir. 7000 canlı doğumda 1 sıklıkla sitogenetik olarak saptanabilen otozomal delesyonlara rastlanmaktadır. Mental retardasyon Dismorfik yüz  Yenidoğan döneminde kedi miyavlaması şeklinde tiz ve yüksek sesli ağlama Hipotoni Kraniyofasiyal dismorfizm (mikrosefali, hipertelorizm, geniş yüz, strabismus, geniş nazal Köprü, epikantus, mikrognati) Ciddi psikomotor gerilik ve mental retardasyondur. Hastaların 1/3’ünde değişik kardiyak anomalilerin eşlik edebileceği bildirilmiştir. Olguların %75-90'ı hayatın ilk yılı içinde kaybedilmekle birlikte, 50 yaşına kadar yaşayan olgular da bildirilmiştir.  Cri-du-chat sendromu 1/50,00 (5p-) 0 Kedi gibi ağlama Büyüme ve gelişme geriliği 1/3 de kalp kusurları mikrosefali Yuvarlak yüz (IQ < 20)ergenliğe kadar Bazıları 46,XX,del(5p) yaşar Wolf Hirschhorn 4p- Sendromu  Mikrodelesyon sendromları Bir kaç dismorfik sendrom küçük fakat bazen sitogenetik olarak saptanabilen küçük kromozom segmentlerinde delesyonla birliktedir. Bu delesyonlar klinik olarak saptanabilen farklı sendromlara neden olur. *Mikrodelesyon sendromları *Bitişik gen sendromları *Subtelomerik delesyon sendromları Yüksek rezolüsyon bantlama (HRB) veya Moleküler Sitogenetik yöntemlerle (FISH:Floresan insitu hibridizasyon) saptana bilirler. Delesyon bölgesinde bağlı genlerin bulunması, birlikte bulunan bu genlerin kaybı sonucu contiguous (bitişik) gen sendromlarına yol açar. Diğer delesyon sendromları oldukça geniş olan tek bir gendeki delesyonlardan kaynaklanmaktadır. Subtelomerik bölge delesyonları mental retardasyon ve konjenital anomalilerle birlikte görülebilir. Tanımlanmış birkaç subtelomerik delesyon sendromu bulunmaktadır. Her sendrom için farklı hastalarda aynı gene ait farklı büyüklükte delesyon ve bazende duplikasyon vardır. Mayoz 1 deki eşit olmayan krossing-over nedeniyle olduğu ileri sürülmektedir. Smith-Magenis sendromu 17p11.2 delesyon dup(17p11.2) duplikasyon Prader Willi/Angelman S 15q11-q13 delesyon Williams Sendromu 7q11.23 delesyon İktiyozis Xp22.3 delesyon Nörofibromatozis 17q11.2 delesyon DiGeorge /Velokardiofasial S 22q11.2 delesyon Cat-eye sendromu 22q11 duplikasyon Williams 7q11.23 delesyon Sendromu Mavi gözler, yıldız şeklinde iris Belirgin dudaklar Acık ağız Uzun filtrum Kısık ses Kardiyovasküler sistem anomalileri IQ 40-80  15q11-q13 delesyon sendromları Prader Willi Sendromu(PW) Angelman Sendromu (AS) Delesyo Band n 15q11.2 Prader-Willi Sendromu 1:10,000 Prader-Wili sendromu (PWS) 1/16,000 canlı doğumda bir gözlenenbir gözlenen paternal geçişli, 15q11-q13 lokusundaki genlerin ekspresyon kaybı ile karakterize kompleks bir hastalıktır. Değişik anomaliler Orta düzeyde mental gerilik Prader-Willi sendromunda rol oynayan primer etkenin, mRNA işlenmesinde rol oynayan bir ribonükleoprotein olan (small ribonucleoprotein N) SNRPN geni olduğu rapor edilmiştir. Angelman syndrome (AS) Angelman sendromu 15.000 ila 30.000 canlı doğumda bir gözlenen nörogenetik bir hastalıktır. Yeni doğanda genellikle önemli bir konjenital anomali görülmemektedir. Bir ubiquitin ligazını kodlayan UBE3A, beyin gelişiminde ve hücre protein degredasyon sisteminde anahtar rol oynamaktadır. İleri düzeyde mental gerilik Angelman syndrome (AS) 15q11-q13 lokusunda maternal delesyon  Kromozom 22 q11.2 bölgesindeki gene ait Mikrodelesyon ve duplikasyon Velokardiofasiyal Sendrom sendromu DiGeorge sendromu Bu bölgedeki 3000 kb lik gen delesyonları neden olur VCFS 1/ 2000-4000 sıklıkla görülürler MR Kraniofasial anomaliler Kalp defektleri Tüm konjenital kalp defektlerinin %5’inden sorumlular Bu gen bölgesindeki duplikasyon ise Cat-eye sendromuna yol açmaktadır. DNA kırıkları ve kromozom SCE  Kromozomal kırık sendromları kanser yatkınlığı ile birlikte dismorfolojik bulgular ve bazı hastalarda mental retardasyon ile karakterize, otozomal resesif kalıtımlı bir grup genetik hastalıktır. DNA hasarının tamir mekanizmalarında rol alan genlerdeki bozukluklar sonucunda ortaya çıkarlar. DNA hasarlarının tamir edilememesi sebebiyle kromozomal instabilite artmıştır ve bu durum sonucunda da sitogenetik analizlerde spontan veya indüklenmiş kromozomal kırıklar sık olarak görülür. Hastalarda ve ailelerindeki taşıyıcı kişilerde kanser gelişimi açısından dikkatli olunması oldukça önemlidir.  Sitogenetik olarak etkilenen Mendelian Hastalıklar (Kromozom kırık sendromları Bloom Sendromu 15q26 OR artmış SCE oranları Ataksi telenjiektazi 11q13 OR DNA tamiri bozuk, kromatid hasarı Fankoni Anemisi 16q24 OR artmış SCE oranları Kseroderma pigmentoza OR artmış SCE oranları Roberts sendromu OR Sentromerik heterokromatin hatalı bölünmeleri ICF OR spesifik DNA bölgelerinin hipometilasyonu; 1,9,16 cen