Obesitas och fettväv PDF

Övervikt, obesitas och fettväv BV5 Elisabet Stener-Victorin, Professor, PhD Reproductive Endocrinology and Metabolism (REM) group Department of Physiology and Pharmacology Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden [email protected] Detaljerade lärandemål § Redogöra för fettvävens roll so...

Övervikt, obesitas och fettväv BV5 Elisabet Stener-Victorin, Professor, PhD Reproductive Endocrinology and Metabolism (REM) group Department of Physiology and Pharmacology Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden [email protected] Detaljerade lärandemål § Redogöra för fettvävens roll som endokrint organ och dess samspel med andra endokrina organ § Redogöra för koppling mellan obesitas, glukokortikoider, könshormoner och metabola tillstånd, könsskillnader, (samt behandling – behandlas separat) Global body mass index (BMI) in men and women Reproduced with permission of the World Health Organization González-Muniesa, P. et al. (2017) Obesity Nat. Rev. Dis. Primers doi:10.1038/nrdp.2017.34 Body Mass Index (BMI) - klasser 2 Klassifikation BMI (kg/m ) Hälsorisk Undervikt 40 Mycket hög Riksförbundet HOBS – Hälsa Oberoende av Storlek https://www.hobs.se/ Behandling av övervikt och obesitas Övervikt och obesitas fördelat på kön Obesitas = 16% hos kvinnor och män I svenska befolkningen § Medelvikten ↑ senaste decennierna § Andelen med obesitas x 3 sedan 80-talet § ∼ 1 miljon svenskar är idag obesa § ∼ 6 av 10 män och 4 av 10 kvinnor → BMI >25 § Prevalensen skiljer mellan regioner och även stadsdelar § Socioekonomiska faktorer och utbildning § Bland barn ∼20-25% är överviktiga och ∼3% är obesa www.folkhalsomyndigheten.se Body Mass Index (BMI) kopplat till mortalitet och morbiditetsrisk González-Muniesa, P. et al. (2017) Obesity Nat. Rev. Dis. Primers doi:10.1038/nrdp.2017.34 Klassifikation av obesitas Midjemått är en oberoende riskfaktor – skillnad mellan kvinnor och män (jmf BMI) Kön Midjemått cm Hälsorisk Kvinnor >80 Ökad >88 Kraftigt ökad >94 Ökad >102 Kraftigt ökad Män Orsaken till övervikt och obesitas→ alltid resultatet av långvarig positiv energibalans → I de flesta fall multifaktoriell genes § På befolkningsnivå har minskad fysisk aktivitet i vardagen sannolikt betydelse Faktorer som påverkar och reglerar energibalansen § För att utveckla grav obesitas krävs ett överintag av energi (”kalorier”) → långvarig positiv energibalans § § § § § Endokrina störningar Skador i hypothalamus aptitreglering Stress Magtarmkanalens bakterieflora Enstaka fall orsakas obesitas av mutationer (Prader-Willis syndrome) Matthias Blüher Nat. Rev. Endocrinol 2019. https://doi.org/10.1038/s41574-019-0176-8 Genetiska faktorer och obesitas § § § Stark ärftlighetskomponent Föräldrarnas BMI – bra markör BMI har en stark genetisk koppling § Mellan 40-80% av ärftligheten och involverar ett flertal gener. § Exempelvis gener som uttrycks i hypothalamus → aptit reglering § FTO genen § Variationen i FTO förklarar dock mindre än 1% av variationen i BMI Goodarzi MO Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 223–36 Faktorer som påverkar utveckling av obesitas Matthias Blüher Nat. Rev. Endocrinol 2019. https://doi.org/10.1038/s41574-019-0176-8 Metabolic Imprinting - Kritiska perioder för utveckling av obesitas González-Muniesa, P. et al. (2017) Obesity Nat. Rev. Dis. Primers doi:10.1038/nrdp.2017.34 Obesitas under graviditet Oestreich AK and Moley K. Trend in Genetics, June 2017, Vol. 33, No. 6 Höga hormonnivåer under graviditet Stener-Victorin and Deng. Nature Review Endocrinology, 2021 Daugther’s and sons of PCOS mothers Programmering av obesitas – Developmental Origin of Health and disease (DoHAD) § § § § § Över- / undernutrition Fysisk aktivitet Föroreningar Exponering av hormoner Psykologisk stress § Kan programmera avkomman och modifiera epigenomet och leda till obesitas och kardiometabola sjukdomar senare livet § Kan denna förmodade onda cirkel brytas? Kirchner et al. Trends in Cell Biology 2013 Vanligaste hälsokonsekvenserna av övervikt och obesitas § Högt blodtryck § Diabetes typ-2 § Hjärt- och kärlsjukdom § Vissa cancer-sjukdomar (ex endometrie-, ovarie-, prostata-, lever-, gallblåsa-, njur- och koloncancer) § Ledvärk och artros § Sömnapné (andningsuppehåll) § Gallsten § Åderbråck § Komplikationer vid graviditet § Ofrivillig infertilitet hos den som önskar bli gravid § Depression och nedstämdhet Fettdistribution mellan individer och kön Hos kvinnor utgör andelen fett ca 30-40% av total kroppsmassa § Vit fettvävnad motsvarar 20Kvinnor 30 kg av kroppsvikten hos kvinnor § Östrogen viktig roll i fettdistributionen § Fertil ålder → Lår, skinkor och byst § Efter menopaus → mer bukfett Hos män utgör andelen fett ca 15-25% av total kroppsmassa § Vit fettvävnad motsvarar 10 – 20 kg av kroppsvikten hos män § Testosteron viktig roll i fettdistributionen Hur skattas / mäts fettmängd? § § § § § § § § Inspektion – var sitter fettet? Body Mass Index (vikt i kg / längd i m2) Bukfetma: Midjemått (cm) strax ovan naveln Skin fold Bioimpedans: Ex Tanita personvåg, fett, muskel, ben, vatten DXA (Dual energy X-ray absorption) Datortomografi (CT) Magnetkamera (MRI) Vitt fett, brunt fett och beigt “brite” fett Vitt fett § Härstammar från mesoderm § Både subkutant och visceralt fett utvecklas från 2:a trimestern § Visceralt jmf subkutant fett § Bukfetma – midjomfång → bra markör för metabol ohälsa Brunt fett § Bildas av ett förstadium till skelettmuskelceller § Utvecklas från slutet av 2:a trimestern § Hjälper bebisar att hålla sig varma § Hos vuxna – bidrar till att bibehålla kroppstemperaturen i kalla förhållanden Beigt “brite” fett (från “brown into white”) § Ser ut som vitt fett men fungerar som brunt fett § Vita fettceller omvandlas till brite-celler vid kyla Tre typer av fettceller 1. Vita fettceller 2. Beige – ”brite” fettceller 3. Bruna fettceller Cypess AM N Engl J Med 2022: 386;8 Spelar det någon roll var fettet finns? § Ålder § Fördelning visceralt fett respektive subkutant fett § Brunt = brunt / beigt “brite” fett § Orange = subkutant vitt fett § Gult = visceralt fett Cypess AM N Engl J Med 2022: 386;8 Fettväv hos normalviktiga och obesa individer Hagberg and Saplding Nat Review Mol Cell Biology. 2024 doi.org/10.1038/s41580-023-00680-1 Komorbiditeter som är associerade med obesitas kan undersökas och predikteras baserat på sjukdomshistoria, blod analyser, antropometri MRI/CT för ektopisk fettansamling Hagberg and Saplding Nat Review Mol Cell Biology. 2024 doi.org/10.1038/s41580-023-00680-1 Metabol plasticitet i vit fettväv I fasta - Lipolys § Adipocyten frisätter FFA och glycerol via lipolys som ett svar på glukagon och NA stimulering § Insulin har en hämmande effekt på lipolysen Fed state → de novo lipogenesis (DNL) § Adipocyten har tillgång till flera cirkulerande näringsämnen 1) Insulin → Glukosupptag 2) Long-chain fatty acid (LCFA) från VLDL 3) Branched-chain amino acids (BCAA) Viktiga DNL enzymes som stimuleras av insulin är transkriptionsfaktorer: 1) Carbohydrate response elementbinding protein (ChREBP) 2) Liver X receptor alpha (LXRa) 3) Sterol response element-binding protein 1c (SREBP1c) § Sakers et al. Cell 185, February 3, 2022 423 Vid obesitas, vit fettmassa remodelleras Hagberg and Saplding Nat Review Mol Cell Biology. 2024 doi.org/10.1038/s41580-023-00680-1 Cellulära förändringar i fettcellerna vid obesitas Hagberg and Saplding Nat Review Mol Cell Biology. 2024 doi.org/10.1038/s41580-023-00680-1 Defekt lipidinlagring vid obesitas § § § § Inlagring av TG vilket drivs av bland annat ↓ insulinkänslighet ➔ insulinokänslighet Minskad adrenerg signalering ➔ ↓ inducerad lipolys Insulinresistens ➔ ↑ basal lipolys – läcker ut FFA ➔ leder till ektopisk fettackumulering Minskad LPL-aktivitet och minskat FFA upptag ➔ ↓ förmåga att lagra TGs Hagberg and Saplding Nat Review Mol Cell Biology. 2024 doi.org/10.1038/s41580-023-00680-1 Fettcellshypertrofi – “signum” för obese fettväv Fettcellshypertrofi § § § § Stark markör för metabol störning Starkt kopplat till metabol- och kardovaskulär sjukdom ➔ T2D ↓ förmåga att lagra TGs ➔ Leder till ektopisk fettackumulering Hypertrofa fettceller can utveckla olika störningar som leder till hypertrofi ex: 1. 2. Minskad proliferation och/eller mognad Störd mognad av preadipocyter Hagberg and Saplding Nat Review Mol Cell Biology. 2024 doi.org/10.1038/s41580-023-00680-1 Vit fettmassa regleras av två distinkta mekanismer: Adipogenes och Lipid turnover Adipogenes § § § Arner P and Ryden M J of Internal Medicine 2022;291(5):61-621 Proliferation av mesenkymala stamceller → preadipocyter → differentierar till fettceller Balansen mellan proliferation och differentiering avgör om det bildas få stora eller många små fettceller Om adipogenesen är högre än den programmerade celldöden så expanderar fettmassan Vit fettmassa regleras av två distinkta mekanismer: Adipogenes och Lipid turnover Lipid turnover § Graden av inlagring av triglycerider (TG) i fettväven (Kin) och graden av mobilisering av inlagrat fett genom lipolys av TG (Kout) avgör “turn over” av inlagrat fett § Om Kin > Kout → ökad fettinlagring pga minskad turnover av TG → lipiddropparna expanderar → större fettceller § Om Kin < Kout → minskad fettinlagring pga ökad turnover av TG → lipiddropparna minskar → fettcellerna minskar i storlek Arner P and Ryden M J of Internal Medicine 2022;291(5):61-621 Fettcellsstorlek och antal skiljer inte mellan män och kvinnor § § § § § Fettceller ovanför kurvan är större än förväntat vid ett givet BMI → hypertrofa fettceller Fettceller nedanför kurvan är mindre än förväntat vid ett givet BMI → hyperplastiska fettceller Vita fettceller kan växa till ca 1500-2000 pL När de nått denna storlek kan de inte expandera mer → Fett börjar då lagras in i andra celler som hepatocyter, myocyter, endotelceller och makrofager → lipotoxicitet → påverkar glukos metabolismen Arner P and Ryden M J of Internal Medicine 2022;291(5):61-621 Fettcellsstorlek och antal över tid Arner P and Ryden M J of Internal Medicine 2022;291(5):61-621 Olika celltyper och faktorer som frisätts från vit fettvävnad och utövar autokrin, parakrin och endokrin signalering Cypess AM N Engl J Med 2022: 386;8 Leptin § Friedman upptäckte att ob/ob musen saknade leptin § Zhang, Y et al Nature 1994; 372:425-432) § Leptin är ett 16 kDa protein § Leptin produceras i fettceller men även mag/tarmkanalen, muskulatur och placenta § Receptorer för leptin finns på många ställen ex. nucleus arcuatus i hypothalamus, tarm, fettceller, äggstockar § ObR → JAK/Stat – påverkar genuttryck Vad gör leptin? § Leptin står för långsiktig mättnad § Utsöndras när vi ätit och talar om för hjärnan att vi är mätta § Leptins primära funktion är att reglera metabolism → Lägre nivåer hos smala § Låga nivåer → hunger och sänkt ämnesomsättning och kroppstemperatur § Även viktigt för benmetabolism, immunfunktion och reproduktion § § § § Kortisol ökar leptinnivåerna Lågt leptin → låg aktivitet i thyroidea-axeln Modulerar HPG-axeln och ökar GH Ökar IL-6 och IL-8 § Leptin ökar vid fetma → leptin resistens Adiponektin § Protein som primärt produceras i adipocyterna men även i skelett-, och hjärtmuskel-,och endotelceller § AdipoR1 och AdipoR2: Två olika receptorer (ffa i muskulatur och lever) Hur regleras adiponektin? § Insulin, spelar roll i syntesen § IGF-1 och GH reglerar frisättningen från adipocyter § När leptin ökar minskar adiponektin dvs sjunker vid obesitas Vad gör adiponektin? Insulinkänslighet: Ökar insulinkänsligheten, kan minska risken för insulinresistent, stimulerar gllukosupptag. Antiinflammatorisk effekt: Minskar inflammation i kroppen, vilket är kopplat till olika metabola sjukdomar och andra hälsoproblem. Lipidmetabolism: Påverkar fettmetabolismen genom att förbränning av fettsyror för energi (fettsyreoxidation) och minska inlagringen av fett i lever och andra organ. Vasodilatation: Påverkar blodkärlen genom att främja vasodilatation, positiva effekter på blodtrycket och hjärt-kärlsystemet. https://my.clevelandclinic.org/healt h/articles/22439-adiponectin Hypertrofa adipocyter producerar cytokiner § Cytokiner är intercellulära signalerings molekyler som kontrollerar viktiga biologiska funktioner ex cellproliferation, differentiering, cellcykel progression och immuncells aktivering § Kan delas upp i subgrupper ex interleukiner, chemokiner, monokiner § Fettvävens makrofager och även andra celler och adipocyterna producerar cytokiner ex: § § § TNF-alfa MCP-1 = CCL2 Interleukiner (IL-1beta, IL-6, IL-8, IL-18 mfl) Tumour necrosis factor (TNF)-alpha § § § § Protein 2 olika receptorer Produceras av makrofager i fettväv - adipocyterna, men även av andra celler Aktiverar produktion av olika cytokiner → pro-inflammatorisk § § § Viktig funktion i inflammation och immunaktivering Ökad produktion hos obesa individer Kan interferera med insulinreceptorsignaleringen och hämma den → insulinresistens kan utvecklas https://encyclopedia.pub/entry/26954 Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) – också känd som chemotactic C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2) § Cytokin som produceras i adipocyter hos individer med BMI >30 § Ökar infiltration av makrofager/monocyter i fettväven → inflammation § Viktig för glukosmetabolismen i fettväven och fettdistribution Interleukiners effekt på fettväv § Fettvävens makrofager producerar flera interleukiner, IL-1 beta, IL-6, IL-8, IL-18 § Högre produktion i visceralt fett, men >90% produceras av andra celler än adipocyten § Produktion ökad vid fetma → insulin resistens § Cytokinnivåer korrelerar med insulinresistens § Ökar lipolys och fettoxidation hos människa § IL-6 ökar akut vid fysiskt aktivitet och ökar då glukosupptaget (positiv effekt) § Möss som saknar IL-6 blir feta Wueest et al. Am J Physiol Endocrinol Metab319: E607–E613, 2020. Hur påverkar våra “klassiska” hormoner fettväven? § Fettuppbyggande hormon – Insulin § ↓ lipolys i fett och glukonogenes i lever § ↑ lipogenes i fett och glykogensyntes i lever Santoro et al. Cell Metabolism 33, April 6, 2021 Insulin effekt på fettväv Santoro et al. Cell Metabolism 33, April 6, 2021 Adrenalin/noradrenalin och glukagons effekt på fettväv § Fettnedbrytande-lipolytiska hormon § Ökar lipolysen i fettväv § Stimuleras av hypoglykemi, proteinrik föda, svält, fysiskt arbete och träning Sakers et al. Cell 185, February 3, 2022 423 Tillväxthormon (GH) effekt på fettväv Fettnedbrytande-lipolytiska hormon § Inducerar lipolys § GH-inducerad ↑ av cirkulerande fria fettsyror → kopplat till antagonistisk effekt av GH på basalt och insulin-stimulerat glukosupptag § GH, adrenalin och noradrenalin aktiverar även hormon-sensitive-lipas (HSL) → ↑ lipolys och ↑ FFA § GH behandling leder till minskad fettmängd § GH stimulerar bildadet av IGF-I i levern som har tillväxteffekt på alla kroppens celler - även på tidiga fettceller Kopchick et al. Nature Review Endocrinol. 2020; 16:136-146 Kortisols effekt på fettväv § Fettfördelning § § § § Ökad 11β-HSD1 aktivitet kopplat till bukfetma Stimulerar lipolys § § Nedbrytning av fett till glycerol och FFA genom interaktion med A/NA Stimulerar lipogenes § § § Omfördelning av fett i kroppen Främjar visceral fettansamling På längre sikt kan kortisol också främja lipogenes, då överflödiga kolhydrater omvandlas till fett i levern och fettvävnaden Insulinresistens Inflammation § Långvarig exponering kan bidra till en inflammatorisk miljö Incollingo Rodriguez et al Psychoneuroendocrinology 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2015.08.014 Thyroideahormons effekt på fettväv § Stimulerar basalmetabolism § Modifierar katekolaminsvar, oklart hur T3/T4 påverkar lipolys. ev § § Type 2 deiodinase (D2) Ökad lipolys genom direkt aktivering av ex HSL och monoglyceridlipas Fettinlagring – bryter ner fett men påverkar även inlagringen jmf § § Hypothyreos Hyperthyreos § Korrelerar till vikt och energiförbrukning § Termogenes (främst i BAT) → ökar expression av Ucp1 och Ppargc1a § Involverad i reglering av insulinkänslighet och reglering av adopokiner Bianco, Antonio C; McAninch, Elizabeth A The lancet Diabetes & endocrinology. , 2013, Vol.1(3), p.250-258. http://10.1016/S2213-8587(13)70069-X § Thyroida receptorer på adipocyter – medverkar till ”browning” av vit fettväv § Hypothyroidism → ↓ basalmetabolism, ↓ lipolys, ↓ glukoneogenes och viktökning Machado et al. Nutrition & Metabolism (2022) 19:61 https://doi.org/10.1186/s12986022-00694-0 Östrogens effekt på fettväv § Produktion av östrogen i fettväv sker från cirkulerande prekursorer och aromatas i fettväven § Hos kvinnor § Nästan 100% av cirkulerande östrogen postmenopausalt kommer från fettvävnad § Ca 50% av cirkulerande testosteron premenopausalt § Binjurebarksandrogener viktiga Mair et al. Pulmonary Circulation 2020; 10(3) 1– 21 DOI: 10.1177/2045894020952023 Östrogens effekt på fettväv – kvinnor respektive män § Män med obesitas har en ökad aromatasaktivitet ➔ högre östrogennivåer § Hos kvinnor minskar östrogen visceral fettinlagring ➔ bidrar till minskad insulinresistens mm Bjune et al 2022: Vol 13: Article 828780 Karolinska Institutet 25/04/2024 52 Östrogens effekt på fettväv § Vid övervikt – obesitas ökar lokal inflammation pga infiltration av makrofager i fettväven → § § Ökad produktion av transkriptionsfaktorer som uppreglerar aromatas vilket leder till ökad östrogen produktion Lagom är bäst Mair et al. Pulmonary Circulation 2020; 10(3) 1–21 DOI: 10.1177/2045894020952023 Testosterons effekt på fettväv § § § § Ökar basalmetabolism Antiinflammatorisk effekt Aktiverar lipolys Hämmar adipogenes OBS! Skillnader mellan män och kvinnor § Hos kvinnor kan höga nivåer av testosteron ha en motsatt effekt Osteoprotegerin (OPG) Bianchi. 2019 | Vol. 3, Iss. 1 doi: 10.1210/js.2018-00186 | Journal of the Endocrine Society | 91–107 Testosterons effekt på fettväv hos män § Lågt testosteron ➔ ↑ aromatasaktivitet ➔ § § § § ↑ östrogen ➔ ↑ fettmassa Fettcells hypertrofi Insulinresistens ↓ SHBG Karolinska Institutet 25/04/2024 55 Androgenernas effekt på fettdistribution hos kvinnor Gynoid Android Above waist Below waist ↑ WHR in PCOS compared with age-, weight- and BMI-matched controls ↑ risk of metabolic disturbances Är fettdistributionen annorlunda hos kvinnor med PCOS? 20 10 TAT (pL) TAT (pL) Total Adipose Tissue 15 PCOS Control * 15 10 5 5 0 BMI25 20 30 40 BMI (kg/m2) PCOS Control 50 linear regression PCOS, R2=0.80, P