Médicaments et dermatologie pour animaux : Interactions, effets secondaires et examens PDF

MEDICAMENTS et DERMATOLOGIE Interactions, effets secondaires, examens complémentaires Dominique HERIPRET Dr Vét, Dip ECVD Spécialiste en Dermatologie Vétérinaire...

MEDICAMENTS et DERMATOLOGIE Interactions, effets secondaires, examens complémentaires Dominique HERIPRET Dr Vét, Dip ECVD Spécialiste en Dermatologie Vétérinaire CHV Frégis, Arcueil CHV Pommery, Reims En dermatologie, il est fréquent de prescrire des médicaments sur le moyen ou long terme, parfois plusieurs médicaments simultanément ; des effets secondaires et des interactions peuvent survenir impactant la peau elle-même et/ou d’autres organes, immédiatement ou de manière retardée. Tout effet secondaire d’un médicament et la non-efficacité d’un traitement prescrit à bon escient et correctement, doivent être signalés à la pharmacovigilance des médicaments vétérinaires. A – Ciclosporine Chien : à la dose AMM (5 mg/kg sid), on observe des troubles digestifs mais peu importants et de résolution spontanée, n’entraînant que rarement un arrêt du traitement. A la différence de l’homme, l’élimination n’est rénale, que pour 10% (90% par voie fécale) ce qui fait que les effets secondaires rénaux sont très limités. Nous avons également plus de 20 ans de recul sur son utilisation chez le chien, et il n’y a pas de sortie particulière de cancer à la différence de l’espèce humaine (en sachant que la dose anti-rejet est de 6 à 15 mg/kg/j bien au- dessus de ce que nous utilisons) Il est recommandé de l’administrer à jeun, mais il a été montré que l’administration en cours de repas ne modifiait pas le résultat clinique De l’hirsutisme, une hyperplasie gingivale sont très rarement décrits (moins de 1%) avec souvent amélioration à l’arrêt du traitement ou une réduction de dose. On sait également que la ciclosporine permet de diminuer les épisodes d’infection bactérienne et à Malassezia lors de dermatite atopique et ne représente pas un risque de survenue de maladies infectieuses cutanées (bactérie, Malassezia, Demodex) ou générales. Le traitement ciclosporine ne prédispose pas au développement de tumeur ou d’insuffisance rénale chez le chien. L’impact sur le calcium ou la glycémie n’est pas significatif chez l’individu normal. En revanche, chez le diabétique, le métabolisme de la ciclosporine est augmenté Ciclosporine et MDR1 : la mutation MDR1 empêche la fabrication de glycoprotéine P, protéine qui protège le système nerveux du passage de toxiques potentiels à travers les méninges. Chez ces chiens, l’usage de ciclosporine n’est pas un problème (il avait été recommandé un temps de diminuer la dose) Il est inutile de réaliser un bilan sanguin ou urinaire de suivi La ciclosporine n’est pas contrindiquée pour l’usage de vaccins inactivés. Chez l’homme il n’ a pas été montré de diminution de qualité vaccinale sous ciclosporine. Certains médicaments (kétoconazole) et le jus de pamplemousse augmentent la biodisponibilité de la ciclosporine (utilisation de la même voie de métabolisation par des enzymes du cytochrome P450). Des études ont été faites avec le kétoconazole, un temps recommandé en association avec la ciclosporine pour les fistules périanales, mais le coût et la toxicité hépatique propres du kétoconazole font que cette technique n’est plus recommandée. Thelen A, Mueller R et al – Influence of food intake on the clinical response to cyclosporin A in canine atopic dermatitis. Vet Rec, 2006, 159(25):854-856 Sridharan K et al – Interaction of Citrus juices with cyclosporine: systematic review and meta-analysis 1 Eur J Durg Metab Pharmacokinet, 2016, 41(6) : 665-673 Nuttal T, et al – Life-long diseases and life-long treatment: long-term safety of ciclosporine in canine atopic dermatitis. Vet Rec, 2014, 174Sup2:3-12 Chat : 1 Rappels sur les RCP L’indication est le traitement symptomatique des dermatites allergiques chroniques La dose AMM à utiliser est supérieure à celle du chien ; on utilise 7 mg/kg sid (« dose moyenne recommandée ») Il est contrindiqué de l’utiliser chez des chats atteints de FIV et/ou de FeLV, de vacciner avec un vaccin vivant en court de traitement, de l’utiliser en cas d’antécédents ou d’évolution d’une affection maligne. L’usage est déconseillé chez des chats diabétiques. L’efficacité et l’innocuité n’ont pas été évaluées chez des chats de moins de 6 mois et pesant moins de 2,3 kg. 2 Difficultés d’administration En fonction des cliniciens, on estime entre 5 et 25% le nombre de chats pour lesquels il est impossible d’administrer le traitement en raison soit des effets secondaires digestifs soit de l’impossibilité de faire avaler le produit. Dans une étude rétrospective par questionnaire (42 réponses), le traitement a dû être stoppé dans 21% des cas en raison des difficultés d’administration. Il est possible d’administrer le traitement avec de la nourriture ce qui facilite l’acceptation et ne modifie pas le résultat du traitement. A titre personnel, je débute par une petite dose (0,1 ml) en augmentant tous les 2 jours jusqu’à la dose thérapeutique et je conseille aux propriétaires d’identifier plusieurs aliments type « mousse », fromage blanc, yaourt,.. que le chat aime bien afin de cacher le produit dans cet aliment et de changer cet aliment servant de cachette tous les 2-3 jours afin que le chat n’anticipe pas la présence du médicament dans l’aliment. 3 Effets secondaires L’élimination étant essentiellement fécale chez le chat, il n’y a pas de toxicité rénale particulière dans cette espèce à la différence de l’homme. Les effets secondaires digestifs sont très fréquents (24%) et aussi plus marqués que chez le chien, avec du ptyalisme parfois très important, des vomissements incoercibles. Il est conseillé de suivre le poids en court de traitement afin de dépister un amaigrissement potentiel, car près de 16% des chats maigrissent progressivement sur les premiers mois de traitement. Les déclarations de pharmacovigilance ne citent pourtant que 74 signalements sur 5 ans (2016- 2020) : vomissements (30%), hypersalivation (20%), diarrhées (19%), anorexie (18%), léthargie (15%). Dans la moitié des cas, l’effet est rapporté dans les 5 jours de début de traitement. Pour 6 cas, une issue fatale est décrite mais le lien de causalité n’a pas pu être établi par manque de données. Dans l’étude par questionnaire , les effets secondaires étaient fréquents (60%) : ptyalisme (19%), dysorexie/anorexie (14%), vomissements (9,5%), diarrhées (9,5%) et 1 cas d’hyperplasie gingivale. En plus, des troubles comportementaux concomitants ont été observés dans 27/42 cas (64%): chats qui se cachent, peur du propriétaire, altération du sommeil, déjections inappropriées, agression chez un chat. A ma connaissance, l’hypertrichose rapportée chez le chien, n’est pas documentée chez le chat. 4 Ciclosporine et conséquences sur l’immunité Les données actuelles n’apportent pas d’élément évoquant une conséquence immunitaire clinique significative chez le chat : - la qualité de vaccination de rappel n’est pas modifiée par le traitement à la ciclosporine (4), mais il est cependant contrindiqué d’utiliser des vaccins vivants (RCP) durant un traitement à la ciclosporine. - la ciclosporine ne favorise la toxoplasmose que sur des chats infectés pendant le traitement et il est donc inutile de réaliser une sérologie pré-traitement systématique sauf pour les chats qui sortent et chassent : en cas de négativité, il faudra évaluer le bénéfice/risque avec le propriétaire. 2  - la ciclosporine n’aggrave pas une infection herpétique (FHV-1) pré-existante. - il n’y a pas d’augmentation du risque d’infection urinaire avec un traitement au long court. 5 Surveillance et suivi thérapeutiques En dehors de la vérification initiale du statut FeLV, FIV, une surveillance biologique régulière n’est pas indispensable, mais certains recommandent des contrôles sanguins 1 à 2 fois par an. La ciclosporine étant un inhibiteur de transport du gène MDR1, son utilisation avec des médicaments substrats de la glycoprotéine P (azolés par exemple) peut augmenter leur toxicité. En dermatologie, il est inutile de vérifier la ciclosporinémie ; d’une part, la corrélation entre la ciclosporinémie et l’amélioration clinique est mauvaise et d’autre part, la concentration cutanée est supérieure à la concentration sanguine. 6 Utilisation En raison du temps d’atteinte de la concentration thérapeutique, la ciclosporine n’est pas un médicament de poussée mais plutôt un traitement au long cours. L’impact clinique survient entre 4 et 8 semaines (RCP). L’indication majeure de la ciclosporine en tant qu’antiprurigineux chez le chat, est le prurit cervico-facial (PCF) récidivant (PHOTOS 1 et 2). Ce syndrome, une fois les infections (parasites, bactéries, virus), la DAPP et l’hypersensibilité alimentaire éliminées, peut être un challenge thérapeutique, surtout pour les cas récidivant très rapidement après la cicatrisation des lésions sous traitement glucocorticoïde. On l’utilise également sur des maladies du complexe granulome éosinophilique récidivant rapidement après traitement de la poussée. On peut débuter à 10 mg/kg dans les cas sévères (PCF) pour augmenter les chances de réussite du traitement, puis revenir à 7 mg/kg par jour une fois l’amélioration obtenue. L’auteur recommande d’initier le traitement progressivement (comme décrit plus haut) afin de dépister les troubles digestifs et de favoriser l’acceptance du produit pour le chat et donc l’observance. Une fois l’amélioration obtenue et stable, on peut diminuer la fréquence d’administration à tous les 2 jours pendant à nouveau 4 à 6 semaines, puis, si l’effet est maintenu, à 2 fois par semaine avec un contrôle dans 57% des cas. Cela diminue les effets secondaires et le coût de manière significative. En cas d’échappement en phase de maintenance, une courte cure de glucocorticoïde est indiquée sans discontinuer la ciclosporine 1-Deleporte S et coll – Ciclosporin oral solution in cats: a retrospective survey of compliance with treatment and side effects. J Feline Med Surg, 2024;26(2):1098612X231220848 2-Heinrich NA, McKeever PJ et coll – Adverse events in 50 cats with allergic dermatitis receiving ciclosporin. Vet Dermatol, 2011;22(6):511-520 3-Piquemal C et coll – Traitements des dermatites allergiques canines et félines et effets secondaires déclarés : bilan rétrospectif sur 5 ans. Point Vét, 2022 ;425 :38-47 4-Roberts ES, et coll – Effect of high-dose cyclosporine on the immune response to primary and booster vaccination in immune-competent cats. J Feline Med Surg, 2015, 17(2):101-109 5- Lappin MR et al – Effect of oral administration of cyclosporine on Toxoplasma gondii infection status of cats. Am J Vet Res, 2015, 76(4):351-357 6- Lappin MR et coll – Effect of ciclosporin and methylprednisolone acetate in cats previously infected with feline herpesvirus 1. J Feline Med Surg, 2015, 17(4):353-358 7- Lockwood SL, et coll – Investigation of subclinical bacteriuria in cats with dermatological disease receiving long-term glucocorticoids and/or ciclosporin. Vet Dermatol, 2018, 29(1):25 8- Steffan J, King S et coll - Ciclosporin efficacy in the treatment of feline hypersensitivity dermatitis is not influenced by the feeding status. Vet Dermatol, 2012;23(supp1):64-65 B- Glucocorticoïdes Il est préférable de parler de glucocorticoïdes pour évoquer la prednisolone, la méthyl- prednisolone, la dexaméthasone, la bétaméthasone, …. car le terme corticoïdes inclut également les minéralocorticoïdes. 3 Glucocorticoïdes et baisse d’immunité : il n’y a quasiment pas de données avérées concernant la corticothérapie brève et l’augmentation du risque infectieux chez le chien ou le chat. Chez l’homme le sujet est complexe étant donné les polythérapies utilisées et le large emploi médical de la corticothérapie chez des sujets avec des risques associés. Dans une étude de 275072 patients humains recevant une corticothérapie depuis plus de 15 jours comparés à des patients atteints de la même maladie mais ne recevant pas de corticothérapie (Fardet 2016), le risque d’infection cutanée est multiplié par 2, et le risque d’infection respiratoire basse (IRB) est multiplié par 6. Il n’a pas été trouvé de différence pour la gale sarcoptique, le risque de dermatophytose. Le risque varie peu en fonction du temps sauf pour la candidose et l’IRB, surtout important en début de traitement. Dans cette étude, le risque infectieux augmentait avec l’âge de l’individu et la dose de glucocorticoïde Pour le chien, on peut dire qu’il faut éviter de prescrire une corticothérapie sur des patients déjà atteints d’une infection (bactérienne ou fongique) si ce n’est pas nécessaire, mais, en revanche, il n’y a pas de preuve que l’utilisation d’une corticothérapie brève (moins de 5 jours) et à 1 mg/kg/j ou moins, ait un impact sur la guérison d’une pyodermite bactérienne ou fongique. On peut remarquer que l’éclosion d’une pyodermite de novo chez un chien atteint d’hypercorticisme ou traité pour une dermatite auto-immune à 2 mg/kg/j est rare. Il faut donc relativiser les dangers infectieux cutanés lors de courte corticothérapie (moins de 5 jours) et adapter son traitement au cas par cas. Fardet L et al – Common infections in patients prescribed systemic glucocorticoids in primary care: a population bases cohort study. PLoSMed, 2016;13(5):e1002024 Chiens : Les glucocorticoïdes ont des effets secondaires au long cours bien connus, dermatologiques et médicaux. Cependant, les effets secondaires à court terme (moins de 8 jours), sont très souvent modestes voire inexistants, individu-dépendants et de résolution spontanée après arrêt du traitement. Une étude rétrospective anglaise (Elkholly, 2020) effectuée sur 3000 chiens traités sur une courte durée a montré un ou des effets secondaires dans 148 cas (4,9%), dominés par polydipsie (39%), polyurie (28%), vomissements (16%), diarrhées (15%), polyphagie (13,5%). Autres signes à moins de 10% : léthargie, essoufflement, perte de poils, changements comportementaux, et un seul cas de retard de cicatrisation. Aucun cas d’infection cutanée ou urinaire n’est rapporté. Une autre étude (Sang-Kwon, 2017) a évalué les variations de poids, de pression sanguine, de taille et d’échostructure hépatique, des valeurs hépatiques sanguines, de la glycémie, de la taille des surrénales et de l’échostructure pancréatique sur des chiens normaux recevant 2 mg/kg/j 2 semaines puis 1 mg/kg/j sur 4 semaines puis 0,5 mg/kg/j sur 3 semaines. Des variations hépatiques minimes ont simplement été observées ainsi qu’une diminution de taille des surrénales les 6 premières semaines avec normalisation par la suite. L’évaluation pancréatique sur des chiens sains recevant 4 mg/kg/j de prednisolone pendant 2 à 3 semaines, n’a pas montré d’anomalie significative (Hiroshi, 2018). Elkholly DA et al – Side effects to systemic glucocorticoid therapy in dogs under primary veterinary care in the UK. Front Vet Sci, 2020, 7 :515 Sang-Kwon L et al – Body weight, blood pressure, and systematic changes following low-dosage prednisolone administration in dogs. Am J Vet Res, 2017, 78(9):1091-1097 Hiroshi O et al – Effects of immunosuppressive prednisolone therapy on pancreatic tissue and concentration of canine pancreatic lipase immunoreactivity in healthy dogs. Can J Vet Res, 2018, 82(4):278-286 Chat : 1 Particularités des glucocorticoïdes chez le chat le métabolisme et les effets secondaires de la corticothérapie sont particuliers chez le chat. Cette espèce compte moins de récepteurs cutanés et hépatiques avec une affinité corticoïde moins importante, ce qui peut être une explication de la nécessité d’augmenter la dose pour avoir le même effet que chez le chien. De plus, cette espèce présente peu de syndrome de Cushing iatrogène sans doute en rapport avec la prépondérance de la pars intermedia hypophysaire : cette partie hypophysaire n’est pas en 4 contact direct avec la circulation sanguine et son contrôle est quasiment uniquement sous dépendance des neuro-transmetteurs. Le métabolisme de la prednisone est très différent de ce qui se passe chez le chien ou l’Homme, puisque la prednisone n’est métabolisée en prednisolone (métabolite actif) qu’à 21% ce qui rend cette molécule inappropriée chez le chat (Loewe, 2008) Les glucocorticoïdes n’induisent pas de PAL cortico-induites chez le chat et les hépatopathies stéroïdiennes sont beaucoup moins fréquentes que chez le chien. A l’heure actuelle, les recommandations sont de donner la dose quotidienne en une prise car les effets semblent identiques pour une qualité de vie augmentée. Il est recommandé de donner la dose avec le repas afin d’augmenter le temps de séjour du médicament dans l’estomac et de limiter l’impact digestif. La sécrétion de cortisol est épisodique au cours de la journée et il n’y a pas d’impact de la photopériode sur cette sécrétion. Chez les chats obèses, il est conseillé de calculer la dose de prednisolone sur le poids de forme et non sur le poids global car il y aurait un risque de surdosage. 2 Effets secondaires Pour les effets secondaires, il faut différencier les corticothérapies très brèves (< 5-10 jours), brèves (10-30 jours) et prolongées (> 1 mois) corticothérapie très brève (< 10 jours) : les risques sont très limités ; une étude n’a montré aucun effet hémato-biochimique, échocardiographique ou hémodynamique, d’un traitement de 1 semaine de prednisolone entre 1 et 2 mg/kg/j. Il n’y a donc que très peu de risques à prescrire pour un chat une corticothérapie adaptée pendant moins de 1 semaine. Durant cette période, la polyuro-polydipsie-polyphagie souvent observée chez le chien est rarement décrite par les propriétaires. corticothérapie brève (10-30 jours) : il faudra être plus prudent chez les chats souffrant de co- morbidité (insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, hépatopathie), mais l’incidence des effets secondaires chez le chat sain est encore très limitée. Dans une étude sur 14 chats recevant 4,4 mg/kg/j ou 0,55 mg/kg/j de dexaméthasone pendant 56 jours aucun chat n’a développé de diabète sucré, mais le groupe dexaméthasone présentait plus fréquemment une glycosurie, une augmentation de la fructosaminémie et une baisse de la sensibilité à l’insuline. Attention cependant car le nombre de chats de cette étude était modeste. Un chat a développé un pli auriculaire attribuable à la corticothérapie corticothérapie prolongée (> 1 mois) : les effets secondaires sont moins fréquents que chez le chien, mais potentiellement plus graves, avec développement possible d’un diabète sucré surtout. Sur une durée de 3 semaines à 3 mois de traitement chez 143 chats recevant une dose de 2 à 4 mg/kg/j de prednisolone, 12 (8,4%) ont développé un diabète sucré. La moyenne d’âge des chats atteints était de 7,5 ans. Un autre effet secondaire grave est la possibilité de développer un syndrome d’hyperfragilité cutanée iatrogène Le syndrome de Cushing iatrogène est peu fréquent dans l’espèce féline (mais existe), sans doute en rapport avec la prépondérance de la pars intermedia hypophysaire : cette partie hypophysaire n’est pas en contact direct avec la circulation sanguine et son contrôle est quasiment uniquement sous dépendance des neuro-transmetteurs. Chez les sujets âgés ou atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance cardiaque, les traitements doivent rester brefs (i.e quelques jours lors de poussée de prurit) ; en cas de besoin plus prolongé, des contrôles cliniques, biochimiques, voire échocardiographique, réguliers doivent être proposés. 1- Noli C – Feline atopic syndrome: therapy. In Noli & Colombo Ed, Feline Dermatology, Springer, 2020:475-487 2- Kemppainen RJ, Peterson ME – Domestic cats show episodic variation in plasma concentrations of adrenocorticotropin, alpha-melanocyte-stimulating hormone (alpha-MSH), cortisol and thyroxine with circadian variation in plasma alpha-MSH concentrations. Europ J Endocrinol, 1996;134(5):602-609 3- Center SA et coll – Influence of body condition in plasma prednisolone and prednisone concentrations in clinically healthy cats after a single oral dose administration. Res Vet Sci, 2013;95(1):225-230 5 4- Khelik IA et coll – Clinicopathologic, hemodynamic, and echocardiographic effects of short-term oral administration of anti-inflammatory doses of prednisolone to systemically normal cats. Am J Vet Res, 2019, 80(8):743-755 5- Lowe AD et coll - A pilot study comparing the diabetogenic effects of dexamethasone and prednisolone in cats. J Am Anim Hosp Assoc, 2010; 46: 318-326 6- Nerhagen S, et coll - Prednisolone induced diabetes mellitus in the cat: a retrospective cohort. J Fel Med Surg, 2021, 23(2):175-180 7- Harding T et coll – Multiple short courses of corticosteroids in children. Aust J Gen Pract, 2021;50(3):151-156 8- Lockwood SL et coll – Investigation of subclinical bacteriuria in cats with dermatologic diseases receiving lon-term glucocorticoid and/or ciclosporin. Vet Dermatol, 2018;29(1):25-28 9- Dutch WA, Norsworthy GD et coll – Incidences of steroid-induced diabetes mellitus and congestive heart failure in cats given non-immunosuppressive doses of methylprednisolone acetate: 1042 cats. Can Vet J, 2023; 64(11):1051-1057 C- Oclacitinib Très peu d’effets secondaires sont signalés et les études ne montrent pas de sortie de maladie particulière. Dans les études d’AMM, il n’y a pas de différence significative entre l’oclacitinib (Apoquel ND) et le placebo sur de courtes périodes (cf tableau). Au long cours, pas grand-chose de signalé non plus en dehors d’une possible agressivité (1%) - Dans l’étude compassionnelle post-AMM sur 274 chiens suivis pendant 2 ans (Cosgrove, 2015), le bénéfice sur la qualité de vie est jugé à 91% par le propriétaire avec des effets secondaires non spécifiques (ITU, cystite, vomissements, diarrhées, otite, pyodermite) dans 5% des cas environ. Aucune anomalie lors des contrôle NF et biochimie. Pas d’impact sur les traitements concomitants - Chez 55 chiens suivis entre 6 et 8 mois, aucune ITU n’a été constatée (Simpson, 2017) - Chez 750 chiens suivis, il a été identifié 8 histiocytomes bénins, 6 mastocytomes et 8 cas d’agressivité (Viaud, AFVAC 2018, non publié) - Chez 339 chiens traités et suivis plus de 2 ans en comparaison avec 321 chiens sains, il a été observé le développement d’un processus cancéreux dans 16,2% pour les chiens traités vs 12,5% chez les non traités (différence non significative) sans différence d’âge de décès (11,2 vs 11,8 ans) (Lancellotti, JAVMA 2020) - Il semblerait qu’il existe une apparition d’histiocytome plus fréquente qu’avec la ciclosporine (2,5% vs 0,6%) (High, AAVD 2019) - Selon le rapport de pharmacovigilance de l’ANSES entre 2013 et 2018 (5 ans), 85 déclarations ont été adressées pour le chien, 41 ont été retenues : 12 effets secondaires connus éventuellement dose-dépendants (EIM-A), 29 non connus (EIM-B) o 11 cas d’agressivité (7 EIM-A, 4 EIM-B) o 3 décès (EIM-B) o 7 troubles graves (soins, hospit) mais non mortels : 1 EIM-A, 6 EIM-B 6  o 10 cas de tumeurs : EIM-B (5 cutanées, 3 lignée blanche, 2 neuro) Remarque : Oclacitinib chez le chat L’utilisation de l’oclacitinib hors AMM chez le chat est une tentation légitime étant donné les résultats chez le chien. Dès 2015, son utilisation a été tentée, mais avec des résultats décevants (Ortalda, 2015). Une double dose (1 mg/kg bid) a ensuite été essayée avec une amélioration dans 75% des cas (Noli, 2019) et avec une bonne sécurité sur 1 mois de traitement (Lopes 2019). La différence de dose a été expliquée par l’étude de la pharmacocinétique dans cette espèce (Ferrer 2020) qui a montré une absorption très rapide mais avec de grandes variations inter- individus pour l’élimination qui reste rapide : certains chats auraient besoin de 1 mg/kg 3 fois par jour !! La dernière revue sur le traitement du « syndrome atopique félin » (Mueller 2021) considère que l’utilisation de l’oclacitinib dans cette indication repose uniquement sur des preuves limitées. Encore plus récemment, une étude sur le profil cytokinique de chats atteint de syndrome atopique féline, n’a pas montré de différence significative entre les taux d’IL-31 chez des chats sains vs des chats atteints (Older 2021). L’IL-31, cible indirecte de l’oclacitinib, n’est sans pas de grande importance chez le chat ce qui explique les résultats plus que mitigés de la molécule et également l’abandon de la piste d’un anticorps monoclonal anti-IL-31 pour chat. L’oclacitinib n’est donc sans doute pas très intéressant comme antiprurigineux chez le chat De plus, le laboratoire Zoetis a renforcé son alerte en passant récemment de « off label » à « do not use » en raison d’effets secondaires révélés par la pharmacovigilance modifiant la balance bénéfice/risque. L’usage de ce produit chez le chat n’est donc plus du tout conseillé (pas de couverture par la RCP en cas de problème). Cosgrove SB et al – Long-term compassionate us of oclacitinib in dogs with atopy and allergic skin disease: safety, efficacy and quality of life. Vet Dermatol, 2015, 26(3), 171-179 Simpson AC et al – The frequency of urinary tract infection and subclinical bacteriuria in dogs with allergic dermatitis treated with oclacitinib: a prospective study. Vet Dermatol, 2017, 28(5):485 Lancellotti B et al – Age and breed matched retrospective study of malignancies and benign skin masses in 660 dogs with allergic dermatitis treated long-term with (> 6 months) versus without oclacitinib. J Am Vet Med Assoc, 2020, 257(5):507-516 Ortalda C, Noli c et al – Oclacitinib in nonflea-nonfood induced hypersensitivity dermatitis: result of a prospective pilot study of client owned cats. Vet Dermatol, 2015;26(4):235-252 Lopes NL, Campos DR et al – A blinded, randomized, placebo-controlled trial of the safety of oclacitinib in cats. Vet Dermatol, 2019, 30(1):137 Noli C, Matricoti I et al – A double-blinded, randomized, methylprednisolone controlled study on the efficacy of oclacitinib in the management of pruritus in cats with nonflea, nonfood-induced hypersensitivity dermatitis. Vet Dermatol, 2019,30(2):110 Ferrer L, Carrasco I et al – A pharmacokinetic study of oclacitinib maleate in six cats Vet Dermatol, 2020, 31(2):134-137 Mueller RS, Nuttal T, et al – Treatment of the feline atopic syndrome – a systematic review Vet Dermatol, 2021, 32(1):43 Older CE, Diesel AB, et al – Cytokine expression in feline allergic dermatitis and asthma. Vet Dermatol, 2021;32(6):613 D-Antibiotiques Les antibiotiques les plus utilisés en dermatologie sont - Systémiques : amoxicilline-acide clavulanique, céfalexine, clindamycine, TMP- sulfamide, doxycycline, fluoroquinolone (antibiotique critique) - Topiques cutanés : acide fusidique, chloramphénicol, néomycine, sulfapyridine - Topiques auriculaires : polymyxine B, néomycine, gentamicine, florfénicol Les effets secondaires liés à leur emploi sont souvent modestes (digestifs), mais certaines particularités sont à connaître. 7  céfalexine et amoxi-clav : il est prudent de demander au propriétaire s’il n’a pas d’allergie aux pénicillines connue car la simple manipulation du comprimé pour éventuellement déclencher une réaction. Quelques troubles digestifs sont signalés en cours de traitement (diarrhées vers 5- 10 jours avec la céfalexine, plutôt vomissements avec amoxi-clav), mais sans gravité ne nécessitant que rarement l’arrêt du traitement. Il n’est pas recommandé d’associer ces produits bactéricides avec un antibiotique bactériostatique (macrolide, tétracyline, sulfonamide) sous peine de diminution d’activité clindamycine : pas de précaution particulière sauf en cas de traitement prolongé (plus de 1 mois) avec contrôle biochimique hépatique et rénal. Chez le chat, attention au risque de sténose oesophagien (administration en cours de repas vivement conseillée) TMP-sulfamide : nous disposons de l’association sulfaméthoxypyridazine-triméthoprime (Septotryl ND) et de l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime ou cotrimoxazole (Sultrian ND). Le ratio 1/5 (TMP/sulfa) est adapté de la médecine humaine mais ne correspond pas forcément à la réalité chez le chien et nécessiterait une évaluation. Le Sultrian est recommandé (RCP) à 2,5 mg/kg de TMP 2 fois par jour et le Septotryl à 5 mg/kg de TMP 1 fois par jour. Comme il s’agit d’un antibiotique temps-dépendant, il est plutôt recommandé de l’administrer en 2 prises quotidiennes. Sa très forte élimination rénale rend son emploi délicat chez l’insuffisant rénal voire contrindiquée. Il est également contrindiqué chez la femelle gestante ou en lactation. Chaque antibiotique (TMP et sulfamide) est bactériostatique, mais l’association est bactéricide sur les bactéries en multiplication. Pseudomonas est naturellement résistant aux sulfamides. Les effets secondaires potentiels sont assez nombreux - intolérance digestive (surtout chez le chat avec vomissements importants et rapides) - toxicité oculaire : le risque de développer une KCS est de 15% chez le chien, le risque s’accroissant chez les chiens de petite taille. Pour les petits chiens, il est recommandé de contrôler la production de larme (Schirmer) avant administration puis tous les 15 jours, la possibilité de réversibilité étant fonction de la durée de l’administration - toxicité rénale par cristallisation des sulfamides dans les néphrons : la toxicité dépend de la dose et de la durée de traitement. - Toxicité thyroïdienne : elle est temps et dose dépendante. A 15 mg/kg bid de sulfamide, il n’y a pas de changement T4 ou TSH à 4 semaines. En revanche, à 30 mg/kg bid, les chiens présentent une baisse de T4 et une augmentation de TSH avec signes cliniques éventuels d’hypothyroïdie. A l’arrêt du traitement, la normalisation se fait en 1 à 12 semaines (il est contrindiqué de supplémenter ces animaux en levothyroxine). - Idiosyncrasique : le Doberman semble prédisposé à des réactions individuelles immunologiques avec polyarthrite, fièvre, adénomégalie, … dans les premières semaines de traitement (1 à 3). Il est donc déconseillé d’utiliser les sulfamides dans cette race. - Autres : toxicité hépatique, hématologique gentamicine : les aminosides sont néphrotoxiques et ototoxiques. L’ototoxicité est cumulative (risque accru si traitement de plus de 7 jours) et dose -dépendante. Le mécanisme est en 2 temps : 1) vestibulaire symétrique donc sans perte d’équilibre, stade encore réversible 2) cochléaire, stade irréversible. Cette ototoxicité peut survenir quelle que soit la voie d’administration (perfusion, IM, aérosol, topique auriculaire ou oculaire). Il semble que certains individus soient plus sensibles génétiquement que d’autres à cette ototoxicité. Pour les topiques auriculaires la toxicité peut également survenir si la gentamicine est en contact avec l’oreille interne. Il est donc contrindiqué de l’utiliser lors de perforation tympanique existante (pas toujours facile à avérer). En cas de surdité, l’arrêt immédiat du traitement est bien sûr la règle et une amélioration complète spontanée dans 70% des cas est décrite chez le chien (cf RCP Easotic ND). 8 E- Interactions avec les examens complémentaires Antibiothérapie et bactériologie Un prélèvement bactériologique doit être pertinent et en quantité suffisante, éviter une lésion potentiellement contaminée par d’autres bactéries, doit être conservé de façon optimale pour un transport rapide vers un laboratoire vétérinaire intéressé par la bactériologie et adjoindre une demande documentée et motivée incluant a minima l’espèce et la localisation du prélèvement. En cas d’échec thérapeutique, il est recommandé d’arrêter le traitement antibiotique au moins 48h avant le prélèvement (72h idéalement). Même si l’antibiotique semble inefficace, il peut imprégner les bactéries et en limiter la pousse en milieu de culture. On peut bien sûr tenter le prélèvement en cours de traitement mais on ne pourra pas interpréter un résultat négatif. Antifongique et mycologie Pour contrôler la guérison fongique après un traitement kétoconazole ou griséofulvine, il est recommandé d’attendre 15 jours après la fin du traitement et 3 semaines après la dernière administration d’itraconazole. Il faut également attendre 10-15 jours pour un traitement topique (enilconazole). Glucocorticoïdes et histo-pathologie L’administration de glucocorticoïde peut masquer ou transformer la nature de la réaction cellulaire inflammatoire observable à l’histopathologie. Cela est surtout vrai pour des maladies comme le Pemphigus dont le diagnostic est déjà délicat de par la nécessité d’observer une lésion primaire. Glucocorticoïdes et hémato-biochimie : en hématologie, les GC activent les neutrophiles (démargination vasculaire), font migrer les éosinophiles vers la moëlle osseuse (séquestration mdéullaire) et provoquent une lympho-destruction cortico-induite : neutrophilie, lymphopénie et éosinopénie définissent la formule de stress. En biochimie, les glucocorticoïdes induisent rapidement la production de PAL cortico-induites chez le chien (mais pas chez le chat). On peut noter également une augmentation d’activité des ALAT (surcharge glycogénique), une hyperglycémie modérée (insulino-résistance périphérique), une hypercholestérolémie (stimulation de la lipolyse), une hypo-urémie (augmentation de la diurèse) et une diminution de la T4 basale (2/3 des cas), qui n’a pas lieu chez le chat. Médicaments et sérologie allergique (IgE) Dans une mise au point publiée en 2013, il ne semble pas exister de nécessité de temps d’arrêt médicamenteux pour les corticoïdes oraux ou topiques. Il n’y a pas d’information précise pour les GC retard (Olivry 2013) L’oclacitinib n’a d’impact ni sur les IDR, ni sur le dosage d’IgE (Gonzales, 2014) Une étude récente a montré qu’un traitement prolongé avec la ciclosporine ou le lokivetmab pouvait avoir un impact sur la concentration sérique en IgE spécifiques d’allergènes (Canning 2021) Olivry T et al – Evidence-based guidelines for anti-allergic drug withdrawal times between specific intradermal and IgE serological tests in dogs. Vet Dermatol, 2013, 24(2):225 Gonzales AJ et al – Oclacitinib is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy. J Vet Pharmacol Therap, 2014, 37:317-324 Canning P et al – Multivariable analysis of the influence of cross-reactive carbohydrate determinant inhibition and other factors on intradermal and serological allergen tests results: a prospective, multicentre study. Vet Dermatol, 2021, 32(4) :347-354. Médicaments et intradermoréactions En 2013, Olivry a évalué les publications sur les interactions entre les médicaments et le résultat des intradermoréactions (cf tableau ci-dessous). A l’époque, les données n’incluaient pas l’oclacitinib ni le lokivetmab. Ces deux molécules ne semblent interférer avec les IDR. 9  Selon Olivry, (Vet Dermatol 2013, 24, 225) Certains anesthésiques sont susceptibles de modifier les réactions (morphiniques). On peut utiliser la médétomidine, la kétamine, la tilétamine/zolazepam. Pour les chats, on peut utiliser également l’isoflurane. Dans une étude comparant les réactions IDR après dexmedetomidine (5µg/kg) vs butorphénol (0,4 mg/kg), les réactions étaient interprétables mais de taille réduite pour le butorphénol et l’interprétation des résultats était cependant la même dans les 2 groupes. Médicaments et endocrinologie Les glucocorticoïdes influent sur la plupart des dosages hormonaux de routine à visée dermatologique. La prednisolone interfère avec le test ACTH de deux façons : en diminuant la production d’ACTH (rétro-contrôle) et en interférant avec le dosage du cortisol (la prednisolone est dosée comme le cortisol, à la différence de la dexaméthasone). La thyroïde est particulièrement sensible avec impact possible de nombreux médicaments sur la thyroxinémie, la TSH ou les 2. Les principaux sont les suivants - Glucocorticoïdes : diminution de la T4 immédiatement à 2 mg/kg/j et après 7 jours à 1 mg/kg/j (O’Neill, 2010) 10  - Sulfaméthoxazole (30 à 60 mg/kg) : abaissement T4, FT4 et c-TSH. L’administration de sulfamides peut entrainer des symptômes d’hypothyroïdie - Phénobarbital : après plusieurs mois de traitement anti-épiléptique - Clomipramine, carprofen Il faudra donc si possible, explorer l’axe thyréotrope en dehors de l’administration de ces médicaments (ce qui devient délicat chez des épileptiques contrôlés au phénobarbital par exemple). F – Pharmacovigilance La surveillance des médicaments est confiée à l’ANSES (Agence nationale de sécurité sanitaire, alimentation, environnement, travail) et à l’ANSES-ANMV (Agence nationale du médicament vétérinaire) pour le secteur nous concernant. Cette surveillance post-AMM inclue des inspections (laboratoires, distributeurs, exploitants, …), la surveillance du marché (défauts de qualité, contrôle analytique des médicaments, contrôle d’étiquetage, contrôle de la publicité, la gestion des ruptures) et la pharmacovigilance. La déclaration de pharmacovigilance est une obligation pour les vétérinaires que cela concerne un effet secondaire animal ou humain ou un manque d’efficacité d’un médicament vétérinaire. 11 12 Les données présentées ci-dessus sont issues du rapport 2019 de l’ANMV sur la surveillance post-AMM des médicaments vétérinaires : https://www.anses.fr/fr/system/files/ANMV-Ra- Pharmacovigilance2019.pdf La déclaration de pharmacovigilance se fait surtout en ligne par le portail commun à tous les professionnels de santé : https://signalement.social-sante.gouv.fr/psig_ihm_utilisateurs/index.html#/choixSignalementPS sur lequel il faut cocher « Pharmacovigilance vétérinaire » puis cliquer sur « suivant ». Sur la nouvelle page, cliquer sur « modèle du formulaire » pour préparer les renseignements nécessaires à la déclaration en ligne. Il faut se munir de la fiche du client et de l’animal concerné, si possible du numéro de lot du produit utilisé et de sa date de péremption, des informations recueillies auprès du propriétaire (date de survenue, délai entre administration et symptômes, durée et issue de l’effet indésirable.... 13 Ensuite l’Agence estimera la probabilité d’implication du médicament dans l’effet indésirable et le classera ensuite en différentes catégories si la possibilité d’implication du médicament est avérée : - EIM-A : effet a priori lié à une des propriétés pharmacologiques connues du médicament (donc souvent renseigné par le dossier d’AMM), parfois dose dépendant, généralement peu grave. Effet secondaire attendu. - EIM-B : effet sans lien évident avec les propriétés pharmacologiques du médicament. Il s’agit de phénomènes rares, non repérés lors du dossier d’AMM. Ces effets secondaires peuvent être d’origine immuno-allergique, liées à un polymorphisme génétique, ou une idiosyncrasie (disposition particulière d’un individu à réagir à un événement extérieur). Effet secondaire inattendu. - EIM-C : lié à la prise chronique Classification des EIM (Pr Guissou, ; Janv 2013) 14