Trigliseridler, Fosfolipid ve Eikosanoidler 2024-TY Ders Notları PDF

Trigliseridler, Fosfolipid ve Eikosanoidler Prof. Dr. Türkan Yiğitbaşı İstanbul Medipol Üniversitesi Tıbbi Biyokimya Bölümü-2023/2024  Lipidlerin sınıflandırılması - 1-Basit Lipidler Yağ asitleri ve Trigliseritler Mumlar 2-Bileşik lipidler Fosfolipidler (g...

Trigliseridler, Fosfolipid ve Eikosanoidler Prof. Dr. Türkan Yiğitbaşı İstanbul Medipol Üniversitesi Tıbbi Biyokimya Bölümü-2023/2024  Lipidlerin sınıflandırılması - 1-Basit Lipidler Yağ asitleri ve Trigliseritler Mumlar 2-Bileşik lipidler Fosfolipidler (gliserofosfolipid,sifingolipid) Glikolipidler (serebrozitler,gangliyozitler) Lipoproteinler 3-İzopren Türevi lipidler Terpenler ve Steroidler Trigliserid ve Fosfolipidler Yükleniyor…  !sero-by. => a Trigliserid D  1 karboks!l grubu + 1 h!drokarbon Z!nc!r! ↑ Yağ asitleri Bir yağ asidi, terminal bir karboksil grubu * ve bir hidrokarbon zincirinden oluşur. A Yükleniyor… Memeli.dokusundaki yağ asitlerinin hemen tamamı düz zincirlidir  Yağ asitleri Sentezlenen veya diyetle alınan yağ asitlerinin 2 akibeti vardır. 1-Trigliserid şeklinde depolanırlar. 2-Membran yapısındaki fosfolipidlerin yapısına katılırlar.  Bes!nle alınıyorsa T Tr!gl!ser!tler ş"lom"kron formunda dolaşıma katılır. = - Trigliseridler(TG) depo lipitlerdir. Protein ve karbonhidratların enerji fazlası yağ asidi sentezinde kullanılır. Dışardan alınan ve metabolizmada sentezlenen yağ asitleri TG ‘e dönüştürülerek depolanır. & 3 Besinsel TG’ler, şilomikron formunda genel D dolaşıma katılırlar. Endojen sentezlenen TG’ler VLDL düşük ↳ formunda genel dolaşıma katılırlar. L!poprote!n Yoğunlukku ↳ Vücutte sentezlen!n  Neden fazla enerji yağ olarak depolanır? Yağ asidi karbon atomları aynı miktar karbonhidrata göre 2 kat fazla enerji sağlar. Trigliseridler suda çözünmedikleri için daha uzun süre D enerji sağlar. 70 kg bir yetişkinde yaklaşık 15 kg trigliserid depolanır ve bu basal enerji ihtiyacını 12 hafta karşılar. Glikojen hidrofiliktir ve ağırlığının 2 katı su bağlar. Metabolik olarak glikojene eşdeğer bir enerji glikojenin 4 te biri miktardaki trigliseritte saklanabilir.  TG sentezi TG sentezi için 2 molekül gerekir 1-Gliserol 3-P D Yağ as!tler!n!n 2-Yağ açil Co-A > akt!fleşm!ş formu -  Sentez! !ç!n kı alınması lazım ! ~ Gliserol 3-P 2 kaynaktan elde edilir. 1-Dihidroksi aseton fosfat D 2-Gliserol & gl!kol!zde : D!h!droks!aseton fosfat · &. G gl!serol 3-fosfat & deh!drojenez (enz!m! !le) gl!serol-3-fosfata - dönüşür. - gl!serol ATP harcanarak gl!serol K!noz enz!m!yle gl!serol-3-fosfata dönüşür. · Dihidroksi aseton fosfat Dihidroksi aseton fosfat Yükleniyor…  anlıkta yas dokusundan tr!gl!ser!t sentez! TG sentezi X olmaz > - gl!serolden Yağ dokusunda gliserokinaz yoktur. Bu nedenle gliserol’den gliserol 3-P elde A) gl!s - , ez edilemez. gl!sero-3-P Bu nedenle ancak tokluk durumunda yağ dokusunda glikoliz ara ürünü dihidroksi aseton fosfattan gliserol 3-P elde edilir - Ancak tokluk durumunda yağ dokusunda TG depolanması gerçekleşir.  : Yes es!d! - Diğer öncül yağ açil coA, yağ asitlerinin yağ açil coA KAP sentetaz tarafından aktiflenmesi ile elde edilir. varl!ğ!nden Trigliserid Biyosentezi Gl!serol-3-p n(yCOl + /fostot!d!as S & ben Y !t fortol!p!f Yağ Açil D Ortak Co-A & Yo - hem tr!gl!ser!t hem Fosfol!p!d as !t - fosfot!d!c  Trigliserid Biyosentezi gl!sero + 2 ya + 1 fosfat Y t! kaybett! & fosty & & 6 fostol!p!t. ↳ Tr!gl!ser!t  anda yapılamaz as!d! sen taz! ve yıkımı aynı Trigliserid Biyosentezi Hormonlar Tarafından Düzenlenir. İnsanda TG sentez ve oksidasyonu denge halindedir. Vücuttaki yağ miktarı ufak tefek değişikliklerle beraber aynı kalmaktadır. Eğer CH, yağ veya protein vücudun enerji ihtiyacından fazla alınırsa TG olarak depolanmaktadır.  artışı aset!lcot artar Vücutta enerv! varsa e CH ve amino asitlerin C zinciri asetil Co-A sentezini arttırır. Bu da yağ asitlerinin ve TG’lerin sentezini L!poden!k -46 hormondur arttırmaktadır. Sentez!n! arttırır. - İnsülin CH’ların TG’lere dönüşümünü hızlandırmaktadır. -d!yabet D.M da insülin normal olarak kullanılamadığından YA ve TG sentezi gerçekleşmez. Bu durumda yağ asitlerinin oksidasyonu ve keton cisimleri oluşur. & !nsül!n , gl!koz ve ça'ların aset!l Cot'ya Yıkılımını artırır Aset!l Cot'nın da as!tler!ne dönmes!n!. yağ hızlandırır. İnsülin Etkisi D!yetsel CH'lor D Diyetsel proteinler Diyetsel CH’lar > Glukoz Amino asitler - Asetil Co-A & Aseton Ase as et!l es!t İnsülin ↑ beta.... as!t G- - almazse Yağ asitleri Keton cisimleri keton C!s!mler! artar , Trigliserid  İnsülin Etkisi ad İnsülin ve kortizon yağ hücrelerinde lipojenik etki oluşturur ve hücrenin hacmini büyütürler. 9 Tiroksin, Büyüme Hormonu (GH) , - - adrenalin ve noradrenalin ise lipolitik etkide bulunurlar ve hücrenin hacmini küçültürler.  Trigliserid Yıkımı O => -- tr!gl!ser!t S  Trigliserid yıkımı ve yeniden sentezi, boş bir döngü (futile Lipolizle salınan cycle) yaratır serbest yağ asitlerinin (FFA) %75’i, yakıt için kullanılmak yerine yeniden TG sentezinde kullanılır & Karac!ğer korkuyor ya bulamazsan – Adipoz hücrelerden elde edilen bazı FFA'lar karaciğere d!ye nakledilir, TG‘lere yeniden yüklenir ve adipoz hücrelerinde yeniden biriktirilir. Triaçilgliserol Döngüsü & does > - oots gl!koneodeneze g!der.  Bu boş döngünün faydaları? - Geri dönüşüm açlıkta dahi devam eder Spekülasyon: – Açlık sırasında meydana gelebilecek “dövüş ya P da kaç” krizleri için enerji rezervi sağlar.  Aget!l-CoA d!ğer ürünlere döner Ç!ft görl A !ht!yaca göre. Olup amender * Öneml! !nsül!n yok sa anker - S ch'den * CA'ya katılır. Tokzelo asatatla +  * Asetil Ko- HMG-KoA Kolesterol A Steroidler Yağ asidi D Vitamini & Safra asitleri Prostaglandin Gl!serofosfol!p!t Fosfolipit st!ng ol!p!t Trigliserit Gliserofosfolipitler Sfingolipid  Fosfolipitler Fosfolipitler hücre membranının başlıca bileşenidirler. fosfot!l kol!n Safra yapısına katılırlar. - Les!t!n Lipoproteinlerin yapısına katılırlar. - Akciğer surfaktanının yapısına katılırlar. Hormon iletisinde görev alırlar.  Fosfolipitler 2 gruba ayrılır. 1-Gliserofosfolipitler (gliserol içerir) 2-Sfingofosfolipitler (sfingozin içerir) ↓ gl!serolden ank deken büyük b!r Akcol  O 1 CH2 O C Sature yağ asidi (ör, palmitik) Gliserofosfolipid O > - 2 Ansature yağ (genel yapısı) CH O C asidi (ör, oleik) ↓ O 3 CH2 O P O X X O X'in adı Gliserofosfolipid H Fosfatidik asid Etanolamin Fosfatidil etanolamin Lesitin Fosfatidil kolin Serin Fosfatidil serin Gliserol Fosfatidil gliserol Inositol Fosfatidil inositol Kardiolipin Fosfatidil gliserol Sfingolipidler: Yağ asidi ve uzun zincirli bir amino alkol olan sfingozin içeren bileşik lipidlerdir. Yükleniyor… 0 Sfingolipidlerin fosfat içerenleri sfingomyelinlerdir; fosfat içermeyip karbonhidrat içerenleri glikolipidler olarak bilinirler. - 0  Glikolipidler Hücre membranı dış tabakada bulunurlar. Antijenik yapılıdırlar. Kan grup antijenleri, tümör antijenleri glikolipittir. "s"m atır bağlanan şekere göre. - Glikolipidlerin 2 alt grubu vardır. 1-Serebrozidler 2-Gangliyozidler  Glikolipidler Serebrozid: Sfingozine yağ asidi ile glukoz veya galaktoz bağlanır. Şeker galaktoz ise galaktoserebrozit,şeker glukoz ise glukoserebrozid denir. Gangliyozitler: Çok sayıda şeker içerir. Genellikle içerdikleri şeker N-asetil nörominik - asittir. NANA  Fosfolipit biyosentezi Eritrositler hariç tüm hücreler fosfolipit sentezleyebilir. Fosfolipit sentezi düz endoplazmik retikulumda gerçekleşir. Gliserofosfolipit sentezi  Gliserofosfolipit sentezi Bütün gliserofosfolipitler fosfatidik asit türevidirler. TusFosfatidil kolin (Lesitin) Hücre membranları ve dolaşımda bulunan başlıca fosfolipittir. Total fosfolipitlerin % 50 sini oluşturur. Plazmada lipoproteinlerin özellikle HDL’in bileşenidir. Yüzey ger!l!n!n! sağlar - eks!kl!ğ! hastalık Fosfatidil kolin, akciğerdeO surfaktan yapısında bulunan ana lipid bileşenidir ve yüzey geriliminin azaltılmasından sorumludur.  Fosfatidil kolin (Lesitin) Surfaktanın başlıca fonksiyonu ekspirasyonu - takiben alveolün kollabe olmasını engellemektir. Bebeğin doğum öncesi akciğer maturasyonunu belirlemek için amnion sıvısında & Lesitin/sfingomyelin (L/S) oranına bakılır.  Fosfatidil kolin (Lesitin) Lesitin eksikliğinde yada erken doğumlarda RDS=Respiratuar distres sendromu (Hyalin membran hastalığı) gelişir ve bebek kaybedilir. & Batı ülkelerinde tüm yeni doğan ölümlerinin %15 e nedenini oluşturur. Amnion sıvısında L/S oranı 2'nin üzerinde ise RDS kesinlikle gelişmeyeceği söylenebilir. Ancak 2'nin altında ise RDS gelişmesi kesin değildir ama risk vardır. & Fosfatidiletanolamin (kefalin):Biyolojik membran yapısında en çok bulunan 2. fosfolipittir. Fosfatidil serin: & Yapısında amino asit içeren tek fosfolipittir. Protrombinin trombine dönüşümünü alır. & arttırarak pıhtılaşmada yer Fosfatidil gliserol: Vücutta çok az bulunur. Kardiyolipin ve surfaktanın yapısal bileşenidir. Kardiyolipin En fazla kalp kasında bulunur. Antijenik özellik taşıyan tek fosfolipittir. Enfeksiyonun erken döneminde hasarlı hücreden salgılanan lipoidal materyale cevap olarak antikardiyolipin antikorları oluşur.  Fosfolipitlerin Yıkılımı Molekülün farklı pozisyonlarındaki bağlara spesifik fosfolipazlar tarafından yıkılır. Fosfolipaz A2 gliserofosfolipitin - 2.karbonundaki ester bağının hidrolizini - katalizler. Fosfatidil inozitolün fosfolipaz A2 tarafından hidrolizi prostaglandinlerin öncü bileşiği olan araşidonik asit salınımına yol açar. Fosfolipitlerin Yıkılımı - & &↳ Bu ad Öneml! Çünkü & 2. C'a bağl, araş"don"k as!d! yıker  -Prostaglend!n Öncülü Araşidonik Asit 20:4, poliansatüre yağ asididir. Steren asgar  Eikosanoidler, araşidonik asitten sentezlenen güçlü, kısa etkili hormonlardır. Eikosanoid hormonlar arasında - prostaglandinler, lökotrienler, tromboksan -- bulunur. - Membran fosfolipidlerinin C-2 karbonunda bulunan araşidonik asit, fosfolipaz A2 tarafından serbestleştirilir.  Araşidonik asit 2 yol ile eikosanoidleri oluşturur 1-Siklooksijenaz yolu 3 – Prostaglandin sentetaz ile Prostaglandinler – Prostasiklin sentetaz ile Prostasiklinler – Tromboksan sentetaz ile Tromboksanlar 2-Lipoksijenaz yolu -Lökotrienler  D A E D T & & & &  Prostaglandinler ⑧ PG’ler tüm dokularda yaygın olarak bulunur. İlk olarak prostatta bulunmuşlardır. - Sentez edildikleri yerden depolanmadan > - salınırlar. Lokal etkili hormonlardır. - PGE1 ve PGE2 bronş düz kaslarını gevşetir. PG F2-α bronş düz kaslarının kasılmasına neden olur.  Prostaglandinler Prostaglandinlerin aşırı üretilmesi, ağrı, iltihap, ateş, bulantı kusma yapar. Aspirin, siklooksijenaz enzimini inhibe ederek prostaglandin sentezini engeller.  Prostasiklin (PGI2) - Bütün dokularda değil, esas olarak damarların endotelinde bulunur. Vazodilatasyon yapar, trombosit G agregasyonunu inhibe eder Gen!şletme  Tromboksan Tromboksanlar ilk olarak trombositlerde sentez edilmişlerdir. Esas olarak trombositlerde, az miktarda lökositlerde sentez edilirler. Vazokonstriksiyon yapar, trombosit G agregasyonunu arttırır (Pıhtı oluşumunu arttırırlar). artt!r!r. Pıhtı oluşumunu  Prostaglandinlerin Sentezi Adım 1: Siklooksijenaz aktivitesi (COX) PGG2 ye 2 adet O2 ekler Adım 2: Peroksidaz aktivitesi peroksiti alkole çevirir, PGH2 oluşturur PGH2 diğer eikosanoidlerin öncüsüdür Araşidonik asidin Prostaglandinler ve Tromboksanların Oluşumu P &  Siklooksijenaz (COX) enzimlerinin iki tip izoformu mevcuttur.. COX-1, gastrik musin sekresyonunu düzenleyen prostaglandinlerin sentezini katalize eder. COX-2, ağrı, iltihap ve ateşe aracılık eden E prostaglandinlerin sentezini katalize eder – NSAID'ler (Aspirin, İbuprofen, Asetaminofen) COX-2'yi inhibe eder.  Lökotrien sentezi araşidonik asit ile başlar O2 , lipoksigenazlar (karma işlevli oksidazlar) yoluyla araşidonik asit’e eklenir. OOH grubunun pozisyonundaki farklılık nedeniyle, farklı lökotrienler oluşur. Lökotriyenlerin Sentezi  Lökotrienler İlk olarak lökositlerden izole edilmişlerdir. Lipoksijenaz yoluyla, araşidonik asitten üretilirler. Bu enzim aspirin ve antienflamatuvarlar ile inhibe olmaz.  LTC4, LTD4, LTDE4 Düz kas kontraksiyonu Bronkokonstriksiyon Vazokonstrüksiyon SRS-A ( LTC4, LTD4, LTDE4 )ün - karışımıdır. - Aşırı üretilmesi astım krizlerine yol açar => Neler Öğrendik?