Cours sur le Paludisme - PDF

Les 3 domaines du vivant: - Archées - Eubactéries - Eucaryotes à Protistes (= eucaryotes unicellulaires) à Protozoaires (hétérotrophes) = composés de plusieurs règnes à Alvéolobiontes (règne) Monophylie de ce clade (= caractéristiques de ce groupe d’espèces) : basée sur l’étude des ARNr 18S Caractér...

Les 3 domaines du vivant: - Archées - Eubactéries - Eucaryotes à Protistes (= eucaryotes unicellulaires) à Protozoaires (hétérotrophes) = composés de plusieurs règnes à Alvéolobiontes (règne) Monophylie de ce clade (= caractéristiques de ce groupe d’espèces) : basée sur l’étude des ARNr 18S Caractéristiques des alvéolobiontes: - Présence de petites vésicules aplaties sous la membrane plasmique: à Alvéoles: Fonctions peu connues: - Réservoir calcique ? - Stabilisation-soutien de la surface cellulaire ? - Régulation du contenu hydrique ou ionique des cellules ? Trois embranchements: - Flagellés (Dinophytes) - Apicomplexés (parasites) - Ciliés Généralités sur les Apicomplexés 1- Organismes tous parasites d’animaux 2- La forme infectieuse: sporozoïte 3- Extrémité apicale du sporozoïte: complexe d’organites spécialisés permettant de pénétrer les cellules et les tissus de l’hôte. 4- Présence d’un plaste non photosynthétique: apicoplaste (fonction: synthèse des acides gras). 5- Cycle de développement compliqué: stades sexués et asexués à au moins deux espèces d’hôtes 6- Exemples d’Apicomplexés: Plasmodium et Toxoplasma Le Paludisme 1- Introduction Paludisme = Malaria: Maladie parasitaire endémo-épidémique provoquée par des Apicomplexés du genre Plasmodium et transmise par des moustiques femelles du genre Anopheles. Fléau mondial: Zone d’endémie: 91 pays en 2020 > 2 milliards de personnes exposées (36% population) Plus de 230 millions de cas enregistrés en 2020 et 627 000 décès (enfants essentiellement) 94% des morts surviennent en Afrique et 70% des décès à enfants de moins de 5 ans à Obstacle au développement à Menaces pour les voyageurs: en France métropolitaine: 2185 cas déclarés au CNR dont une dizaine de décès Le Paludisme 1- Introduction Repères historiques Le Paludisme est remarqué depuis la haute antiquité 1630 Effet bénéfique de l'écorce de Quinquina (Don Francisco Lopez) 1820 Isolement de la Quinine (Pelletier et Caventou) 1880 Mise en évidence du Parasite dans le sang (Laveran) 1895 Rôle des moustiques dans le Paludisme des oiseaux (Ross) 1898 Rôle de l'Anophèle dans le Paludisme humain (Grassi) 1948 Stades hépatiques du Parasite (Shortt et Garnham) 1960 Apparition de la résistance à la Chloroquine 2- Agents pathogènes Classification – Phylum : – Classe: – Ordre : – Famille : – Genre : Apicomplexa Sporozoasida (= Sporozoaires) Eucoccidia Plasmodidae Plasmodium à Environ 150 espèces de Plasmodium connues à Cinq sont des parasites humains: Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Plasmodium ovale Plasmodium malariae Plasmodium knowlesi à Différences: - répartition géographique - biologiques - cliniques - aptitude à développer des chimiorésistances Plasmodium falciparum: - Le plus redoutable, le plus fréquent (responsable de plus de 80% des accès palustres observés en métropole et de l’accès pernicieux), - Le principal Plasmodium qui tue (P. knowlesi tue aussi) - Incubation: 7 à 12 jours. - Pas de rechutes tardives comme avec les autres espèces - Plus de 90% des accès palustres à dans les 2 mois suivant le retour de zone d’endémie - Sévit toute l’année dans les pays équatoriaux avec recrudescences saisonnières - Dans zones subtropicales, survient en périodes chaudes et humides - Interruption de la transmission quand T°C < 18°C à pas de transmission > 1500 m altitude en Afrique > 2500 m en Amérique et en Asie - Responsable de neuropaludisme - Développe des résistances aux antipaludiques - Espèce la plus fréquemment observée en France: 80% des cas de paludisme d’importation = contracté en zone d’endémie mais se révélant en France métropolitaine après le retour Plasmodium vivax: - Répandu en Asie, en Amérique du Sud et en Afrique - Incubation: 11 à 15 jours mais possibilité de rechutes (= accès de reviviscence) pendant 3 à 4 ans. - Responsable d’une fièvre tierce bénigne (cycle érythrocytaire de 48 h), mais anémie chez femme enceinte et enfant - Erythrocytes du groupe sanguin Duffy négatif à pas de récepteur membranaire nécessaire à infection par P. vivax (majorité des africains de l’Ouest et d’Afrique centrale) - Interruption de la transmission quand T°C < 15°C - Quelques résistances à la chloroquine Plasmodium ovale: - Se rencontre en Afrique intertropicale du centre et de l’Est et dans le Pacifique - Incubation: 15 jours minimum à 4 ans - Responsable d’une fièvre tierce bénigne - Possibilité de rechutes tardives (5 ans) Plasmodium malariae: - Se rencontre en Afrique, de manière sporadique - Incubation: 15 à 21 jours - Responsable d’une fièvre quarte (cycle érythrocytaire de 72 h) - Possibilité de rechutes très tardives (20 ans après le retour de la zone d’endémie) - Infection bénigne mais parfois complications rénales Plasmodium knowlesi: - P. knowlesi (Pk) est un parasite de singe d’Asie des genres Presbytis sp. et Macaca sp., transmis par les Anopheles de la canopée qui peuvent aussi piquer l’homme - 5ème agent du paludisme humain; a longtemps été confondu avec P. malariae par son aspect microscopique. Différencié par la BM et la clinique. Il n’a émergé avec certitude chez l’homme qu’en 2004 à Bornéo lors d’épidémie de quelques dizaines de cas (68% des cas diagnostiqués en 2014 contre 5% en 2000) à Pathogène émergent - Considéré comme un pathogène émergent en Asie (Malaisie/Indonésie surtout, aussi Thailande, Vietnam, Myanmar, Philippines…) - Cycle court: 24 h, fièvres quotidiennes, pas de rechutes - Maladie humaine rare et grave avec 10-15% de décès - Artémisinine et dérivés semblent efficaces - La chimioprophylaxie vis-à-vis de P. falciparum protège de l’infection à P. knowlesi 3- Cycle de Plasmodium sp. Cycle hétéroxène à 2 hôtes: l’homme (mammifère) et le moustique (insecte) 3-1- Agent vecteur: moustique femelle Classification: - Ordre: - Classe: - Famille: - Sous-famille: -Genre: Diptères Nématocères Culicidae Anophelinae Anopheles (du grec: Anophêlês = dangereux, nuisible) - Environ 400 espèces dont 60 anthropophiles, domiciliaires (endophiles) et environ 30 à très bon vecteurs - Seule la femelle est hématophage car anautogène (= a besoin des protéines du sang pour la maturation de ses œufs). Elle pique le soir et la nuit (23 h à 6 h). à Moustiquaire: moyen de prévention individuelle efficace 3- Cycle de Plasmodium sp. 3-1- Agent vecteur - Larves et nymphes : aquatiques à possibilité de contrôler les populations de vecteurs Oeuf Larve Nymphe Femelle gorgée Répartition des anophèles: – Beaucoup plus étendue que celle du paludisme à risque de ré-émergence de la transmission Amérique: Anopheles darlingi (eau douce) A. albimanus (eau saumâtre) A. cruzi (Broméliacées) A. bellator (Broméliacées) Europe: A. maculipenis Afrique: A. funestus A. gambiae A. stephensi Asie: A. sinensis A. fluviatilis A. maculatus Développement des moustiques: – 15-20 jours en fonction des espèces et de la température Gîtes larvaires: – Toutes collections d’eau douce, saumâtre, calme, plus ou moins permanentes, non polluées. – Développement des espèces vectrices: Fonction de nature du sol, pluies, température, altitude, végétation naturelle Adaptation en milieu urbain Longévité des anophèles femelles: – Environ 30 jours entre 20 et 30°C 3-2- Cycle évolutif Formes infectieuses: Sporozoïtes mobiles contenus dans les glandes salivaires Chez l’homme: multiplication asexuée (ou schizogonie) chez l’hôte intermédiaire: - Schizogonie exo-érythrocytaire intra-hépatique (= phase hépatique) à Phase d’incubation asymptomatique - Schizogonie intra-érythrocytaire (phase sanguine ou érythrocytaire) à Phase clinique Chez l’anophèle femelle (hôte définitif): cycle sexué (ou sporogonique) à durée fonction de la T°C extérieure et des espèces en cause (de 10 à 40 jours) 3-2- Cycle évolutif Chez l’homme - Schizogonie pré-érythrocytaire - Formes infectieuses: Sporozoïtes inoculés par anophèle femelle à Bcp détruits par macrophages à Certains gagnent les hépatocytes en 30 min à Schizontes pré-érythrocytaires = formes multinuclées en qq jours = corps bleu à Eclatement à Libération de milliers de mérozoïtes uninucléés dans le sang 10 000 à 30 000 mérozoïtes/corps bleu à Schizogonie hépatique: unique car: Seuls les sporozoïtes peuvent infecter les hépatocytes 3-2- Cycle évolutif Chez l’homme - Schizogonie pré-érythrocytaire - Chez P. vivax et P. ovale à Certains sporozoïtes intrahépatiques à quiescents (hypnozoïtes) à Responsables de schizogonie hépatique tardive à Reviviscences tardives - Chez P. malariae à Pas d’hypnozoïtes mis en évidence malgré l’existence de rechutes tardives - Chez P. falciparum à Pas d’hypnozoïtes à Pas de rechute 3-2- Cycle évolutif Chez l’homme - Schizogonie érythrocytaire à Pénétration rapide des mérozoïtes dans les érythrocytes à Maturation en trophozoïte à schizonte en 48 ou 72 h (selon l’espèce) à Destruction du globule rouge à Libération de 8 à 32 mérozoïtes à Pénétration dans nouveaux érythrocytes à Nouveau cycle de réplication = Partie du cycle liée à phase clinique: à Augmentation de parasitémie à Fièvre = Accès palustre Evolution des parasites au même rythme (synchronisation) à Maturation des schizontes en même temps à Destruction périodique des érythrocytes: 48 h: P. falciparum, P. vivax, P. ovale 72 h: P. malariae 24 h: P. knwolesi 3-2- Cycle évolutif Chez l’homme - Schizogonie érythrocytaire à Après plusieurs cycles érythrocytaires à Différenciation sexuée de certains trophozoïtes à Gamétocytes mâles ou femelles 3-2- Cycle évolutif Chez l’anophèle femelle - Reproduction sexuée à Gamétocytes ingérés par anophèle femelle sur sujet infecté à Gamètes mâles et femelles à Œuf mobile = Ookinète à Migration de l’ookinète à paroi externe de l’estomac à Oocyste à Production de centaines de sporozoïtes à Migration vers glandes salivaires du moustique à Sporozoïte = forme infectante inoculée avec salive du moustique à Durée du cycle sporogonique: - Entre 9 et 20 jours pour P. falciparum (30°C et 20°C, resp.) - Plus rapide pour P. vivax - Plus long pour P. malariae 3-2- Cycle évolutif 3-2- Cycle évolutif 4- Modalités de transmission à Piqûre de l’anophèle femelle à pendant la nuit à Phase sanguine à rend possibles les transmissions à congénitales à transfusionnelles à par greffe d’organes à accidentelle chez le personnel médical manipulant du sang parasité à Pas de rôle épidémiologique dans ces cas. 5- Répartition géographique Europe: Paludisme éradiqué. Réintroductions temporaires / cas isolés (paludisme des aéroports). Paludisme d’importation (voyageurs). France: Mayotte et Guyane française Afrique: Faiblement présent en Afrique du Nord (P. vivax, P. malariae) Largement répandu en Afrique inter-tropicale (P. falciparum, P. ovale, parfois P. malariae). Afrique de l’Est: parfois en plus P. vivax; à Madagascar: les 4 espèces. Eradiqué à la Réunion. Amérique: Amérique du Nord: indemne. Amérique Centrale: P. vivax. Caraïbes: indemnes sauf Haïti et République Dominicaine Amérique du Sud: P. falciparum et P. vivax. Océanie: Zones indemnes: Australie, Tahiti, Nouvelle-Calédonie, Iles Loyauté. Zones atteintes: Nouvelle Guinée, Iles Salomon, Vanuatu. Asie: Transmission intense: Asie du Sud-Est (Chine du Sud, Birmanie, Thaïlande, Viet-Nam, Cambodge, Laos) à P. falciparum surtout; transmission en milieu rural sous forme de foyers disséminés Transmission modérée en péninsule indienne et en Asie Mineure (Turquie) à P. vivax surtout. 5- Répartition géographique P. falciparum P. vivax P. ovale P. malariae 6- Modalités épidémiologiques Grande variabilité d’une zone à l’autre (90% cas de paludisme en Afrique intertropicale) à Nombreux facteurs: à distribution des anophèles et capacité vectorielle à caractéristiques biologiques des parasites à rôle de lʼimmunité (mortalité < 1%): Réponse clinique à lʼinfection: variable (asymptomatique à mort) Immunité naturelle – Facteurs érythrocytaires: drépanocytose, déficit en G-6-PD, groupe sanguin Duffy négatif – Facteurs non érythrocytaires: groupe HLA, facteurs ethniques Immunité acquise – Sʼacquiert en situation dʼexposition continue – Non stérilisante: à nʼempêche pas dʼêtre de nouveau contaminé à ne permet pas de se débarrasser totalement du parasite à empêche progressivement la survenue de formes cliniques graves - Problème des jeunes enfants de 4-6 mois (baisse de protection maternelle transmise) à Risque majeur jusquʼà 6 ans - Puis, atténuation du risque: tolérance dʼune parasitémie asymptomatique 6- Modalités épidémiologiques Immunité acquise – Est transmissible aux nouveau-nés – Jamais totale et jamais définitive: sujet parti en zone tempérée: perd son immunité en 2-3 ans Si retour au pays: vulnérable comme sujet « neuf » – Situation fréquemment observée dans hôpitaux français à Préférable dʼutiliser terme dʼétat de prémunition ou de semi-immunité plutôt que dʼimmunité Zones épidémiologiques – Variations de transmission Zone Transmission Prémunition Chez l’adulte Type de paludisme Holoendémique Intense toute l’année Solide Stable Hyperendémique Intense avec Variations saisonnières Significative Stable Mésoendémique Variable Peu significative Instable Hypoendémique Faible Nulle Instable 7- Physiopathologie Conséquences sur les organes – Sang - Schizogonie érythrocytaire à hémolyse à anémie progressive - Utilisation dʼhémoglobine par parasite à granules de pigment (hémozoïne) à foie - Séquestration des plaquettes (mécanismes ?) à thrombopénie – Foie - Schizogonie exo-érythrocytaire à aucune réaction inflammatoire – Rate - Séquestre et détruit les hématies parasitées et sensibilisées à participe à lʼanémie à Rate hypertrophique, molle, congestive Physiopathologie de l’accès grave (= neuropaludisme = accès pernicieux) à Complication majeure du paludisme à P. falciparum – Séquestration - Hématies parasitées par formes âgées de P. falciparum (trophozoïtes âgés, schizontes âgés) à séquestrés dans capillaires des organes profonds (cerveau, rein, poumon, placenta) ß Adhésion cellulaire (cytoadhérence) entre globules rouges parasités et cellules endothéliales des capillaires 7- Physiopathologie Physiopathologie de l’accès grave (= neuropaludisme = accès pernicieux) à Complication majeure du paludisme à P. falciparum – Séquestration - Cytoadhérence: adhésion sur veinules post-capillaires Interactions entre récepteurs moléculaires à la surface des globules rouges parasités et des récepteurs spécifiques des cellules endothéliales (ICAM1= Intercellular Adhesion Molecule 1) à Ralentissement circulatoire et anoxie des organes concernés – Libération de cytokines et autres médiateurs - Production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IFN-g, IL1, IL6, …) - Production de NO, acide lactique à Défaillance multiviscérale 8- Clinique Formes typiques – Accès palustre de primo-invasion - Forme clinique la plus souvent rencontrée en France métropolitaine (80% des cas = P. falciparum) à Sujets neufs, non immunisés = voyageurs - En zone dʼendémie à Jeunes enfants Incubation = Durée de phase hépatocytaire (7 à 12 jours pour P. falciparum) à Totalement asymptomatique Invasion Fièvre brutale + malaise général (myalgies, céphalées, parfois troubles digestifs) à Tableau clinique: non spécifique à Si fièvre après retour dʼun voyage en zone dʼendémie à Diagnostic du paludisme à URGENCE MEDICALE à Possibilité de passer en quelques heures de accès simple à accès grave 8- Clinique Formes typiques – Accès palustre simple à fièvre périodique - Triade classique de lʼaccès palustre (débute classiquement le soir): frissons (durée: 1h) chaleur (3 à 4 h) sueurs (2 à 4 h) à survient tous les 2 ou 3 jours - Fièvre tierce avec clocher thermique à J1, J3, J5,…= schizogonie de 48 h Si régulière: P. vivax ou P. ovale (fièvre tierce bénigne) Si irrégulière: primo-invasion à P. falciparum (fièvre tierce maligne) à peut évoluer vers accès grave - Fièvre quarte avec clocher thermique à J1, J4, J7,…= schizogonie de 72 h = P. malariae à Répétition des accès à anémie + splénomégalie progressivement croissantes à Tout paludisme à répercutions graves (enfants) 8- Clinique Formes typiques – Paludisme grave Chez sujet non immun à paludisme à P. falciparum à potentiellement mortel Décès par défaillance dʼune ou plusieurs grandes fonctions malgré le traitement à instauration dʼune réanimation adaptée Début progressif ou brutal Neuropaludisme à début progressif: fièvre irrégulière + syndrome algique diffus + troubles digestifs + atteinte de la conscience Phase dʼétat Fièvre très élevée + tableau neurologique: - Troubles de la conscience: variable de lʼobnubilation au coma profond - Convulsions: + fréquentes chez lʼenfant - Troubles du tonus: patient à généralement hypotonique Evolution - Non traité à mort en 2-3 jours - Avec prise en charge à mortalité (10-30%) 8- Clinique Formes typiques Critères de gravité définis par lʼOMS à Présence dʼun seul de ces critères + P. falciparum à Accès palustre grave Critères élaborés en zone dʼendémie Enceinte, age Troubles de la conscience Score de Glasgow < 9 chez sujet > 5 ans Convulsions répétées > 2 / 24 h Prostration Extrême faiblesse Détresse respiratoire Critère clinique: polypnée Ictère Clinique ou biologique (bilirubine > 50 µmol/l) Hémoglobinurie macroscopique Urines rouge foncé/ Pas d’hématurie Collapsus circulatoire Press. art. systol. < 80 adult < 50 enfant Œdème pulmonaire Critère radiologique Saignement anormal Critère clinique Anémie grave Adult: Hb