Gonozomal Kromozomlar ve Bozukluklar PDF

GONOZOMAL KROMOZOMLAR VE BOZUKLUKLARI Dr.Öğr.Üyesi.Hilal Akalın Tıbbi Genetik Anabilim Dalı  X ve Y kromozomları eşeyi tayin eden, eşey hücrelerinde bulunan kromozomlardır ve bunlara eşey kromozomları ya da gonozomlar denir.  X ve Y kromozomları Sitogenet...

GONOZOMAL KROMOZOMLAR VE BOZUKLUKLARI Dr.Öğr.Üyesi.Hilal Akalın Tıbbi Genetik Anabilim Dalı  X ve Y kromozomları eşeyi tayin eden, eşey hücrelerinde bulunan kromozomlardır ve bunlara eşey kromozomları ya da gonozomlar denir.  X ve Y kromozomları Sitogenetik analiz sonucu cinsiyet belirlemesinin temelini oluşturan XX/XY gonozomal sistemi belirler.Bu kromozomlardaki kusurlar cinsiyet gelişim bozukluklarına (CGB) yol açarlar. CİNSİYET KROMOZOMU ANÖPLOİDİLERİ 45,X Turner Sendromu 47,XXX, 48, XXXX Süper dişi? 47,XXY, 48, XXXY Klinefelter Sendromu 47,XYY,48,XXYY Cinsiyet gelişimini belirleyen faktörler; 1.Kromozomal durum (46, XX veya 46, XY) 2. Gonadal gelişim (over veya testis varlığı) 3. Fenotipik görünüm (dişi-erkek, internal ve eksternal genitalya) 4. Hormonal düzey (östrojen-testesteron) 5. Psikolojik durum Cinsiyetin erkek ve kadın olarak saptanabilmesi, bu etmenlerin hepsinin aynı yönde gelişmesi ile mümkündür.  CİNSİYET GELİŞİM ANOMALİLERİ Kişinin genetik cinsiyetini tayin etmek için; 1-Kromozom analizi yapılır 2-Cinsiyet kromatini tayini edilir.  Y Kromozomu İnsanda Y kromozomu tüm genomun yaklaşık %2-3’ünü oluşturur. Kısa kolu Yp ve uzun kolu Yq olarak adlandırılır. Y kromozomu psödootozomal, heterokromatin ve ökromatin bölgelerden oluşur.  Yp ve Yq’nun proksimal kısımlarında ökromatin içeren bölgeler bulunurken Heterokromatin bölge Yq’nun distalinde yer alır. Heterokromatin bölgenin uzunluğu değişkenlik gösterir ve Yq’nun 1/3 - 1/2‘lik kısmını oluşturur.  Psödootozomal bölgeler (PARs) Yp’nin (PAR1) ve Yq’nun (PAR2) uç kısımlarında bulunur. Bu bölgeler, mayoz esnasında X kromozomunun psödootozomal bölgeleriyle rekombinasyona girerler.  Psödootozomal bölgede bulunan genler aynı otozomal genler gibi kalıtılır. Y kromozomunun çoğunu (%95) rekombinasyona girmeyen bölge (NRY) olarak adlandırılan kromozomun heterokromatin ve ökromatin bölgeleri oluşturur.  Heterokromatin bölge Yq’nun distalinde bulunur ve genetik olarak etkisiz kabul edilen bu bölgenin çoğunluğunu tekrar dizileri (DYZ1 ve DYZ2) oluşturur. Ökromatin bölge ise PAR1’in distalinde yer alır ve Yp ve Yq’nun parasentromerik bölgeleri ile sentromer bölgesini oluşturur Cinsiyetin belirlenmesi, gonadoblastom, boy kontrolü ve Turner stigmata ve spermatogenezden sorumlu tüm aktif genler bu bölgede lokalize olmuştur.  Eşlenen kısımlar X ve Y kromozomlarının psodootozamal bölgelerini içerirler Bu bölgelerdeki X ve Y üzerindeki kopyalarının birbirlerinin homologu Otozom çiftlerinde olduğu gibi I. Mayoz bölünmede homolog rekombinasyon gerçekleştirilir.  Y kromozomu yapısı ve cinsiyet gelişmesindeki rolü hem moleküler hem de genomik düzeyde gösterilmiştir. Erkek mayozunda X ve Y kromozomları normal olarak kısa kollarının uçlarındaki kısımlar eşleşir ve bu bölgelerde rekombinasyonları uğrar. İnsanda gonozomlarla taşınan karakterler Rekombinasyon  Cinsiyet gelişimi Her iki cinste gelişimin 6 hf. Primordial germ hücreleri daha önceden bulundukları ekstre embriyonik bölgeden, bir çift primitif gonadı oluşturacakları gonadal katlantıya göç etmiştir. “Bipotansiyel” ve “farklılaşmamış”olarak adlandırılır.  Embriyonel dönemde cinsiyet gelişiminde etkili olan genler FOXL2 b-catenin Over RSPO1 WT1 NR5A1 PAX2 EMX2 WNT4 LHX9 XX Ürogenital Bipotansiyel Katlantı Gonad XY SRY SOX9 WT1 NR5A1 FGF9 Testis PGD2 GATA4 DAX1 CBX2 Over yada testis yönünde gelişme? Y kromozomu olmadığında over gelişimine Y kromozomu olduğunda testis gelişimine Y kromozomu üzerinde genler? 50 gen Testis Belirleyici Faktor (Testis Determining Factor= TDF)  Döllenme ile meydana gelen birey SRY (Y kromozomu üzerindeki cinsiyeti belirleyen bölge) genini taşıyorsa 7. haftadan sonra TDF etkisi ile gonad’lar testis yönünde farklılaşmaya başlar. Oluşan bireyde bu gen bölgesi yoksa, gonad’lar ovaryum şeklinde gelişime devam eder. SRY/+ SRY/- İNSANDA CİNSİYET HÜCRELERİNİN GELİŞİMİ GENETİK KONTROL HORMONAL KONTROL MEKANİZMASI MEKANİZMASI  Bipotansiyel gonadların destek hücrelerinde bulunan SRY geni farklılaşmayı başlatır. Farklılaşmış gonadlardaki destek hücreleri SERTOLİ HÜCRELERİNE dönüşür. Sertoli hücreleri; gonad taslaklarındaki germ hücrelerinin SPERMATOGONIUMLARA dönüşümünü uyarır. Müller kanalının körelmesine neden olan MIF’i üretir ve mezenşim hücrelerinin aktif olarak testosteron salgılayan LEYDİNG HÜCRELERİNE dönüşümünü sağlar. TESTİSLER ŞEKİLLENİR. X ve Y kromozomları yapı ve şekil olarak farklı kromozomlardır X ve Y kromozomları arasında crossing-over meydana gelir mi? X ve Y X Y NORMAL kromozomlarının Psödootozomal homolog bölgeleri bölge SRY geni arasında crossing-over Y’ e özgül meydana gelir. X’ özgül Psödootozomal bölgede cross over XY Erkek  Sex Reversal sendrom(zıt cisiyet sendromu) X ve Y kromozomları mayoz bölünmede psödootozomal bölgeler sınırlı kalarak karşılıklı dizi alışverişi yapar. Nadir olarak psödootozomal bölgeler dışına taşar. XX erkekler ve XY dişiler sıklığı 1/20 000 doğumda  XX Erkekler karyotipi 46 XX olan ve genellikle X kromozomunun kısa koluna transloke olmuş Y kromozom dizileri(SRY geni) taşıyan fenotipik erkeklerdir. Karyotipi 46 XY olan fenotipik dişilerde Y kromozomları üzerindeki testis belirleyici bölgeyi kaybetmişlerdir.  Y krm.ve genleri Sex determining region on the Y (SRY) Y kromozomunun psödootozomal bölge sınırına çok yakın yerleşimli SRY geni erkek sex belirlenmesinde önemli rol oynar. Testis farklılaşmasından hemen önceki safhada germinal katlantıdaki hücrelerin erken gelişim basamağında eksprese edilir.  SRY geni DNA bağlayan bir proteini kodlar, ve regüle ettiği genler bilinmekle birlikte onun bir transkripsiyon faktörü olması muhtemeldir. SYR geni XX fareye verildiğinde testis oluşumunu sağlayabimektedir. SYR eşdeğeri erkek farede TDF genidir.  SRY (TDF) VAR YOK !!! !!! TESTİS GELİŞİMİ OVER GELİŞİMİ MIF Leyding Hüc. Sertoli Hücresi Testesteron MIF VE LOKAL ANDROJEN ETKİSİ VAR!! YOK!! ! ! WOLFF KANALLARI MULLER KANALLARI EPİDİDİMİS VAS FALLOP TÜPLERİ DEFERENS UTERUS SEMİNAL PROKSİMAL VAJİNA VEZİKÜLLER 46,XY karyotip yapısına rağmen, SF-1 WT-1 SRY SOX-9 DAX-1 WNT4 DMR1 ve DMR2 gen mutasyonları testis gelişimi ve farklılaşması kusurlu olabilir Bu genlerde meydana gelen mutasyonlar; Müller ve Wolf kanallarının anormal gelişimi Böbrek adrenal doku patolojilerini içeren Fraiser sendromu Denys-Drash sendromu Wilms’tümörü  MUTASYONUNDA OLUŞAN GEN LOKUS GEN İŞLEVİ FENOTİP SF 1 9q 33 Nükleer reseptör Gonadal disgenezis ve adrenal yetmezlik WT-1 11p13 ‘Zinc-finger’protein Denys-Drash ve Frasier sendromu DMRT1 9p 24.3 ‘DM domain protein’ XY yetersiz virilizasyon DAX 1 Xp21.3 Nükleer reseptör Duplikasyon: XY gonadal disgenezis Mutasyon: AHC (adrenal hipoplazia konjenita) SRY Yp11 HMG protein XY gonadal disgenezis SOX 9 17q24 HMG protein Duplikasyon: XX ‘sex reversal’ Mutasyon: Kamptomelik displazi, XY gonadal disgenezis, ‘sex reversal’ Wnt 4 1p35 Wnt Farede XX ‘sex reversal’  46,XX karyotipine rağmen kız çocuklarında şüpheli genital yapı Anne karnında anormal seviyede androjen etkisine bağlıdır Anneden kaynaklanan androjen yüksekliği dişi fetusta virilizasyona neden olur  Erkek üreme organlarının yapısı, Fetal testisin hormonal aktivitesi tarafından belirlenir. Wolf kanalının gelişimi için testosteron, Genital yapının farklılaşması için dihidrotestosteron gereklidir. Testiküler hormon eksikliği sıklıkla fetusta; Şüpheli genital yapıya neden olur.  (Kaynak: Genetik Kavramlar, Klug, Cummings & Reece) ¤ Bu tip kromozomal bozukluklar, gametlerin üretimi sonucu oluşan rasgele bir hatadan kaynaklanır. Kromozom Sayısındaki Değişiklikler, Kromozomların ¤ Ayrılmama (non-disjunction), Ayrılmaması kromozomların (nondisjunction) veya kromatidlerin Sonucu Ortaya Çıkarayrılamaması ve bölünme esnasında zıt kutuplara hareket edememesidir. 37  (Kaynak: Genetik Kavramlar, Klug, Cummings & Reece) Kromozom Sayısındaki Değişiklikler, Kromozomların Ayrılmaması (nondisjuntion) Sonucu Ortaya Çıkar 38  Erkek infertilitesi %40’nın nedeni bilinmemekle birlikte, genetik faktörler bu nedenler arasında önemli bir yer tutmaktadır. Sayısal ve yapısal kromozomal düzensizliklere, sebebi bilinmeyen oligozoospermik ve azoospermik olgularda sık rastlandığı bilinmektedir. Erkek infertilitesinin etiyolojisinde hormonal bozukluklar, ürogenital enfeksiyonlar, cinsel problemler, spermatogenez sürecindeki bozukluklar ve genetik nedenler temel rol oynarlar  Sperm fonksiyonlarını bozan genetik hastalıklar (Primer silier diskinezi, myotonik distrofi, Noonan sendromu, orak hücreli anemi, genetik endokrinopatiler vb) Doğumsal duktus agenezisi yapan kistik fibroz (CFTR) gen mutasyonları. Kromozom anomalileri İzole spermatogenez defekti yapabilen Y kromozom mikrodelesyonları Çok sayıdaki çalışmada oligozoospermik ve azoospermik olgularda kromozomal düzensizlik oranı %2,1-10,3 arasında verilmektedir  Spermatogeneziste Y ilişkili genler Genel erkek toplumunda AZF mutasyonlarının ve delesyonlarının prevelansı bilinmemektedir. Sağlıklı erkeklerin %2’ si sperm üretimindeki ciddi bozukluktan dolayı infertildir. Sebebi binmeyen infertilitesi olan erkeklerde Karyotip analizi ve moleküler testler istenir ve Genetik danışma verilir.  AZF bölgeleri arasında delesyonlar en sık AZFc bölgesinde görülmekte ve bunun sonucu olarak hipospermatogenez meydana gelmektedir. AZFc bölgesi delesyonları nonobstruktif azospermili erkeklerde yaklaşık %12 iken, ciddi oligospermisi (sperm sayısı 5 milyondan az) olan erkeklerde ise yaklaşık %6 oranında görülmektedir.  AZFc delesyon bölgesinde bulunan DAZ genlerinin sadece testisin premayotik germ hücrelerinde eksprese edilen RNA bağlayan proteinleri kodlarlar DAZ’ı içeren Yq delesyonlarının de novo oluştuğu gösterilmiştir.  Y Kromozomuna bağlı Bozuklular Klinefelter Sendromu(47,XXY) 47,XYY Sendromu İzodisentrik Y Kromozomu 46,XX,SRY+Erkekler 46XY/45X  47,XXY 1-Klinefelter sendromu  Klinefelter sendromu Primer testiküler yetmezliğin en sık nedenidir Seks kromozom anormalliği vardır En sık karyotip 47 XXY’dir Ancak 48 XXXY, 46 XY/47XXY , 46 XX erkeklerde ise SRY gen translokasyonu  Klinefelter sendromu Patoloji fazla X’in neden olduğu CAG trinükleotid dizininin tekrar sayısı ile ilişkilidir  Fizik muayene bulguları Küçük ve sert testisleri vardır  Fizik muayene bulguları Kulaç boyu, boydan daha uzundur  Fizik muayene bulguları Uzun Boy, Agresif Kişilik, Jinekomasti, Mental Retadasyon( %25) DM, SLE, Meme kanseri ve mediastinal germ hücreli tümör olasılığı artmıştır  Klinefelter sendromu Sperm sayıları düşük (oligospermi veya azospermi)ve daha az virilize erkeklerdir FSH ve LH seviyesi yüksek, testosteron seviyesi düşüktür  Klinefelter sendromu Fertilite durumu Primer infertildirler, spermiogramda genelde azoospermi görülür Azoosperminin en sık genetik nedeni Klinefelter sendromudur Doğal yolla baba olamazlar TESE(testisten sperm alınması) + ICSI (Intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu)ile baba olma şansı vardır  Klinefelter sendromu adı altında toplanan değişik kuruluştaki sitogenetik yapıların en belirginleri: a)48,XXXY tipi :. en seyrek rastlanan Klinefelter sendromunun tiplerinden biridir. Düzensizliğin nedeninin hem paternal hem de maternal kromozom ayrılamaması olabileceği,kromozom ayrılamaması olgusunun arka arkaya birinci ve ikinci mayotik bölünmede ortaya çıkabileceği sanılmaktadır.  b)49,XXXXY tipi : Bu kromozom düzensizliği ilk kez Fraccaro ve arkadaşları tarafından 1960 da tanımlanmıştır. Hastalarda testiküler lezyon ve mental retardasyon daha da ilerlemiştir. -Oval yüz - Hipertelorizm - Oblik palpebra yarığı - Basık burun kökü - Proksimal radio-ulnar sinostozis c)48,XXYY tipi : İlk olgu 1960 da Muldal ve Ockey tarafından bulunmuştur. X kromatin pozitiftir.Ortak özellikleri:hipogonadizm,ağır debilite ve agressivite. e) del Castillo Sendromu (SERTOLİ CELL ONLY SENDROMU) : Primer ve sekonder tiplere ayrılabilen bu düzensizlik kromatin negatif,normal XY erkek karyotipi gösterir.Hipogonadizm bulunan bu hastalarda testiküler defekt germinal epitellerle sınırlı kalır;germ hücreleri yoktur  3-İzodisentrik Y kromozomu taşıyanlar Azospermik hastaların çok az bir kısmında mevcuttur. Var olan Y kromozomunda iki adet sentromer,iki adet kısa kol ve uzun kolun proksimalinden oluşur. Proksimal bölgenin AZF c bölgesi içerimesi durumunda spermatogenetik aktivite mevcuttur. 2- 47,XYY (Jacob’s Sendromu) olanlar Yenidoğanların %0.1-0,4’ünde görülür. Bu erkekler genellikle asemptomatik ve fertildir. Bazı vakalarda şiddetli oligospermi ve azospermiye rastlanır. Bunun sebebi mayotik eşleşmeme esnasında ortaya çıkan karışıklıkların yol açtığı germ hücrelerinin kaybıdır.  4- 46,XX,SRY+Erkekler Yaklaşık 1/20.000-25.000 doğumda görülür. SRY geni y krm.un p kolunda bulunur.Bu gen erkek yönünde gelişimi sağlar. Ykrm.ile X krm.arasında bir translokasyon gerçekleşmesi sonucu SRY içeren parça X krm. Geçer. SRY varlığında AZF yokluğunda testislerde sperm üretimi gerçekleşmez. Bu karyotipteki erkekler İnfertildir.  5-46XY/45X Bu durumda fenotip erkek ya da dişi olabilir, Turner sendromu bulguları gözlenir 6- 47,xyy sendromu 1/1000 , ancak infertil erkeklerde daha sık Semen analizlerinde nadiren oligo- azospermi Çoğunluk fertildir Ekstra Y kromozomlu germ hücrelerinde bozulmuş mayoz ve artmış sperm apoptozu nedeniyle infertilite gelişebilir Y kromozomunda mikrodelesyon oligospermi ve Şiddetli azospermi ile ilişkilidirler Karyotip incelemesi ile tanınamaz, özel inceleme gereklidir Y kromozomu Y kromozomunda mikrodelesyon Y kromozomunda bulunan AZospermi Faktör genlerinde delesyon vardır AZFa-b-c-d tanımlanmıştır Y kromozom Mikrodelesyonları  En önemli erkek infertilitesi nedenlerinden biri Y krm. Mikrodelesyonlarıdır. Oligospermik hastaların % 5’inde,Azospermik erkeklerin %15’inde Y mikrodelesyonu görülür. Y kromozomu mikrodelesyon tespit edilen vakaların kendi içlerinde ortalama dağılımları AZFa%3,AZFb%9,AZFc%79,AZFb+c%6, AZFa+b+c %3 şeklindedir.  Y kromozom uzun kolunda azoospermik faktör (AZF) bölgesinin 3 farklı mikrodelesyonu sık görülmektedir Azoospermiklerin yaklaşık %15, oligozoospermiklerin yaklaşık %5’inde görülür AZFa → Yq11.21 AZFb → Yq11.22 AZFc → Yq11.23  AZfa Nadir görülür ve Sertoli-cell only sendromu ile ilişkilidir Testiküler histolojide germ hücrelerinin tamamının kaybı mevcuttur Seminifer tübüllerde dejenerasyon görülür USP9Y, DBY genlerinin kaybı patolojiden sorumludur.  Azfb Delesyon spermatosit safhasında spermatogenez arrestine neden olur Matür sperm kaybı ve azoospermiye sonuçlanır CDY,HSFY, RBMY ve PRY genlerinin kaybı söz konusudur.  azfc Azoospermiklerin %12’sinde , oligozoospermiklerin % 6’sında görülür. DAZ1-4 genlerinin kaybı translasyon bozarak mayozda arreste sebep olur. AZFc delesyonlarının çoğu denovo oluşur ancak küçük bir kısmı babadan oğluna aktarılarak infertiliteye neden olabilir Y kromozomunda mikrodelesyon AZFa ve b genelde azospermi ile sonuçlanır, en kötü prognozlu olan AZFa delesyonunun olmasıdır AZFc’de ise daha çok oligospermi vardır 2-Y kromozomunda mikrodelesyon Etkilenen bireylerden TESE(testiküler sperm ekstraksiyonu) ile sperm elde edilebilir AZF-d normal spermiogram ile ilişkilidir, klinik önemi belli değildir Erkek faktörde tedavi seçenekleri IVF(invitro fertilizasyon) Kontrollü hiperstimülasyon yapılarak yumurtalar toplanır ve spermlerle yan yana getirilir  Posttestiküler Obstrüktif nedenler Konjenital bilateral vas deferens yokluğu (kistik fibroz ile ilişkilidir, CFRT gen mutasyonu vardır, genetik olarak araştırılmalıdır)  3-Kistik Fibroz ve Duktus Agenezisi Yapan Gen Mutasyonu Kistik fibrozis otozomal resesif geçişli doğumsal bir rahatsızlıktır. Hastalıkla aynı isimli kistik fibröz transmembran regülatör genindeki mutasyonlara bağlı gelişir (CFTR). Bu mutasyon epididimden itibaren spermatik kord ve seminal veziküllerin oluşumunu engeller. Azoospermiklerin %1.4’ünde spermatik kord agenezisi vardır. Bu hastaların %85’inde kistik fibrozis(CF) gen mutasyonu tanımlanmıştır. En sık görülen mutasyonlar F508, R117H ve W1282X olmakla birlikte etnik kökene göre bariz farklılıklar göstermektedir ICSI öncesi hem kadın hem erkek CF mutasyon testleri embriyo sonrası bebeğin riski açısından PGT yapılmalıdır  4- Sperm Fonksiyonlarını Bozan Genetik Hastalıklar Primer Silier Diskinez Myotonik Distrofi ve Noonan Sendromu Orak Hücreli Anemi İdiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm bunlar: -Kalman sendromu -P.willi Sendromu -Klinefelter sendromu -LH ve FSH fonksiyon bozukluklar -Androjen Sentez ve Fonksiyon Bozuklukları:  X KROMOZOMUNA BAĞLI BOZUKLUKLAR 1-Turner Sendnromu(45,X) 2-45,X/46,XX 3-47,XXX 4-Yapısal Düzensizlik Gösteren Grup -Yüzük X Kromozomu -X Krm’nun uzun kolunun İzokromozomu - X krm.nun kısa kolunun izokromozomu - X krm.nun uzun kolunun delesyonu - X krm.nun kısa kolunun delesyonu  1-Turner Sendromu Hipergonadotropik hipogonadizmle beraber primer olan amenorenin en sık nedeni  Turner Sendromu 45,X0 veya monozomi X olarak da adlandırılır 1/2000 Eşlik eden anomaliler sık (iskelet anomalisi, kalp defektleri, … ) Gonadal disgenezi → amenore, ovaryan yetmezlik  İnfertil kadın hastaların büyük kısmında gonadal disgenezi vardır Turner Bunlarında %50’sinde neden sendromudur(45X)  Turner Sendromu Herhangi bir patoloji saptanmayan olgularda en sık neden yapısal/konstitisyonel pubertal gecikmedir Burada Gonadotropinler düşük seviyededir  Turner Sendromu En sık karyotip 45 X (45X/46XX;45X/46XY) Gonadal disgenezi VAR  Turner Sendromu IUGR (intrauterine growth retardation) Kistik higroma Nevüs Aort koarktasyonu, Biküspit aortik valf Atnalı böbrek El ve Ayak sırtında ödem ile doğarlar  Turner sendromunun klasik fenotipi Seksüel gelişim yokluğu Yele boyun Düşük kulaklar ve arka saç çizgisi Kalkan göğüs Kısa dördüncü metakarplar Kubitus valgus KISA Boyludurlar  Turner Sendromu İç ve dış genitalya DİŞİ olarak gelişir. Overler fonksiyonel olmadığı için pubertede normal sekonder seks karakterlerinin gelişimi olmaz  Turner Sendromu Kısa boyun nedeni X kromozomu kısa kolundaki SHOX gen kaybıdır  Turner’a Eşlik Eden Hastalıklar Y kromozomunun varlığında germ hücreli neoplazi gelişim riski vardır Bu vakalarda gonadektomi yapılmalıdır  Turner Sendromu Puberteyi taklit edecek dozda estrojen progesteron Hormonal tedavi ile adet gördürülebilir Growth hormon tedavisi Turner sendromlu hasta GEBE KALABİLİR X kromozomu parsiyel delesyonu Turner sendromu gibi belirtileri vardır  2-Mozaisizm Turner Primer amenore ile ilişkili en sık mozaik patern 45X/46XXdir %20’sinde Bu hastaların spontan menstruasyon olabilir  Prematür ovaryan yetmezlik 40 yaşından önce menopoza girilir ise prematür ovaryan yetmezlik (POY) tanısı konur 30 yaş altında POY tanısı koyulduğunda mutlaka karyotip tayini yapılmalıdır  Kromozomal etyoloji Mozaik turner vakalarında bazen adet görülebilir 30 yaş Genellikle bu vakalar altında menopoza girmektedirler  Fragile X taşıyıcıları Herediter mental retrardasyon ve otismin en sık nedenidir Fragile x sendromu  Fragile X taşıyıcıları Bayan taşıyıcılarda mental retardasyon olmaz ancak POY (pemature Ovaryan yetmezlik) olabilir  Fragile X taşıyıcıları FMR-1 premutasyonu taraması yapılmalıdır Ful mutasyon için 200 den fazla CGG tekrarı gerekir  Fragile X taşıyıcıları Bu durumda sayısal bir ANOMALİ YOKTURRRRRR, yapısal anomali vardır (tekrar dizi hastalığıdır) 3-POLİZOMİ X (47, XXX) Trizomi X olarak da bilinir 1/1000 Prematür ovaryan yetmezliğin en sık sebeplerinden biridir Çoğunluğu normal görünse de GÜS anomalisi de görülebilir  POLİZOMİ X (47, XXX) Hastalar önükoid yapılı ve fenotipik olarak dişidir Olgular geç adet görme ve prematür ovarayan yetmezlikle (ort. 28 yaşlarında) karakterizedirler  Eşey Kromozom Anöploidileri Situation Oocyte Sperm Consequence Normal X Y 46, XY normal male X X 46, XX normal female Female XX Y 47, XXY Klinefelter syndrome Nondisjunction XX X 47, XXX triplo-X Y 45, Y nonviable X 45, X Turner syndrome Male X 45, X Turner syndrome Nondisjunction X XX 47, XXX triplo-X (meiosis I) Male X YY 47, XYY Jacobs syndrome nondisjunction X 45, X Turner syndrome (meiosis II)  POLİZOMİ X (47, XXX) Bazıları infertilite nedeniyle bazıları da zeka geriliği nedeniyle araştırılırken şans eseri saptanırlar Bukkal smearda 2 Barr cisimciği görülür 4-Yapısal Düzensizlik Gösteren Grup Bu olguların büyük kısmında X kromatini pozitiftir. Yapısal düzensizliğin durumuna göre fenotipte büyük varyasyon gösterir.Bunlar: 1*Yüzük X Kromozomu : X kromozomunun yüzükleşmesi sonucu ortaya çıkan bu olgular genellikle mozaik olarak bulunur. Spontan abortus materyallerinde çok sık rastlanır.X kromatini normalden küçüktür.  2* X Kromozomunun Uzun Kolunun İzokromozomu (XXqi) : Bu olgularda X kromatini pozitif ve kromatin normalden daha büyüktür.Klinik bulgular bakımından,genel hatlarıyla Turner sendromuna benzer.  3*X Kromozomunun Kısa Kolunun İzokromozomu (XXpi) : Bunlarda da X kromatini pozitiftir,fakat büyüklükleri normalden daha küçüktür. Böyle olgulardaki semptomlar Turner olgularına göre daha hafiftir.  4*X Kromozomunun Uzun Kolunun Delesyonu (Xq-) : Bu tür hastalarda boy hemen hemen normal ve diğer semptomlarda belirsizdir.Ancak primer amenore ve streak gonad bulunur.  5*X Kromozomunun Kısa Kolunun Delesyonu (Xp-) : Çok seyrek görülen bu düzensizlik Turner fenotipinin hemen hemen tüm klasik belirtilerini verir.  CİNSİYET KROMATİNİ (BARR CİSİMCİĞİ) Dişi bireylerde mevcut 2 X kromozomunundan biri embriyonal hayatın 16. gününden itibaren inaktif olmaktadır. Cinsiyet kromatini ilk defa 1949 yılında Barr ve Bertram tarafından bulunmuştur. Normal kadınlardan alınan yanak mukozasından hazırlanan preperatlarda %20 oranında cinsiyet kromatini pozitif olarak bulunmaktadır.Erkeklerde bu değer sıfırdır.Bazen erkeklerde kromatin % 2 yanlış olarak değerlendirilebilir.  CİNSİYET KROMATİNİ (BARR CİSİMCİĞİ) İnsanda seks kromatini 0.7-1.4 mikron arasında değişir. Cinsiyet kromatini elde etmek için yanak mukozasından yayma yapılır. DNA boyaları ile boyanıp 100 ya da 200 kadar hücre sayılıp değerlendirilir. Seks kromatini X sayısından 1 çıkarılarak bulunabilir. Örneğin;bir dişide 2 seks kromatini var ise bu durumda 3 X’i vardır. Hücre siklüsünün interfaz safhasında görülür. Genellikle çekirdek zarına yapışık Yapısı DNA Genetik olarak inaktif  X in aktivasyonu Normal dişilerin somatik hücrelerindeliki X kromozomlarından birinin inaktive olması, böylece X’e bağlı genlerin her iki cinsteki ekspresyonunun eşitlenmesidir. İnaktive X kromozomu interfazdaki hücrede Barr Cisimciğini oluşturur. Sonuç: Erkek ve kadındaki tüm diploid somatik hücrelerde tek bir aktif X kromozomu vardır X inaktivasyonu  Anormal Karyotipte X inaktivasyonu DELESYON DUPLİKASYON İZOKROMOZOM Yapısal olarak anormal olan kromozom, daima inaktif X’tir.  Cinsiyet kromozomları ve Barr cisimciğ Cinsel fenotip Karyotip Barr Cisimciği Erkek 46,XY 0 47,XXY 1 48,XXXY 2 Dişi 45,X 0 46,XX 1 47,XXX 2 48,XXXX 3  Rastgele olmayan X inaktivasyonu Dişi somatik hücrelerde rastgele gerçekleşir ve iki hücre populasyonundan oluşan X kromozomlarından bir ya da diğerinden gelen alellerin eksprese olduğu mozaik bir yapı oluşur. GERÇEK HERMAFRODİTİZM Bir kişide hem testis hem de ovaryum dokusunun bulunmasıdır. Gerçek hermafrodit olgularının %80 kadarı X kromatin pozitiftir.Hastaların yaklaşık 1/3 ü mozaik yapıda,fakat yarısına yakın bölümü 46,XX kuruluşundadır. GERÇEK HERMAFRODİTİZM Hem erkek hemde kadın gonadlarının birlikte bulunması ile karakterize bir sendromdur. Bu bireylerin çoğu XX,XY yada XX/XY mozaik yapıdadırlar. Hastaların seksüel fenotipi gonadın hakimiyetine bağlı olduğu gibi olguların çoğuda ambigous (belirli yön göstermeyen )genitalya göstermektedir.  >gerçek hermafroditizm: ovaryum ve testis dokuları aynı organizmada, ya birlikte (ovotestis) veya ayrı ayrı bulunurlar. Bunlar genelde fonksiyonel değil. Hermafrodit bireylerde genelde seks kromatini testi pozitiftir. %70 nin karyotipleri 46, XX; %20 sinin 46, XX ve 46, XY mozaisizm; %10 ise 46 XY karyotiplidir. Fenotipleri ya erkeksi ya da kadınsıdır, fakat dış genital organları iki cinsiyeti yansıtır. GERÇEK HERMAFRODİTİZM  Yalancı hermafroditizm: 1-Dişi y.h.:Karyotipi 46, XX olup kromatin pozitiftir. Sebebi: Dişi yalanci hermafroditizme çoğunlukla konjenital adrenal hiperplazi (KAH- CAH). Bunlarda ovaryum anormalliği yok. Fötal adrenal korteks fazla androjen ürettiğinden, dış genital organlar maskülinizasyon gösterir. Gebelik esnasında, abortusu sağlamak için kullanılan bazı progesteron türevleri, maskülinizasyona sebep olabilir.  Testiküler Feminizasyon Komplet androjen duyarsızlığı vardır. Androjen reseptör fonksiyonu bozuktur. Bu gen Xq13 de bulunur. X’ e bağlı resesif kalıtılır Sıklık 1/20 000 Karyotip 46,XY FENOTİP: Normal kadın dış genital gelişimi Kör bir vajina bulunur Uterus ve tubalar bulunmaz Testisler genellikle karın içinde kalır (kriptorşitizm) veya kasıkta yerleşir. Çocukken geçirilmiş fıtık ameliyatı öyküsü tipiktir.