Inhibidores de la sintesis proteica11.pdf

BLOQUE X. FARMACOLOGÍA DE LOS PROCESOS INFECCIOSOS TEMA 38. FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS PROTEICA (RIBOSOMA BACTERIANO) 1. INTRODUCCIÓN Los fármacos que actúan inhibiendo la síntesis proteica tienen su diana farmacológica en el ribosoma. L...

BLOQUE X. FARMACOLOGÍA DE LOS PROCESOS INFECCIOSOS TEMA 38. FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS PROTEICA (RIBOSOMA BACTERIANO) 1. INTRODUCCIÓN Los fármacos que actúan inhibiendo la síntesis proteica tienen su diana farmacológica en el ribosoma. Los fármacos van a producir la detención de la síntesis de proteínas. Dependiendo de la fase de la síntesis proteica en la que actúe el antibiótico tendremos una inhibición total o una inhibición parcial. Dentro de este mecanismo de diana farmacológica tenemos posibilidades distintas de tener unas u otras actuaciones. La diana farmacológica es le ribosoma bacteriano. A modo de recuerdo: tiene similitudes con el ribosoma de las células eucariotas, y está conformado por dos subunidades, una la llamada 50S, de peso molecular mayor, y otra 30S. Estos a su vez están formados por proteínas y ARN (mirar imagen). SÍNTESIS PROTEICA PRIMERA FASE: Tenemos un aminoácido que se une al ARNt, formando un pequeño complejo que posibilita que el ARNt pueda unirse sobre le ARNm y hacer la codificación. Después el aminoácido se transpone a otro lugar de anclaje y se empieza el proceso de formación de proteína. - AA unido a su ARNt específico mediante aminoacil-ARNt sintetasa (diana farmacológica). - Trasporte del aa unido a ARNt. - Unión a ARNm codificante de la proteína en formación. La síntesis proteica en bacterias comienzan por la metionina, y luego se van uniendo otros aminoácidos 8siendo algunos de ellos dianas farmacológicas). - Metionina es el primer aa de la cadena peptídica en bacterias:  Formilmetionil-ARNt (complejo de iniciación) - Reconocimiento del codón de iniciación del ARNm (adenosina-uracilo-guanosina). SEGUNDA FASE: - El ARNt que porta formilmetionina se une sobre el codón específico de ARNm. - Ambos se unen a la subunidad 30S y posteriormente a la 50S: complejo de iniciación de la SP. - Sitios activos del complejo:  Locus A, fijación del aminoacil-ARNt  Locus P, fijación del péptido en formación (formometionil-ARNt) - Oxazolidinas y aminoglucósidos: si se inhibe el complejo de iniciación la SP no comienza  Inhibición total + efecto bactericida (microorganismo ve que la secuencia es anormal y produce autolisis). 2. MUPIROCINA El primero de los fármacos que actúan sobre esas fases iniciales (primera fase) de la síntesis proteica es la mupirocina. - Mecanismo de acción: inhibición de la síntesis proteica inhibiendo la isoleucil-ARNt sintetasa (diana farmacológica), en la unión del aa leucina con el ARNt.  - Efecto: en principio, todos los fármacos que actúan sobre este ribosoma son bacteriostáticos, peor algunos tienen efecto bactericida. La mupirocina es bacteriostático. - Actividad: alta efectividad sobre Gram + y Gram -, pero sobre todo ante los G positivos. - Reacciones adversas importantes, por lo que a nivel sistémico no va a poder utilizarse. Por lo tanto, la administración va a ser exclusivamente por vía tópica, bien para infecciones en piel y mucosas, así como para la eliminación de algunos microorganismos que están localizados en esas zonas de sujetos que no desarrollan la enfermedad pero sí que son portadores sanos (ej. Portadores S. aureus). 3. AMINOGLUCÓSIDOS MECANISMO DE ACCIÓN Su mecanismo de acción tiene varias fases, y están relacionadas con la penetración del antibiótico en el microorganismo. 1. Paso a través de la membrana externa y del peptidoglucano:  Membrana externa: concentración del antibiótico en el exterior de la bacteria por atracción de cargas (atracción por ionización). Se produce la desorganización de la membrana externa por el desplazamiento de Ca2+ y Mg2+ y la unión de los iones a los lipopolisacáridos. De esta forma la membrana ya no ejerce resistencia al paso.  Paso a través del peptidoglicano: diferenciación en bacterias G+ y G-, puesto que  Gram – tienen una pared de peptidoglucano más delgada  Gram + tienen una pared de peptidoglicano más gruesa.  De esta forma es más fácil atravesar la capa de peptidoglucano de los G -, aunque si se administra un betalactámico (actuación en la 4ª fase de formación de pared) en combinación con un aminoglucósido se va a producir sinergismo, por lo que aumentará la eficacia por los Gram +. 2. Difusión a través de la membrana citoplásmica: para atraversarla necesita de la presencia de oxígeno, por lo que tienen eficacia ante microorganismos aerobios. La concentración y difusión en la membrana citoplasmática es inicialmente lenta, y posteriormente rápida.  De esta forma el aminoglucósido lo utilizaríamos para bacterias Gram – aerobias. 3. Llegada al ribosoma bacteriano, donde detecta el proceso de síntesis proteica.  Unión a la subunidad 30S en proteínas S y al ARN 16S.  Bloqueo del complejo de iniciación, por lo que no se produce el inicio de síntesis.  Lectura errónea del ARNm. CARACTERÍSTICAS - Estructura: aminoazúcares + alcohol cíclico unidos por enlaces glucosídicos. Son hidrosolubles. - Activos frente a G- aerobios y algunos G+. - Utilización en monoterapia y en combinación con betalactámicos en microorganismos resistentes (sobre todo G+). - Efectividad: monodosis y multidosis. - Nefrotóxicos y ototóxicos. Tienen un margen terapéutico muy estrecho, por lo que oscilaciones en su volumen de distribución pueden tener repercusiones muy graves. - Marcado efecto post-antibiótico, sobre todo en Gram -. Clasificación: - Naturales: estreptomicina, gentamicina, tobramicina, neomicina, kanamicina. - Semisintéticos: amikacina, sisomicina, netilmicina. Actividad: - Activos frente a G- aerobios y para algunas G+ aerobias en combinación. - No adecuados para anaerobios.  - No adecuados para hongos, ya que tienen paredes distintas - No atípicas, mycoplasmas, rickettsias. - La estreptomicina es activa para algunos Mycobacterium  tuberculosis en combinación con otros. - La paromomicina es activa frente a protozoos. Resistencias: el Mycobacterium produce resistencias muy rápidamente, y lo hace por 3 vías: - Incapacidad del fármaco para penetrar a través de la membrana citoplasmática por cambios en ella. - Escasa afinidad por el ribosoma bacteriano por alteraciones/cambios en este. - Inactivación del fármaco por enzimas bacterianas (fosfotransferasas, acetiltransferasas, adeniltransferasas). En estos casos no se ha visto resistencia a través de bombas de expulsión. Farmacocinética: - Administración: para conseguir efectos sistémicos se administra por vía parenteral: por vía IM tiene una absorción total (Cmáx séricas 30-90 min), IV 15-30 minutos por perfusión, IV monodosis 30-60 minutos. No se produce la absorción gastrointestinal.  Vía oral: disminuye la absorción, apenas hay absorción intestinal por lo que a nivel sistémico no se emplea esta vía, pero sí para conseguir una acción tópica o profiláctica.  Vía percutánea: niveles de absorción muy altos, pudiendo ocasionar un alto riesgo de toxicidad.  Vía peritoneal: alternativa, profiláctica.  Vía inhalatoria: fibrosis quística.  Vía parenteral: IM  absorción rápida y completa; IV por bolos o perfusión (corta). - Distribución:  Básicos  Muy hidrosolubles  Llegan a espacio vascular y líquido intersticial  Escasa unión a proteínas plasmáticas, por lo que habrá mucho fármaco libre  No atraviesan barrera hematoencefálica, pero sí la placenta  Membranas tubulares y de oído medio (ototoxicidad)  No humor vítreo - Metabolismo: no sufren metabolismo - Excreción:  Filtración glomerular  La semivida sérica se acorta en caso de fiebre  En caso de deterioro renal la semivida se prolonga Otras características: - Efecto post-antibiótico muy potente: frente a bacterias G+ y G-, sobre todo en las negativas, y su acción está relacionada con la dosis. - Resistencia adaptativa: menor capacidad de penetración del ATB Farmacodinamia: son dependientes de concentración (patrón bactericida dependiente de cc), tanto de la concentración máxima como la concentración del área bajo la curva (de esto dependerá el modo de administración de los aminoglucósidos, si es monodosis o multidosis). El objetivo es incrementar al máximo la Cmáx. Cmáx/CIM  10. Factores que modifican las cc plasmáticas: - Aumento/disminución del volumen de distribución:  Personas obesas: el volumen de distribución será más bajo, habrá hiperconcentración.  Edemas o ascitis: el volumen de distribución será alto, las concentraciones serán menores.  Será necesario calcular la dosis utilizando el PESO IDEAL. - Aumento/reducción del filtrado glomerular: ancianos  falsos niveles de creatinina. Dosis se pueden calcular mediante dos fórmulas:  Cockcroft-Gault (1)  MDRD-abreviada (1) FG(mL/min/1.73m2 (2) FG(mL/min/1.73m 2 = - Riesgo gestacional: fármacos de categoría C o D ADMINISTRACIÓN: MONO DOSIS O MULTIDOSIS La administración se puede hacer en forma de multi o monodosis. Multidosis: utilizar dosis calculada pautada en cada número de horas, es la pauta normal que se sigue cuando se utiliza el modelo de concentración bajo el área de la curva/CMI. Se dan sucesivas dosis en un tiempo, ej: 24 horas (se dividen las 24 horas entre el número de administraciones que se deben hacer y se dará una cantidad del aminoglucósido cada hora  600 mg/12h/día; 600 mg/2veces día). El objetivo es conseguir rápidamente los niveles terapéuticos, y la Cmáx depende del Vd: - Vd aumentado: dosis de carga mayor en pacientes críticos, politraumatismos, grandes quemados, edematosos en general. - Vd disminuido: con única dosis de inicio se podría llegar al margen terapéutico; obesidad, deshidratación, emaciación. Monodosis: se quiere dar una cantidad de fármaco una vez al día, con el fin de conseguir una Cmáx. Una vez conseguida, la concentración irá bajando poco a poco, estará por debajo de la CMI en algún momento, pero seguirá siendo efectiva por el efecto post-antibiótico. Se administra una dosis diaria, que puede ser la suma de las dosis diaria recomendada en multidosis. En caso de insuficiencia renal disminuir la dosis según aclaramiento de creatinina y/o prolongar el intervalo de dosificación (48 horas). Ej: si se deben administrar 600 mg/12 horas, esa única dosis a administrar en monodosis serían 1200 mg. Con ello se consigue una Cmáx, siempre por debajo del nivel tóxico. En cuanto a la nefro y ototoxicidad, ¿qué dosis es mejor?: disminuirá el riesgo de la toxicidad la administración de una monodosis, se ha visto que hay menos reacciones tóxicas. Esto es por el efecto post-antibiótico tan marcado: cuando nosotros administramos el fármaco, no hay una similitud de lo que nosotros estamos viendo a nivel plasmático (en gráfica de la curva) con lo que está ocurriendo a nivel del foco de infección. Las sucesivas dosis diarias permiten una concentración mantenida en la localización de la diana, no a nivel plasmático; sin embargo, circulando tendremos menos antibiótico. De esta forma se mantienen las concentraciones de fármaco en el lugar de acción altas por el efecto post-antibiótico, pero tenemos menos fármaco en circulación y menos posibilidad de que el fármaco se una a células de los túbulos renales y produzcan una nefrotoxicidad, o que vayan a oído medio y provoquen la ototoxicidad. EFECTOS ADVERSOS Ototoxicidad: - Disfunción vestibular: náuseas, mareo, nistagmo. - Disfunción auditiva (daño coclear): destrucción de las células ciliadas del órgano de Corti  posible ceguera permanente. Nefrotoxicidad: se estima que ocurre en un 10-20% de pacientes tratados con AMG, sobre todo en tratamientos largos de más de una semana. Se produce por acumulación del fármaco a nivel de las células epiteliales del túbulo proximal, lo que conduce a la necrosis tubular. Suele ser reversible. Factores de riesgo:  - Duración prolongada del tratamiento: es raro que ocurra antes del 5º-7º día. - Edad avanzada. - Comorbilidad. - Disminución del volumen intravascular, ya que aumenta la concentración. - Uso concomitante de otros nefróticos. - Concentraciones plasmáticas elevadas. - Tipo de aminoglucósido. - Intervalo de administración: mayor nefrotoxicidad con intervalos cortos de administración. Estrategias para minimizar la nefro y ototoxicidad de los AMG: - Selección del AMG menos tóxico, cuando sea posible: nefrotoxicidad de gentamicina > tobramicina > amikacina > estreptomicina. - Corrección de hipopotasemia e hipomagnesemia previo a la administración del aminoglucósido. - Evitar el uso de AMG en pacientes con disminución del volumen intravascular. - Limitar la duración del tratamiento a 7-10 días. - Minimizar el uso concomitante de otros nefrotóxicos. - Utilización de un régimen consolidado (dosis elevada única diaria) cuando sea posible. - Monitorización de niveles plasmáticos y de la evolución de la función renal/síntomas auditivos y vestibulares. Otros efectos adversos: - Bloqueo neuromuscular (placa motriz): raro pero grave. La mayoría de los pacientes afectados tienen patología predisponente o uso concomitante de otras drogas que boquean la transmisión neuromuscular. Por esta razón los AMG están contraindicados en Miastenia Gravis  Bloqueantes de canales de ca, hipomagnesemia e hipocalcemia (aumentan el riesgo). - Sobreinfecciones - Pseudosepsis: gentamicina (hipotensión, taquicardia, fiebre). Este cuadro aislado nos indicaría que hay infección; sin embargo, en este caso no la hay, es una reacción ligada a la gentamicina. - Síndrome gastrointestinal. - Hipersensibilidad: erupciones, eosinofilia, fiebre, dermatitis, estomatitis, choque anafiláctico. 4. OXOZOLIDINODAS Tienen el mismo mecanismo que los fármacos anteriores, se está trabajando sobre el complejo de iniciación. Las más representativa es el linezolid. LINEZOLID - Inhibición del complejo de iniciación de la síntesis proteica: mecanismo similar, pero no es tan selectivo como lo eran los aminoglucósidos. - Efecto bacteriostático al actuar sobre el ribosoma, pero también puede ser bactericida a determinadas concentraciones y dependiendo de la CIM del microorganismo. - Activo frente: G+ aerobios (enterococos, estafilococos, estreptococos) y algunos anaerobios. No activo frente enterobacterias, y poco para Moraxella y H. influenzae. - Indicación: microorganismos grampositivos resistentes a otros fármacos, junto con las cefalosporinas de 5ª generación y la vancomicina. - Administración: niveles IV=VO  se consiguen buenos niveles si administramos de forma parenteral (IV) o bien si lo administramos por vía oral; no son iguales, pero los niveles conseguidos en ambos casos son buenos y se consiguen de forma rápida. - Metabolización: 65% de la dosis sufre metabolización oxidativa no microsomal, dando lugar a dos metabolitos inactivos, mientras que el resto se elimina por vía renal inalterado. - Efectos adversos: diarrea, náuseas, cefalea persistente, mielosupresión reversible (anemia, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia). TEDIZOLID Se trata de un profármaco (fosfato de tedizolid  tedizolid. Se une a la subunidad del ribosoma bacteriano 50S, y presenta efecto bacteriostático frente a enterococos, estafilococos y estreptococos. Tiene una buena absorción, la concentración máxima se consigue a las 3 horas. UPP: 70-90%. Alto volumen de distribución, y la penetración tisular es similar a la concentración plasmática de fármaco libre. En el metabolismo no se forma ningún metabolito significativo, y se elimina por heces (82%) y orina (18%). En caso de insuficiencia renal puede ser alternativa de tratamiento. 5. TETRACICLINAS Las tetraciclinas son inhibidores de la fijación del aminoacil-ARNt al ribosoma (mecanismo de llevar los aa para seguir produciendo la elongación de la cadena), la diana sigue siendo la misma. Tienen un espectro de acción muchísimo más amplio que todos los fármacos vistos hasta ahora. Penetran en el citoplasma bacteriano por un proceso dependiente de energía, y llegan al espacio citoplasmático y migran hacia el ribosoma, el cual va a ser su diana farmacológica. Se unen de forma reversible a la subunidad 30S del ribosoma (proteínas S7, S14, S19), bloqueando el acceso de los complejos aminoacil-ARN-t al unirse a ellos, e impidiendo la continuación de la síntesis proteica (aunque esta ya está iniciada, pues no actúan sobre el complejo de acción). También pueden unirse (aunque menos selectivamente) a los ribosomas 80S de las células humanas y efectuar la misma acción; sin embargo, carecen de los medios de transporte específicos de la membrana bacteriana. De aquí salen algunas de las reacciones adversas que producen estos fármacos. CLASIFICACIÓN Dependiendo del origen: - Primera generación: origen natural; son tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, metaciclina. Son las más antiguas, las que más efectos adversos producen y las que más problemas dan a la hora de administración, biodisponibilidad, etc. - Segunda generación: semisintéticas, menos problemas en cuanto a interacciones con fármacos y alimentos, y tienen mejor biodisponibilidad; son minociclina y doxiciclina. - Tercera generación: sintéticas; son glicilciclinas (tigeciclina) y aminometilciclinas. CARACTERÍSTICAS Acción: a cc normales tienen acción bacteriostática ante: G+ y G-, aerobios y anaerobios, cólera, brucelosis, sífilis y gonorrea. A concentraciones altas tienen efecto bactericida así como acción protozoaria. Son poco activos frente a hongos. Sí son efectivas ante Mycoplasmas, Chlamydias y Rickettsias. Resistencias: dentro de los 4 mecanismos de resistencia, en este grupo actúan dos - Bombas de expulsión: es el mecanismo más importante. - Cambios en la diana farmacológica: cambios en la estructura del ribosoma para que no haya afinidad. Encontramos resistencia cruzada: si se administra tetraciclina y no se obtienen buenos resultados de efectividad del fármaco, no se utilizará doxiciclina, ya que no habrá efectividad tampoco. Vías de administración: las tetraciclinas, además de espectro muy amplio - Vía oral (vía de elección): se consiguen unas concentraciones muy altas que no van a diferir de una administración parenteral de esta tetraciclina. El problema se produce con las más antiguas, porque puede haber interacciones a nivel de la vía de entrada con alimentos y cationes divalentes (se unen a la estructura y la alteran). Esta administración varía según la infección.  - Vía parenteral: es una vía adecuada, aunque no mejora resultados. La IM produce irritación. Doxiciclina + suero salino normal o agua estéril. - Vía tópica: infecciones a nivel de piel o preparados oftálmicos, en forma de pomada o colirio. Tetraciclina y oxitetraciclina en clorhidrato. Estos fármacos son dependientes de concentración (AUC/CMI), y en este caso nos vamos a multidosis, puesto que actúan en modo de área bajo la curva/CMI. Absorción: - La absorción es muy adecuada y los mayores niveles de absorción se producen a nivel del duodeno (parte final) y estómago. - Va a ser mayor en ayunas. - Se produce quelación por cationes divalentes. - Porcentajes de absorción:  30% clortetraciclina, por lo que hay menos biodisponibilidad.  95% doxiciclina y minociclina (no interacciona con alimentos).  60-80% oxitetraciclina, metaciclina y demeclociclina. Distribución: (siempre que hablamos de que su distribución llega hasta “x” zona, nos referimos a que se encuentra ahí a niveles terapéuticos) - Tejidos y secreciones:  Líquido prostático, cefalorraquídeo y orina.  Lágrimas y saliva: minociclina (meningococo).  Placenta (circulación fetal y líquido amniótico), por lo que no se deberían administrar en gestantes.  Médula ósea. - Depósitos:  Células reticuloendoteliales hepáticas, origen de las insuficiencias de tipo hepático con administración muy grande de tetraciclinas.  Bazo.  Estructuras óseas (hueso y esmalte): en adulto no ocurre nada, ni en hueso ni en estructura dentaria; sin embargo, en niños sí  en hueso no pasa nada, en estructura dentaria no hay remodelación de los dientes, por lo que el depósito no va a tener movilidad, y dará origen a coloraciones grisáceo-amarillento y una alteración de la estructura (menor resistencia). Por ello, no se recomienda administrar tetraciclinas a niños