Lezione 5 Farmaci Antibatterici PDF

FARMACI ANTIBATTERICI  SCOPERTA DEGLI ANTIBIOTICI Nel 1910, Paul Ehrlich scoprì il primo farmaco antibiotico, il Salvarsan, una sostanza sintetica efficace contro la sifilide. Nel 1935, Gerhard Domagk dimostrò che un colorante rosso, il Prontosil, era efficace nella terapia...

FARMACI ANTIBATTERICI  SCOPERTA DEGLI ANTIBIOTICI Nel 1910, Paul Ehrlich scoprì il primo farmaco antibiotico, il Salvarsan, una sostanza sintetica efficace contro la sifilide. Nel 1935, Gerhard Domagk dimostrò che un colorante rosso, il Prontosil, era efficace nella terapia di numerose infezioni batteriche, ma fu un gruppo di ricerca dell’istituto Pasteur, comprendente Daniel Bovet e Tréfouel, che provò che il Prontosil era il “precursore” del farmaco effettivo, la sulfanilamide, prodotto in vivo per azione di una reduttasi del fegato. La scoperta dell’attività della sulfanilamide diede via agli studi che hanno portato ai moderni sulfamidici. Tuttavia, nel periodo in cui i sulfamidici entravano nella pratica terapeutica, l’era degli antibiotici era ancora allo stato latente. Il merito della scoperta degli antibiotici è del batteriologo inglese Alexander Fleming, che scopri casualmente nel 1928 la penicillina, sostanza prodotta da un fungo (Penicillium notatum). Solo anni dopo, due studiosi Florey e Chain misero a punto le condizioni sperimentali ideali per la produzione su larga scala di grandi quantitativi di penicillina  SCOPERTA DEGLI ANTIBIOTICI (II) Vennero largamente utilizzati, durante la seconda guerra mondiale. Dopo l’introduzione in commercio della penicillina, lo screening di decine di migliaia di microrganismi condusse nel giro di pochi anni alla scoperta di vari antibiotici “naturali” che divennero i composti di riferimento per la preparazione di antibiotici semisintetici. L’80% degli antibiotici naturali proviene da batteri appartenenti agli Streptomyces e il resto da funghi quali Penicillium e Cephalosporium. La loro caratteristica fondamentale è la tossicità selettiva, cioè la capacità di inibire o uccidere i batteri, senza produrre danni collaterali nell’ospite.  ANTIBIOTICI E CHEMIOTERAPICI Gli antibiotici sono sostanze biologiche naturali, dotate di attività antibiotica I chemioterapici sono sostanze artificiali (di sintesi), dotate di attività terapeutiche La distinzione è confusa dal fatto che molti agenti antimicrobici sono il risultato di manipolazioni chimiche di sostanze naturali, o di sintesi artificiali di sostanze naturali. In pratica il termine antibiotico viene usato per indicare tutti i farmaci antibatterici  IMPATTO DEGLI ANTIBIOTICI Gli antibiotici hanno modificato la prognosi di molte malattie infettive  FARMACI ANTIBATTERICI Sostanze che: - inibiscono la crescita batterica a concentrazioni che non danneggiano le cellule dell’ospite (tossicità selettiva) - possono essere utilizzate per la chemioterapia delle infezioni batteriche La chemioprofilassi è la somministrazione di farmaci, come antibiotici o antimicrobici, per prevenire la moltiplicazione di agenti patogeni in individui sani.  SELETTIVITÀ Per selettività si intende la capacità dell’antibiotico di agire prevalentemente sull’agente infettante rispetto all’ospite. La base della selettività è diversa nei vari antibiotici: in linea di massima, dipende dai bersagli, che devono essere diversi nell’agente e nell’ospite Antimicrobici molto selettivi non sono tossici per l’ospite ma possono sempre produrre effetti indesiderati  TERAPIA ANTIBIOTICA Eradicazione dell’infezione primitiva Profilassi chemio-antibiotica delle contaminazioni batteriche delle patologie infettive di diversa eziologia Terapia delle eventuali infezioni batteriche associate Determinare l’antibiogramma di ciascun isolato consentendo di saggiare antibiotici differenti  SAGGI QUANTITATIVI DI SENSIBILITÀ DEGLI ANTIBIOTICI  ANTIBIOGRAMMA L’antibiogramma (ABG) è un test di laboratorio che consiste nel mettere un microrganismo a contatto con un antibiotico per valutare qual è l’antibiotico più efficace per quel batterio. L’antibiogramma è in grado di fornirci il valore della MIC, concentrazione minima inibitoria (minimal inhibitory concentration). CAMPIONI SU CUI PUÒ ESSERE EFFETTUATO: sangue per le emocolture, alle urine per l’urinocoltura, fino al broncoaspirato, al secreto nasale o ai tamponi effettuati sulle ferite. Si possono inoltre raccogliere materiali prelevati in sala operatoria, come campioni di liquido pleurico o peritoneale. Il materiale raccolto viene posizionato su un terreno di coltura per valutare la presenza o meno di microrganismi. Se nel terreno di coltura c’è un’effettiva crescita di uno o più microrganismi, quel campione viene messo a contatto con dischetti imbevuti di antibiotico.  PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE ❖ Sito d’infezione: concentrazione nei tessuti ❖ Tempo di assorbimento tissutale ❖ Buona idrosolubilità ❖ Tossicità ❖ Via di eliminazione ❖ Farmacocinetica ❖ Azione farmacologica  CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI > Struttura chimica (es. beta-lattamici, glicopeptidi, tetracicline etc.) > Farmacocinetica (es. orali; parenterali) > Spettro di azione (es. ampio spettro; spettro ristretto) > Effetto biologico Batteriostatico (inibizione reversibile crescita batterica) Battericida (inibizione irreversibile crescita batterica = morte cellulare)  Batteri in fase di Log cellule batteriche vitali crescita esponenziale Antibiotico effetto batteriostatico effetto battericida Tempo (ore)  CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI > Struttura chimica (es. beta-lattamici, glicopeptidi, tetracicline etc.) > Farmacocinetica (es. orali; parenterali) > Spettro di azione (es. ampio spettro; spettro ristretto) > Effetto biologico Batteriostatico (inibizione reversibile crescita batterica) Battericida (inibizione irreversibile crescita batterica = morte cellulare) > Meccanismo d’azione  Antibiotici: meccanismo di azione Funzione alterata o bloccata Antibiotico Bersaglio molecolare blocco reversibile della crescita batterica (azione batteriostatica) I bersagli molecolari devono essere strutture non presenti o diverse da morte cellulare quelle presenti nelle cellule eucariotiche (azione battericida) per garantire la TOSSICITA’ SELETTIVA CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE  Antibiotici: bersagli molecolari Sintesi peptidoglicano Il peptidoglicano è una componente essenziale delle pareti batteriche (ad eccezione dei micoplasmi) E’ una struttura non presente nelle cellule eucariotiche Caratteristiche ideali per un bersaglio antimicrobico  Struttura del PEPTIDOGLICANO NAM = acido N-acetil muramico NAG = N-acetil glucosamina NAM NAM NAM Catene glicaniche NAG NAG NAG Componente peptidica NAM NAM NAM L-alanina D-glutammico L-lisina D-alanina NAG NAG NAG  ANTIBIOTICI CHE BLOCCANO LA SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO I principali farmaci antibatterici che agiscono bloccando la sintesi del peptidoglinano sono classifficati in base alla struttura chimica come, β-lattamici (penicilline naturali e semisintetiche, cefalo-sporine 1°, 2°, 3°, 4° generazione, cefamicine, carbapenemici, monobattamici; Glicopeptidi (vancomicina-teicoplanina); Fosfomicina.  β-LATTAMICI I β-lattamici sono molecole di origine naturale o semisintetiche caratterizzate dalla presenza di un anello β-lattamico a quattro atomi. L’anello β-lattamico lega irreversibilmente gli enzimi bersaglio e nei batteri inattiva la moltiplicazione, i β-lattamici, impediscono la reticolazione di unità di peptidoglicano, inibendo la formazione dei legami crociati. Questa azione indebolisce la parete cellulare batterica in maniera tale che il microorganismo muore per lisi osmotica. Pertanto, gli antibiotici β-lattamici agiscono generalmente come battericidi e possiedono uno spettro di attività antibatterica ampio (gram-positivi e gram-negativi).  Principali famiglie di β-lattamici S R N COOH Penicilline O - penicillina G - ampicillina Le diverse molecole - oxacillina differiscono per - piperacillina > spettro di attività R S Cefalosporine > farmacocinetica O N R’ - cefazolina COOH - cefamandolo - ceftriaxone - ceftazidime I β-lattamici sono gli R’ antibiotici più utilizzati R Carbapenemi per la loro efficacia, N COOH - imipenem O - meropenem tollerabilità e - ertapenem versatilità di impiego R’ R N SO3H Monobattami O - aztreonam  GLICOPEPTIDI Molecole di origine naturale costituite da una componente glucidica e da una componente peptidica. I glicopeptidi sono antibiotici battericidi che inibiscono la polimerizzazione del peptidoglicano. La vancomicina, il capostipite di questa famiglia, ha un’alta affinità per il dipeptide D-alanina-D-alanina, il legame dell’antibiotico con questo bersaglio blocca l’allungamento della catena glicanica. Sono attivi solo sui Gram-positivi (spettro ristretto) perché non attraversano la membrana esterna dei Gram-negativi.  FOSFOMICINA È un antibiotico di origine naturale, strutturalmente simile al fosfoenolpiruvato (PEP) con il quale entra in competizione per l’enzima fosfoenolpiruviltransferasi. Tale enzima catalizza l’incorporazione dell’acido enolpiruvico nell’acetilglucosamina, una tappa chiave nella biosintesi dell’acido N-acetil muramico. La fosfomicina lega l’enzima e lo inattiva, impedendo quindi la sintesi del peptidoglicano. La fosfomicina risulta attiva su molte specie di batteri gram-positivi e gram- negativi, la sua azione è battericida.  Antibiotici: bersagli molecolari Membrane Il Lipide A dell’LPS all’interno della parete dei batteri Gram- Polimixine negativi è il bersaglio molecolare delle polimixine E’ attiva solo sui Gram-positivi perché non attraversa la Daptomicina membrana esterna dei Gram-negativi Farmaci antibatterici: bersagli molecolari DNA topoisomerasi  DNA bicatenario superspiralizzato DNA GIRASI e TOPOISOMERASI IV svolgono un ruolo cruciale durante la replica del cromosoma.  DNA girasi e topoisomerasi Es: ACIDO NALIDIXICO ACIDO PIPEMIDICO  Farmaci antibatterici: bersagli molecolari Via metabolica della sintesi dei folati Inibitori della sintesi dei folati: azione batteriostatica BERSAGLIO MOLECOLARE dei SULFAMIDICI: enzima DHPS (Diidropteroato Sintetasi)  Farmaci antibatterici: bersagli molecolari Trascrizione Azione battericida Meccanismo di azione: legame con RNA polimerasi batterica e blocco della trascrizione Es: Rifampicina Attive su micobatteri, Gram-positivi e alcuni Ansamicine Gram-negativi Es: Fidaxomicina Attive su Clostridium difficile e pochi altri Lipiarmicine Gram-positivi Farmaci antibatterici: bersagli molecolari Sintesi proteica  Es: BERSAGLIO MOLECOLARE Streptomicina degli AMINOGLICOSIDI: Aminoglicosidi Gentamicina - Ribosoma batterico (30S) Azione Tobramicina Battericida - Membrana esterna (Gram-) Amikacina Es: BERSAGLIO MOLECOLARE Oxazolidinoni Linezolid degli OXAZOLIDINONI: Azione Tedizolid Ribosoma (subunità 50S) batteriostatica con blocco della sintesi proteica Altri farmaci anti-ribosomali Tetracicline Azione Fenicoli Batteriostatica con blocco della Macrolidi traduzione Lincosamine  La resistenza batterica ai farmaci E' quel fenomeno per cui i batteri riescono a sopravvivere e moltiplicarsi in presenza di un farmaco antibatterico La resistenza batterica ai farmaci Dipende da: 1) proprietà biologiche del batterio 1) concentrazione del farmaco Dal punto di vista clinico è quando i batteri che causano una infezione non sono inibiti dal farmaco in vivo, nei tessuti infetti  MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI 1. Inattivazione del farmaco (enzimi inattivanti) 2. Bersaglio non sensibile (assente, modificato, vicariato) 3. Ridotto accesso del farmaco al bersaglio Resistenza per inattivazione del farmaco Beta-lattamasi Antibiotico b-lattamico S N O Anello b-lattamico: blocca la sintesi della parete batterica S HN HO O Anello b-lattamico idrolizzato Il farmaco non è più attivo (non interagisce più con il bersaglio molecolare)  MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI 1. Inattivazione del farmaco (enzimi inattivanti) 2. Meccanismi correlati al bersaglio Bersaglio assente (es. resistenza dei micoplasmi ai beta-lattamici per mancanza della parete) 3. Ridotto accesso del farmaco al bersaglio - Bersaglio modificato per mutazione Gene mutato Bersaglio Resistenza modificato acquisita a: gyrA DNA girasi Chinoloni L’ enzima mutato funziona ancora ma non lega più il farmaco mentre lavora sul DNA  Bersaglio modificato biochimicamente Metilazione di rRNA ribosomiale ad opera di rRNA metilasi specifiche CH3 La metilazione può avvenire in posizioni diverse Impedisce Impedisce legame con Impedisce Linezolid, legame con legame con Lincosamine, Macrolidi e Aminoglicosidi Cloramfenicolo e Lincosamine Streptogramine Resistenza a Resistenza agli Resistenza a macrolidi e aminoglicosidi tutti questi lincosamine farmaci Bersaglio modificato biochimicamente Peptidoglicano modificato Resistenza ai glicopeptidi negli enterococchi (più raramente negli stafilococchi)  MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI 1. Inattivazione del farmaco (enzimi inattivanti) 2. Bersaglio non sensibile (assente, modificato, vicariato) 3. Ridotto accesso del farmaco al bersaglio - Impermeabilità della parete batterica Es: resistenza ai GLICOPEPTIDI nei batteri Gram-negativi (i glicopeptidi non riescono ad attraversare la membrana esterna) Es: resistenza a molti farmaci nei MICOBATTERI (parete ricca di lipidi e altamente impermeabile) Impermeabilità della parete batterica I batteri Gram-negativi possono ridurre la permeabilità agli antibiotici della loro parete in seguito a perdita di porine Resistenza agli antibiotici che utilizzano quelle porine per l’ingresso nella cellula batterica ASSOCIAZIONE DI CHEMIOTERAPICI  Deaths attributable to AMR in 2050 TACKLING DRUG-RESISTANT INFECTIONS GLOBALLY: FINAL REPORT AND RECOMMENDATIONS Jim O’Neill  Deaths attribuable to AMR in 2050 TACKLING DRUG-RESISTANT INFECTIONS GLOBALLY: FINAL REPORT AND RECOMMENDATIONS Jim O’Neill  Antibiotic overuse TACKLING DRUG-RESISTANT INFECTIONS GLOBALLY: FINAL REPORT AND RECOMMENDATIONS Jim O’Neill