Inhibidores de la fase plasmática de la coagulación PDF

Inhibidores de la fase plasmática de la coagulación: anticoagulantes. A nivel del territorio venoso, la aparición de trombosis coincide con un estasis sanguíneo, la sangre tiene mayor dificultad para realizar esa vuelta al corazón derecho. En estas situaciones disponemos de dos tipos de anticoagula...

Inhibidores de la fase plasmática de la coagulación: anticoagulantes. A nivel del territorio venoso, la aparición de trombosis coincide con un estasis sanguíneo, la sangre tiene mayor dificultad para realizar esa vuelta al corazón derecho. En estas situaciones disponemos de dos tipos de anticoagulantes: anticoagulantes de acción directa y anticoagulantes de acción indirecta. La cascada de la coagulación se inicia principalmente cuando hay un estímulo que parte del endotelio (factor activador de coagulación tisular dependiente del endotelio) se inicia la cascada de coagulación que lleva a la formación de un trombo venoso. Si detectamos la presencia de trombosis deberíamos intentar evitar que se formara el trombo (prevención) o intentar que ese trombo al menos no siga aumentando (tratamiento). Ejemplo: un paciente hospitalizado o un deportista con una lesión y que deben estar inmovilizados. Hay un problema local, la inflamación del miembro y otro problema íntimamente relacionado con la posible aparición del trombo. Cuando queremos abordar el tema de la coagulación podemos utilizar fármacos que actúen frente a la trombina o el factor X activado de la coagulación. Fármacos que actúan a nivel de la antitrombina o fármacos que pueden actuar directamente sobre el factor X de la coagulación. Estos fármacos presentan una acción directa. Por otro lado, tenemos fármacos que presentan una acción indirecta, principalmente heparina → actúan justo a través de la antitrombina, en función de la cadena de heparina (sucesión de sacáridos que pueden tener una cadena muy larga → heparina sódica o cálcica. Mediante ingeniería genética se puede ir recortando esa cadena porque realmente hay un grupo de 5 sacáridos que es el que presenta mayor actividad. Heparinas no fraccionadas (sódica) y heparinas fraccionadas (de bajo peso molecular)). Son uno de los grupos más utilizados a nivel hospitalario (vía subcutánea la heparina fraccionada, e intravenosa la no fraccionada sódica). Así nos hacemos cargo de la administración. Como muchas veces esta necesidad de tratamiento se prolonga, en estos casos tenemos que enseñarle al paciente a que se autoadministre la heparina o algún familiar si el paciente es un poco aprensivo. Otros fármacos indirectos serían los anticoagulantes orales. Sintrón, Acenocumarol (inhibe un paso enzimático para la formación de la vitamina k en su estado activo). Cuando hablamos de prevenir un tromboembolismo, sobre todo, en pacientes con una prótesis valvular, el fármaco que tiene indicación aprobada es el acenocumarol y por tanto tenemos que usarlo salvo contraindicación o alto riesgo de sangrado. Cuando administramos acenocumarol, buscamos incluso que haya evidencia de que el paciente sencillamente cepillándose los dientes tenga algún sangrado porque si no está adecuadamente coagulado hay alto riesgo de que tenga un tromboembolismo. Hay medicamentos como acenocumarol que tienen dianas muy concretas. Como han aparecido algunos anticoagulantes nuevos con menos riesgo de hemorragia usamos estos → anticoagulantes directos. Paciente con disminución de la movilidad → indirecto (heparina de bajo peso molecular). Parece que sería una de las mejores opciones para prevención y tratamiento. También un embolismo pulmonar (dosis más altas de heparina). Sustancias que regulan la cascada: proteína C y la antitrombina III. La trombina y el factor X son puntos clave para actuar farmacológicamente. 1.- Inhibidores directos de la trombina (última parte de la coagulacion) o del factor Xa. Oral. Anti-Xa. Rivaroxaban y apixaban. Anti-IIa. Dabigatran, hirudina, bivalirudina, megalatran, ximelagatran y argatrobán. Los metaboliza el CYP y los expulsa la glicoproteína P. Posibles interacciones. Indicaciones: - Prevención de la tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una artroplastia de rodilla o de cadera programadas. - Prevención de la TVP y la EP recidivantes. - Prevención de la embolia sistémica o cerebral en pacientes con fibrilación auricular no valvular. 2.- Inhibidores indirectos de la trombina: Heparinas. A menor es la cadena, menor es el riesgo de sangrado, por eso se usa la de bajo peso molecular. Enoxaparina. Bemiparina. Fondaparinux. La antitrombina, que fisiológicamente regula la coagulación, se encarga de la trombina y del factor X. Estos fármacos activan a la antitrombina, que de forma indirecta va a encargarse del factor X y de la trombina. En eso se va a diferenciar la fraccionada de la no fraccionada. La no fraccionada, a través de la antitrombina es capaz de bloquear la trombina y al factor X, sin embargo, la heparina de BPM principalmente lo que está haciendo es que a través de ese estímulo de la antitrombina está bloqueando de forma indirecta al factor X, pero no la trombina. Administración vía parenteral subcutánea y la heparina sódica también intravenosa (paciente con IAM, porque la agregación plaquetaria estimula la coagulación). RAM heparinas: - Hemorragia. - Trombocitopenia. - Osteoporosis. - Necrosis dérmica. Control del tratamiento con HNF: TPTA. Indicaciones: - Prevención y tratamiento TVP/EP: quirúrgicas y no quirúrgicas. - Profilaxis en SCA sometidos a revascularización. - Diálisis. - CID. 3.- Inhibidores de la síntesis de factores: anticoagulantes orales. Los factores II, VII, IX y X necesitan vitamina K. Hay una alteración en la reducción de la vitamina K para buscar una forma activa. El acenocumarol actúa como un falso sustrato, esa enzima se entretiene en algo que se parece mucho a la vitamina K, pero no lo es, por tanto, la enzima no actúa frente a la vitamina K. RAM: - Hemorragias. Hay que realizar controles de forma periódica para saber si hay que reducir o aumentar la dosis. Cada patología tiene un INR adecuado. En una coagulopatía el INR tiene que estar lo más alto posible, pero a partir de 4 el paciente se desangra. Evaluación mediante TP (tiempo de protrombina) o INR. EL rango depende de la patología. El INR normal es 1. - Hipersensibilidad. - Diarrea. - Alopecia. - Teratogenia (Warfarina sódica). Sintrón, acenocumarol se ven muy influenciados por otros medicamentos y alimentos (interacciones) → Alimentos ricos en vitamina K. Indicaciones: - Prevención/recurrencia TVP/Embolismo (Pulmonar, sistémico). - Prevención embolia en fibrilación auricular. - Prevención embolias en valvuloplastias. - SCA. Estimulantes de la fibrinolisis: Trombolíticos. Cuando hay un SCA, romper el trombo, de manera que vuelva a haber perfusión en el tejido cardíaco. La plasmina es una enzima que va a destruir la fibrina (destruye el trombo). Hay factores que van a activar el plasminógeno para que pase a plasmina. Esos factores activadores del plasminógeno se ponen en funcionamiento en presencia de fibrina, si no hay un trombo, no hay porque destruirlo. Hay un factor tisular producido en el endotelio que va a activar al plasminógeno y va a condicionar la aparición de plasmina. - Alteplasa (rtPA-> reingeniería genética). Es los mismo que fabrica el endotelio (tPA). Lo administro de forma exógena. Terapia recombinante, por eso lleva la r. Indicación: dependiendo de la situación, intentar una fibrinolisis puede ayudar en un cuadro de ACV o SCA. Esta actuación sirve entre 2-4 horas, luego ya no sirve. RAM: - Hemorragia. De todos son los que más riesgo de hemorragia aportan. - Reacción alérgica. Indicaciones: - SCA: 2-6 h. - TVP/EP. - EAP. - Ictus cerebral: 3h. Fármacos normolipemiantes o hipolipemiantes. El colesterol es tan importante que también hay una síntesis interna. El colesterol se va a vehiculizar a través de lipoproteínas que pueden ser de baja densidad (VLDL/LDL) o de alta densidad (HDL). Las LDL llevan el colesterol a los tejidos, entre ellos las arterias. Las HDL lo llevan de vuelta al hígado, donde puede usarse para la síntesis de sales biliares, etc. Enzimas detrás de la síntesis del colesterol (Acetil-CoA). Todas estas son dianas de los fármacos que vamos a explicar a continuación. Las estatinas son los fármacos hipolipemiantes más empleados. Las sales biliares eran útiles para emulsionar grasas (absorción). Hay a nivel de receptores periféricos sitios donde podemos actuar. Si hay un exceso de colesterol que esta conducido por la lipoproteína, los radicales libres del oxígeno la oxidan (al LDL)→ punto de partida de la inflamación del endotelio y que se forme una placa de ateroma. Se empiezan a reclutar más lipoproteínas, en un momento la placa hace que se expongan fibras de colágeno, se activan las plaquetas y se va formando el trombo. Las estatinas y otro medicamento muy novedoso actúan sobre diferentes enzimas que están en la cascada de la síntesis de colesterol. Existen dianas en la síntesis del colesterol que pueden ser intervenidas por diferentes fármacos. 1.- Disminuyendo absorción intestinal: Resinas de intercambio iónico. Secuestran sales biliares conjuntamente con los triglicéridos, hay un incremento de la excreción por heces de esas grasas que se estaban empezando a absorber. Es poco eficaz. RAM: - Estreñimiento. - Dolor abdominal, flatulencias. - Interacción con absorción de Ca++, Vit D y K.  Ezetimiba. Bloquea el transportador (NPC), por tanto, no se incorpora el colesterol desde la luz intestinal hacia el interior del enterocito. Eficaz pero siempre asociado a estatinas. RAM: - Aumento de las transaminasas. Riesgo de toxicidad hepática. - Reacciones GI. - Cefalea. 2.- Modificando metabolismo de lípidos. Hipolipemiantes. 3.- Inhibiendo síntesis COL: Estatinas. Atorvastatina. La más empleada. Administración oral. Tienen metabolización hepática y puede haber interacción con otros fármacos. Inhibe una de las enzimas que participa en la síntesis de colesterol. RAM (son dosis-dependiente, aparecen cuando damos la dosis máxima): Disfunción hepática. Hepatotoxicidad: aumentan las transaminasas. Cuando las transaminasas se elevan x3 hay que retirarla-> toxicidad hepática. Miopatía/ alteraciones musculares. Vamos a ir asociando las estatinas a otros fármacos para no usar la dosis máxima. Para eso lo asociamos con Ezetimiba. Ácido bempedoico: administración oral, también asociado a estatinas, con las dosis más bajas posibles para ambos. RAM similar a estatinas. También inhibe la enzima que interviene en la síntesis del colesterol. La suma de los efectos nos posibilita alcanza el objetivo terapéutico. Anticuerpos (evolocumab) y fármacos que utilizan tecnología ARN (Inclisirán). Evolocumab, anticuerpo monoclonal anti-PCSK9, se une a la proteína y la inactiva, por lo que no se destruye el receptor para LDL a nivel hepático (no queremos que se destruya, porque así quita la LDL de la circulación, necesito que el receptor este activo inutilizando esa proteína). El anticuerpo la atrapa. Inclisirán. Inhibe la expresión génica de PCSK9 en células hepáticas. Son fármacos para cuando no hemos conseguido el objetivo terapéutico. Administración parenteral (subcutánea). Los anticuerpos se deben administrar con algo más de frecuencia (2-4 semanas), mientras que inclisirán se administra cada 6 meses. RAM ac monoclonales: - Reacciones locales en el lugar de inyección. - Cuadro pseudogripal. RAM inclisirán: - Dolor articular y muscular. - Reacciones locales en el lugar de inyección. 4.- Aumentando degradación de TGC. También disminuyen un poco el colesterol. Fibratos. No se puede asociar a estatinas, sobre todo si estas van a dosis altas. Potencian los efectos de toxicidad hepática de las estatinas. - Gemfibrozilo. Actúan a través de los PPAR alfa, que son receptores de peroxisomas activados. Actúan sobre ellos y esta activación de esos receptores produce aumento de la beta oxidación lipídica = quemar grasa. Aumentan la expresión de LPL (lipoproteinlipasa→rompe TGC). Los niveles de TGC se reducen. Actúan sobre el receptor de HDL hepático y favorece la expresión de rLDL, por tanto, reducen discretamente el colesterol. RAM: - Mialgias, calambres (potencia estatinas). - Hepatotoxicidad (potencia estatinas). - Leucopenia. - Dispepsia, diarrea. Ácidos grasos poliinsaturados (omega 3). - EPA (acido eicosapentaenoico). - DHA (ácido docosahexanoico). - Isocapento de etilo = EPA (forma de aportar EPA que no sea destruida en el proceso de absorción intestinal). EPA/DHA. Mismo mecanismo de acción. Interfiere en la formación de TG actuando sobre esa enzima que va a unir glicerol con los AG, y por otro lado interacciona con la LDL. RAM: - Diarrea. - Hipotensión. - Hemorragias (predisposición +- otros fármacos). Pescado azul, frutos secos (consumido con moderación) = omega 3. 5.- Inhibiendo síntesis de TGC: Nicotinatos. No se utilizan mucho. Durante el embarazo solo heparina de BPM. Las estatinas y los fibratos no podemos utilizarlos, son categoría C. Farmacología de la DM. Dieta y ejercicio es lo primero. En segundo lugar, insulinas para los diabéticos tipo 1, aunque también podemos usarlo en tipo 2 que no se controlan e hipoglucemiantes orales en tipo 2, aunque también podemos usarlos en los de tipo 1. La educación diabetología es tan importante o más que el tratamiento farmacológico. Célula beta. A más glucosa haya en el medio a nivel sanguíneo, va a responder fabricando insulina. El receptor GLP-1, es muy importante porque las integrinas que se van a fabricar a nivel intestinal (péptido parecido a glucagón) van a favorecer la liberación de insulina. La alfa glicosilasa rompe a los disacáridos a monosacáridos, si la bloqueamos, se pueden eliminar más fácilmente. El GLP-1 incrementa la liberación de insulina y disminuye la síntesis de glucagón en la célula alfa pancreática. Diabetes tipo 2-> la célula no incorpora la glucosa, no funciona el receptor GLUT 2. Sin insulina la célula no capta glucosa. Inhibidores del transportador SGLT-2 de glucosa a nivel renal (reincorpora la glucosa). Si bloqueo el transportador se orinará más glucosa. Insulina. Son humanizadas, la misma que se forma en el páncreas o análogos, lo más parecidas. - Insulinas de acción rápida. Sc. Insulina humana (fabricada por bacterias, terapia recombinante). Duración del efecto 30 minutos.  Regular. La única que se puede usar por vía iv. También vía sc. Análogos. Lispro, aspart, glulisina. Vía sc. - Insulina de acción intermedia. Vía sc. Combinaciones con insulina rápida → añadimos protamina (NPH: insulina protamina neutra de Hagedorn). Poco a poco se va liberando, se mantienen niveles estables a lo largo del día. Insulina humana que se le añade protamina. - Insulina de acción intermedia. Sc. Análogos. En algunos casos se puede administrar una vez al día. Después de cada comida hay un pico posprandial que requiere que se administre insulina. Glargina. Detemir. Degludec. La insulina mantiene la glucosa dentro de la célula, así pueden nutrirse. Indicaciones. - DM tipo 1. - DM tipo 2. Cuando no hay un adecuado control glucémico. No se puede utilizar en el embarazo ningún otro hipoglucemiante que no sea insulina. Hipoglucemia → aumento FC, alteración de la conciencia. Se trata con azúcar o con glucagón y si esta inconsciente hay que recurrir a la administración intravenosa de glucosa. Hay que diferenciar dos situaciones en las que va a haber una hipoglucemia matutina. - Efecto alba. El paciente se ha puesto la insulina de noche. A partir de las 3 de la mañana empiezan a aparecer hormonas que favorecen la liberación de sustancias como el cortisol que van a aumenta la glucosa circulante. Esto es una situación fisiológica. Al acercarse la hora de despertarse se van liberando hormonas que pueden ocasionar una hiperglucemia.  - Efecto Somogyi. Acontece esa reducción (30. - Inhibidores de DDP-4 (enzima dipeptilpeptidasa que destruye GLP-1). Cuando administramos sitagliptina, mantenemos los niveles fisiológicos de GLP-1, no tiene un efecto tan marcado sobre la reducción de peso. En muchas ocasiones se asocian a la insulina (diabetes tipo 1). Hay medicamentos que ya los combinan. 3.- Incrementadores de la excreción renal de glucosa: dapagliflozina. Bloquea a ese transportador, se incrementa la excreción urinaria de glucosa. Reduce el RCV, reduciendo la tasa de mortalidad. RAM: infecciones del tracto urogenital porque hay bacterias que les encanta crecer en presencia de glucosa. 4.- Incrementadores liberación de insulina. La segunda elección en el tratamiento. Sulfonilureas. Actúan como secretagogos. Exprimen la célula del páncreas, incrementan la liberación de insulina de forma aguda. Elevado riesgo de hipoglucemia y resistente al tratamiento (no le hace efecto el azúcar, hay que atenderlo a nivel de un centro asistencial → suero glucosado). Se administran por vía subcutánea los análogos de GLP-1 y la insulina.