Nefropatii glomerulare PDF

NEFROPATII GLOMERULARE Introducere Celulele glomerulare pot reprezenta ținta unor leziuni de natură imunologică dau toxică care pot pune în pericol funcția renală și supraviețuirea pacientului. Din punct de vedere biologic, afectarea glomerulară se exprimă în principal prin proteinurie...

NEFROPATII GLOMERULARE Introducere Celulele glomerulare pot reprezenta ținta unor leziuni de natură imunologică dau toxică care pot pune în pericol funcția renală și supraviețuirea pacientului. Din punct de vedere biologic, afectarea glomerulară se exprimă în principal prin proteinurie și anomalii ale sedimentului urinar. Manifestările maladiilor glomerulare sunt diverse însă se pot regrupa și clasifica în sindroamele glomerulare ce reunesc multiple simptome și semne clinice și anomalii biologice. Definiție Maladiile glomerulare au prezentări clinice ce variază de la tablouri complet asimptomatice la prezentări clasice cu HTA, edeme, hematurie sau proteinurie și la prezentări fulminante cu IRA asociată cu afectări extrarenale ce pun în pericol prognosticul vital. Clasificările maladiilor glomerulare Anomaliile Sindrom Sindrom nefrotic Glomerulon Glomerulone urinare nefritic efrita rapid fritele asimptomatice progresivă cronice -Proteinuria -GN post- -Nefropatia cu -Vasculitele -Toate izolată-GSFS infecțioase leziuni minime asociate nefropatiile -Hematuria -GN -GSFS ANCA glomerulare microscopică proliferativ -GN membranoasă -GN cu Ac- în stadiul de izolată-boala e(LES, idiopatică și antiMBG(si glomeruloscl membranelor endocardita secundară ndromul eroză cronică subțiri, , nefropatia -GN cu pattern Goodpastur și cu nefropatia IgA, IgA) membranoprolifera e) progresie sindrom Alport -GN cu tiv -GN cu către BCR în -Hematuria pattern -GN fibrilară complexe stadiile macroscopică membrano -GN cu depunerea imune(perii avansate recidivantă- proliferativ de imunoglobuline nfecțioasă) nefropatia IgA, e -Amiloidoza LES sindrom Alport -GN -Nefropatia fibrilară diabetică -Nefrita lupică predominant de clasă V  Evaluarea clinică o Istoric : o Întrebări țintă: edeme, HTA, urină spumoasă, tulburări anterioare la examenele de urină, istoricul legat de greutatea la naștere/prematuritate. o Este necesară depistarea precoce a afectărilor multi-sistemice sau auto-imune: diabet zaharat, HTA, amiloidoză, LES, vasculite, boli inflamatorii intestinale, boală celiacă. o Istoricul familial este important pentru anumite forme genetice:  Sindromul Alport, forme familiale de nefropatie IgA, GSFS secundară mutațiilor, GN mediate de complement, SHU atipic. o Medicamente/toxine:  AINS, interferon, penicilamină, compuși pe bază de mercur (asociere cu nefropatia membranoasă), pamidronat, heroină (asociere cu GSFS), ciclosporina, tacrolimus, contraceptive orale(asociere cu MAT). o Infecții recente  Endocardită, infecții streptococice, infecții virale, infecțiile cu Mycobacterii, etc. o Neoplasme  Pulmonar, mamar, tract GI(asociere cu nefropatia membranoasă), limfom non-Hodgkin (GN cu tipar membrano-proliferativ), asocierea neoplasmelor cu MAT. o Examen fizic o Edeme :  Caracteristici: moi, albe, indolore, cu semnul godeului, simetrice, declive(dimineața periorbitale și seara la nivelul membrelor inferioare)  Evoluează cu severitatea proteinuriei: extindere la organele genitale și la peretele abdominal, se asociază cu revărsate seroase(ascită, pleurezie)  Se obiectivează printr-un câștig ponderal progresiv o Hipertensiunea arterială  Poate fi asociată retenției sodate, hipervolemiei și reducerii filtrării glomerulare   Poate precipita apariția și favorizează agravarea insuficienței renale o Hipoalbuminemia cronică:leuconichie o Xantelasme: în contextul hiperlipidemiei o Semne pulmonare: sindroame pulmo-renale o Purpură palpabilă: vasculită, LES, crioglobulinemie, endocardită. Examene de laborator o Evaluarea funcției renale și a examenului de urină sunt critice o Cuantificarea proteinuriei și prezența/ absența hematiilor dismorfice și a cilindrilor hematici vor ajuta la clasificare:  „Proteinuria fiziologică” nu depășește 150 mg de proteine urinare pe zi sau 20 mg albumină pe zi o Insuficiența renală  Poate face parte din tabloul inițial sau să apară în evoluția nefropatiilor glomerulare o Teste serologice importanteȘ o Anticorpi antinucleari, Ac anti-ADN dublu-catenari:LES; panel extins(ENA-extracted nuclear antigens) pentru descrierea completă a anticorpilor din LES. o Crioglobuline și factor reumatoid pozitiv: crioglobulinemie o Ac anti-MBG: boala Goodpasture o ANCA: vasculite o ASLO sau testul strepozyme: GN post-streptococică o Electroforeza proteinelor serice și urinare pentru detecția lanțurilor monoclonale ușoare sau grele sau cuantificarea lanțurilor ușoare libere serice sau urinare, raportul κ/λ :mielom multiplu, amiloidoză asociată mielomului, boala depunerilor de lanțuri ușoare o Anticorpi anti-PLA2R sau panel extins de anticorpi în nefropatia membranoasă o Teste pentru prezența unor infecții bacteriene sau virale: o Culturi:hemoculturi, produse biologice o Testare pentru hepatita B, hepatita C, HIV o Teste pentru activarea sistemică a complementului o C3, C4, CH 50 Imagistică o Ecografie reno-vezicală:prezența a 2 rinichi, excluderea obstrucției sau a anomaliilor anatomice, dimensiuni renale o Creșterea dimensiunilor(14cm): diabet zaharat, amiloidoză, infecție HIV o Scăderea dimensiunilor sau subțierea corticală: BCR-limitează indicațiile de PBR și utilizarea terapiilor imunosupresoare agresive Puncția biopsie renală o Stabilește tipul de afectare glomerulară și ghidează atitudinea terapeutică reprezentând metoda diagnostică gold-standard SINDROMUL NEFROTIC o Definiție: proteinurie peste 3,5 g/24h, hipoproteinemie(PT sub 60 g/l) cu hipoalbuminemie sub 30 g/l o Pentada caracteristică: proteinurie, hipoalbuminemie, hipercolesterolemie, lipidurie, edeme. o Dincolo de riscul de insuficiență renală progresivă, sindromul nefrotic implică efecte metabolice ce pot influența starea pacientului. o Nu toți pacienții cu proteinurie peste 3,5 g/24h vor avea sindrom nefrotic complet(pot avea albuminemie normală, fără edeme), prin răspuns variabil al metabolismului proteic. o Hipoalbuminemia : o Consecință primară a pierderilor urinare. Crește sinteza hepatică de albumină ca răspuns, însă acest mecanism compensatoe este afectat în sindromul nefrotic. o Sindromul edematos: o Mecanismele de apariție sunt clasificate în cauze „underfill” și „overfill” o Underfill: mai ale la copiii cu sindrom nefrotic, edemele apar prin hipoalbuminemie, scade presiunea oncotică plasmatică, crește transudarea lichidelor din patul capilar în spațiul celular, scade transudarea lichidelor din patul capilar în spațiul celular, scade volumul plasmatic(underfill), rezultă stimularea SRAA și retenția de Na+ dependentă de aldosteron la nivelul tubului distal. Tentativa de a compensa hipovolemia exagerează edemele. o Overfill: mecanism mai comun, apare printr-un defect în capacitatea de excreție a Na+ la nivelul tubului distal,posibil prin activarea  canalelor ENaC de către enzimele proteolitice care intră în lumenul tubular odată cu proteinuria importantă. Apare un volum plasmatic important, apare supresia secreției de renină, angiotensină și vasopresină și o tendință către HTA. Un volum plasmatic crescut(overfill) în asociere cu presiune oncotică plasmatică joasă provoacă transudarea fluidului în spațiul extracelular și secundar, edeme. În plus, leucocitele inflamatorii aflate în interstițiu produc angiotensină II ce tulbură excreția de Na+ și inactivează oxidul nitric care este natriuretic. o Hipercoagulabilitatea o Multiple proteine ale cascadei coagulării au nivele alterate în sindromul nefrotic. Riscul de tromboze arteriale și venoase este mult crescut în afecțiunile glomerulare o Agregarea plachetară este crescută și se remarcă pierderile factorilor anticoagulanți(antitrombina III, proteina C, proteina S). Crește producția hepatică a factorilor procoagulanți. o Consecințe clinice: tromboembolism venos, tromboză arterială(evenimente coronare, cerebrovasculare). O consecință importantă poate fi tromboza de venă renală(apare rar, se manifestă prin durere în flanc și hematurie și poate provoca IRA). o Albumina serică este folosită drept marker surogat al riscului de tromboembolism: evenimentele cresc dacă albumina scade la un nivel sub 20 g/l. o Dislipidemia o Reprezintă o parte integrată a sindromului nefrotic o Profilul lipidic este înalt aterogenic iar medicația imunosupresoare poate agrava dislipidemia o Utilizarea medicamentelor hipolipemiante este recomandată în principal pentru diminuarea riscului cardiovascular o Mecanisme de apariție: creșterea sintezei hepatice de LDL, VLDL, lipoproteina(a) secundară hipoalbuminemiei, creșterea eliminării urinare a HDL o Hipovitaminoze și alte pierderi o Se înregistrează pierderi ale: 25-(OH)D, thyroid-binding globulin, Cu, Zn, Fe și a proteinelor transportoare(ceruloplasmina, transferina) o Infecții: o Există predispoziție către infecții bacteriene severe  o Sepsisul reprezintă o cauză importantă de mortalitate o Mecanism:  Colecțiile de lichide se pot infecta ușor, există multiple porți de intrare cutanată, edemele diluează factorii de răspuns imun umoral  Se asociază pierderi de IgG și de factor de complement B(calea alternativă). Protecția împotriva microorganismelor încapsulate este deficitară(pneumococi, Haemophilus, Influenza) și se asociază cu un deficit al imunității mediate celular.  Există pierderi de Zn și transferină(asigură funcția limfocitară) o Tulburări ale funcției renale: o IRA  Mecanisme multiple: depleție volemică, sepsis, IRA prerenală, NTA, transformarea sindromului glomerular inițial(dezvoltarea semilunelor și GNRP), trombozele de vene renale, NI alergică(diuretice) o BCR  Progresia este legată de gradul proteinuriei(factor prognostic și toxicitatea proteinuriei la nivel TI) SINDROMUL NEFRITIC Există dovezi ale inflamației glomerulare rezultând în reducerea RFG, proteinurie non-nefrotică, edeme, HTA(secundară retenției de Na+) și hematurie cu cilindri hematici. Nefropatii glomerulare ce se prezintă ca sindrom nefritic Boală Asociere Test serologic GN Faringită, impetigo Titru ASLO, test streptozyme poststreptococică GN postinfecțioase -endocardită -suflu cardiac Hemoculturi, C3 scăzut -abces - Hemoculturi, C3 și C4 N sau crescute Hemoculturi, C3 scăzut -șunt -Tratamentul hidrocefaliei Nefropatie IgA Infecție respiratorie IgA seric crescut în 50% din superioară sau GI cazuri Nefrită lupică Alte afectări ANA, Ac anti-ADN-dublu multisistemice ale LES catenar, C3 și C4 scazut Crioglobulinemie Idiopatică, Crioglobuline cu determinarea limfoproliferări, boli criocritului, factor reumatoid infecțioase Glomerulonefrita rapid progresivă(GNRP) o Injuria glomerulară este atât de acută și severă încât funcția renală se deteriorează prin parcursul unor zile-săptămâni(2-8 săptămâni) o Marca histopatologică a GNRP este reprezentată de semilunele glomerulare(crescents) o Răspunsul celularnproliferativ este observat în afara glomerulului, dar în interiorul spațiului Bowman. În mod tipic ghemul glomerular prezintă și arii de necroză focală/segmentală. Glomerulonefrite rapid progresive Afectare Asocieri Teste serologice Sindromul Goodpasture Hemoragie Ac anti-membrană bazală alveolară glomerulară(ocazional ANCA +) Vasculite Granulomatoză cu Afectarea ANCA citoplasmatice(c- poliangeită(granulomatoză tractului respirator ANCA) Wegener) superior sau Poliangeită microscopică inferior ANCA perinucleare (p- Implicare ANCA) Glomerulonefrită crescentică multisistemică ANCA perinucleare (p- pauci-imună Implicare renală ANCA) izolată Complexe imune LES Alte afectări ANA, Ac antiADN dc, C3 multisistemice ale și C4 scazut LES GN poststreptococică Faringită, ASLO, test streptozyme impetigo Nefropatie IgA, vasculită Rash caracteristic, IgA seric crescut, C3 și C4 IgA(purpură Henoch- dureri abdominale normale Schonlein)  Endocardită Suflu cardiac, alte Hemoculturi, ANCA, C3 semne ale scăzut, C4 normal bacteriemiei Nefropatiile glomerulare cronice: Majoritatea nefropatiilor glomerulare evoluează prin dezvoltarea sclerozei progresive a glomerulilor. Clinic și biologic se obiectivează stigmatele unei afectări renale cronice, indolente- sindrom glomerular cu proteinurie ușoară/moderată, retenție hidrosodată, HTA, atrofie simetrică renală bilaterală. VASCULITA CRIOGLOBULINEMICĂ Crioglobulinele sunt imunoglobuline care precipită la temperaturi scăzute, se dizolvă și devin solubile la temperaturi ridicate. Sunt prezente în infecții, boli autoimune, gamapatii monoclonale sau pot fi idiopatice. Fiecare dintre acestea pot prezenta un tipar de injurie de GNMP. Clasificare: o tip I o tip II o tip III Clinic: o Sindromul apare prin depunerea de complexe antigen-anticorp în capilare și arteriole mici și ocazional în artere de mici dimensiuni. o Crioglobulinemie mixtă: fatigabilitate, astenie, purpură palpabilă nonpruriginoasă, artralgii simetrice, neuropatie periferică, afectare renală. Purpura este nedureroasă și localizată la extremități și fese( similar cu vasculita IgA). Alte manifestări: necroze digitale, ICC, infiltrate pulmonare, ischemie mezenterică. o Crioglobulinemia tip I: de obicei asimptomatică. o Afectarea renală apare la 20-60% din pacienți: hematurie microscopică, proteinurie de grad scăzut, sindrom nefritic, sindrom nefrotic, HTA severă. o Date sugestive pentru crioglobulinemie: C4 scăzut( cu C3 normal sau ușor scăzut) și factor reumatoid pozitiv. Tratament: o Pacienții cu GNRP, ischemie digitală severă, vasculită gastrointestinală, neuropatie progresivă, vasculită SN, ICC- indicație de tratament  imunosupresor, indiferent de cauza crioglobulinemiei ( corticoizi+ rituximab/ ciclofosfamidă). o Pacienții cu hemoragii pulmonare și insuficiențe respiratorii acute, sindrom de hipervâscozitate( criocrit peste 10%)- plasmafereză( 3 sesiuni/ săptămână pentru 2-3 săptămâni). o Terapia bolii de bază: tratament antiviral anti-VHC. GLOMERULOSCLEROZA FOCALĂ ȘI SEGMENTARĂ Definiție: Reprezintă un tipar de leziuni anatomopatologice frecvente ce se poate integra fie în cadrul GSFS primitive sau idiopatice, fie în GSFS secundare ce corespund unor fenomene adaptative sau unor leziuni cicatriciale ce survin agresiunilor adresate celulei podocitare. Inițial, leziunile de glomeruloscleroză sunt focale( ating sub 50% glomeruli) și segmentale( afectarea a sub 50% din ansele capilare ce constituie ghemul glomerular). Prezența leziunii GSFS la biopsia renală nu reprezintă în mod sistematic diagnosticul de GSFS idiopatică. Epidemiologie: GSFS constituie prima cauză de insuficiență renală în raport cu maladiile glomerulare,cu o prevalență de 4% în cadrul pacienților cu insuficiență renală terminală. Reprezintă 20% din sindroamele nefrotice la copii și 35% la adult. Formele primitive constituie 80% din cazuri. Clinic: Se manifestă în mod principal prin proteinurie(de obicei non-selectivă- albumină+ macromolecule cu greutăți moleculare mai mari) asociată cu hipoalbuminemie, HTA ( 45-65% din cazuri), BCR ( 20-50% din cazuri), hematurie microscopică( 30-50% din cazuri). Formele secundare prezintă de obicei nivele mai reduse ale proteinuriei și concentrații normale ale albuminei serice. Clasificarea GSFS Cauze GSFS Exemple Forme Cauzate de un factor circulant de permeabilitate primare(idiopatice) glomerulară Forme secundare  Toxice Heroină. Steroizi anabolizanți Medicamente Interferon α,β,γ; pamidronat, litiu, inhibitori mTOR, agenți antiVEGF, inhibitori de tirozinkinază Infecții virale HIV, parvovirus B19, EBV, CMV, SARS-COV2- producerea mai ales a GSFS formă colapsantă Mecanism de adaptare Greutate mică la naștere, agenezie renală unilaterală, la reducerea masei displazie renală, nefropatie de reflux, rinichi unic renale chirurgical, nefropatie cronică de allogrefă Mecanism de adaptare HTA, procese ateroembolice, obezitate, siclemie, cu masă renală normală drepanocitoză, boli cardiace congenitale cianogene- legate în principal de stresul hemodinamic Forme genetice Mutații ale proteinelor structurale podocitare: NPHS1(nefrină),NPHS2(podocină), ACTN4(α- actina4), APOL1(alele de risc pentru apolipoproteina L1). Forme incerte Cauze necunoscute Strategie terapeutică: Sunt foarte importante măsurile generale de nefroprotecție cu obiectivul de a controla tensiunea arterială și de a reduce proteinuria. Obiectivele tratamentului specific: obținerea remisiunii GSFS, prevenția recăderilor, limitarea complicațiilor pe termen lung a corticoterapiei și imunosupresoarelor. - Remisiune completă: reducerea proteinuriei la sub 0,3 g/zi sau raportul Pr/Cr sub 300 mg/g, stabilizarea creatininei serice și albumina serică peste 3,5 g/dl. - Remisiune parțială: reducerea proteinuriei la 0,3-3,5 g/zi sau raportul Pr/Cr 300-3500mg/g și o descreștere peste 50% de la baseline. - Recădere: proteinurie peste 3,5 g/zi sau raportul Pr/Cr peste 3500 mg/g după obținerea remisiunii complete sau o creștere a proteinuriei peste 50% în timpul remisiunii parțiale. -Tratamentul inițial: - Corticoterapie în doze mari: tratamentul de primă intenție a GSFS primitivă la adulți cu proteinurie de rang nefrotic- remisiunea apare în 66% din cazuri; se recomandă Prednison 1 mg/kg/zi(max. 80 mg/zi), minim 4 săptămâni, până la un maxim de 16 săptămâni pentru a defini corticorezistența; reducerea progresivă ulterioară a dozelor până la 6 luni. Dacă nu există răspuns la 4 luni, se începe scăderea progresivă a dozelor. - Inhibitorii de calcineurină: administrați la pacienții cu risc de efecte secundare importante la corticoterapie sau cu contraindicații la  corticoterapie: ciclosporină inițiată la 3mg/kg/zi cu adaptare secundară a dozelor în funcție de concentrația reziduală( 100-150 ng/ml) în asociere cu corticoterapie doză mică 0,5 mg/kg/zi; Tacrolimus în 2 prize cu tacrolinemie reziduală între 4-7 ng/ml. -Tratamentul recăderilor: Frecvența recăderilor variază între 25-40% după obținerea remisiunii complete și mai mult de 50% în cazul obținerii remisiunii parțiale. Formele inițial corticosensibile pot beneficia de o nouă cură de corticoterapie. - Sunt recomandați inhibitorii de calcineurină: ciclosporină 3- 5mg/kg/zi în 2 prize sau Tacrolimus 0,05-0,1 mg/kg/zi, nefiind însă recomandate pacienților cu RFG estimată sub 40 ml/min/1,73 m2. - Se poate utiliza ciclofosfamidă 2mg/kg/zi per os pentru 8 săptămâni. -Forme corticorezistente/ corticodependente: - Se asociază cu un risc înalt de evoluție către BCR stadiul terminal. - Inhibitorii de calcineurină sunt de primă intenție. -Ciclosporină 3-5 mg/kg/zi+ corticoterapie 0.15 mg/kg/zi, maxim 15 mg/zi pentru 6 luni; Absența răspunsului la șase luni trebuie să ducă la întreruperea ciclosporinei. Se recomandă menținerea tratamentului după obținerea remisiunii complete pentru cel puțin 12 luni. -Rituximab 375 mg/m2/ săptămână pentru 2-4 săptămâni permite reducerea/ întreruperea corticoterapiei. -Abatacept- inhibitor de semnal de costimulare via inhibiției CD 80, efectul antiproteinuric fiind legat de stabilizarea activării integrinei β1 în podocite. -Tratamentul formelor secundare: -Trebuie direcționat către controlul maladiei de bază -Bilanțul formelor secundare: ecografie RV( aspectul rinichilor), studii cistografice( excluderea refluxului vezico-ureteral), excluderea HTA și a diabetului zaharat, serologii virale, evaluarea medicațiilor/ drogurilor utilizate în mod cronic.  -Se poate obține vindecarea manifestărilor după corectarea obezității sau după transplantul cardiac în GSFS asociat maladiilor cardiace cianogene -Inhibitorii SRAA și agenții hipolipemianți trebuie indicați pentru a reduce proteinuria, pentru a controla tensiunea arterială și pentru cardionefroprotecție. -Există un posibil beneficiu în cohorte mici pentru nefroprotecție după utilizarea ISGLT2. AMILOIDOZA RENALĂ ȘI ALTE DISPROTEINEMII Afectarea renală din cursul paraproteinemiilor rezultă din depunerea imunoglobulinelor sau a fragmentelor de imunoglobuline( lanțuri ușoare sau lanțuri grele) în sedii diferite de la nivelul nefronului. Paraproteinemiile cu afectare renală se pot clasifica în entitățile care se manifestă în principal ca afectări glomerulare, tubului interstițiale sau vasculare. Afectarea renală din paraproteinemii Glomerulopatii Leziuni Leziuni vasculare tubulointerstițiale Amiloidozele AL sau AH Nefropatia Proteinuria Bence-Jones mielomatoasă asimptomatică Boala depunerilor de Ig monoclonale-MIDD Sindrom Fanconi Sindromul de hipervâscozitate GN proliferativă cu depuneri Tubulopatia de Ig monoclonale-PGNMID proximală Infiltrarea parenchimatoasă cu Glomerulopatia C3 asociată Nefrita celule neoplazice paraproteinelor tubulointerstițială GN fibrilară asociată paraproteinelor  Glomerulopatia imunotactoidă Crioglobulinemia de tip I Amiloidoza reprezintă un grup de afecțiuni cauzate de depunerea extracelulară a amiloidului ce constituie un material fibrilar proteic insolubil cu defecte structurale. Clasificarea se face după natura precursorului proteic care alcătuiește componenta principală a fibrilelor. Au fost descrise 36 proteine implicate în amiloidogeneză, 14 putând provoca afectări renale. Amiloidoza renală include mai ales amiloidoza AL( lanțuri ușoare de imunoglobuline) și amiloidoza AA( secundară sistemică). Alți precursori precum transtiretina, fibrinogenul, apolipoproteina A-I și lizozomii sunt responsabili de cazuri rare familiale. -Amiloidoza AL Cunoscută drept „ amiloidoza primară” reprezintă o discrazie plasmatică caracterizată de disfuncția multiorganică mediată de depunere de amiloid seric sau mai rar o boală asociată limfoamelor. Lanțurile ușoare precursoare sunt în special cele de tip lambda. Diagnosticul se face în medie la 64 de ani, cu o predominanță masculină. Clinic: - Semne clinice patognomonice: macroglosie și purpură periorbitară; - Manifestările clinice sunt rar specifice și constau mai ales la vârstnici din fatigabilitate și pierdere în greutate. - Comparație cu mielomul multiplu: cu excepția durerilor osoase, simptomele inițiale sunt similare; totuși sindromul nefrotic, hipotensiunea ortostatică, neuropatia periferică, disfuncția vezicală sunt mai frecvente la pacienții cu amiloidoză AL fără mielom. - Poate duce la o artropatie ce imită artrita reumatoidă, o diateză hemoragică și o varietate de manifestări cutanate. - Afectarea renală este cea mai frecventă, cu un înalt risc de progresie spre stadiul terminal - Afectarea cardiacă: miopatie restrictivă( infiltrarea pereților ventriculari și a septului), aritmii și boală de nod sinusal, angină și infarct miocardic - Afectarea tractului gastrointestinal: tulburări de motilitate, malabsorbție, hemoragii digestive, ocluzii intestinale, obstrucția căii respiratorii prin  macroglosie, afectarea funcției hepatice, splenomegalie și disfuncție splenică. - Afectare nervoasă periferică: polineuropatie senzitivă sau deficite motorii, neuropatie autonomă( hipotensiune ortostatică, tulburări de sudorație, tulburări de motilitate gastrointestinală, disfuncție vezicală, impotență). - Afectare cutanată: purpură( caracteristic periorbitară), echimoze, papule, noduli, plăci. - Afectare hematologică: o manifestare rară, deficiența de Factor X sau Factor IX, sau fibrinoliză crescută. Se recomandă evaluarea statusului funcțional: scala ECOG și testul de mers 6 minute. Diagnostic: Trebuie luat în discuție la orice pacient cu proteinurie nefrotică cu/ fără disfuncție renală, cardiomiopatie non-dilatativă, neuropatie periferică, hepato- splenomegalie sau neuropatie autonomă. O atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu mielom multiplu sau gamapatie de semnificație nedeterminată, mai ales de izotipul lambda. Se pot recomanda teste genetice pentru diferențierea de formele ereditare de amiloidoză. Tratament și prognostic: Se bazează pe scheme de chimioterapie pentru a induce supresia clonei de plasmocite. Regimul se aseamănă cu schemele de chimioterapie administrate mielomul multiplu. - Agenți terapeutici: melfalan- dexametazonă, ciclofosfamidă- bortezomib- dexametazonă, ciclofosfamidă- talidomidă- dexametazonă, transplant autolog de celule stem hematopoietice. - Imunomodulatoarele( talidomidă,lenalidomidă) sunt utilizate ca tratamente de salvare pentru pacienții refractari la regimul de primul linie. - Terapii emergente: Daratumumab, un anticorp monoclonal ce țintește CD 38. - Tratamentul dialitic: managementul pacienților cu amiloidoză AL în hemodializă este complicat de hipotensiunea persistentă, hemoragiile digestive, diareea cronică, dificultățile accesului vascular. Dializa peritoneală ar putea reprezenta o alternativă mai bine tolerată. Nu există diferențe de supraviețuire. -Amiloidoza secundară AA( inflamatorie)  Amiloidul A seric este un reactant de faza acută produs la nivel hepatic ca răspuns la inflamație cronică/ infecții cronice sau boli autoimune. Pacienți la risc: boli inflamatorii cronice cu durată îndelungată, răspuns inflamator susținut cu amiloid A seric, febră mediteraneană familială: tuberculoză, boli inflamatorii intestinale, neoplazii, status imunodeprimat, spondilita anchilozantă, reumatoidă. Clinic: - Organul țintă principal este rinichiul( de obicei se manifestă prin sindrom nefrotic), afectat aproape tot timpul, urmând tulburările gastrointestinale și hepatosplenomegalia. - Insuficiența cardiacă congestivă, neuropatia periferică, macroglosia și sindromul de tunel carpian apar mai rar. Prognostic și tratament: - Cauzele decesului sunt de cele mai multe ori complicațiile infecțioase și cele legate de dializă și nu afectarea cardiovasculară. - Eprosidat: interacțiunile dintre proteinele amiloidogenice și glicozaminoglicani. Poate încetini declinul funcției renale. - Tratamentul afecțiunii inflamatorii este cel mai important. -Febra mediteraneană familială(poliserozita recurentă,boala periodică) Boală ereditară autosomal recesivă care afectează populațiile din bazinul mediteranean. Se caracterizează prin atacuri febrile de peritonită, pleurită, sinovită, erizipel ce apar în copilărie sau adolescentă și preced manifestările renale. atacurile pot fi declanșate de stres emoțional, menstruație sau dieta bogată în lipide. Colchicina poate preveni dezvoltarea proteinuriei și poate duce la reversibilitatea sindromului nefrotic(1 mg/zi). Agenți de linia a 2-a: antagoniști de receptor IL-1R. -Macroglobulinemia Waldenstrom - 5% din gamapatimile monoclonale. - Se caracterizează prin prezența unei neoplazii monoclonale a celulei B( plasmocite limfocitoide). Acestea sunt celule B cu memorie care au suferit o transformare malignă printr-o hipermutație somatică.  - Simptome neurologice: cefalee, stupoare, surditate, vertij, tulburări vizuale, hemoragii retiniene. - Diateză hemoragică: disfuncție plachetară și consumul factorilor de coagulare. - Insuficiență renală:  sindromul de hipervâscozitate și precipitarea IgM în lumenul capilarelor glomerulare. - Având în vedere vârsta înaintată la diagnostic și progresia lentă a Bolii, se recomandă în principal combaterea simptomelor. în cazul prezenței afectării de organ se poate opta pentru chimioterapia combinată: agent alkilant+ rituximab. - Plasmafereza este recomandată în sindromul de hipervâscozitate. MICROANGIOPATIILE TROMBOTICE (MAT) Reprezintă leziuni endoteliale arteriolare sau capilare ce constau în îngroșări parietale cu tromboze plachetare intraluminale ,cu obstrucție parțială sau completă a lumenului vaselor, ducând la ischemie și insuficiență de organ. Apare frecvent triada: insuficiență renală+ anemie hemolitică microangiopatică+ trombocitopenie în asociere cu injuria de organ. În funcție de sediul și manifestarea leziunilor( renal sau cerebral), au fost descrise două entități clinice: - sindromul hemolitic uremic(SHU) - purpura trombotică trombocitopenică(PTT). Manifestări extrarenale: - Tulburări neurologice- convulsii și alterări de status neurologic. - Tulburări digestive- pancreatită, diaree, vărsături, dureri abdominale, hepatită. - Tulburări pulmonare. - Tulburări cardiovasculare- infarct miocardic, stenoze arteriale extracerebrale și cerebrale. - Tulburări cutanate și oculare- necroze cutanate, gangrenă. Clasificarea modernă: - MAT dobândite- autoanticorpi anti Factor H, autoanticorpi anti- ADAMTS13. - MAT moștenite- mutații ale complementului, mutații ale ADAMTS13. - MAT secundare- asociate sarcinii, drogurilor/ medicamentelor, transplant de organe solide, după transplant de măduvă osoasă, asociate neoplaziilor, asociate bolilor glomerulare, asociate bolilor autoimune. - MAT asociate infecțiilor. Semne de laborator: - Trombocitopenie severă prin consum plachetar la nivelul trombilor plachetari prezenți în microcirculația organelor afectate. - Hemoliza microangiopatică este determinată de trecerea sângelui prin capilarele afectate de tromboze; o Reticulocitoza( peste 120 000/mm3), schizocite la frotiul periferic, hematii nucleate, LDH crescut, bilirubină indirectă crescută, haptoglobina scăzută, test Coombs negativ. o D-dimeri crescuți- microtromboze și fibrinoliză reacțională. - Timpul de protrombină, timpul parțial de tromboplastină, nivelul de fibrinogen și factorii de coagulare au niveluri normale, făcând diferența între MAT și CID. -SHU asociat tulpinei Escherichia coli producătoare de toxine Shiga(STEC) - Apar microtromboze vasculare la nivel renal și multisistemice în formele severe - Este rezultatul infecției gastrointestinale cu tulpini de Escherichia coli O157:H7 sau Shigella dysenteriae care produc o exotoxină puternică( toxina Shiga sau verotoxina) ce aderă de mucoasa gastrointestinală, distrugând marginea în perie de la acest nivel. -Tabloul clinic include diaree sangvinolentă, iar SHU apare la 5-13 zile după debutul diareei; diagnosticul se face prin detectarea tulpinilor toxigene în coproculturi sau prin PCR. -Tratamentul este reprezentat de terapia suportivă a anemiei, insuficienței renale, hipertensiunii și a tulburărilor hidroelectrolitice. -Plasmafereza trebuie administrată pacienților cu insuficiență renală acută severă și celor cu afectare cerebrală. -SHU asociat infecției Streptococcus pneumoniae -Boală cu potențial fatal care poate complica pneumonia sau meningita cauzate de Streptococcus pneumoniae. -Testul Coombs este pozitiv spre deosebire de alte forme de SHU (poliaglutinarea eritrocitelor in vitro). -Pacienți frecvent sub 2 ani cu tablou clinic de detresă respiratorie, fenomene neurologice, comă, iar mortalitatea atinge aproximativ 25%. -Se poate indica tratament antibiotic; infuzia de plasmă sau plasmafereza sunt teoretic contraindicate putând accelera poliaglutinarea și hemoliza prin aportul suplimentar de anticorpi anti-T. Tratament: -Plasma proaspătă congelată: plasmafereze(1-2 volume de plasmă/ZI), infuzie de plasmă 20-30 ml/kg/zi- se recomandă inițierea la mai puțin de 24 de ore de la diagnostic, continuată până la remisiune sau declararea non-răspunsului. -Asocierea tratamentului imunosupresor (inducție cu corticosteroizi/ ciclofosfamidă și menținerea cu azatioprina/ micofenolat) este recomandată pacienților cu anticorpi anti Factor H. -Terapia de inhibiție a complementului -Eculizumab- atât tratament de inducție cât și de menținere, terapia actuală de primă linie. -Rivalizumab -Transplantul renal- rezultatele sunt nesatisfăcătoare. -Transplant hepatic în caz de SHU atipic dacă nu există eculizumab sau plasmafereză. -Purpura trombotică trombocitopenică(PTT) În microvascularizația pacienților cu PTT se dezvoltă trombi plachetari sistemici, formați din plachete și Factor von Willebrand.â PTT este legată de un deficit congenital sau dobândit al ADAMTS13.  Alte forme de PTT în asociere cu maladii sistemice/ medicamente: sindromul anticorpilor antifosfolipidici, sclerodermie, urgențe hipertensive, HIV, neoplazii, MAT după transplantul de măduvă osoasă. Manifestări clinice: - Afectare cerebrală- pe primul plan: cefalee, confuzie, convulsii, comă, deficite motorii, mal epileptic; - Afectare renală- moderată: proteinurie minimă, discretă degradare a funcției renale; - Afectare digestivă: dureri abdominale, vărsături, diaree, pancreatită; - Afectare cardiacă: ischemie coronariană; - Afectare cutanată: echimoze, purpură, hemoragii. Înainte de utilizarea plasmaferezei, maladia era considerată fatală, iar acum mortalitatea a scăzut la mai puțin de 10%. Tratament: - Plasmă proaspătă congelată/ criosupernatant: schimburile sunt mai eficiente decât infuziile, eliminând anticorpiiADAMTS13 dacă aceștia sunt prezenți. - Tratamentul trebuie inițiat imediat după diagnostic, 1-2 volume de plasmă schimbate/zi, până la rezoluția simptomelor sau până la normalizarea trombocitelor. - Corticosteroizii au beneficiu în formele autoimune de PTT, prin inhibarea sintezei autoanticorpilor ADAMTS13( 0,5-1 mg/kg/zi până la remisiune). - Caplacizumab( anticorpi monoclonal antivWF)+ plasmafereză au dus mai rapid la normalizarea trombocitelor. - Poate fi recomandat Rituximab în formele neresponsive la tratamentul standard, s-a asociat cu remisiune clinică, dispariția autoanticorpilor și creșterea activității ADAMTS13. VASCULITELE ANCA În funcție de tipurile de vase afectate pot fi vasculite de vase mici, medii, mari. Vasculitele asociate ANCA( anticorpi anti componente citoplasmatice ale neutrofilelor) sunt vasculite de vase mici ce interesează în special rinichiul(capilare glomerulare), tractul respirator( hemoragii alveolare) și capilarele cutanate (purpură).  Vasculitele de vase mici sunt vasculite necrozante ce afectează capilare, venule și arteriole. Ținta principală este reprezentată de capilarele glomerulare, iar glomerulonefrita este manifestarea principală. Vasculitele de vase mici pot fi divizate în vasculite cu complexe imune cu depuneri de imunoglobuline la nivelul peretelui vascular și vasculite pauci-imune cu puține sau fără depozite imune. Clasificare: - Pe date clinice și histopatologice: o Poliangeită microscopică: se manifestă prin glomerulonefrită necrozantă și hemoragie alveolare o Granulomatoza cu poliangeită( granulomatoza Wegener): se manifestă prin sinuzită, leziuni nazale distructive, cavități pulmonare, glomerulonefrită necrozantă. o Granulomatoza eozinofilică cu poliangeită (sindromul Churg- Strauss): astm, eozinofilie, inflamație granulomatoasă necrozantă. Manifestări clinice: - Debutul poate fi abrupt sau poate apărea pe fondul unui prodrom(simptome constituționale, febră sau subfebrilități, intoleranță digestivă, scădere ponderală). - Manifestări generale: febră, alterarea stării generale, anorexie,scădere ponderală, mialgii, artralgii. - Manifestări renale:hematurie microscopică cu hematii dismorfice și cilindri hematici, proteinurie moderată(1-3g/ 24h), insuficiență renală. - Manifestări cutanate: purpură mai ales la membrele inferioare, posibil cu leziuni ulcerative. - Manifestări respiratorii: tract superior(stenoză subglotică, sinuzită,rinită, colaps de sept nazal, otită medie, inflamație oculară), tract inferior(hemoragii pulmonare, leziuni nodulare, caverne). - Manifestări cardiace: miocardită, bloc de ram, hipokinezie ventriculară, infarct, endocardită, pericardită. - Manifestări neurologice: neuropatie periferică, mononeuritis multiplex. - Manifestări gastrointestinale: dureri abdominale, hemoragii digestive, ischemii mezenterice, perforații intestinale, pancreatită. Biopsia poate fi realizată la nivelul rinichiului sau a pielii(leziunile purpurice, confirmând o vasculită leucocitoclazică, fără depozite de complement sau imunoglobuline). Evoluție și prognostic:  - Supraviețuirea pacientului la 5 ani cu tratament imunosupresor 65-75%. - Factori de prognostic negativ: creatinina crescută la prezentare, hemoragii pulmonare, sepsis, vârstă înaintată, necesarul inițierii HD de la prezentare. - Mortalitatea în primul an este datorată mai ales efectelor adverse infecțioase ale terapiei imunosupresoare. Tratament: 3 faze: - Inducția remisiunii - Menținerea remisiunii - Tratamentul recăderii 1. Inducția remisiunii: -Standard: corticoterapie+ciclofosfamidă/rituximab -Corticoterapia:  MPN i.v.(500-1000mg/zi), 3 zile(DT=3g). Urmează Prednison 60mg/zi ci scădere progresivă rapidă a dozelor până la doze mici de întreținere(5mg/zi). -Ciclofosfamidă:  1,5-2 mg/kg/zi p.o.(25mg pt pacienții peste 60 ani) -Rituximab: -Plasmafereza(PE-plasma exchange)  Se indică efectuarea a 7 ședințe în 14 zile cu un volum de schimb de 60 ml/kg pentru fiecare tratament. Se substituie cu albumină sau plasmă proaspătă congelată.  Se face zilnic dacă există hemoragii alveolare până la oprirea sângerării sau dacă există asociere cu Ac anti-MBG. -Terapie combinată(CFS+RTX+PE) 2. Terapia de menținere(18-48 luni după atingerea remisiunii) Are ca obiectiv prevenirea recăderii după obținerea remisiunii. Începe după ultima doză de CFS sau la 4-6 luni după ultima doză de rituximab. Durata optimă nu este cunoscută și trebuie individualizată.  Agenții de primă linie: rituximab sau azatioprina. micofenolatul de mofetil este inferior azatioprinei și este limitat la pacienții care nu tolerează azatioprină sau rituximab. 3. Terapii adjuvante o TMP/SMX în terapia de menținere pentru profilaxia infecțioasă. dacă există alergie la sulfonamide: atovaquone. TMP-SMX se menține până la scăderea prednisonului sub 10 mg/zi. NEFRITA LUPICĂ Definiție: LES este o afecțiune autoimună sistemică cronică cu manifestări heterogene și o evoluție marcată de tendințe repetate spre pusee. Incidență maximă apare la femei între 15-45 de ani, o incidență mai mare la rasa neagră. - Nefrita lupică(NL) este mai agresivă la bărbați. Prezența NL crește mortalitatea la pacienții cu LES. - 25-30% din pacienții cu LES vor dezvolta nefrită lupică. 10% din pacienții cu nefrită lupică vor ajunge la stadiul terminal. Etiologie și patogeneză: - factori genetici: sugerați de diferențele rasiale și de tendința către agregare familială - Factori de mediu: o Expunerea la raze UV, fumat, infecții virale ca trigger, expunere la medicamente( procainamida, hidralazina, quinidina, biologice antiTNF), tratament hormonal. o Microbiota intestinală ar putea juca un rol în patogeneza și activitatea bolii. - Autoimunitatea: o În LES apar răspunsuri imune caracteristice imunității înnăscute și adaptative. - Afectarea renală este cauzată de acumularea complexelor imune în glomeruli, stimulând proliferarea celulelor native renale și activând fenomene inflamatorii conduse de macrofage, celule dendritice, bazofile, limfocite B și T.  - Complexele imune activează mecanisme proinflamatorii( cascada complementului, receptori Fc leucocitari, citokine) ce duc la proliferare celulară, formare de matrice și producerea de factori procoagulanți. - Acești factori duc la injurie glomerulară, hipertensiune intraglomerulară, fenomene de coagulare și infiltrare cu leucocite și eliberare de enzime proteolitice. Manifestări clinice: - Manifestări renale: proteinurie, sediment urinar activ, HTA, sindrom nefritic, insuficiență renală acută, GNRP, nefrită tubulointerstițială( ce se poate asocia cu forme de acidoze tubulare), MAT cu/fără sindromul anticorpilor antifosfolipidici, BCR. Manifestări extrarenale Generale Cutanate Articul Neuropsihia Seroase Pulmonare hematologice are trice ASG Alopecie Artralg Cefalee Pleurezi HT Splenomegalie ii e pulmonară Subfebrili Ulcerații Paralizii de Limfadenopatie tate nazale sau Artrită nervi faciali Pericar Embolie orale fără dită pulmonară( Anemie hemolitică Febră deform Psihoze CID, Ac autoimună Fotosensibil ări Ascită antifosfolipi Anorexie itate AVC dici) Trombocitopenie,leu copenie Scădere Fenomene Disfuncție ponderală Raynaud cognitivă Tromboze Rash malar Comă Livedo reticularis etc. Tratament: - Obiectivele tratamentului: obținerea rapidă și menținerea controlului bolii, tratamentul BCR, prevenția IRA, utilizarea dozelor de medicamente cu eficiență maximă dar cu toxicitate minimă. Tratament adjuvant: - Antimalarice- reprezintă o medicație obligatorie în tratamentul LES și a NL. o Hidroxicloroquina- proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatorii  o 5mg/kg/zi( Max. 400mg/zi). 50% reducere de doză la RFG sub 30 ml/min. o Poate prezenta în timp toxicitate retiniană, hepatică. - Blocada SRA- pentru managementul HTA și proteinuriei. Tratamentul de supleere extra-renală: - Dializă: tratamentul imunosupresor este menținut pentru pacienții cu manifestări extrarenale. - Transplant renal: se indică la distanță de 3-6 luni după inițierea dializei pentru a permite inactivarea fenomenelor imunologice. - LES recidivează rar la nivelul grefonului( 1% din pacienți).