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ANTIBIÓTICOS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PARED BACTERIANA DEFINICIÓN DE ANTIMICROBIANOS Los antimicrobianos son sustancias descubiertas inicialmente procedentes de microorganismos y que presentan la capacidad de impedir la proliferación de los gérmenes o, directamente, de matarlos...

ANTIBIÓTICOS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PARED BACTERIANA DEFINICIÓN DE ANTIMICROBIANOS Los antimicrobianos son sustancias descubiertas inicialmente procedentes de microorganismos y que presentan la capacidad de impedir la proliferación de los gérmenes o, directamente, de matarlos (es decir, son bacteriostáticos o bactericidas, respectivamente). Los antimicrobianos deben tener toxicidad selectiva frente a los gérmenes, pero no para la persona a la que se administren. Los antibióticos se emplean en caso de procesos infecciosos. Es importante que los antimicrobianos tengan una toxicidad superselectiva, esto quiere decir que cuando nos tomamos un antibiótico, nos lo tomamos porque tenemos alguna infección bacteriana y requiere de la toma de un antibiótico para que mate a los gérmenes. Es importante que el antibiótico sólo mate al germen y no a nosotros. Es decir, que sea dañino para el microorganismo frente al que está dirigido, pero no para el huésped. CRITERIOS DE SELCCIÓN DE UN ANTIMICROBIANO - Actividad preferente. La administración de antimicrobianos por cualquier vía debe permitir que se alcance su concentración mínima inhibitoria plasmática en el paciente en que se administra. Deben individualizarse los tratamientos con antibióticos para cada paciente en base a sus características, bien modificando la formulación, el tipo de antibiótico o la posología. - Farmacocinética: abs, metab, excreción. - La absorción es un paso muy importante dentro de los antimicrobianos. Todos los fármacos para poder producir su efecto terapéutico tienen que alcanzar una concentración concreta en el lugar donde tengan que actuar, y los antibióticos con más razón, si no alcanzan una concentración mínima inhibitoria en el crecimiento del germen no van a actuar. Se tiene que absorber el fármaco en la cantidad necesaria para que alcance la concentración terapéutica. Si el fármaco no se absorbe vía oral no se puede mandar vía oral, como alternativa podría ser i.m. - Si además el paciente es insuficiente renal, tiene que pensar en mandarle un fármaco que no dependa exclusivamente de la función renal para eliminarlo. - Si es un insuficiente hepático, no se puede recetar un antibiótico que necesite del hígado para poder metabolizarse, sino que se deberá mandar otro que no se metabolice y se elimina intacto. - Vía de administración. Un médico debe pensar cómo se absorbe, se metaboliza o se excreta el antibiótico. Hay que tener en cuenta el tipo de paciente, si es una persona mayor y el antibiótico es una amoxicilina en forma de comprimidos, puede tener problemas para deglutir así que debería cambiar a otro antibiótico. - Efectos adversos (hipersensibilidad). Cuando vamos al médico nos pregunta si presentamos algún tipo de alergia, esto es porque si tenemos alergia a algo los siguientes contactos son mucho más peligrosos. Si está establecida una alergia concreta, el médico debe buscar una alternativa terapéutica para no potenciar esa respuesta inmunológica. Hay que tener en cuenta la hipersensibilidad al tratamiento que se nos administre. - Contraindicaciones: Administración individualizada. En función del tipo de paciente se le tiene que dar un antibiótico concreto. Hay antibióticos que son muy bien tolerados por casi toda la población, por tanto el médico los prescribe con mucha frecuencia, por ej. los b-lactámicos (penicilinas), que se suelen prescribir en un 80% de las infecciones bacterianas. En determinadas ocasiones pueden aparecer efectos adversos característicos. - Factores propios del huésped: como la edad o el embarazo. Los antibióticos pueden reducir el crecimiento de los gérmenes, detenerlo o matarlo. - Sistema inmunitario: Bactericidas. En función del tipo de paciente que necesite un antimicrobiano, si el paciente tiene el sistema inmune adecuado se puede administrar un antibiótico que detenga el crecimiento de estos gérmenes porque nuestro sistema inmunológico puede ayudar a matarlos. Si la persona es algo inmunodeprimida, se le prescriben antibióticos que destruyen estos gérmenes porque no podemos contar conla ayuda del sistema inmunológico. Normalmente se manda un solo antimicrobiano, pero en función del tipo de bacteria, magnitud de la infección y del tipo de persona, se puede requerir la asociación entre varios antimicrobianos (por ejemplo: bactericida + bacteriostático). Jamás podemos administrar un antibiótico sin prescripción médica.  RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS, SEGÚN LA OMS (31 de julio de 2020) La resistencia a los antibióticos es hoy una de las mayores amenazas para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo. La resistencia puede afectar a cualquier persona, sea cual sea su edad o el país en el que viva. Es un fenómeno natural, aunque el uso indebido de estos fármacos en el ser humano y los animales está acelerando el proceso. Cada vez es mayor el número de infecciones (por ejemplo, neumonía, tuberculosis, gonorrea y salmonelosis) cuyo tratamiento se vuelve más difícil debido a la pérdida de eficacia de los antibióticos. La resistencia a los antibióticos prolonga las estancias hospitalarias, incrementa los costos médicos y aumenta la mortalidad. PLAN DE ACCIÓN MUNDIAL SOBRE LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS PRAN (2014-2018), (2019-2021), (2022-2024). Estrategia One Health que coordina la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), junto con el Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación - A raíz de la resistencia a los antibióticos, y la muerte de gente por infecciones que eran fácilmente atacables por antibióticos, se creó el Plan Nacional de Resistencia a los Antibióticos, por el cual lo que se trata es hacer lucha continua e insistir en sanidad a promover el uso racional de medicamentos y por ello se prohibió la venta de antibióticos sin prescripción médica. - Reducir el riesgo de selección y diseminación de resistencia a los antibióticos, reducir el impacto sobre la salud de las personas y los animales y preservar la eficacia de los antibióticos existentes. Objetivos:  Objetivo 1: Mejorar el conocimiento de la resistencia a los antimicrobianos a través de una comunicación, educación y formación efectivas, y la concienciación al respecto.  Objetivo 2: Reforzar los conocimientos y la base científica a través de la vigilancia y la investigación  Objetivo 3: Reducir la incidencia de las infecciones con medidas eficaces de saneamiento, higiene y prevención de la infección  Objetivo 4: Utilizar de forma óptima los medicamentos antimicrobianos en la salud humana y animal  Objetivo 5: Aumentar la inversión en nuevos medicamentos, medios de diagnóstico, vacunas y otras intervenciones Líneas estratégicas incluye el PRAN Para alcanzar su objetivo, el PRAN propone una estrategia One HealthKit bajo seis líneas de acción comunes para la salud humana, la sanidad animal y medioambiente: - Vigilancia del consumo y resistencia a los antibióticos - Controlar las resistencias bacterianas - Identificar e impulsar medidas alternativas y/o complementarias de prevención y tratamiento - Definir las prioridades en materia de investigación - Formación e información a los profesionales sanitarios - Comunicación y sensibilización de la población en su conjunto y de subgrupos de población España mantiene el pulso frente a la pandemia silenciosa - Entre 2014 y 2020 el consumo nacional de antibióticos bajó un 32,4 % en salud humana y un 56,7 % en sanidad animal - España figura como el 6º país con mayor reducción de consumo de antibióticos en salud humana entre los 25 países con datos reportados, desde que comenzó el PRAN en 2014 hasta 2020. - Alrededor de 4.000 personas mueren cada año en España como consecuencia de infecciones provocadas por bacterias resistentes, el cuádruple de muertes que las causadas por accidentes de tráfico. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIBACTERIANOS Enprimer lugar estudiaremos los antibióticos que van a atacar a la pared celular de los microorganismos, luego los que atacan a la membrana plasmática, aquellos antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas, luego los que afectan la síntesis de ADN y finalmente los que inhiben la síntesis de ácido fólico. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED Dentro de este grupo, los antibióticos más prescritos son los beta- lactámicos. Los β-lactámicos se llaman así porque tienen en su estructura un anillo β-lactámico, que está formado por 4 miembros, un nitrógeno y un carbonilo. Este anillo betalactámico va a ser común en los antibióticos de este grupo, donde se encuentran incluidas la penicilina, cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas. El hecho de tener el anillo betalactámico le confiere unas características comunes, entre ellas, mismo mecanismo de acción, la inhibición de la síntesis de la pared que va a estar relacionado con el anillo betalactámico, y luego una segunda característica muy importante respecto a los antibióticos betalactámicos es la hipersensibilidad, que viene determinada por el anillo betalactámico. Por tanto, una persona que en algún momento se haya tomado amoxicilina (betalactámico, en concreto penicilina) y haya demostrado alergia a esta penicilina, no debería tomar máspenicilinas y debería llevar una chapita que informe de que esta persona es hipersensible a las penicilinas porque son los antibióticos más utilizados en los hospitales tras accidentes, procesos infecciosos, etc. Si la persona es hipersensible no puede tomar ningún antibiótico betalactámico, que tenga el anillo betalactámico. La hipersensibilidad tras el primer contacto es suave (aparición de ronchas), pero en segundos contactos puede llegar a producir un shock anafiláctico. Ante el primer contacto que ir rápido a urgencias, se da un corticoides para reducir la respuesta alérgica, y se le deriva al médico de cabecera para cambiar el antibiótico. Lo ideal es que el farmacéuticotambién le pregunté a la persona si es alérgico a los antibióticos. PENICILINAS Muchos de los antibióticos que se utilizan actualmente se han obtenido de manera casual y espontánea. De hecho, para la obtención de los medicamentos se habla de la serendipia (casualidad a la hora de descubrir algo con actividadterapéutica). Las penicilinas fueron descubiertas en 1928 por Alexander Fleming en el hospital St. Mary, en Londres. Se encontraba trabajando con estafilococos en placas de Petri y una de ellas se contaminó accidentalmente con un hongo (Penicillium). Apreció que alrededor de donde crecía el hongo las bacterias no lo hacían, por lo que sospechó que debía de haber alguna relación. Aisló, entonces, el hongo y demostró que este producía una sustancia con actividadantibacteriana, a la que denominó penicilina. Publicó un informe en 1928 y no le hicieron caso.  Sin embargo, en el año1934, otro investigador de manera casual con un colorante vio que un colorante que utilizaba en unos animales de experimentación en los ratones, impedía el crecimiento de hongos. A partir de este colorante aisló una sustancia con propiedades antimicrobianas. Posteriormente, en 1940, Florey y Chain aislaron la penicilina y demostraron sus efectos antibacterianos. Más tarde, en 1941, se llevaron a cabo estudios clínicos en infecciones estafilocócicas y estreptocócicas, obteniendo resultados favorables y, ya en 1945, se otorgó el Premio Nobel a los tres mencionados investigadores por sus descubrimientos. Las penicilinas fueron los fármacos pioneros en la reducción drástica de la mortalidad en humanos debida a procesos infecciosos. A partir de entonces, se comenzaron a sintetizar otras moléculas, se empezó a buscar en otros hongos otros compuestos con actividad antimicrobiana, y a partir de otros gérmenes como Streptococcus, sehan sintetizado muchísimos antibióticos. Hoy en día, los betalactámicos son de los fármacos más prescritos para combatir infecciones. No obstante, también son propensas a producir reacciones de hipersensibilidad. ESTRUCTURA QUÍMICA BETALACTÁMICOS Todas las penicilinas van a ser de carácter ácido. La base de su estructura, así como su actividad, radica en el anillo β- lactámico. Este presenta un núcleo básico de ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), estando este compuesto por un anillo tiazolidínico (A) (5 miembros) y un anillo β- lactámico (B) (4 miembros). Los sustituyentes en este anillo (pese a haber una serie de ellos que no pueden modificarse para poder mantener la actividad), principalmente en posición 6, son los responsables de conferir a las diferentes penicilinas las diferentes propiedades antibacterianas y farmacológicas. La primera penicilina que se descubrió se vio que tenía el anillo beta-lactámico unido al anillo tiazolidínico y empezaron a hacer variaciones estructurales y vieron que donde más podían “jugar” con las estructuras era en el grupo amino unido al C6 (anillo b lactámico), se hacían modificaciones estructurales y se obtenía actividad terapéutica solo en aquellos que liberaban siempre en el organismo la estructura de ácido 6 aminopenicilánico, estructura base que da carácter terapéutico y antimicrobiano a las penicilinas. Debido a la citada estructura, las penicilinas pueden ser atacadas por determinadas enzimas. Por un lado, las amidasas, enzimas propias que no evitan que ejerzan su efecto al no verse modificado el núcleo de 6-APA. De la misma manera que no evitan su actividad, tampoco evitan la aparición de reacciones de hipersensibilidad, al ser el propio 6-APA el responsable de su aparición. Estas enzimas rompen la unión del grupo amino con el carbonilo. No obstante, por otro lado, pueden ser atacadas por enzimas β-lactamasas, las cuales sí abren el anillo β- lactámico, rompiendo el núcleo de 6-APA y anulando la actividad de estas moléculas. Este mecanismo de resistencia se obtiene por destrucción del antibiótico antes de que produzca su actividad terapéutica. Los microorganismos descubrieron queel anillo betalactámico era importante para la actividad terapéutica, y crearon unas enzimas que se encargaban de destruir ese anillo. De esta manera, las personas que tomaban el antibiótico betalactámico, y cuyos gérmenes habían adquirido resistencia y con ello la formación de enzimas (penicilinasas o beta-lactamasas) capaces de romper el anillo betalactámico, no responden al tratamiento y la infección no mejoraba. Los gérmenes más productores betalactamasas, es decir, los más resistentes a los antibióticos betalactámicos son los staphylococcus que son capaces de producir más de 50 tipos de betalactamasas.  Los investigadores cuando observaron que las bacterias eran capaces de destruir el anillo betalactámico, buscaron moléculas que protegieran la molécula, y así engañaran a la bacteria. Para ello se obtienen moléculas que tengan también ese anillo betalactámico, pero no estrictamente necesario tiene que tener actividad terapéutica, de manera que cuando la bacteria va a romper el anillo, rompe el anillo betalactámico sin actividad y queda el fármaco. Se descubrieron tres tipos de moléculas: ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. El primero en descubrirse fue el ácido clavulánico, y lo comenzaron a unir a algunas penicilinas y vieron que se mejoró muchísimo la eficacia del antibiótico porque era más difícilmente atacable por las betalactamasas (penicilinasas), porque el clavulanico captaba la enzima de la bacteria cuando iba a romper el anillo betalactámico, rompía el anillo betalactámico del ácido clavulánico, y este la mantiene captada de manera que el anillo betalactámico de la molécula de penicilina quedaba intacto. El ácido clavulánico se une principalmente a la amoxicilina. La única desventaja que se observó con estas moléculas es que no todas se podían unir a todas las penicilinas: el clavulánico se unía a la amoxicilina, el sulbactam a la ampicilina y el tazobactam a otras penicilinas. En cualquier caso, el clavulánico unido a la amoxicilina cuando viene la betalactamasa, rompe el anillo del clavulánico, pero no es capaz de romper el anillo betalactámico de la amoxicilina, por tanto se mantiene el efecto terapéutico de la penicilina. Hoy en día cuando se sospecha que la infección es producida por Staphylococcus, se manda más amoxicilina unida a ácido clavulánico la amoxicilina sola, para evitar la posible destrucción del anillo por las betalactamasas. Estas tres moléculas (clavulánico, sulbactam y tazobactam) no tienen actividad terapéutica, es decir, la actividad terapéutica de la amoxicilina-clavulánico se debe a la amoxicilina (molécula de betalactámico antibiótico); pero sí que se encargan de proteger a la penicilina para que mantenga su actividad terapéutica. MECANISMO DE ACCIÓN Los antibióticos β-lactámicos, tras su interacción con las proteínas de unión a la penicilina (PBP), actúan como falsos sustratos e inhiben la enzima transpeptidasa, impidiendo la formación de los puentes transversos que le proporcionan rigidez a la pared bacteriana. Dicha pared, está compuesta por cadenas lineales que unen N- acetilmurámico (MurNAc) y N-acetilglucosamina (GlcNAc), que son aminoazúcares unidos por los puentes cruzados que son los que dan la rigidez a la pared de la bacteria. La transpeptidasa es acilada por la penicilina, dandolugar a complejos peniciloil-enzima, en vez de unirse la enzima a los radicales D-alanina. Debido al debilitamiento de la pared, las bacterias se tornan incapaces de resistir la presión osmótica interna y la membrana citoplasmática comienza a permitir el paso de agua desde el exterior, aumentando su contenido en el citoplasma y la presión ejercida sobre la membrana. Esto produce un aumento de la permeabilidad desde el interior hacia el exterior, produciéndose una pérdida de elementos intracelulares. Asimismo, las autolisinas (enzimas bacterianas), encargadas de cortar unidades preexistentes en la pared y de permitir la unión de nuevas moléculas, pasan a participar en la destrucción activa de las bacterias. Tenemos un tetrapéptido unido a un pentapéptido de glicina (morado). El tetrapéptido de entrada es un pentapéptido que tiene al final un dipéptido de D-Alanina - D-Alanina. Se va formando poco a poco la glucosamina-murámico y se van uniendo a los trozos anteriores. La unión del trozo (tetrapéptido + pentapeptido) a la cadena en crecimiento (glucosamina-murámico) se realiza a través de una enzima, la transpeptidasa, que suelta un radical de D-Ala, se fija a la D-Ala anterior y permite la unión de la glicina a la D-ala. De manera que se mantenga siempre la formación de los trocitos que se van a unir a la cadena de crecimiento. SÍNTESIS DE PARED BACTERIANA Los dos aminoazúcares más importantes para la estructura de la pared bacteriana son MurNAc y GlcNAc, ambos se encuentran en el citoplasma de la bacteria. El N-acetilmurámico (MurNAc) en principio se encuentra con un tripéptido de D-Alanina, D-glutamina y L-lisina, se fijan a él junto energía (para que se puedan unir los fragmentos entre ellos y luego poder atravesar la membrana, se necesita energía). La energía es aportada por el uridin difosfato (UDP), por tanto, el (MurNAc) unido al UDP con un tripéptido busca dónde está el dipéptido D-Ala-D-Ala, se une a él y tenemos un pentapéptido. En ese momento ya estará preparado (con los 5 aminoácidos) para poder atravesar la membrana, porque el pentapéptido de glicina todavía está algo lejano. Para poder atravesar la membrana se necesita un transportador lipídico llamado isoprenil fosfato o bactoprenol, que va a ser capaz de fijarse al pentapéptido y ayudarlo a atravesar la membrana para entrar al interior. Para este transporte se necesita energía que se obtiene por liberación de un grupo fosfato (Pi) del UDP, pasando a UMP liberando una molécula de Pi, a través del cual se va a unir el ácido N-acetilmurámico al transportador lipídico, obteniendo MurNAc con su pentapéptido que termina en D-Ala-D-Ala + Pi. Una vez dentro, falta la N- acetilglucosamina la cual aparece unida al UDP y como tiene suficiente energía no necesita más, sólo necesita unir la GlcNAc al MurNAc. La GlcNAc se libera del UDP, y se une al ácido N-acetilmurámico, de forma que lo que nos falta es el pentapéptido de glicina que está esperando para entrar. Una vez que el pentapéptido de glicina atraviese la membrana, se une justo al 3º aminoácido, la L-lisina (L-Lys) dejando libre el dipéptido D-Ala-D-Ala. Estos fragmentos son los que se están formando continuamente y son los que se tienen que unir a la cadena de peptidoglicano en formación que se encuentra en el exterior. La transpeptidasa llega y quita uno de las D-ala, se fija en su sitio y transporta este fragmento para fijarlo en la cadena de crecimiento. Esquemas de biosíntesis de peptidoglicano en una célula bacteriana (p.ej. S. aureus) con las zonas de acción de varios antibióticos. El disacárido-pentapéptido hidrofílico se transforma a través de la membrana celular lipídica unida a un lípido de gran tamaño (Lípido C56) por un puente pirofosfato (-P-P). En el exterior, se une enzimáticamente con el “aceptor” (la capa de peptidoglicanos en crecimiento). La reacción final es una transpeptidación en la que el extremo de la que el extremo suelto de la cadena (gly), se une a una cadena lateral peptídica M en el aceptor; y durante la cual se pierde el aminoácido terminal (alanina). El lípido se regenera por la pérdida de un grupo fosfato (Pi) antes de funcionar de nuevo como portador (M = ácido N-acetilmurámico; G = N- acetilglucosamina.). Los betalactámicos engañan a la bacteria, haciéndose pasar por D-Alanina, e impiden que los fragmentos que se van formando se pueden unir a la cadena en crecimiento y por tanto se detiene la síntesis de la pared de las bacterias, parte importante para el crecimiento del germen porque leda fuerza a la bacteria. Los betalactámicos tienen una estructura común que para poder inhibir la síntesis de la pared bloquean o impiden las transpeptidasas.  La pared está formada por cadenas de aminoazúcares (N- Acetilmurámico y N-acetil glucosamina). En un principio, el NAM está unido a una molécula que le da la energía necesaria para poder atravesar la membrana, se une a un pentapéptido de alanina, glicina y lisina, y a un dipéptido terminal de D-Ala D-Ala. Todo esto necesita atravesar la membrana y para ello se une a un transportador lipídico y para ello necesita una molécula de fosfato que obtiene por hidrólisis del UDP a UMP, se libera una molécula de fosfato que se usa para unir el transportador de membrana al NAM. Se encuentra con la otra molécula de otro aminoazúcar que necesita para formar los enlaces, y luego se encuentra con el pentapéptido de glicina, lo recoge, y esta es la estructura base que debe unir al pentapéptido que está en crecimiento. Una vez formado esa pequeña cadena, el transportador lo transporta hasta el pentapéptido en crecimiento, y para poderlo unir tiene transpeptidasas que eliminan una de las D-alanina terminal, se coloca en su sitio,e intenta unirlo (el trocito nuevo) al pentapéptido. ¿Qué pasa con los betalactámicos? Tienen similitud estructura con la D-alanina terminal y engañan a la bacteria, se hace pasar por el trocito de peptidoglicano que se acaba de formar, por lo que la enzima en vez de fijarse la D-alanina terminal para que una el nuevo trozo. Es muy fácil engañar a la bacteria de manera que se unen a la enzima en vez de la enzima unirse al radical de D- alanina. Por tanto, se detiene la síntesis de la pared bacteriana (estructura que le da resistencia a la bacteria) y se acaba rompiendo la pared. ¿Quiénes ayudan la ruptura de esa pared? Unas autolisinas que en condiciones normales colaboran con las transpeptidasas para que se unan los trocitos nuevos con la cadena en crecimiento. Cuando no hay pared empiezan aluchar y favorece aún más la ruptura de la pared. Lo que ocurre es que no se forman los puentes cruzados. Los gérmenes intentan luchar contra los antibióticos, y para ello se hacen resistentes. ¿Cómo consiguen hacerse resistentes? Mediante diversos mecanismos que veremos a continuación. RESISTENCIA A LAS PENICILINAS 1. La producción de beta-lactamasas: Las penicilinas se pueden degradar por hidrólisis que da lugar al animo 6 amino penicilánico que es necesario para la actividad farmacológica; o ruptura del anillo betalactámico por las betalactamasas, y en este caso se pierde la actividad terapéutica. Lo que hacen los microorganismos es sintetizar enzimas capaces de degradar la molécula (betalactamasas). Los que más producen betalactamasa son los estafilococos (capaces de producir hasta 50 tipos diferentes). Los microorganismos se enteran de lo que necesita el fármaco para poder actuar. Cuando se rompe la molécula no hay manera de recuperar la actividad del fármaco. - Un 80% de estafilococos producen beta-lactamasas (50 tipos) - Inactivación irreversible 2. Reducción de la permeabilidad de la membrana exterior: La capacidad del fármaco para llegar a su lugar de acción. La penicilinas tienen carácter ácido, pues es hidrofílico y para atravesar la membrana lo hace a através de canales de porinas (canales acuosos) de la pared que permiten el paso de moléculas pequeñas. En Gram +, estos canales permiten el paso del fármaco sin problema. Hay problema en Gran- porque tienen una capa externa a parte de la capa de peptidoglicano. Esta membrana externa que bloquea el paso de fármacos, por ellos es más difícil atacar los Gram -, tienen poros acuosos muy limitados y encima cuando un fármaco intenta entrar, los microorganismos cierran aún más esos poros de manera que impide la entrada de fármacos. Este es otro mecanismo de resistencia en bacterias Gam -. - Disminuye la entrada del fármaco - G (-) vs antibióticos hidrofílicos.  3. Puntos de unión a la penicilina modificados (PBP): Las PBP son proteínas de fijación a la penicilina. Especialmente importante en estafilococos meticilina-resistentes. Son proteínas de fijación a la penicilina, el fármaco se une a la enzima y la bloquea porque no es su sustrato, para fijarse se debe unir a un PBP, lo que hacen los microorganismos es que alterar ese punto de unión de la enzima al fármaco de manera que cuando viene el fármaco, no se puede unir y mantiene la pared inalterada. Este mecanismos ha tenido al igual que la producción de betalactamasas, consecuencias muy importantes para la eficacia de los antimicrobianos porquese ha creado una importante descendencia a través de la alteración genética de este punto de unión. Lo que hacen los investigadores es sintetizar fármacos que no son tan fáciles de destruir y es el grupo de la meticilina. Es uno de los primeros grupos betalactámicos sintetizados resistentes a estos estafilococos, es decir, pueden atacar fácilmente a un estafilococo productor de betalactamasas. Hay varios antibióticos que pertenecen a este grupo (En este sentido, estaría solucionado el primer mecanismo de resistencia). Pero los microorganismos han conseguido alterar el punto de union, por lo que se crea otro mecanismo de resistencia. De habla de los SARM (S. Aureus resistente a la meticilina), son los que han conseguidos alterar las proteínas de unión de la enzima antimicrobiana. Se lucha por conseguir fármacos que actúan sobre los SAR, lo que pasa es que los estafilococos cambian de nuevo los puntos de unión, por lo que siguen provocando resistencia a los antibióticos. ¿CÓMO EVITAR RESISTENCIAS? Si los microorganismos están creando betalactamasas, debemos sintetizarmoléculas que sean capaces de engañar las bacterias, que contengan el anillo betalactámico y que en vez de venir labetalactamasa y romper el anillo original del agente antimicrobiano, rompe el de la molécula nueva. Encontraron: 1. Inhibidores de beta-lactamasas. Han demostrado conseguir engañar la bacteria de manera que no rompe el antibiótico. Se alarga la vida media de los antibióticos porque cuando llega la enzima a romper el anillo betalactámico, se fijan a la enzima de manera que la bloquean e impiden que sea capaz de rompe el anillo betalactámico del antibiótico. - Á. Clavulánico (Amoxicilina v.o.; ticarcilina i.v.). Es uno de los antibióticos más usados, por su amplio espectro y tolerancia pero no se ha conseguido unir a otros y alargar su vida media. Amoxicilina + clavulanico para infecciones de bacterias resistentes a beta lactamasas, este clavulanico protege a la amoxicilina pero no tiene actividad, solo potencia la d la amoxicilina. - Sulbactam (Ampicilina i.v.) - Tazobactam (Piperacilina i.v.) - Avibactam: Estructura bicíclica en lugar de beta-lactámica: piperacilina, aztreonam, imipenem, cefalosporinas OJO: No tienen actividad terapéutica, solo protegen el antibiótico. Si se rompe la molécula (antimicrobiano) antes y no llegaba alcanzar la concentración mínima inhibitoria, la infección no se corrige. 2. Antibióticos resistentes a beta-lactamasas. Sintetizar fármacos capaces de resistir al ataque, su estructura esmucho más rígida e impiden ser atacados. - Meticilina y Nafcilina. El problema es que son moléculas que deben ser administradas via intravenosa y normalmente la vía de administración para una infección extrahospitalaria es la víaoral. - SARM. Funciona a a medias. CLASIFICACIÓN Cuando se encuentra una molécula con actividad terapéutica, el antimicrobiano siempre tiene que alcanzar una concentración mínima inhibitoria, y tener una vida media lo suficientemente larga para que se reduzca la posología (frecuencia de administración). Las penicilinas tienen vida media corta, lo que de intenta hacer es alargarsu vida media y reducir los efectos adversos. En el caso de los antibióticos, cuanto más microorganismos sea capaz de atacar, más útil es. Cuando vamos al médico por dolor de garganta, nos manda un antibiótico que ataca el Streptococcus (mayor producto de infección de garganta). Cuanto mayor es el espectro, más fácil es atacar un infección. El 6 aminopenicilánico es la estructura básica y no se puede alterar, se hacen variaciones estructurales a partir del carbonilo. BENCILPENICILINAS Y CONGÉNERES - Penicilina G (bencil-penicilina) de administración i.v., Si la infección es muy importante, en vez de mandarlo vía oral que es más lento, se prescribe vía INTRAMUSCULAR. La penicilina G se administra en dosis muy altas, pero es de liberación sostenida. Un pinchazo durante 3 días es lo mismo que la administración v.o durante 1 mes. Es una de las más prescritas vía intravenosa. - Proceína o benzatínica - Penicilina V (fenoxi-metil-penicilina) de administración v.o. - Ambas son muy activas frente a gérmenes Gram (+), pero muy sensibles a betalactamasas. Por lotanto, si la infección es producida por staphylococcus, poco podemos hacer con estas penicilinas. - Sufren hidrólisis rápidamente ineficaces vs St. Aureus productores de penicilinasas. - Las Gram – son mas difíciles: el grupo carbonilo le da un carácter hidrofilico y por tanto no suelen alcanzar la concentración minima a través de los poros hidrofilicos para combatirlas PENICILINAS RESISTENTES A BETA-LACTAMASAS O ANTIESTAFILOCÓCICAS Menos actividad, pero resuelve el problema de las resistencias en caso de que la infección sea producida por Stsphylococcus principalmente. - Meticilina administrada i.v. - Nafcilina i.v. - Penicilinas isoxazólicas: Oxacilina, Cloxacilina y Flucloxacilina, Dicloxacilina. i.v. ó v.o. - Son menos potentes contra microorganismos sensibles a Penicilina G, pero eficaces contra S. aureus o por otros gérmenes productores de beta-lactamasas. AMINOPENICILINAS O PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO Son los fármacos más usados hoy en día. Son deamplio espectro (Gram + y Gram -) - Ampicilina i.v. ó v.o. - Amoxicilina, administración v.o. - Abarcan gérmenes Gram (–) como H. influenzae, E. coli y P. mirabilis. ¿? Tienen g carbolino, hidrofilico, llega? - Son hidrolizados fácilmente por las beta-lactamasas. La amoxicilina se unió al ácido clavulánico y se consiguió una combinación perfecta. La ampicilina se unió al sulbactam. Con esto se resolvió el problema de la resistencia a las betalactamasas. PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS (patologías tracto respiratorio) - Carboxipenicilinas (Carbenicilina i.v., y Ticarcilina i.v.) - Ureidopenicilinas i.v. (Azlocilina, Piperacilina, Mezlocilina): - Son sensibles a las beta-lactamasas - Abarcar Pseudomonas y Enterobacter. Se consiguió atacarlas con un grupo de penicilinas, se ampliótanto el espectro que se consiguió atacar a la Pseudomonas. Tiene limitaciones porque en insuficiencias cardiacas o hipertensos que no toleran la ingesta externa de sal (provoca edemas y peligra su salud). Tienen esa limitación, pero en sí son efectivos frente a Pseudomonas, y aumenta también el efecto frente a bacterias intestinales (Enterobacterias). - Se formula en sal sódica: tener en cuenta retención de liquidos , hipertensión e insuficiencia cardiaca. AMINOPENICILINAS - Mecilinam - Pivmecilinam - Activos frente a enterobacterias, pero sensibles a beta-lactamasas TEMOCILINA Activa frente enterobacterias, pero resistente a beta-lactamasas. ¿Cómo se administran? Es la via oral la elegida, lo que pasa es que es sometido a acidez gástrica y afectado por los alimentos. Si es sensible a la acidez, hay que buscar una alternativa, como formularlos con un recubrimiento que protege a la molécula, y que cuando llegue al estómago no se abra ahí la molécula sino cuando pase el estómago. Enel caso de alimentos, con frecuencia forman un complejo con los fármacos e impiden que se absorba el fármaco. Al formar complejos que impiden la absorción, eliminamos el fármaco tal cual. Esto se resuelve tomado el fármaco, dejando media hora de por medio (tiempo de latencia). FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN - Oral: Variable (estabilidad en medio ácido y su adsorción a la comida). Sensible a pH ácido (ideal en niños y edad avanzada mejor). En el caso de penicilina, los niños y ancianos tienen menor acidez por lo que en este grupo, son uno de los fármacos más prescritos para las infecciones. Administrar 30 min antes o 2h después de la comida. Este tiempo es lo que se conoce como tiempo de latencia, y así nos aseguramos de que el fármaco se ha absorbido y ha llegado a la circulación sanguínea. Vida media muy corta, x eso se administra cada 8h. - Administrar i.v. ó i.m. A veces se administra porque son de carácter ácido (hidrofílico) que no es capaz de atravesar la BHE. Cuando hay inflamación de meninges, esta barrera aumenta su permeabilidad para permitir el paso del fármaco que en condiciones normales no son capaces de atravesarla. Cuando en el LCR se administra el fármaco con dosis altas, estos pueden provocar convulsiones. - No vía intratecal (convulsiones). DISTRIBUCIÓN Una vez administrado se debe absorber y en la sangre, se debe distribuir hasta donde debe actuar. - Las penicilinas tienen una amplia distribución por todos los tejidos y líquidos corporales: articulaciones y cavidades pleurales y pericárdicas, a la bilis, saliva, leche y placenta. Puede llegar a distribuirse por muchos órganos, incluso a células. - Se liga a la albúmina (proteína plasmática) en 60%. - No cruzan BHE (insolubles en lípidos) salvo inflamación meninges, pero tampoco llegan concentraciones suficientes para tratar una meningitis. No lo atraviesan por lo que no es apta para ese problema, a no ser q estén inflamadas entonces quizás si, se hacen mas permeables. Como las penicilinas son hidrofilicas, no entran, cuando se inflaman son mas permeables. ELIMINACIÓN - Renal: 90% por secreción tubular. Si es insuficiente renal, puede provocar efectos adversos exagerados porque no lo pueden eliminar y se acumula el fármaco. Vida media: Corta (frecuencia de administración). Esta es una de sus limitaciones, pues se debe administrar cada 8 horas y en niños se debe tomar la 1ª dosis a las 8 pm, luego a las 4 am y es incómodo. Hay alternativas, las cefalosporinas por ejemplo con vida media más larga. PENICILINAS DE USO INTRAMUSCULAR: LIBERACIÓN LENTA - Penicilina G procaínica (Farmaproina): 12-24 horas. - Provocar efecto analgésico para que no duela el fármaco. - U.I (Unidades internacionales) antibiótico/mL - 250 mg de penicilina - 400.000 U.I. - 300.000 U. - 120 mg de procaína (aliviar el dolor). Por cada 300.000 u se añaden 120 mg de procaina. - Penicilina G benzatínica: > 1 semana. REACCIONES ADVERSAS A LAS PENICILINAS 1. Reacciones de hipersensibilidad Las reacciones de hipersensibilidad a las penicilinas son frecuentes, con una incidencia de entre un 0,7 y un 10 %. Se manifiesta con síntomas como erupción cutánea, fiebre y shock anafiláctico (mortal). Las personas con hipersensibilidad a las penicilinas deben indicarlo siempre, puesto que en caso de accidente y traslado al hospital, los principales fármacos que se emplean inicialmente contra posibles infecciones son penicilinas (en general, β-lactámicos). Las reacciones alérgicas son cruzadas entre todos los β-lactámicos, puesto que el responsable de la carga antigénica es el anillo β-lactámico. No obstante, en la gran mayoría de casos no es posible indicarlo, puesto que no existe historia previa de alergia (75 %). El riesgo de reacciones de hipersensibilidad frentea β-lactámicos aumenta de 4 a 6 veces cuando existen antecedentes de alergia. En caso de que se produzca una reacción alérgica es necesaria la eliminación del antibiótico, así como no volver a tomar nunca ninguna molécula con estructura β-lactámica para evitar posibles reacciones cruzadas, que produciran hipersensibilidad en los pacientes. El mecanismo de la hipersensibilidad: La degradación in vivo de las moléculas de penicilina da lugar a diversos tipos de metabolitos que van a actuar como haptenos que, al interaccionar con las proteínas hísticas de los pacientes, se transforman en antígenos completos, provocando la reacción de hipersensibilidad. Los radicales peniciloil, que aparecen 72 h tras la toma del antibiótico son los que causan las erupciones cutáneas (reacción tardía). Si el tratamiento no se suspende, van apareciendo más haptenos y va aumentado la concentración, pudiendo producirse shock anafiláctico. Los otros metabolitos serán responsables de las reacciones alérgicas inmediatas (1a hora tras la exposición), provocando una respuesta mediada por IgE. - No historia previa de alergia (75% de pacientes). Una vez descrita la reacción el segundo contacto será mucho más grave. - El riesgo es 4 a 6 veces mayor cuando existen antecedentes de alergia. - Eliminación o no del antibiótico. Desensibilizar al paciente. 2. Alteración de la flora bacteriana intestinal Los antibióticos no sólo eliminan la flora patógena, sino que también eliminan la flora saprófita normal que coloniza el tracto gastrointestinal, menos la flora resistente e insensible al antibiótico como Clostridium o Candida. Estos aprovechan la situación para reproducirse, provocando infecciones sobreañadidas, como diarreas, dolores estomacales y síntomas gastrointestinales. El ácido clavulánico puede incrementar la motilidad del intestino delgado, diarrea. Se deben administrar probióticos. 3. Alteraciones electrolíticas La Carbenicilina y Ticarcilina al ser administradas por vía intramuscular, requieren de su administración en forma de sales sódicas, lo cual puede ser problemático por sobrecarga de sodio en insuficiencia cardiaca y otras cardiopatías. 4. Alteraciones hematológicas Las alteraciones hematológicas son muy comunes. Destacan: anemia, neutropenia y alteraciones de la función plaquetaria y coagulación. Esto último es debido a la inhibición de la síntesis de la vitamina K2 (déficit de vitamina K) por las bacterias intestinales, variando los tiempos de coagulación: protrombina e índice normalizado -INR, International Normalized Ratio. A nivel gástrico tenemos vitamina K, vitamina que compensa la coagulación sanguínea para que no haya hemorragia y controla la coagulación. Debe tenerse cuidado con las personas tratadas con anticoagulantes, puesto que, en un estado normal, la vitamina K, se recupera para que no se produzca una hemorragia exagerada, sin embargo, cuando nos tomamos antibióticos hemos dicho que se encuentra inhibida, y, por tanto, no produce control de la coagulación sanguínea. 5. Encefalopatía La encefalopatía se produce a altas dosis de penicilina G procaínica por vía parenteral (i.m.). Si se alcanzan concentraciones muy altas puede provocar el síndrome de Hoigné, con trastornos auditivo-visuales, alucinaciones, convulsiones, pérdida de conciencia, etc. Habitualmente ocurre en personas que no son capaces de metabolizar o excretar (vía renal, principalmente) estos fármacos correctamente. 6. Alteración de las transaminasas. Pasa desapercibida generalmente y remite al suspender el tratamiento. Principalmente por oxacilina, nafcilina, carbenicilina 7. Reacción de Jarisch-Herxheimer Aparece tras 2-12 horas de la administración de la primera dosis y duraunas 24 horas. Aparece fiebre y cefalea (síndrome gripal), además de lesiones cutáneas.  INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LAS PENICILINAS En general, las penicilinas pueden administrarse para tratar prácticamente todo tipo de infecciones bacterianas, en función de la penicilina. BENCILPENICILINA: PENICILINA G Es la más utilizada por vía intramuscular. Se emplean principalmente frente agrampositivas. Destaca su uso en: - Infecciones por St. pyogenes, St. pneumoniae, Enterococos, Neisseria meningitidis y gonorrhoeae, estafilococos no productores de penicilinasas. - Infecciones por Clostridium (dosis altas). Cuando la flora protectora desaparece se aprovecha como el Candida y empieza a reproducirse rápidamente, de manera que si aumentamos la dosis de penicilina seremos capaces de atacar. - Infecciones periodontales y orofaríngeos. Cuando nos quitamos una muela mandan antibiótico antes de extraerla durante 1 semana para matar las bacterias que puedan estar colonizando o provocando la infección, para que, a la hora de hacer la cirugía, la infección no llegue a provocar una infección mayor. - Infecciones por espiroquetas: Treponema (sífilis), Borrelia (enf. Lyme), Leptospira (enf. Weil). - Enfermedad de Lyme: Infección difícil de detectar. La persona empieza teniendo pequeñas ronchas, pero para identificar que sea Borrelia hay que hacer un cultivo. Los síntomas que produce son fiebre, palpitaciones, problemas neurológicos, alucinaciones, parálisis facial, y meningoencefalitis. Es una enfermedad muy peligrosa que debemos evitar. La penicilina G es activa frente a este germen. - Enfermedad de Weil: Infección producida por Leptospira, por tocar o estar en contacto con orina (ratas) o agua contaminada. Los síntomas que produce son síntomas gripales (congestión, lagrimeo y fiebre), ictericia en esclerótica, hemorragias, insuficiencia renal, meningitis, muerte - Infecciones por Bacillus anthracis y Corynebacterium difteriae. - B. Anthracis: Se suele utilizar como arma bacteriológica. Para su tratamiento se emplea la penicilina G - Difteria: Se administran vacunas a los 2 meses del nacimiento del bebe. El año pasado hubo un caso de un niño que sufrió difteria porque no se había vacunado y murió. Hay tres dosis de la vacuna, y si no se termina su administración no se tiene inmunidad a esta bacteria. PENICILINAS ISOXAZÓLICAS - Activas en infecciones por estafilococos productores de penicilinasas: Principalmente en tejidosblandos, artritis infecciosa (se produce en el líquido sinovial, y puede producir glaucoma), osteomielitis(infección ósea producida porque el germen se ha escapado por la circulación llegando a los huesos),infecciones de válvulas protésicas, meningitis y sepsis. AMINOPENICILINAS En caso de que una infección pueda ser tratada por una aminopenicilina, por lo general, se opta por ella. En caso contrario, suele recurrirse a carboxipenicilinas y ureidopenicilinas. - Infecciones respiratorias y urinarias. - Asociadas a inhibidor de beta-lactamasas: - Infecciones respiratorias, urinarias - Infecciones óseas y articulares - Infecciones de piel y tejidos blandos - Infecciones intraabdominales y odontológicas - Profilaxis: Cirugía maxilofacial, otorrinolaringológica, torácica, ortopédica, plástica, urológica, obstetrica-ginecológica, digestiva. (Ampicilina: ulceras de piel en diabéticos, heridas por mordeduras, se administra parenteral, listeria monocystogenesis su mayor peligro es en el embarazo proveniente d quesos sin control sanitario, produce aborto o meningoencefalitis fetal) CARBOXIPENICILINAS - Bacilos gramnegativos resistentes (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Proteus). - Tratamiento y profilaxis de infecciones por anaerobios, pseudomonas, etc. UREIDOPENICILINAS - S. pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus, H. influenzae, N. gonorrhoeae, S. aureus no productores de penicilinasas. - Infecciones por Pseudomonas y anaerobios  CEFALOSPORINAS De la misma manera que a Fleming se le contaminó una placa con un hongo, en 1948 fueron encontrados hongos del género Cephalosporium (Giuseppe Bratzn) al analizar aguas de mar procedentes de aguas fecales en Cerdeña. De estos hongos consiguieron aislarse tres sustancias diferentes con actividad antimicrobiana (Abraham y Newton, Oxford): - Cefalosporina N, activa frente a gérmenes gram negativos. - Cefalosporina P, activa frente a gram positivas. - Cefalosporina C. De estas, sólo la cefalosporina C presentaba estructura β-lactámica y resultó ser la base de las futuras cefalosporinas. Todas, incluida la cefalosporina C, eran más resistentes a las β-lactamasas que las penicilinas, pero también mucho más tóxicas. A partir de la cefalosporina C comenzaron a realizarse modificaciones químicas para variar su potencia y características. ESTRUCTURA QUÍMICA Las cefalosporinas son derivadas del ácido 7-amino-cefalosporínico (7-ACA). Su estructura básica consta de un anillo β-lactámico unido a un anillo dihidrotiazínico (6 miembros). Cuando se administraba in vivo, la parte activa resultaba ser el 7- ACA,por lo que esta era una estructura intocable (al igual que el ácido 6- aminopenicilánico en las penicilinas) a partir de la cual podían realizarse modificaciones. - Las variaciones en C-7 del ácido 7-aminocefalosporánico dan lugar a modificaciones en la actividad antibacteriana. - Las sustituciones en el C3 del anillo dihidrotiazínico origina modificaciones farmacocinéticas. - La presencia del grupo metiltiotetrazol en posición 3 del anillo dihidrotiazínico está relacionado con alteracionesde la coagulación e intolerancia al alcohol. Por otro lado, determinadas modificaciones dan lugar a las cefamicinas (grupo metoxilo en C-7 y ausencia de carboxiloen C-4) y las oxacefemas (oxígeno en el C-1 en vez de S). CLASIFICACIÓN Se clasifican según su orden cronológico de aparición.  Cefalosporinas de primera generación: Muy activas frente a Gram positivas (E. Coli, K. Pneumoniae, P. Mira bilis), nada activa frente Gram negativos. - Cefalotina, cefaloridina, cefazolina, cefapirina, cefalexina, cefacetrilo, cefaloglicina, cefadroxilo, cefradina.  Cefalosporinas de segunda generación: Gran actividad frente a gram positivas, y la actividad frente gram negativos iba aumentando. - Con actividad frente H. Influenzae: Cefaclor (Ceclor ®, uno de los pocos que se puede adm por v.o; y también muy utilizado en recién nacidos), Cefuroxima ((Zinnat ® ), cefamandol, ceforanida, cefprocil,cefonicid (Monicid ® ). - Con actividad frente Bacteroides fragilis: Cefoxitina (muy activa), Cefmetazol, Cefatricina, Cefotiam. Se observó que en la segunda generación algunas cefalosporinas eran muy activas frente a Bacteroides fragilis(habitual en las infecciones de pie de diabético), mientras que otros eran muy activos a Haemophilus influenzae (productor de infecciones respiratorias y meníngeas), aunque sólo frente a las afecciones respiratorias de H. influenzae, puesto que no son capaces de atravesar la BHE. Además, las moléculas másresistentes frente a β-lactamasas eran las que incorporaban un grupo metoxilo en la estructura, por lo que intentó mantenerse esta característica. También, la presencia de un grupo metiltiotetrazólico daba lugar a reacciones de tipo disulfiram. El cefaclor es el único activo por vía oral.   Cefalosporinas de tercera generación: Las cefalosporinas mejoraban con respecto a las de segunda generación en que, además de ser más potentes (frente a gram positivas y negativas), eran capaces de atravesar la BHE y responder ante infecciones meníngeas. - Cefotaxima, ceftizoxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftriaxona, cefotetán, cefmenoxima,moxalactam, cefixima, cefpodoxima. - Con actividad frente a Ps. Aeruginosa: Ceftazidima, Cefoperazona  Cefalosporinas de cuarta generación: Podrían abarcar también gérmenes gram negativos aerobios y se recupera en cierta medida la actividad frente a gram positivas. Administración parenteral generalmente. - Cefepima (uso vía oral, y uso para infecciones auditivas), Cefpiroma, Ceftarolina, Ceftobiprol.  Cefalosporinas de 5ª generación: Muy activas frente a gram negativos. Se logra recuperar la actividad frente a gram positivas y, especialmente, frente a SARM (S. aureus resistente a meticilina), enterobacterias, etc. - Ceftarolina, Ceftobiprol: Activas frente a S. aureus resistente a meticilina (SARM). Las generaciones cuarta y quinta han solventado el problema de la baja actividad frente a grampositivas al mejorarsela actividad frente a gramnegativas, convirtiéndose en una buena alternativa a las penicilinas al tener una vida media más larga. No obstante, dan lugar a más efectos adversos y presentan una baja absorción oral. MECANISMO DE ACCIÓN El mecanismo de acción es igual al de las penicilinas: inhibición de las transpeptidasas, e inhibición de la síntesis de la pared. De la misma manera, se ven afectadas por las β-lactamasas, aunque van a ser mucho más resistentes. Por tanto, su utilidad también está limitada por los mecanismos de resistencia de las cefalosporinas a las bacterias. Destacan: - Producción de enzimas que degradan el anillo beta-lactámico (beta-lactamasas) - Membrana externa que evita la penetración del fármaco, como en el caso de los gérmenes G (-). FARMACOCINÉTICA La absorción de las cefalosporinas por vía oral es escasa (salvo excepciones, en cuyos casos se emplea la vía oral).Debido a ello, tienden a administrarse por vía intramuscular o intravenosa. Se distribuyen bien por el organismo, llegando a los líquidos pleural, pericárdico y articular y a la placenta. Pesea esto, sólo las cefalosporinas de tercera generación alcanzan niveles terapéuticos en el LCR, por lo que sólo estas pueden ser utilizadas para meningitis causadas por bacterias Gram negativas. Su eliminación se lleva a cabo por vía renal (filtración y secreción tubular), biliar y metabolismo hepático (puedeser susceptible a inhibición por inducción enzimática). Su vida media (t½) es variable, aunque generalmente suele ser larga. Destacan la cefonizida, cefixima y ceftriazona por su elevada vida media. Debido a esto pueden administrarse sólo dos veces al día. INDICACIONES TERAPÉUTICAS PRIMERA GENERACIÓN - Tratamiento o prevención de infecciones por Gram positivas - Profiláctico en intervenciones quirúrgicas (prótesis óseas y osteo-articulares). - Infecciones de piel, tejidos blandos, faringoamigdalitis, infecciones urinarias (Strept. pyogenes y Staph. aureus). - Cefazolina: Agente parenteral más frecuente utilizado. SEGUNDA GENERACIÓN Pueden clasificarse en dos subtipos según su actividad: - Activas frente a H. influenzae productor o no de beta-lactamasas. No alcanzan concentraciones adecuadas enel LCR, por lo que serán utilizadas: - Tratamiento empírico de infecciones respiratorias no hospitalarias (Strept. pneumoniae o H.  Influenzae): sinusitis, otitis media, neumonía. - Tratamiento empírico de infecciones pediátricas por Streptococcus, Staph. aureus y H. influenzae excepto la meningitis. - Cefaclor, Cefuroxima - Las cefalosporinas con actividad frente a B.fragilis se utilizan en: - Tratamiento de infecciones mixtas por aerobios y anaerobios, intraabdominales, o de piel y tejidos blandos causados por isquemia y en úlceras cutáneas infectadas de piernas de personas diabéticas. - Cefoxitina TERCERA GENERACIÓN Se emplean, de forma general, frente a bacilos aerobios Gram negativos, incluyendo enterobacterias y H. influenzae. Estos: - Son estables frente a β-lactamasas producidas por H. influenzae, N. gonorrhoeae y enterobacterias. - Alcanzan altas concentraciones bactericidas en el LCR, por lo que son útiles en infecciones por enterobacterias y gérmenes meníngeos (S. pneumoniae, N. meningitidis y H. influenzae). Destaca la cefotaxima(i.m i.v). - Ceftazidima asociada a avibactam para infecciones urinarias e intraabdominales (Gram negativas). - Cefixima: es el antibiótico de elección por vía oral para las infecciones por enterobacterias resistentes a otros β-lactámicos orales e infecciones respiratorias (otitis, sinusitis, faringitis). CUARTA GENERACIÓN Son activas frente a gérmenes Gram negativos aerobios. Destaca la cefepima. En infecciones intraabdominales, urinarias y neumonías. QUINTA GENERACIÓN Destaca la ceftarolina. Se emplean en infecciones causadas por S. aureus resistente a meticilina (SARM). Se utilizan en infecciones de tejidos blandos y en neumonías extra hospitalarias. EFECTOS SECUNDARIOS Las cefalosporinas pueden dar lugar a efectos adversos comunes a las penicilinas, pero también pueden darse otros que no. Es por esto que se afirma que su toxicidad es mayor que la de las penicilinas. Como se mencionó anteriormente, la hipersensibilidad a los β-lactámicos es cruzada, por lo que personas que hayan mostrado hipersensibilidad a las penicilinas no deberán tomar tampoco cefalosporinas (ni ningún β-lactámico). Las principales reacciones adversas son: - Hipersensibilidad: Reacciones cruzadas entre penicilinas y cefalosporinas. - Reacciones locales: dolor por vía intramuscular y flebitis por vía intravenosa. - Por ingestión: sobreinfecciones (diarrea, náuseas, vómitos etc). - Intolerancia al alcohol etílico. Se produce en las cefalosporinas que tienen en su estructura el metiltiotetrazol. Las cefalosporinas inhiben la aldehído deshidrogenasa (ADH), que metaboliza el acetaldehído a acetato (eliminado por la orina o utilizado en el metabolismo normal) a partir del etanol. La acumulación de acetaldehido en sangre produce rubefacción, taquicardia, angustia, confusión, ataques de ansiedad, etc. - Nefrotoxicidad: Cefalotina (necrosis). Precaución en insuficientes renales - Alteraciones de la coagulación y de la función plaquetaria. - Sobreinfecciones, aumento de las transaminasas, y rara vez encefalopatía (cefepima). INTERACCIONES - Aumenta el efecto de los anticoagulantes orales. Debe tenerse precaución en pacientes tratados con anticoagulantes orales y analizarse los tiempos de coagulación para ajustar correctamente las posologías. Si no tenemos vitamina K, las personas que estén con anticoagulantes tendrán efectos más potentes, y deben adaptarse las dosis de ese anticoagulante mientras se necesite el antibiótico, de manera que, la concentración de vitamina K sea la adecuada. - Compiten con la eliminación renal de diuréticos potentes (compiten por la secreción), probenecid y fenilbutazona. También con indometacina, ácido acetilsalicílico, sulfinpirazona, etc. Anteriormente se utilizaba el probenecid para mantener las concentraciones de penicilinas en sangre durante más tiempo. Si falla la excreción renal se debe asistir al hospital para favorecer la limpieza de la sangre mediante diálisis. - Pueden ser desplazadas de su unión a proteínas plasmáticas por fármacos como sulfamidas o desplazar a los anticoagulantes (dicumarínicos, fácilmente desplazables) o hipoglucemiantes orales (sulfonilureas). Deben reajustarse las dosis de los fármacos afectados. Cuando se tienen que administrar las cefalosporinas conjuntamente con otro fármaco que tenga mucha afinidad por las p.p, ese fármaco se unirá a las proteínas y no le dejará proteínas libres a las cefalosporinas, y por tanto, aumentará la concentración, su efecto terapéutico y su toxicidad por acumulación de dosis. - Sinergismo al asociarse con aminoglucósidos (no se deben asociar por su nefrotoxicidad) y fosfomicina. La mejor asociación es con inhibidores de la síntesis de proteínas: aminoglucósidos. No obstante, esta asociación no es favorable puesto que los aminoglucósidos son muy nefrotóxicos, cosa que ya es un efecto adverso de las cefalosporinas. Los aminoglucósidos pueden, sin embargo, asociarse a penicilinas cuando se desee administrarlos conjuntamente con un inhibidor de la síntesis de pared. - Antagonismo con rifampicina (inductora enzimática), tetraciclinas y cloranfenicol. A parte de inhibir la síntesis de proteínas, el cloranfenicol tiene efecto favoreciendo la síntesis de pared celular. La rifampicina, por otro lado, pese a ser un excelente antituberculoso, es un inductor enzimático, por lo que estimula el metabolismo hepático, de manera que disminuye en gran medida la vida media de las cefalosporinas y se pierde actividad farmacéutica. Las tetraciclinas y el cloranfenicol son inhibidores de la síntesis de proteínas y que en condiciones normales inhiben la síntesis de la pared, cuando se tengan en circulación inhiben las proteínas y las transpeptidasa. CARBAPENEMAS IMIPENEM (Streptomyces cattleya); ERTAPENEM, MEROPENEM, DORIPENEM - Tienen anillo beta-lactámico y anillo tiazolidínico (5 miembros): El azufre está sustituido por metileno (- CH2-) y cadena lateral hidroxietílica. Gran resistencia a beta-lactamasas. Mismo mecanismo de acción que las penicilinas y cefalosporinas, la primera sustancia que se descubrió en los Streptomyces (gérmenes de suelos contaminados), a partir de ellos, los investigadores encontraron una cantidad de sustancia antimicrobianas. El primero fue imipenem. No se puede usar vía oral. Como no se absorbe, se administra por vía intravenosa. - Inhibe síntesis de pared bacteriana: Gram (+) y Gram (-) aerobios y anaerobios (Gran espectro). - No se absorbe vía oral, uso parenteral. - Difunde bien a todos los tejidos incluso el LCR. Se habla del LCR porque las meningitis pueden llegar a ser graves provocando incluso la muerte. Cuando son bacterianas, la persona empieza con dolor de cabeza, vómitos y luego si llega al LCR, por análisis de este líquido (cutivo) se sabe si es vírica o bacteriana. La persona debe estar en tratamiento vía intravenosa e incluso intratecal para bajar la infección e impedir que sea mortal. - Eliminación renal: Se metaboliza por Dehidro-peptidasas renales produciendo metabolito nefrotóxico. se debe asociar con CILASTATINA (inhibidora de estas enzimas) se elimina sin metabolizar por orina en 75% (Ajustar dosis en ancianos). Se metaboliza en el organismo por unas enzimas (dehidro-peptidasas renales), transformándose en un metabolito. Por tanto, provocamos sustancias nefrotóxicas por la degradación del fármaco. Se ha resuelto porque sintetizó una cilastatina (inhibidora de las enzimas) que se intentó asociar con imipenem (alternativa) para que las dehidro-peptidasas se bloqueasen y no atacaran al fármaco (como el clavulánico). De esta forma, cuando vienen las enzimas, la cilastatina las bloquea y se mantiene el fármaco, y el imipenem se elimina tal cual, no necesita metabolizarse (molécula hidrofílica de carácter ácido). El metabolito que se produce a partir de esas enzimas es nefrotóxico y si no se produce, no habría nefrotoxicidad. Hoy en día se usa imipenem asociado a cilastatina. EFECTOS ADVERSOS Efectos adversos parecidos a penicilinas, muy leves: - Alteraciones digestivas: vómitos, náuseas o diarreas (colitis). - Alteraciones neurológicas (pérdida del equilibrio), hematológicas y de función renal (con laasociación con cilastatina está controlado). - Intolerancia local a inyecciones. - En niños: coloración rojiza de la orina. Las personas se asustan porque parece sangre, y es por el fármaco y los metabolitos producidos pero no tiene gravedad. - Ventaja: se puede usar para muchas infecciones (Gram + y -)aunque no se usa como 1ª alternativa, siempre se intente usar una penicilina o cefalosporina, y en caso de que no responda se usaría este. - Usos: - Infecciones por bacterias resistentes a otros - Infecciones polimicrobianas (asociación) MONOBACTÁMICOS Son beta-lactámicos monocíclicos (anillo beta-lactámico unidos a ácido sulfónico): AZTREONAM (representante del grupo) producido por una bacteria (Chomobacterium violaceum). Sigue siendo muy resistente a las beta-lactamasas lo cual para Staphylococcus es eficiente. Especialmente para Gram - Se usa como 2ª elección en caso de que la persona no pueda tomar penicilina por sus efectos adversos. No se sabe porqué una persona que demuestre hipersensibilidad a una penicilina, no debe tomar estructura beta-lactámica, pero curiosamente en pacientes alérgicos a penicilinas (cefalosporinas) se les ha dado aztreonam vía parenteral y no todos presentan hipersensibilidad pero es mejor prevenir. Se sospecha que a hipersensibilidad está asociada a la presencia de anillos beta lactámicos y a otros anillos, pero en este caso solo presentan uno. - Bactericida y altamente resistente a la hidrólisis enzimática por beta-lactamasas. - Activos frente E.coli, Klebsiella, Serratia, Proteus, Salmonella, H.influenzae - Interfieren la síntesis de pared bacteriana. - Providencia, N.gonorrhoeae. - Los G (+) son resistentes. - Farmacocinética: - Poca absorción oral: uso parenteral i.v.. - Eliminación renal en un 68% sin metabolizarse (Ojo en nefropatías). - Efectos adversos: reacciones alérgicas, digestivas, ligeras elevaciones de transaminasas. - Indicaciones i.v.: sepáis, infecciones genitourinarias, neumonías, bronquitis, intraabdominales, gonorrea y fibrosis química (inhalatoria). OTROS INHIBIDORES DE SÍNTESIS DE PARED NO BETA-LACTÁMICOS BACITRACINAS - Grupo de polipéptidos producidos por cepas de Bacillus subtilis (BACITRACINA A). Actividad muy limitada - Inhibe la síntesis de la pared bacteriana, al impedir la regeneración del lípido transportador en la formación delpeptidoglicano. Efecto bactericida. - Es especialmente activo frente a especies G(+). - Mala absorción por vía oral, lo que implica administrar vía parenteral para tratar infecciones sistémicas, pero es muy nefrotóxica. No se absorbe vía oral y si así fuera, se transforma en metabolitos muy nefrotóxicos.Por lo que solo se debe emplear para uso tópico en infecciones dérmicas y oculares de origen estafilocócico oestreptocócico.. - Aplicación tópica: Infecciones dérmicas y oculares por Staph y Stept (gram +) Recordatorio de la síntesis de la pared: el trozo se va formado, se une a bactoprenol y cuado el bactoprenol lo suelta y acaba uniéndose a péptido en crecimiento. Cuando el bactoprenol (transportador de las membrana) suelta la moléculacon 2 grupos fosfato, pierde uno y vuelve para recuperar la actividad y poder transportar nuevas moléculas que se están formando. Lo que hace la bacitracina es inhibir la separación de los dos fosfatos de manera que el bactoprenol pierde su actividad. Es decir, compite con la enzima que interviene en la separación de los dos grupos fosfatos para que el bactoprenol recupere su actividad. Si no hay transportador, los trocitos que se están formando no pueden unirse. FOSFOMICINA - Se aisló en un principio de cepas de Streptomyces en 1969. - Es el ácido cis-1,2-epoxi-propil-fosfónico. Se presenta como sal cálcica (uso oral), y sódica (uso parenteral). El grupo epoxi es el responsable de las actividades terapéuticas. Se usa vía oral, impide la transformación dela N-acetil glucosamina en murámico. - Mecanismo de acción: - Bloquea primer paso de síntesis de pared bacteriana. Compite con fosfo-enol-piruvato que debe asociarse a la NAG para formar la UDP-NAM. La pared de las bacterias están formadas por cadenas lineales de Ácido N-aceil Murámico y N-acetil Glucosamina alternándose. El murámico se forma a partir de la NAG por la introducción de piruvato e interviene el fosfoenolpirúvico. La fosfomicina inhibe la enzima que transforma la NAG en murámico, y si la NAG no se forma, no se forman las cadenas lineales porque no está el sustrato que necesita la bacteria para producir la cadena de peptidoglicano. - Los antibióticos deben alcanzar concentraciones terapéuticas inhibitorias para que se distribuya y provoque el efecto. Con la fosfomicina se ha visto que a nivel de plasma la concentración no es tan alta pero cuando se filtra a nivel renal, produce una concentración más alta que la plasmática. Por ello,su principal utilidad es en infecciones urinarias, y además es muy bien tolerada vía oral. - Su espectro es relativamente amplio, especialmente Gram (+). Es una alternativa para las personas hipersensibles a beta-lactámicos. - Buena eficacia frente a St. aureus, E. coli, Neisseria, Salmonella, y Shigella. - Presenta sinergia con beta-lactámicos, aminoglicósidos, macrólidos, etc. Se puede asociar a cualquierotro porque no produce efectos adversos incompatibles. - Farmacocinética: - Absorción oral incompleta (30-40%), alcanzándose valores de concentraciones plasmáticas 3 a 5 veces mayores tras administración i.v. que oral. - Se distribuye bien por todos los tejidos, pasa moderadamente la barrera hematoencefálica y llega allíquido amniótico y al feto. - Se elimina por filtración glomerular de forma inalterada, concentrándose en orina hasta 100 veces respecto al plasma. La semivida es de 1.5-2 horas. - Efectos adversos: Irritación gastrointestinal, o ligero aumento de transaminasas. - Aplicaciones: Infecciones urinarias, enterocolitis o infecciones de tejidos blandos. GLUCOPÉPTIDOS: VANCOMICINA. - Es un glucopéptido tricíclico producido por Streptococcus orientalis. - Activo frente a bacterias gram positivas aerobias y anaerobias. Mecanismo de acción: - Inhibe la síntesis de la pared celular en bacterias al unirse con las terminaciones D- alanil-D-alanina de la cadena peptídica. La transpeptidasa quitaba una D-alanina y se unía la otra transpeptidasa. Lo que hce la vancomicina es impedir la unión del dipéptido D-ala D-ala al tripéptido restante porque cuando hablamos de lasíntesis de la pared, primero se unen 3 y luego se encuentran con el dipéptido D-ala D-ala, y al final la transpeptidasa elimina uno. La vancomicina inhibe que el dipéptido D-alanil-D-alanina del principio se fije al tripéptido inicial, no será el precursor completo para que se continue la síntesis de la pared. Se trata de buscarmoléculas que actúen a diferentes. - Es bactericida rápido en microorganismos en fase de división.  Farmacocinética: - Absorción: Mala absorción por v.o.: Se absorbe poco y por las heces se excreta en cantidades importantes. No hay tanta resistencia frente a vancomicina. El problema de la vancomicina es que la forma de administrar vía intravenosa y por goteo muy muy lento. Desde que se supere la concentración plasmática, es decir, desdeque empiece a caer la gota se produce una liberación excesiva de histamina. - T1/2 : casi 6 horas. - Distribución: - Se liga a proteínas plasmáticas (55%). - Aparece en diversos líquidos corporales, incluidos LCR (meninges inflamadas); en bilis, líquido pleural,pericárdico, sinovial y ascítico. - Eliminación: Filtración glomerular: > 90%. Aplicaciones terapéuticas: - Clorhidrato de Vancomicina: Polvo estéril para adm. intravenosa. o Combatir infecciones graves - Inf. por Estafilococos resistentes a Meticilina - En sujetos alérgicos a las Penicilinas y Cefalosporinas. - Es alternativa en la endocarditis por Streptococcus viridans. - También es eficaz para infecciones por Flavobacterium y Corynebacterium. Efectos adversos: - Reacciones anafilácticas: Escalofríos, fiebre, hormigueo, prurito y erupciones en la parte superior del cuello, tronco y extremidades superiores, tras goteo i.v. rápido: “máculas cutáneas”, “cuello rojo” u “hombre rojo”. Esto se produce cuando se alcanzan concentraciones altas por goteo i.v (goteo intravenoso más rápido de lo normal), de manera que se produce liberación excesiva de histamina que provoca el síndrome de hombre: rojo, mácula roja, cuello rojo, porque del tronco para arriba queda rojo por la excesiva liberación de histamina que solo se produce cuando se alcanzan concentraciones mayores de las que demandan. Esto es muy característico. - Ototoxicidad y Nefrotoxicidad: Por cifras excesivas del fármaco en plasma. Produce toxicidad a nivel auditivo, afecta a las células ciliares, y produce necrosis a nivel del túbulo renal. - TELAVANCINA: Los efectos adversos se han mejorado con gracias a esta, tiene la misma actividad terapéutico ha mejorado la tolerancia y los efectos adversos. - Las vancomicinas son nefrotóxicas, no asociar a otros inhibidores porque son también oto y nefrotóxicos. INHIBIDORES DE SÍNTESIS DE MEMBRANA BACTERIANA POLIMIXINAS Son polipéptidos básicos elaborados por Bacillus polimixa. Solo se utilizan la polimixina B (primera) y E (colistina). Las membranas tienen doble capa lipídica y cualquier fármaco para poder atravesar la debe disolverse o atravesarla por canales de porina, o acoplado a transportadores. Para inhibir la síntesis de esta membrana, el fármaco debe alterar la permeabilidad e la membrana y para ello disuelve los lípidos, desde que se altera la estructura de los lípidos pierden “las conexiones” y deja pasar muchas cosas que no son necesarias para la bacteria. Las polimixinas son los únicos que se han descubierto hasta hoy en día como inhibidores de la síntesis de membrana, pero han mostrado efectos adversos muy limitantes. Mecanismo de acción: - Son bactericidas. - Actúan a modo de detergentes catiónicos o surfactantes, por interactuar con los fosfolípidos de membrana bacteriana facilitando la salida de elementos intracelulares como proteínas y ácidos nucleicos provocando su lisis. El calcio reduce la actividad bacteriana in vitro. Los jabones disuelven las capas lipídicas. - Acción preferente sobre Pseudomonas aeruginosa. Reacciones adversas: - Nefrotoxicidad por acción directa sobre las células de los túmulos contorneados, produciendo necrosis de estos. - Neurotoxicidad con vértigo, ataxia, parentesias, alteraciones visuales, mareo, somnolencia y confusión. Esto ha limitado mucho su uso, pero se buscó una alternativa (otras formulaciones). Usos: No son de elección en ningún caso. - Colistina (oral): enterocolitis, gastroenteritis. - Polimixina B: dérmicas, oculares u óticas.  ANTIBIÓTICOS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS: AMINOGLUCÓSIDOS Reciben el nombre de aminoglucósidos porque tienen amina y enlace glucosídico. Es decir, son aminoazúcares, unido por un enlace glucosídico, se unen mediante el hidroxilo a una molécula cíclica (ciclohexano) que tiene aminos e hidroxilos. - Aminoazúcares + aminociclitol - G (-) en la síntesis proteica - Interfieren en la síntesis proteica - Bactericidas Los aminoglucósidos de entrada tienen actividad frente a Gram negativas, más difíciles de atacar. La limitación es que tienen que estar presentes en medio aerobio. Además, la primera molécula que demostró tener estructura de este tipo (amino azúcar + aminociclitol) fue la estreptomicina pero no solo tiene actividad frente a G -, sino a frente al bacilo tuberculoso. La tuberculosis hoy en día es una infección difícil de tratar (se trata en 6 meses- 1 año). Se demostró que inhiben la síntesis de proteínas. - Walsman y col. (1944) (EEUU): estreptomicina (bacilo tuberculosis y aerobios G-) (Streptomyces griseus) - Waksman y Lechevalier (1949): Neomicina (Streptomyces fradiae). - Umezawa y cols. en 1957: Kanamicina (Streptomyces kanamyceticus). Paromomicina. - Weinstein y cols (1963): Gentamicina (Micromonospora). Amplio espectro. Sisomicina - Tobramicina (Streptomyces tenebrarius): 1970 - Semisintéticos: Amikacina y Dibejacina (kanamicina) y Netilmicina (sisomicina) Los microorganismos sintetizan diversos tipos de enzimas que atacan grupos radicales libres de la molécula y provocanresistencias. Con esto se mejoró mucho la resistencia frente a estos antibióticos. A partir de Streptomyces se han podido sintetiza las siguientes sustancias: ANTIBACTERIANOS: - Daptomicina (S. roseosporus) - Eritromicina (S. erythreus) ANTIFÚNGICOS: - Espiramicina (S. ambofaciens) - Nistatina (S. noursei) - Neomicina (S. fradiae) - Anfotericina B (S. nodosus) - Etreptomiana (S. griseus) - Natamicina (S. natalensis) - Kanamicina (S. kanamyceticus) INMUNOSUPRESORES: - Tetraciclina (S. rimosus) - Tacrolimus (S. tsukubaensis) - Vancomicina (S. orientalis) - Sirolimus (S. hygroscopicus - Rifamicina (S. mediterranei) ANTIPARASITARIOS: - Cloranfenicol (S. venezuelae) - Ivermectina (S. avermitilis) Se llaman así porque son azúcares unidos por enlace glucosídico a un aminociclitol. Algunos tienen NH2 saturados, y otro grupo con NH insaturado. Aminoazúcares unidas por enlace glucosídico a una molécula llamada aminociclitol, que puede ser de dos tipos: - NH2 - NH sustituido (insaturaciones). La mayoría tiene NH2 mientras que solo los que son de la familia de estreptomicina tienen NH sustituido (estreptidina). Está relacionado con un efecto adverso característico. ETAPAS DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS Tenemos el ribosoma con sus subunidades, el ARN de transferencia y el mensajero. Tenemos el sitio A y el sitio P ocupado con la cadena en crecimiento, aminoácidos unidos al ARNt y el sitio A está libre para que entre nuevo ARNt con nuevos aminoácidos. Entra el ARNt, se coloca e sitio A, y los del sitio P se cortan, se produce la transpeptidación.Es decir, la cadena que estaba unida en el sitio P se corta, y se une a la valina nueva. Se queda el sitio P con un ARNtdescargado, se queda ese sitio libre y se produce la translocación de ARNt con valina unida a la cadena en crecimiento, y salta del sitio A a P, y avanza un puesto más el ribosoma. ¿Qué pasa con los aminoglucósidos? Los aminoglucósidos se fijan a uno de los codones de comienzo e impiden que cuando vaya a saltar el ribosoma, no tienesitio el ARNt y se detiene la síntesis. A uno de los codones previos de comienzo se fijan los aminoglucósidos e impiden que se produzca el salto del ribosoma, y luego la unión con los codones que vayan entrando. Lo que ocurre es que hayuna lectura errónea dell código genético y se forman proteínas que no valen para el crecimiento de la bacteria, el efectoes bactericida. Los gérmenes antes de que los maten intentan atacar. RESISTENCIA Solo son activos frente a Gram - y aerobios porque necesitan oxígeno. Los aminoglucósidos tienen tantas aminas y tantos grupos hidroxilos que son bases super fuertes y no son capaces de atravesar la membrana, necesitan un transportador y oxígeno en el medio para llegar hasta el citoplasma y hasta el ribosoma. - Menor entrada (transporte activo + O2) - Provocar mutaciones en el mismo punto donde se produce el codón de comienzo de la síntesis de proteínas: prot. blanco (E. coli y Ps. aeruginosa) vs Estreptomicina. Se reduce la posibilidad de que los aminoglucósidosse fijen al ARN mensajero. - Síntesis de enzimas inactivadoras: Amikacina: más resistente, por lo que va a ser la elegida en medios hospitalarios. En el caso de beta lactámicos eran las betalactamasa y en este caso pueden ser las enzimas fosforilasas, acetilasas, adenilasas (diferentes tipos de enzimas que pueden atacar todos los radicales que pueden tener libres las moléculas de aminoglucósidos). La resistencia a los aminoglucósidos es muy importante, y la más resistente a ese ataque enzimático es la Amikacina. En medio anaerobio no actúa porque no hay oxígeno en el medio. Las bacterias facultativas que crecen en el medio anaerobio tampoco pueden actuar sobre ellas, y frente a Gram + han presentado actividad muy limitada. Gram - aerobios: - Reducida vs anaerobios - Reducida en facultativas en medios anaerobios - Actividad limitada frente a Gram +. Si hay infección por Gram + se debe asociar a un inhibidor de la pared ocualquier otro antibiótico que actúe frente a Gram +. Todo esto lleva a tener que combinarlos. Los aminoglucósidos tienen una actividad terapéutica excelente porque son principalmente activos frente a gérmenes Gram negativos aerobios, porque necesitan oxígeno. Los aminoglucósidos son moléculas catiónicas y por tanto, no pueden atravesar la membrana y necesitan de un transportador que las ayude a atravesar la membrana para llegar alribosoma y poder actuar. Estas moléculas, necesitan el transportador y a su vez necesitan que haya oxígeno en el medio para poder actuar. Entonces, si hay oxígeno y tienen el transportador, atraviesan la membrana y llegan al ribosoma y bloquea la síntesis de proteínas; sin embargo, las bacterias son capaces de provocar resistencias frente los antimicrobianos, estas buscan mecanismos para impedir que se pueda transportar ese aminoglucósido al ribosoma, reduciendo el número de transportadores y, sobre todo, eliminando el oxígeno del medio. Si no hay transportadores y no hay oxígeno, los aminoglucósidos no llegan a actuar. Las bacterias son capaces de provocar otros mecanismos de resistencia como es la síntesis de enzimas inactivadoras.En el caso de los antibióticos betalactámicos vimos que las bacterias eran capaces de sintetizar beta lactamasas, que rompen el anillo beta-lactámico y se pierde la actividad del fármaco. En este caso, los microorganismos lo que hacen es sintetizar enzimas que bloquean todos los radicales libres que puedan tener los aminoglucósidos (tienen grupos aminos, grupos hidroxilos, etc). Se pueden bloquear tanto los hidroxilos como los grupos amino, como cualquier radicar que tenga la molécula de aminoglucósido en su estructura. Un solo aminoglucósido puede ser atacado por diferentes tipos de enzimas que hayan bloqueado los radicales libres, de manera que, si los bloquean rompen su estructura y nopueden actuar. Este mecanismo es muy importante. Los investigadores han descubierto que los aminoglucósidos son fácilmente atacados, y por ello fueron haciendo variaciones estructurales en su estructura de manera que, se crean moléculas resistentes a las enzimas inactivadoras.Son las últimas dos estructuras representadas que son semisintéticas (amikacina y kanamicina). La amikacina, va aser atacada por diferentes sitios, y con las modificaciones añadidas solo queda un hueco para ser atacada por las enzimas, siendo así la más resistente. Los aminoglucósidos son fármacos excelentes en cuanto a actividad terapéutica pues tienen un amplio espectro, de manera que se utilizan muchísimo a nivel hospitalario, no tanto a nivel extrahospitalario porque hay que controlar muy bien las concentraciones plasmáticas porque pueden provocar efectos adversos muy característicos que limitan su uso. Cuando se requiere utilizar un antibiótico que sea activo frente a un gram negativo, a nivel hospitalario se utilizanmucho los aminoglucósidos y entre todos ellos, el más empleado es la amikacina por su gran resistencia a las enzimas inactivadoras. No tiene sentido usar un antimicrobiano que no sea capaz de alcanzar concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) que actúen sobre el germen productor de la infección, pues porque puede llegar a causar septicemia. Los aminoglucósidos no van a ser activos o muy poco activos frente a gérmenes gram positivos, por tanto se utilizanpara una infección por gram positivos, sólos para infecciones por gram negativos, pero cuando la infección es muy potente y se requiere combinar varios tipos de antibióticos y principalmente son infecciones producida por gram positivos, se tiende a utilizar un inhibidor de síntesis de pared y una inhibidor de síntesis de proteína, o a otros niveles. Es decir, antibióticos que tengan actividad frente a diferentes lugares de crecimiento de la bacteria. En el caso de las infecciones por gram positivos, cuando se necesita politerapia antimicrobiana, se utiliza un aminoglucósido, pero asociado a un inhibidor de síntesis de pared o junto a cualquier antimicrobiano activo frente los gram positivos. ¿Con qué antibiótico inhibidor de síntesis de pared no se deben utilizar los aminoglucósidos? Las cefalosporinas, porque son nefrotóxicas, siendo a su vez, el efecto adverso más importante de los aminoglucósidos. FARMACOCINÉTICA Los aminoglucósidos hemos dicho que presentan muchos grupos amino e hidroxilos, por tanto, son cationes, moléculas muy básicas que pueden estar siempre ionizadas. Cuando una molécula está siempre ionizada, no es capaz de ser absorbida y atravesar las membranas biológicas. Por el contrario, las moléculas que son electrolitos débiles en funcióndel pH del medio pueden estar ionizada o no ionizada. La forma no ionizada es la que es capaz de atravesar las membranas, mientras que la ionizada no. ABSORCIÓN En este caso, los aminoglucósidos van a estar siempre ionizados, de forma que, si nos las tomamos vía oral, lo que ocurre es que llegan al tracto intestinal y no van a ser capaces de atravesar ninguna membrana biológica y no van a llegar a la circulación, por lo que se van a eliminar de la misma manera que entraron (se filtran a nivel renaly se eliminan. De esta manera, si los tomamos vía oral, la acción antimicrobiana se ejercerá a nivel gastrointestinal pero nunca a nivel sanguíneo ni ningún otro órgano que necesite que el fármaco atraviese la membrana. - pka = 7,5-8,0. - pH ácido → Ionizados → Poca absorción oral→ Heces. - Buena absorción IM e IV. Pero volumen de distribución bajo porque lo inyectamos directamente en la sangre,donde va a ser capaz de circular y atravesar muchos sitios, pero, sin embargo, al ser tan ionizados tiene una gran limitación para atravesar membranas DISTRIBUCIÓN - No BHE: cifras subterapéuticas en LCR - Vd (volumen de distribución) reducido: disminuye la concentración en secreciones y tejidos. - Aumenta la concentración en corteza renal, en endolinfa y perilinfa del oído interno. Se van a acumular a nivel renal y auditivo, produciendo efectos antimicrobianos a estos niveles en caso de infección, y esta acumulación va a estar relacionada con los efectos adversos consecuentes de la actividad terapeutica. ELIMINACIÓN - Filtración glomerular: Monitorización niveles plasmáticos. Se eliminan totalmente vía renal, esto supone un problema porque genera toxicidad (nefrotoxicidad) independientemente de que se eliminen por el riñon (lugar de acumulación). EFECTOS ADVERSOS NEFROTOXICIDAD: 5-25% de pacientes La nefrotoxicidad de los aminoglucósidos está relacionada con la concentración de los aminoglucósidos que se reabsorben. Es decir, nosotros tomamos el fármaco por vía IM o IV, llega a los glomérulos, a nivel renal se filtra y se elimina por completo porque son moléculas ionizadas y por tanto, hidrosolubles. Una pequeña cantidad se reabsorbe, esta son moléculas catiónicas y por tanto van a tener una enorme capacidad de competir con el calcio que forma partede los fosfolípidos de membrana. El aminoglucósido catiónico cuando se reabsorbe compite con el calcio, se coloca en el sitio del Ca formando parte de la estructura de la membrana, se altera dicha estructura, lo que hace que se produzca una invaginacion en los túbulos renales, que va creciendo hasta que se forma una vesícula completa que se libera, y se encuentra en el interior del riñón. En el riñón, la vesícula busca a los lisosomas, que en condiciones normales contienen enzimas que metabolizanlas macromoléculas del organismo, y se fijan a ellos. El lisosoma se encuentra cargado de enzimas y la vesícula inicial está cargada de aminoglucósidos, y la fusión de ambos es explosiva. De manera que, cuando la carga de la vesícula está sobresaturada de la mezcla entre ambas dos, se abre, rompe su contenido y entre las enzimas del lisosoma + las moléculas de aminoglucósidos, empiezan a atacar a las células de los túbulos renales provocando necrosis produciendo nefrotoxicidad. - Reversible. Como ventaja es que es reversible cuando se suspende el tratamiento. Pero este efecto adversohay que vigilarlo bien, vigilando bien la concentración plasmática de los aminoglucósidos cuando se van a administrar. Esto se hace controlando la concentración plasmática, y las dosis iniciales de administración. - Necrosis tubular - Filtración  Reabsorción  nefrotoxicidad - Fosfatidilinositol (Ca) - Invaginación + fusión con lisosomas  cuerpos mieloides - Ruptura  se libera el aminoglucósido  necrosis celular  aumenta la creatininemia La nefrotoxicidad se controla con analíticas y determinación de los niveles de creatinina, uno de los metabolitos o productos de desecho de la creatina, del metabolismo muscular. La creatinina es una proteína que en condiciones normales se elimina perfectamente entera a nivel renal. Cuando hay algún fallo renal, la creatinina no se puede eliminar por completo y se acumula a nivel plasmático, de forma que la acumulación y aumento de los niveles a nivel sanguíneo implica de un fallo renal. Por tanto la persona que está ingresada y que se le está administrando un aminoglucósido porque tiene una infección grave y que requiera de la toma de este, tienen que estar determinando continuamente las conc plasmáticas para que no se supere nunca, adaptando la posología en función de su capacidad de eliminación, y determinando los niveles de creatinina. Capacidad nefrotóxica: Neomicina (mostró actividad similar a estreptomicina, pero era mucho más tóxica, es la más nefrotóxica y la más ototóxica) > Gentamicina > Tobramicina > Amikacina > Netilmicina La nefrotoxicidad se incrementa con la edad del paciente, la asociación con otros nefrotóxicos (cefalotina, ciclosporina (no se deberia combinar con aminoglucósido porque se potencia actividad nefrotoxico), anfotericina B (buen antifungico pero muy nefrotoxico)), el sexo femenino, alteraciones renales previas, etc. Las personas con tratamiento con ciclosporina no deben tomar aminoglucósido porque se potencia la nefrotoxicidad. OTOTOXICIDAD - Depende de la dosis. - Aumenta en perilinfa y endolinfa - + fosfolípidos de membrana - Alteración en transporte activo iónico - Alteración de concentración de iones en líquidos laberínticos - Lesión irreversible de neuronas ciliadas - Disfunción vestibular: vértigo, ataxia y pérdida de equilibrio. - Disminución coclear: alteraciones auditivas hasta sordera vs neuronas ciliadas destruidas - t1/2 en líquidos del oído: 5-6 veces mas que en plasma - Órgano de Corti y posteriormente VIII par craneal. Se produce por un mecanismo muy similar al de la nefrotoxicidad. En este caso se produce por una competición por el calcio a nivel de membrana auditiva. Esta competición provoca una alteración de la permeabilidad de esta membrana. A nivel auditivo, para evitar que tengamos vértigo, sordera o déficit de la función auditiva, tiene que haber entre la perilinfa y endolinfa, una concentración iónica constante, muy necesaria para la homeostasis de ese funcionamiento. Los principales iones que se encuentran a nivel de perilinfa y endolinfa, son el K+ y el Na2+ , que se encuentran a unaconcentración determinada. Cuando emitimos un sonido, para poder escucharlo, hay que transformar la energía mecánica del sonido emitido, mediante la apertura de los canales de calcio a través de la membrana de la endolinfa y perilinfa. Se abren los canales de calcio, y ahí se produce la energía necesaria para la transformación de esta energíaen sonido. Cuando los aminoglucósidos se administran, se produce una alteración, se acumulan el K+ y Na2+ a nivel auditivo y se fijan al calcio alterando la permeabilidad de la membrana, de manera que, la concentración iónica a nivel de perilinfa y endolinfa se altera por completo (sale potasio, entra sodio, se producen alteraciones de dichas concentraciones). Laalteración de la concentración de los iones de sodio y potasio, al principio se va notando a nivel vestibular, es decir, las personas comienzan a sentir vértigo que va aumentando y si la alteración de los líquidos llega a nivel coclear, es decir que va aumentando cada vez más, se produce una hipoacusia (disminución de la audición que puede acabar en sordera), efecto totalmente irreversible. Por tanto, la persona que esté en tratamiento con aminoglucósidos a nivel hospitalario debe tener controlada la actividad de la función renal (a nivel de creatinina), hacer pruebas para detectar la presencia de vértigo y pruebas auditivas para detectar la pérdida de audición. Esto limita aún más el uso de aminoglucósidos. Entre todos los aminoglucósidos, el fármaco más nefrotóxico y el que más sordera puede provocar es la neomicina, el resto produce daños controlados. Por ejemplo, la estreptomicina produce más daños vestibulares que cocleares. NEUROTOXICIDAD Dijimos que los aminoglucósidos eran aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a una molécula que es aminociclitol, y que había dos tipos de amiciclitoles. Recordemos: Cuando hablamos de la estructura dijimos que el aminociclitol podía ser de dos tipos, con los grupos amino totalmente saturados o con los grupos amino insaturados como es en el caso de la estreptidina. Dicha estructura de estreptidina, sólo se encuentra en las moléculas, antimicrobianos o aminoglucósidos que pertenecen al grupo de la estreptomicina, porque cuando se iban produciendo modificaciones estructurales, los investigadores decidieron clasificarlos por familias. Todas las moléculas que habían sido obtenidas a partir de la estreptomicina, se les mantuvo el anillo de estreptidina en su estructura porque era necesario para que tuviera actividad. Lo común a todos los aminoglucósidos es la nefro y ototoxicidad, pero hay un efecto adverso característico de esta estructura de estreptidina, y solo aparece con el grupo de la estreptomicina, es decir, con el aminoglucósido que contenga esta estreptidina. - Estreptidina: neuritis óptica, parestesias faciales o bucales. vértigo, convulsiones - Altas concentraciones en placa motriz. Produce una leve parálisis como consecuencia de la acumulación a nivel de la placa motriz. Provoca: - Disminuye la liberación de ACh y bloqueo de receptores nicotínicos postsinápticos - Parálisis musculares, por bloqueo de los receptores nicotínicos postsinápticos. Esto se conoce como bloqueo neuromuscular. Cuando una persona se va a someter a cirugía, y se le va a administrar anestesia en la cantidad necesaria para que dure el tiempo que dure la cirugía y luego la persona se vaya recuperando de la anestesia. Lo que se utiliza es una pequeña dosis de anestésico asociada a un bloqueante neuromuscular que potencie la actividad del anestésico, de manera que luego los dos se eliminen y la persona recupere su actividad y movilidad. Si la persona a la que se le administre el anestésico con bloqueante neuromuscular está en tratamiento con un aminoglucósido de tipo estreptomicina que tiene el anillo de estreptidina, esta molécula va a provocar un bloqueo extra y la parálisis se prolongará mucho más de lo normal. Las personas con dicho tratamiento deben suspenderlo antes de la cirugía, para evitar la parálisis. La neurotoxicidad es típica del grupo de la estreptidina (aquellos que contienen estreptidina en su estructura). Se produce neuritis óptica, parestesias faciales o bucales con sensación vertiginosa y convulsiones. Las parálisis musculares son consecuencia de altas concentraciones de fármacos en la placa motriz, lo que inhibe la liberación presináptica de acetilcolina y bloquea los receptores nicotínicos postsinápticos.  OTROS EFECTOS ADVERSOS - Escaso potencial alergénico: En el caso de los b-lactámicos hay un 10% de las personas que pueden sufrir reacciones adversas, en el caso de los aminoglucósidos la hipersensibilidad es mucho menor, produciendo: Erupciones dermatitis exfoliativa, estomatitis, Eosinofilia, fiebre, síntomas que remiten por sí mismas. - Si las personas han tenido alguna reacción de hipersensibilidad, probabilidad menor que en b-lactámicos, no deben de volver a tener contacto con este antibiótico porque los siguientes contactos tienen respuestas más graves llegando a provocar: Angioedema (acumulación de líquido a nivel pulmonar, renal, etc) y choque anafiláctico APLICACIONES TERAPÉUTICAS Los aminoglucósidos son muy empleados en terapéutica, pero requieren ser controlados mediante una monitorización continua de los niveles plasmáticos y por tanto, reajustando de manera continua la dosis de estos fármacos: GENTAMICINA La gentamicina es el aminoglucósido de elección (a nivel no hospitalario) debido a su bajo coste y gran actividad contra bacterias aerobias Gram negativas. Se utiliza principalmente para: - Infecciones genitourinarias: solo o en combinación con un β-lactámico. - Sepsis - Neumonías: combinaciones con β-lactámico. - Meningitis: sólo en las cepas resistentes a antibióticos β-lactámicos. En caso de una meningitis provocada por gérmenes Gram positivos que requiera de administración de varios fármacos, se asocia a un β- lactámicos o cualquier otro fármaco activo fármaco activo a Gram positivos. - Peritonitis: aminoglucósidos por vía intramuscular (i.m.) o intravenosa (i.v.). - In