1. Hafta Klinik Biyokimyaya Giriş 2024-2025 PDF

KLİNİK BİYOKİMYA 1.Hafta Prof. Dr. Filiz ÖZDEMİR  - Klinik Biyokimyayı tanımlar - Klinik Biyokimyanın temel bileşenlerini açıklar....

KLİNİK BİYOKİMYA 1.Hafta Prof. Dr. Filiz ÖZDEMİR  - Klinik Biyokimyayı tanımlar - Klinik Biyokimyanın temel bileşenlerini açıklar. - Analitik yöntem seçiminde dikkat Klinik Biyokimya Klinik Biyokimyaya giriş edilecek hususları sıralar - Referans değerleri tanımlar - Klinik Laboratuvarda kullanılan bilişim sistemlerini açıklar - Klinik Laboratuvar test sonuçlarını etkileyecek değişkenleri açıklar  Biyokimya;  Biyokimya, bitki, hayvan ve mikroorganizma biçimindeki bütün canlıların yapısında yer alan kimyasal maddeleri ve canlının yaşamı boyunca sürüp giden kimyasal süreçleri inceleyen bilim dalıdır.  Klinik Biyokimya Nedir ?  Biyokimyanın tıbbi uygulamalarla kesiştiği bir alt dal olup, vücudun biyokimyasal süreçlerinin sağlık ve hastalık durumlarında nasıl işlediğini anlamaya odaklanır. Laboratuvar temelli bir disiplin olan klinik biyokimya, biyolojik sıvılardaki (kan, idrar, beyin omurilik sıvısı vb.) çeşitli kimyasal maddelerin ölçülmesi ve analiz edilmesi yoluyla hastalıkların tanı, izleme ve tedavi süreçlerinde kritik bir rol oynar.  Klinik Biyokimya Nedir ?  Bu disiplin, enzimler, elektrolitler, hormonlar, proteinler, lipidler ve karbonhidratlar gibi moleküllerin vücuttaki işlevlerini ve anormalliklerini inceleyerek metabolik bozukluklar, endokrin hastalıklar, böbrek ve karaciğer yetmezlikleri, kanser ve kardiyovasküler hastalıklar gibi birçok hastalığın teşhisine katkı sağlar.  Ayrıca, tedavi sürecinde kullanılan biyokimyasal belirteçler, hastalığın seyrini ve tedaviye yanıtı izlemekte de önemli rol oynar.  Klinik Biyokimya  Klinik biyokimya, biyomedikal bilimler, patoloji ve farmakoloji gibi disiplinlerle entegre çalışarak hastalıkların moleküler ve hücresel seviyedeki nedenlerini anlamamıza yardımcı olur ve bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine de olanak tanır.  Biyolojik Materyaller  Klinik biyokimyada kullanılan materyaller, hastalıkların teşhis, izleme ve tedavi sürecinde hayati önem taşır. Bu materyaller hem biyolojik örnekleri içerir hem de laboratuvar testleri için gerekli ekipman ve kimyasalları kapsar  1. Biyolojik Örnekler: Kan: Serum, plazma ve tam kan analizleri yapılır. Kan testleri birçok biyokimyasal belirteç için kullanılır (glukoz, elektrolitler, enzimler, hormonlar, lipitler vb.). İdrar: Böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi ve metabolik bozuklukların tespiti için kullanılır. Beyin Omurilik Sıvısı (BOS): Sinir sistemi hastalıklarının teşhisinde kullanılır. Tükürük: Hormon düzeyleri ve bazı metabolik hastalıklar için alternatif bir biyolojik örnek olabilir. Dışkı: Özellikle sindirim sistemi hastalıklarının ve parazit enfeksiyonlarının tespitinde kullanılır.  2. Laboratuvar Ekipmanları: Otomatik analiz cihazları: Biyokimyasal testlerin hızlı ve güvenilir bir şekilde yapılmasını sağlar. Glukoz, üre, kreatinin, elektrolitler, karaciğer ve böbrek fonksiyonları gibi parametreler bu cihazlarla ölçülür. Spektrofotometreler: Çeşitli biyokimyasal bileşiklerin konsantrasyonlarının ölçümünde kullanılır. HPLC (Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografisi): İlaç düzeylerinin ve metabolitlerin analizinde kullanılır. Elektroforez cihazları: Protein ve hemoglobin analizlerinde kullanılır. Gaz kromatografisi: Uçucu maddelerin ve kan gazlarının analizinde kullanılır. PCR (Polimeraz Zincir Reaksiyonu) cihazları: Genetik hastalıkların tespiti ve bazı enfeksiyonların tanısında kullanılır. Centrifüj (Santrifüj): Kan ve idrar örneklerinin ayrıştırılmasında kullanılır.  3. Kimyasal Maddeler ve Reaktifler: Boya ve reaktif kitleri: Biyokimyasal testlerde kullanılan belirli maddelerin tespiti için gereken kimyasallardır. Bunlar, enzim, glukoz, üre, kreatinin, bilirubin ve birçok diğer test için kullanılır. Tampon çözeltiler: pH dengesi ve reaksiyon hızının sabitlenmesi için kullanılır. Antikoagülanlar: Kan örneklerinin pıhtılaşmasını önlemek için tüplere eklenen kimyasallardır (ör. EDTA, heparin).  4. Biyolojik Belirteçler: Enzimler: Karaciğer, kalp ve pankreas gibi organların işlevlerini izlemek için kullanılır (ör. ALT, AST, LDH). Hormonlar: Endokrin sistemin değerlendirilmesinde kullanılır (ör. TSH, insülin, kortizol). Elektrolitler: Vücut sıvı dengesi ve böbrek fonksiyonlarının takibinde kullanılır (ör. Na⁺, K⁺, Cl⁻). Proteinler: Albumin, total protein ve spesifik proteinlerin (ör. CRP) seviyeleri ölçülerek enfeksiyonlar ve enflamatuvar hastalıklar izlenir. Metabolitler: Glikoz, üre, kreatinin, bilirubin gibi maddelerin seviyeleri metabolik süreçlerin değerlendirilmesinde kullanılır. 5. Tüpler ve Saklama Gereçleri: Kan tüpleri: Farklı testler için kullanılan özel tüpler (serum, plazma, EDTA tüpleri vb.). Saklama kapları: İdrar ve dışkı gibi örneklerin güvenli bir şekilde taşınması ve saklanması için kullanılır. Dondurucular ve soğutucular: Örneklerin uzun süre saklanması için kullanılır.  Klinik biyokimyada kullanılan bu materyaller, hastalıkların doğru teşhis edilmesi ve tedavi süreçlerinin izlenmesinde kritik rol oynar.  En sık başvurulan biyolojik materyal ?  Klinik biyokimya laboratuvarlarında en sık başvurulan biyolojik materyal kan örneğidir.  Kan, vücudun çeşitli metabolik, hormonal, enzimatik ve elektrolit dengelerini yansıtan zengin bir biyolojik sıvıdır.  Kan örneğiyle yapılan analizler, birçok hastalığın tanısında, hastalığın seyrinin izlenmesinde ve tedaviye verilen yanıtın değerlendirilmesinde temel rol oynar. Kanın Biyokimyasal Analizlerde Kullanımı  Kan örneği alındığında, genellikle iki ana bileşene ayrılır: 1. Serum: Kan pıhtılaştıktan sonra elde edilen sıvı kısımdır. Serum, elektrolitler, enzimler, hormonlar, lipitler ve çeşitli metabolitler gibi birçok maddeyi içerir. Pıhtılaşma faktörlerinden arındırılmıştır. 2. Plazma: Antikoagülan (pıhtılaşmayı önleyici) eklenmiş kanın santrifüj edilmesiyle elde edilen sıvı kısımdır. Plazma, serumda bulunan maddelere ek olarak pıhtılaşma faktörlerini de içerir.  Kan ile Yapılan Sık Testler Elektrolit Düzeyleri: Sodyum (Na⁺), potasyum (K⁺), klor (Cl⁻) ve bikarbonat (HCO₃⁻) gibi elektrolitler, sıvı- elektrolit dengesinin ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesinde kullanılır. Böbrek Fonksiyon Testleri: Üre ve kreatinin düzeyleri böbrek sağlığının değerlendirilmesinde kullanılır. Yüksek düzeyler böbrek yetmezliğine işaret edebilir. Karaciğer Fonksiyon Testleri: ALT, AST, ALP, GGT gibi enzimlerin ölçümü ile bilirubin düzeyleri, karaciğer hasarının ve işlev bozukluklarının izlenmesinde kullanılır. Lipid Profili: Kolesterol, HDL, LDL ve trigliserit düzeylerinin ölçülmesi, kardiyovasküler hastalık riskinin değerlendirilmesinde önemlidir. Glukoz Düzeyi: Diyabet tanısı ve yönetiminde kullanılır. Açlık kan şekeri ve oral glukoz tolerans testi gibi yöntemlerle glukoz seviyeleri değerlendirilir.  Kan ile Yapılan Sık Testler Hormon Analizleri: Tiroid hormonu (TSH, T3, T4), kortizol, insülin gibi hormonlar, endokrin sistem bozukluklarının tanısında kullanılır. Enzim Testleri: Kalp kası hasarı için kullanılan CK-MB, LDH ve troponin gibi enzimler, miyokard enfarktüsü ve kas hasarlarının tespitinde kullanılır. Kan Gazları ve pH: Oksijen (O₂), karbondioksit (CO₂) seviyeleri ve pH ölçümü, solunum ve metabolik bozuklukların değerlendirilmesinde kullanılır. Hematolojik Parametreler: Hemoglobin, hematokrit ve eritrosit, lökosit, trombosit sayıları gibi kan hücrelerinin incelenmesi anemi, enfeksiyon ve diğer kan hastalıklarının tanısında önemlidir.  Kan Örneklerinin Alınması ve Hazırlanması Kan örnekleri, genellikle venöz kandan alınır, ancak bazı özel testlerde arteriyel kan da kullanılabilir. Kan örneklerinin doğru bir şekilde alınması ve işlenmesi, sonuçların güvenilirliği açısından kritiktir. Aşağıda kan örneklerinin alınması sırasında dikkat edilmesi gereken bazı önemli noktalar bulunmaktadır: Antikoagülan Seçimi: Kan pıhtılaşmasının istenmediği analizler için EDTA, heparin gibi antikoagülanlar kullanılır. Serum ve Plazma Ayırma: Kan örneği santrifüj edilerek serum veya plazma elde edilir. Bu işlemin hızlı ve doğru yapılması, biyokimyasal parametrelerin sağlıklı bir şekilde ölçülmesi için önemlidir. Saklama ve Nakil: Kan örneklerinin uygun sıcaklıkta muhafaza edilmesi ve nakledilmesi, biyokimyasal sonuçların güvenilirliğini artırır.  Kanın Avantajları Zengin İçerik: Kan, vücuttaki biyokimyasal süreçlerin geniş bir yelpazesini yansıttığı için birçok hastalık durumunu analiz etmek için uygundur. Kolay Ulaşılabilirlik: Kan örnekleri, klinik ortamda kolaylıkla elde edilebilir ve yaygın olarak kullanılan bir biyolojik materyaldir. Geniş Kullanım Alanı: Kan, kardiyovasküler hastalıklardan diyabete, karaciğer ve böbrek hastalıklarından endokrin bozukluklara kadar birçok hastalığın teşhisinde kullanılabilir. Klinik biyokimyada yapılan testlerin büyük çoğunluğu kan örnekleriyle gerçekleştirilir ve bu testler, hastalıkların erken teşhisinde, tedavi sürecinin izlenmesinde ve genel sağlık durumunun değerlendirilmesinde hayati bir rol oynar.  İdrar  İdrar, klinik biyokimyada önemli bir biyolojik materyal olup, vücuttaki metabolik süreçlerin bir çıktısı olarak birçok hastalığın teşhisinde ve izlenmesinde kullanılır.  Böbreklerin işlevleri, metabolik atıkların atılması ve vücudun sıvı-elektrolit dengesinin korunması ile ilgili bilgi veren idrar, birçok laboratuvar testinde kritik rol oynar.  İdrar ile Yapılan Testler 1- İdrar Tahlili (Ürinaliz): Fiziksel özellikler: Renk, koku, berraklık ve yoğunluk gibi temel fiziksel özellikler değerlendirilir. İdrarın rengi ve berraklığı, hidrasyon durumu, enfeksiyon veya başka patolojik süreçlerle ilgili bilgi verir. pH: İdrar pH’sı böbreklerin asit-baz dengesini düzenleme kapasitesini gösterir. Normalde hafif asidik olan idrar pH’sı (yaklaşık 5.0 - 7.0), çeşitli hastalıklarda değişiklik gösterebilir. Yoğunluk: İdrarın yoğunluğu, böbreklerin konsantrasyon yeteneği ve hidrasyon durumu hakkında bilgi verir. Genellikle 1.005 ile 1.030 arasında değişir.  İdrar ile Yapılan Testler 2- Kimyasal Testler: Protein: Normalde idrarda protein bulunmamalıdır. İdrarda protein tespiti (proteinüri), böbrek hasarının veya enfeksiyonun bir işareti olabilir. Özellikle glomerüler hastalıklar, diyabetik nefropati ve hipertansiyon durumlarında görülür. Glukoz: İdrarda glukoz bulunması (glukozüri), diyabetin bir göstergesi olabilir. Böbreklerin glukoz geri emilimini yapamadığı durumlarda idrarda glukoz tespit edilir. Ketones: İdrarda keton cisimciklerinin varlığı (ketonüri), yağ metabolizmasının bozulduğunu ve diyabetik ketoasidoz, uzun süreli açlık veya kötü beslenme durumlarını gösterebilir. Bilirubin ve Ürobilinojen: İdrarda bilirubin veya ürobilinojen bulunması, karaciğer hastalıkları veya safra yolları tıkanıklığının bir göstergesi olabilir. Nitrit ve Lökosit Esteraz: İdrar yolu enfeksiyonlarının bir göstergesi olabilir. Hemoglobin: İdrarda hemoglobin veya kırmızı kan hücrelerinin (eritrosit) bulunması, böbrek taşı, enfeksiyon veya travma gibi birçok farklı durumu gösterebilir.  İdrar ile Yapılan Testler 3- Sediment İncelemesi: İdrar santrifüj edilerek çökelti kısmı mikroskop altında incelenir. Sedimentte eritrositler, lökositler, epitel hücreleri, kristaller ve silendirler gibi yapıların varlığı değerlendirilir. Bu analiz, böbrek ve idrar yolu hastalıklarının tanısında oldukça önemlidir. Eritrositler: İdrarda kırmızı kan hücrelerinin görülmesi (hematüri), idrar yollarındaki kanama veya travmayı gösterebilir. Lökositler: İdrarda beyaz kan hücrelerinin bulunması (pyüri), enfeksiyon, inflamasyon veya böbrek hastalıklarını gösterebilir. Kristaller: İdrarda kalsiyum oksalat, ürik asit veya strüvit gibi kristallerin görülmesi, böbrek taşlarına veya metabolik bozukluklara işaret edebilir.  İdrar ile Yapılan Testler 4- 24 Saatlik İdrar Toplama: Bazı biyokimyasal analizler için, belirli bir süre boyunca (genellikle 24 saat) toplanan idrar örneği kullanılır. Bu test, böbrek fonksiyonlarının daha kapsamlı değerlendirilmesi için yapılır. Örneğin, 24 saatlik idrarda kreatinin klerensi böbreklerin glomerüler filtrasyon hızını (GFR) hesaplamak için kullanılır. İdrar ile Yapılan Testler 5- İlaç ve Toksik Madde Testleri: İdrar, ilaçların ve toksik maddelerin metabolitlerinin atıldığı bir yoldur. Bu nedenle, ilaç düzeylerinin ve toksinlerin tespiti için idrar örnekleri kullanılabilir. Örneğin, idrarda uyuşturucu maddeler, alkol veya ağır metallerin varlığı test edilebilir.  İdrarın Avantajları: İnvaziv Olmaması: İdrar örneği almak, kan örneği almak gibi invaziv işlemlere kıyasla daha basittir ve hastaya rahatsızlık vermez. Kolay Erişilebilirlik: İdrar, günlük hayatta kolayca elde edilebilen bir biyolojik sıvıdır ve bu da geniş çaplı tarama testlerinde kullanılmasını sağlar. Birçok Hastalığı Yansıtabilmesi: İdrar, böbrek fonksiyonları, metabolik bozukluklar, karaciğer hastalıkları ve enfeksiyonlar gibi geniş bir yelpazede bilgi sunar.  Analiz Nicel analizler, biyolojik materyallerde bulunan belirli bir madde veya bileşiğin miktarını ölçer ve sayısal sonuçlar sağlar. Örn: Kan Glukoz Düzeyi: Diyabet tanısında ve yönetiminde kullanılan, kan şekerinin miktarını belirleyen bir testtir. Sonuç, mg/dL veya mmol/L olarak verilir. Nitelik analizler, bir maddenin veya bileşiğin varlığını veya yokluğunu belirler ve sonuçlar genellikle pozitif veya negatif olarak raporlanır. Örn: Gebelik Testi: İdrarda insan koryonik gonadotropin (hCG) hormonunun varlığını tespit eder. Sonuçlar pozitif veya negatif olarak rapor edilir. Her iki analiz türü de, klinik biyokimyanın farklı alanlarında kritik bir rol oynar ve hastalıkların tanısında, yönetiminde ve izlenmesinde önemli katkılar sağlar.  Analitik Yöntem Seçimi Analitik yöntemler, çeşitli faktörlere göre seçilir ve uygulanır. ❖ Beklenen doğruluk, ❖ Numune miktarı, ❖ Analit konsantrasyonu, ❖ Numunedeki diğer maddelerin etkisi, ❖ Numune ortamının fiziksel ve kimyasal özellikleri, ❖ Analiz edilecek numune sayısı  Beklenen Doğruluk:  Analitik yöntemin doğruluğu, ölçülen değerin gerçek değere ne kadar yakın olduğunu belirler. Bu doğruluk, özellikle tıbbi tanı ve tedavi süreçlerinde kritik öneme sahiptir. Beklenen doğruluk seviyesine göre farklı analitik yöntemler tercih edilebilir: 1- Yüksek doğruluk gerektiren analizler: Bu analizlerde hata payı düşük olmalıdır. Örneğin, ilaç dozajını belirlemek veya bir metabolit düzeyini izlemek gibi durumlarda yüksek doğruluk gereklidir. HPLC (Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografisi) ve kütle spektrometrisi gibi ileri düzey analitik yöntemler genellikle bu amaçla kullanılır. 2- Orta düzey doğruluk yeterli olan analizler: Tarama testlerinde veya hızlı sonuç gereken klinik testlerde doğruluk biraz daha düşük olabilir. Spektrofotometrik analizler veya ELISA gibi daha basit yöntemler bu tür analizlerde yaygındır.  Numune Miktarı: Analitik yöntemin seçimi, analiz edilecek numunenin miktarına bağlı olarak değişir. Örnek miktarına göre kullanılan yöntemler şunlardır: Mikro-ölçekli yöntemler: Küçük numune miktarlarıyla çalışılan analizlerde (yenidoğanlarda alınan kan örnekleri) Makro-ölçekli yöntemler: Daha fazla numune miktarıyla yapılan analizlerde (rutin biyokimyasal testlerde (kan, idrar) )  Numunedeki Analit Konsantrasyonu: Analit (analizi istenen madde) konsantrasyonu, analitik yöntemin duyarlılığını (sensitivitesini) belirler.  Düşük konsantrasyonlarda analit: Kütle spektrometrisi, HPLC-MS gibi yöntemler bu amaçla kullanılır. Ayrıca floresans spektrometri, düşük konsantrasyonları tespit edebilme özelliğine sahiptir.  Yüksek konsantrasyonlarda analit: Daha basit ve hızlı yöntemler (spektrofotometri gibi) kullanılabilir.  Numunedeki Diğer Maddelerin Cevap Durumu (Spesifite): Analit dışında numunedeki diğer maddelerin varlığı (interferanslar) analitik yöntemin doğruluğunu etkileyebilir. Yöntemin spesifitesi, istenen analite özgül yanıt verebilme yeteneğiyle ilişkilidir:  Yüksek spesifite gerektiren analizler: Numune içerisinde analit dışında birçok bileşik varsa, seçici (spesifik) bir yöntem kullanılması gerekir. HPLC, gaz kromatografisi ve immünolojik analizler (ELISA, RIA) bu tür spesifik analizlerde tercih edilir. Bu yöntemler, istenmeyen maddelerin girişimini en aza indirir.  Düşük spesifite toleranslı analizler: Eğer numunedeki diğer maddeler sonuçları etkilemiyorsa, spektrofotometrik veya kolorimetrik yöntemler kullanılabilir. Bu yöntemler daha hızlı ve kolay uygulanabilir. Numune ortamının fiziksel ve kimyasal özellikleri  Analitik yöntem seçiminde numune ortamının fiziksel ve kimyasal özellikleri kritik rol oynar. Fiziksel özellikler: Numunenin fazı (katı, sıvı, gaz), yoğunluk, viskozite ve parçacık boyutu, analiz yöntemini etkiler. Kimyasal özellikler: pH, iyonik yapı, reaktivite ve çözünürlük gibi faktörler de yöntemin seçimi için belirleyicidir.  Bu faktörler dikkate alınmazsa, analiz sonuçları yanıltıcı olabilir. "Doğru analiz, doğru numune bilgisiyle başlar!"  Analiz edilecek numune sayısı  Analiz edilecek numune sayısı, sonuçların güvenilirliği için kritiktir. İstatistiksel geçerlilik: Yeterli numune, sonuçların anlamlı olmasını sağlar. Tekrarlar: Doğruluk ve tekrarlanabilirlik için yeterli sayıda analiz yapılmalıdır. Kaynak yönetimi: Zaman ve maliyet açısından dengeli bir numune sayısı belirlenmelidir. Çeşitlilik: Farklı koşulları temsil eden çeşitli numuneler analiz edilmelidir. Doğru numune sayısı, analizlerin doğruluğu ve kaynak verimliliği için önemlidir.  REFERANS DEĞERLER  Referans değerler, bir numunenin analitik sonuçlarının doğru bir şekilde yorumlanması için temel oluşturur. Bu değerler, karşılaştırma yapmak için kullanılan standartları veya normal aralıkları ifade eder.  Hastalarda referans değerler, sağlık değerlendirmesi için yapılan testlerin sonuçlarını sağlıklı bireylerdeki normal aralıklarla karşılaştırmak için kullanılır.  Referans Değerlerin Belirlenmesi Referans değerleri, sağlıklı bireyler üzerinde yapılan ölçümler ve çeşitli faktörler dikkate alınarak belirlenir: Sağlıklı bireyler: Hastalığı olmayan bireylerden elde edilen veriler kullanılır. Popülasyon özellikleri: Yaş, cinsiyet ve etnik köken gibi faktörler referans değerleri etkiler. İstatistiksel yöntemler: Değerler, popülasyonun %95'lik kısmını kapsayacak şekilde hesaplanır. Test yöntemleri: Kullanılan laboratuvar cihazları ve yöntemler referans değerleri değiştirebilir. Fizyolojik faktörler: Günün saati, beslenme ve stres gibi etkenler değerleri etkileyebilir. Klinik rehberler: Uzman görüşleri ve kılavuzlar referans aralıklarının belirlenmesinde rol oynar. Referans değerler, doğru sonuçlar elde etmek için bu faktörler dikkate alınarak belirlenir.  Referans Değerleri İçin Dışlama Kriterleri  Gebelik  Laktasyon  Hipotansiyon veya hipertansiyon  İlaç bağımlılığı  İleri derecede şişmanlık  İlaç kullanımı (reçeteli)  Meslek hastalığı  Genetik faktörler  Son zamanlarda geçirilen ameliyat  Hastanede yatma (şu anda veya yakın zamanda)  Son zamanlarda yapılan transfüzyon  Son zamanlarda geçirilen hastalık  Vitamin kullanımı  Klinik Laboratuvarda kullanılan bilişim sistemlerinin kullanım amacı: Veri yönetimi: Hasta bilgileri ve test sonuçlarının güvenli ve hızlı takibi. Doğruluk ve hız: Sonuçların daha hızlı ve doğru raporlanması. İzlenebilirlik: Numunelerin her aşamada takip edilebilmesi. Hata ve kalite kontrol: Hataları azaltarak kaliteyi artırma. Entegrasyon: Diğer sağlık sistemleriyle sonuçların paylaşımı. Raporlama: Performans takibi ve istatistiksel analizler. Uyumluluk: Yasal düzenlemelere ve standartlara uygunluk. Kısacası, verimliliği artırmak ve hataları en aza indirmek için kullanılır.  Hastane Bilgi Sistemi (HBS), nerelerde kullanılır? Hastane Bilgi Sistemi (HBS), birçok bölümde kullanılır: Hasta kayıt ve yönetim: Hasta bilgileri, randevular, yatış ve çıkış işlemleri. Klinik hizmetler: Muayene, teşhis ve tedavi süreçlerinin takibi. Laboratuvar ve radyoloji: Test ve görüntüleme sonuçlarının kaydedilmesi. Eczane ve ilaç yönetimi: Reçete, ilaç stok ve dağıtımının takibi. Muhasebe ve faturalama: Finansal işlemler ve sigorta süreçleri. Ameliyathane ve yataklı tedavi: Ameliyat planlaması ve yatan hasta yönetimi. Acil servis: Acil durumlarda hasta yönetimi. Raporlama ve personel yönetimi: Performans analizleri ve personel takibi. HBS, hastanenin tüm bölümlerinde süreçleri hızlandırmak ve verimliliği artırmak için kullanılır.  Laboratuvar hizmetlerinde etkinliği artırabilmek için gerekli şartlar  Esneklik: Farklı ihtiyaçlara uyum sağlayabilmelidir.  Uyumluluk: Tüm cihazlarla, bilgisayarlarla, yazılımlarla ve çıktı birimleriyle entegre çalışabilmelidir.  Kullanım kolaylığı: Kullanıcılar tarafından kullanılabilir özellikte olmalıdır.  Kurulum kolaylığı: Yeni tüm kullanıcılar tarafından kurulumu ve kullanımı yapılabilmelidir.  İzlenebilirlik: Mevcut veya geçmiş tüm teşhis ve tedavi sonuçlarını görüntüleyebilmelidir.  Güvenilirlik: Hayati öneme sahip olan test sonuçları gerekli kalite kontrol aşamaları oluşturularak belli zaman aralıklarında kontrol edilerek hata payı minimuma indirilmelidir.  Tutarlılık ve Karşılaştırma: Farklı zamanlardaki benzer test sonuçları karşılaştırılarak, tutarsızlıklar raporlanmalıdır.  Faturalandırma: Testin istenmesinden başlayarak süreç sonuna kadar testlerin anlık faturalandırmasını yapmalı ve kaçakları önlemelidir.  Geliştirilebilirlik: Sistem, ortaya çıkabilecek yeni iş süreçlerine hızlı entegrasyon sağlayabilmelidir.  Bakım ve Destek: Laboratuvar Sonuç Raporu Yorum: Hasta sonuçları, referans aralıklarına göre normal sınırlar içerisindedir.  Klinik Laboratuvar test sonuçlarını etkileyecek değişkenler Yaş: Farklı yaş gruplarında bazı biyokimyasal ve hematolojik parametreler farklılık gösterebilir. Cinsiyet: Erkekler ve kadınlar arasında bazı testlerin normal referans aralıkları değişiklik gösterebilir. Beslenme Durumu: Açlık veya tokluk durumu, özellikle glukoz ve lipid profili gibi test sonuçlarını etkileyebilir. İlaç Kullanımı: Hastanın kullandığı ilaçlar, test sonuçlarını doğrudan etkileyebilir (örneğin, kan sulandırıcılar veya hormon ilaçları). Fiziksel Aktivite: Yoğun fiziksel aktivite, bazı metabolik ve hormonal testlerin sonuçlarını değiştirebilir. Hidrasyon Durumu: Vücut sıvı dengesi, böbrek fonksiyon testleri ve elektrolit seviyelerini etkileyebilir. Stres ve Psikolojik Durum: Stres, kortizol ve diğer stres hormonlarının düzeylerini yükseltebilir.  Klinik Laboratuvar test sonuçlarını etkileyecek değişkenler Alkol ve Sigara Kullanımı: Alkol ve sigara, karaciğer fonksiyon testleri ve lipid profili gibi testleri etkileyebilir. Menstrüel Döngü: Kadınlarda, bazı hormon seviyeleri adet döngüsüne bağlı olarak değişebilir. Günlük Sirkadiyen Ritim: Bazı hormonlar (örneğin, kortizol) gün içinde belirli saatlerde farklı seviyelerde salgılanır. Postür (Vücut Duruşu): Hastanın kan örneği alınırken oturur, yatar ya da ayakta olması; kan hacmi, plazma hacmi, protein, elektrolit ve hormon düzeylerini etkileyebilir. Laboratuvar Yöntemi ve Ekipman: Farklı laboratuvarlar ve analiz yöntemleri, sonuçlarda küçük farklılıklara yol açabilir. Bu değişkenler, laboratuvar test sonuçlarının doğru yorumlanması için göz önünde bulundurulması gereken kritik faktörlerdir.  Postür (duruş): Ayakta duran bir kişide kan hacmi yatan bir kişiye göre 600-700 mL daha azdır. Buna bağlı olarak, plazma proteinleri ve bağlı maddelerin % 10-13 artabilir (Albumin, bilirubin, kolesterol, TG, Ca2+ ) Yatış pozisyonundan dik pozisyona geçildiğinde ve tersi durumda kan hacmindeki değişim belli zaman almaktadır. Kaynaklar  https://www.mustafaaltinisik.org.uk/s-Referans.pdf  BAZI BİYOKİMYASAL TESTLERİN REFERANS ARALIK BELİRLEME ÇALIŞMASI Harun POLAT Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı Tez Danışmanı Prof. Dr. Ebubekir BAKAN Doktora Tezi 2014  LABORATUVAR BİLGİ SİSTEMİ NEDİR? ÇALIŞMA PRENSİPLERİ NELERDİR? Dr. Ü. Gül Erdem S.B. Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, AnkarA  LABORATUVAR SONUÇLARINI ETKİLEYEN FAKTÖRLER. https://acikders.ankara.edu.tr NÜKLEİK ASİT METABOLİZMA BOZUKLUKLARI  Aromatik heterosiklik bileşikler olan Pürin ve Pirimidinler nükleotid ve nükleozidleri oluşturmaktadırlar. Nükleotid ve nükleozidler nükleik asit yapısına girmektedirler Yaşamsal fizyolojik işlevleri de bulunur. ATP veya diğer nükleozidtrifosfatlardan fosfat aktarımı UDP-Glukoz veya UDP galaktoz karbonhidrat biyosentezinde rol alır CDP açilgliserol lipid biyosentezinde rol alır Nükleotidler, NAD, FAD, NADP, koenzim A ve SAM yapısındadır. Nükleotidler düzenleyicilerdir Enzimlerin allosterik düzenleyicileridir İkincil habercilerdir RNA ve DNA yapısına katılırlar  5 ana heterosiklik baz bulunmaktadır. (A) ve (G) pürin bazı olarak, (C) pirimidin bazı olarak DNA ve RNA yapısında bulunmaktadır. Pirimidin bazı olarak DNA da (T)’e karşılık RNA’da (U) bulunmaktadır. Viral DNA ve transfer RNA gibi özel DNA ve RNA yapılarında ender rastlanan bazı bazlar bulunmaktadır. Pürinler ve pirimidinler III Nükleik asitler az rastlanan veya alışılmadık bazlar da içerir. 5-metilsitozin 5-hidroksimetilsitozin Dimetilaminoadenin 7-metilguanin Hipoksantin (6-okso pürin) Ksantin (2,6-dioksopürin) Ayrıca hücrede serbest olarak adenin ve guanin metabolizma ürünleri hipoksantin ile ksantin ve oksitlenmiş son ürün ürik asit vardır.  Nükleozidlerde monosakkaritler bulunur ❖Ribonükleotit ve deoksiribonükleotit arasında temel fark riboz şekeri halka yapısında 2. pozisyondaki OH grubudur. NÜKLEOTİDLER ❖Nükleozid yapısında yer alan pentozun 3’ veya 5’ hidroksil grubuna ester bağı ile fosfat grubunun bağlanması sonucu nükleotit oluşmaktadır. ❖Bir fosfat grubu taşıyan nükleotid, nükleozid monofosfat, iki fosfat grubu taşıyan difosfat, üç fosfat grubu taşıyan trifosfat olarak adlandırılır. ❖Hücrelerde nükleik asitlerin yapı birimi olarak görev yapan nükleotidlerin enerji taşınması, enzim kofaktörlerinin bileşeni ve kimyasal haberci gibi fonksiyonları bulunmaktadır. ❖Biyokimyasal tepkimeler için gerekli enerjinin sağlanması sırasında ATP en çok kullanılan nükleozid trifosfattır. ❖Trifosfat yapısı taşımalardan ötürü ATP ve diğer nükleozid trifosfatların hidrolizi ile enerji elde edilir. ❖Riboz ile α fosfat arasında ester bağı ❖ α-β ve β-γ bağları arasında da fosforik asit esterleri oluşmaktadır. ❖Ester bağının kopmasıyla 3.35 kcal/mol ve her bir anhidrit bağının kopması ile de 7.18 kcal/mol enerji vermektedir. Nükleotidlerin Fizyolojik İşlevleri 1.Nüklezid trifosfatlar yüksek grup aktarma potansiyeline sahiptir. Asit anhidritler yüksek grup aktarma potansiyeline sahiptir. Uçtaki fosfatlar hidrolizi ile 7.18 kcal/mol kazanılır. Adenozin Türevleri ATP: Hücre içi ortalama derişimi 1 mmol/L’dir. cAMP: Hücre içi ortalama derişimi 1 nmol/L’dir. Adenozin 3’-fosfat-5’-fosfosülfat. S-adenozil-metiyonin Guanozin türevleri: GTP cGMP: guanozin 3’-5’ monofosfat Hipoksantin türevleri: IMP (hipoksantin ribonükleotid)Kasta AMP’nin deaminasyonu ile oluşur. IMP defosforilasyonu ile inozin nükleozid (hipoksantin ribozid) oluşur. Urasil Türevleri UDP-Şeker türevleri : Şeker epimerizasyonlarına katılırlar UDP-Glukuronik asit: glukuronidazyon tepkimelerinde kullanılır. Sitozin Türevleri: CTP fosfogliserid biyosentezinde kullanılır. CDP-kolin ve seramid, sfingomiyelin oluşturur. Birçok Koenzim Nükleotid Türevleridir Polinükleotidler Nükleotid monomerlerinin bir polimeri olan nükleik asidlerin birincil yapısı, belirli tür ve sayıdaki nükleotidin belirlenen bir dizilime göre 3 ’- 5’ fosfodiester bağları ile birbirlerine bağlanarak polinükleotid zinciri oluşturmaları sonucu meydana gelmektedir. Polinükleotidlerin bireysel özellikleri birinci yapıdan kaynaklanır. pGpGpApTpCpA GGATCA Pürin Nükleotidleri Sentezi I Pürin halkası verilen C ve N’ları önceden oluşmuş riboz-5-fosfata ekleyerek oluşturulur. Pürin halkasının atomları: Amino asitler: Aspartik asit, glisin, glutamin CO2 N10 –formil tetrahidrofolat’dan gelir. Pürin Nükleotidleri Sentezi II A. 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP) sentezi PRPP aktif pentozdur. Pürin Nükleotidleri Sentezi III B.PRPP ve glutaminden 5’fosforibozilamin sentez edilir. İnhibitörler: AMP, GMP, IMP Aktivatör: PRPP  C. Ana pürin nükleotidi inozin monofosfatın sentezi IMP sentezine kadar giden yolda 4 ATP ve ve iki adet N10 –formil tetrahidrofolat kullanılır.  Şekil 22.7 tamamını ekleyelim  Pürin sentezinin sentetik inhibitörleri PABA analogları: Sülfonamidler: Folik asidin bakteriyel sentezini inhibe eder. Folik asit analogları: Metotreksat: Dihidrofolat redüktazı inhibe eder. IMP’nin AMP ve GMP’ye dönüşümü Mikofenolik asid IMP dehidrojenazın ankompetetif geri dönüşümlü inhibitörüdür. T ve B hücre DNA sentez inhibisyonuna neden olur. Greft rejeksiyonunu önler. Nükleozid monofosfatların nükleozid difosfat ve trifosfatlara dönüşümü Pürinler için yeniden kazanılma yolları Nükleik asit turn-over’ından veya diyetle alınan pürinler yeniden nükleozid trifosfatlara dönüştürülür. Pürin bazlarının nükleotidlere dönüşümü APRT ve HPRT enzimlerini kullanır. PÜRİN NÜKLEOTİDLERİNİN YIKILIMI 1) Diyetteki nükleik asitlerin yıkımı ince barsakta başlamaktadır. Pankreatik enzimler nükleotidleri nükleozid ve serbest bazlara çevirir. Hücre içinde nükleotidler enzimlerce yıkılarak ürik asid oluştururlar. 2) Ürik asit oluşumu AMP veya Adenozin deaminaz ile AMP’den IMP veya adenozinden inozin üretilir. 5’nükleotidaz ile IMP ve GMP inozin ve guanozin oluşturulur. Pürin nükleozid fosforilaz inozin ve guanozinden hipoksantin ve guanin oluşturur. Guanin deamine olarak ksantini oluşturur. Hipoksantin ksantin oksidaz ile ksantini, yine ksantin oksidaz ile ürik asid oluşur. Pürin nükleotidleri karaciğerde yıkılırlar Pürin yıkımı ile ilişkili hastalıklar Gut hastalığı Lesch-Nyhan sendromu Anormal pürin metabolizması ile ilgili immün yetmezlik hastalıkları Adenozin deaminaz eksikliği Pürin nükleozid fosforilaz eksikliği Hipoürisemi Pürin yıkımı ile ilişkili hastalıklar Gut Kanda ürik asit düzeylerinin artışı ile karakterizedir. Sodyum ürat kristallerinin böbrek ve eklemlerde birikmesi ile karakterizedir.  Genellikle ayak başparmağının eklemini Ayak bilekleri, dizler, dirsekler, el bilekleri ve parmakları içerir. Atak sırasında gelişen şiddetli ağrı Atak sırasında etkilenen eklemlerde şişlik ve kırmızı lekeler meydana gelebilir.  Bazı hastalarda IMP ve GMP kurtarma yolundaki HGPRT’ın kısmen eksik olduğu gösterilmiştir. IMP ve GMP sentezi azaldığı için hipoksantin ve guanin ürik aside yıkılarak hiperürisemiye yol açmaktadır. Bu arada konsantrasyonu artan PRPP da de novo pürin biyosentezini uyarmaktadır. Bazı hastalarda Aktif PRPP sentetaz düzeyinin anormal şekilde yükseldiği gözlenmiştir. Glutatyon redüktaz aktivitesi artışı NADP+ düzeyinin artışına ve pentoz fosfat yolunun aktivitesine neden olur Tanı ve tedavi Eklemden sıvı alınır ve bu sıvı patolojik inceleme için gönderilir. Sıvı, monosodyum ürat kristallerinin varlığı için polarize bir mikroskop altında incelenir. Kandaki ürik asit ve kreatinin seviyelerini Röntgen, Ultrason, MR Öngörülen tedavi şekli, kişinin yaşı, aldığı ilaç türü, böbrek fonksiyonu, genel sağlık durumu ve diğer sorunlara bağlı olarak değişebilir. Anti-enflamatuar ilaçlar, ağrıyı ve atakların şiddetini azaltır. Primer Gut: Renal sekresyondaki bozukluk sonucu ürik asit atılımında azalma olur. Yolaktaki enzimlerde mutasyon Pürin nükleotid inhibitörlerine karşı duyarlılık azalması Gut tedavisi Kolşisin Aspirin Probenesid Ürikozürik ajanlar Sülfinpirazon Allopürinol  Pürin katabolizması diğer bozuklukları Hiperürisemiler: Erkeklerde kanda Ürik asit düzeyi 7-8 mg/dl, Kadınlarda ise 6 mg/dl’dir. Sekonder hiperürisemi Aşırı pürin içeren beslenme Aşırı miktarda alkol tüketimi Kronik böbrek yetmezliği Kemoterapi Myeloproliferatif hastalıklar Ürik asit yüksekliği ile hipertansiyon, kalp damar hastalığı, kronik böbrek hastalığı ve insülin direnci sıklıkla birlikte görülmektedir. Nükleik asit miktarı fazla olan besinler Küçük balıklar (hamsi, sardalya, vb) Sakatat (ciğer, yürek, dalak, böbrek, işkembe vb) Nohut, mercimek, fasulye, gibi baklagiller Midye, karides, havyar, istiridye Et suları: Bundan özellikle kaçınmak gerekir. Maya ve maya içeren besinler Lesch-Nyhan sendromu (LNS) HPRT eksikliği ile ilişkili X’e bağlı resesif bir hastalıktır. HPRT geninde meydana gelen mutasyonlar: Delesyonlar, çerçeve kayması, baz yer değiştirmeleri, anormal mRNA kes-yapıştır şeklindedir.  LNS Sendromu diğer adı Kelly Seegmiller sendromudur. Pürinlerin katabolizması bozukluğudur. Ürik asidin aşı üretimine neden olmaktadır. Nörolojik yetersizlik ve kendisine zarar verme ile karekterize bir hastalıktır. X’e bağlı çekinik katılımsal bir hastalıktır. Tüm ırklarda aynı sıklıkta görülmekle birlikte erkeklerde daha fazla görülür. Kadınlar taşıyıcıdır (asemptomatiktir). Görülme insidansı 1/100 000-380 000 arasındadır.  Hipoksantin guanin fosforibozil transferaz (HGPRT) enziminin konjenital yetersizliği söz konusudur. X kromozomunun uzun kolunda bulunan gende mutasyon gözlenir. HGPRT, nükleotidlerde bulunan hipoksatin ve guanin ile inosinik asit ve guanilik asitin kurtarma yollarında katalizör olarak görev alır. HGPRT’nin eksikliğinde ürik asit üretiminde artış olur.  Artan ürik asit periferal organlarda ve dokularda birikir. Sonuç olarak: Büyüme ve gelişmede gerilik, Mental retardasyon Renal, iskeletsel ve kassal problemler, Koreo-athetoid spastisitesi, Nefrolitiazis, Obstrüktif nefropati Akut gut artriti görülür. LNS Tedavisi I 1 yaşından itibaren istemsiz hareketler başlar. Kendisine zarar davranışı başlar. Engellemek için psikolojik tedavi, farmakolojik tedavi, intraoral aparey uygulaması ve cerrahi tedavi gibi birkaç tedavi bulunur. Ksantin oksidaz inhibitörü olan allopurinol tedavide kullanılır. Kendine zarar verme davranışının kontrol edilebilmesi benzodiapezinler, nöroleptikler, kloralhidratlar, antidepresanlar ve antikonvülzif ilaçlarla başarılır. Gabapentin içeren botunilum toksin A (BTX-A) kullanılır. SSS ve PSS üzerinde etkisi olan, dopamin replasman tedavisi de uygulanır. LNS Tedavisi II Ağzı korumak için; dudak perdeleri, lip bumperlar, dil korucuyuları gibi çeşitli apareyler; oklüzal ısırma düzlemleri, oklüzal splintler, splintli ısırma blokları kullanılmaktadır Von Gierke Hastalığı (tip I glikojen depo hastalığı ) Glukoz-6 fosfataz eksikliği ile karekterize hastalıktır. Kalıtsaldır. Artan glukoz-6-fosfat, pentoz fosfat yolunun aktivitesini artırır, bu yolda riboz 5-fosfat ve sonuçta PRPP düzeyi artar… Uzun süreli hipoglisemide düşük serum insülin seviyelerinin neden olduğu kandaki yüksek ürik asit seviyeleri ve buna bağlı gut veya böbrek hasarı riski bulunur. Adenozin Deaminaz (ADA) Eksikliği I ADA tüm hücrelerin sitozolünde bulunur. İnsanlarda en çok lenfositlerde aktiftir. Otozomal resesif geçiş gösterir. ADA eksikliğinde deoksiadenozin (dATP) 100 kat artar. Ribonükleotid redüktazın aktif bölgesine bağlanır. Ribonükleotid redüktaz düzeyi inhibe olur. Tüm nükleotidlerin üretimi sonlanır. ADA enziminde eksiklik ve mutasyona bağlı değişimler, şiddetli T lenfosit işlev bozukluğu ve agamaglobülinemiyle karakterize ağır kombine immün yetmezlikle (AKİY-SCID) sonuçlanan, immün sistem bozukluğuna neden olur. ADA-AKİY nadir rastlanan kalıtsal bir hastalıktır ve son 20 yıldır retroviral vektörler kullanılarak gen tedavileriyle başarılı bir şekilde tedavi edilmektedir. Pürin Nükleozid Fosforilaz Eksikliği Otozomal resesif geçiş gösterir. Eksikliğinden dolayı pürin nükleotidlerinin katabolizması azalmıştır, Eritrositlerde özellikle dGTP birikir, daha sonra dATP oluşumu artar ve bu durum ribonükleotid redüktazı inhibisyonuna neden olur. dGTP, UDP den CDP oluşumunu inhibe eder. Ciddi T hücreleri eksikliği gözlenir. Hipoürisemi Ürat sentezinin azalmasına veya atılımının artmasına bağlı olarak nadir görülür. Kalıtsal ksantin oksidaz eksikliğinde, Fanconi sendromu gibi renal tübüler bozukluklarda Şiddetli karaciğer hastalığında görülebilir. PİRİMİDİN SENTEZİ ve YIKIMI Pirimidin halkası sentez edilir ve PRPP tarafından verilen riboz-5- fosfota bağlanır.  1. Karbomoil fosfat sentezi CPS-II bu yolun düzenleyici enzimidir. Sitozolde bulunur. UTP bu enzimin inhibitörüdür. ATP ve PRPP bu enzimin aktivatörüdür. (Biyotin ihtiyacı yoktur !)  2. Orotik asit sentezi Karbomoil aspartat, karbomoiltranskarbamoyilaz ile oluşturulur.  3. Dihidroorataz ile halka kapatılır. Dihidroorotat okside olur ve Orotik asit oluşur. Dihidroorotat dehidrogenaz mitokondriyaldir. CPSII, ATKaz, DHO aynı polipeptid üzerindedir. 4. Orotat fosforibozil transferaz enzimi OMP oluşturur.  5. OMP dekarboksilasyon ile UMP’ye dönüştürülür. Orotat fosforibozil transferaz ve orotidilat dekarboksilaz UMP sentaz polipeptid parçalarıdır. Orotik Asidüriler Orotik asit ile birleşmiş Reye sendromu ciddi hasarlı mitokondrinin karbamoil fosfatı kullanamaması sonucu ortaya çıkar. Sitozolde aşırı orotik asit oluşur. Tip I orotik asidüri orotat fosforibozil transferaz ve orotidilat dekarboksilaz enzim eksikliğini yansıtır. İdrar ile aşırı orotik asit atılmaktadır. Gelişmenin gerilemesi ve megaloblastik anemi ile karakterizedir. Tip II orotik asidüri yalnızca orotidilat dekarboksilaz enzim eksikliğine bağlıdır. Üridinden zengin beslenilmelidir. Pirimidin nükleotidlerinin Yıkımı Pirimidin halkası açılır ve -alanin ve -aminoizobütirata dönüştürülür. Bu bileşikler Asetil CoA ve Süksinil CoA öncülleridirler. Sitozin Urasil + NH3 Urasil Beta-alanin + CO2 + NH3 Timin Beta-aminoizobütirat + C02 + NH3 Pirimidin Katabolizma Bozuklukları Dihidropirimidin dehidrojenaz enzim eksikliği Enzim eksikliğine bağlı olarak b-hidroksibütirik asidüri görülür. 5-flourourasil bu hastalığı tetikleyebilir. Kaynaklar Champe P., Harvey R., Ferrier D., Lippincott’s Illustrated Reviews Serisinden: Biyokimya, Nobel Tıp Kitabevleri, 2007 Prof.Dr.Taner Onat, Prof.Dr.Kaya Emerk, Prof.Dr.Eser Y. Sözmen., İnsan Biyokimyası, 2006. Palme Yayıncılık, İkinci Baskı. Murray R.K., Granner D.K., Mayes P.A., Rodwell V.W., Harper’ın Biyokimyası 2004. Nobel Tıp Kitapevi Murray R.K., Bender D.A., Botham K.M., Kennelly., P.J., Rodwell V.W., Weıl P.A., Harper’ın Biyokimyası 2015. Nobel Tıp Kitapevi Yıldırım C., Akgün Ö.M., Görgülü S.,Başak F.,Lesch-Nyhan sendromu ve kendi̇ oral dokularına zarar verme davranışı: Bi̇r olgu sunumu. Gülhane Askeri Tıp Akademisi 2014 doi: 10.5455/gulhane.19492 https://www.mustafaaltinisik.org.uk/89-2-14  KLİNİK BİYOKİMYA PROTEİN VE AMİNO ASİT METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI (3.Hafta) Prof. Dr. Filiz ÖZDEMİR  Proteinler, vücudun temel yapı taşları olup hücresel yapıları koruma, enzimatik aktiviteler ve sinyal iletiminde önemli rol oynarlar. Vücuda alınan proteinler sindirim sistemi enzimleri tarafından amino asitlere parçalanarak emilir. Bu süreçte, mide ve bağırsaklarda pepsin, tripsin ve kimotripsin gibi enzimler görev alır. Protein metabolizması bozuklukları  Serum Proteinlerine İlişkin Bozukluklar Serum proteinleri, plazmanın protein kısmını oluşturan ve vücutta çeşitli işlevleri olan önemli moleküllerdir. Serum proteinlerine ilişkin bozukluklar, genellikle serumda bulunan proteinlerin miktar veya yapısındaki anormalliklerden kaynaklanır ve bu bozukluklar önemli klinik bulgulara yol açabilir.  Serum proteinlerine ilişkin bozukluklar Sağlıklı erişkin bir kişide serum total protein düzeyi: 6.3-8.3 g/dL arasındadır. Bu referans aralığı dışındaki düzeyler (hiperproteinemi ve hipoproteinemi): -plazma hacmindeki değişiklikler ile, bir veya daha fazla spesifik protein düzeyinde izlenen değişiklikliklerle ilgili olabilir.  1. Hipoproteinemi Serum proteinlerinin total konsantrasyonunun normalin altına düşmesidir. Genellikle albümin, globulin veya her ikisinin de düşüşüyle karakterizedir. Nedenleri: Yetersiz protein alımı: Beslenme yetersizliği, özellikle protein açısından fakir diyet. Emilim bozukluğu: Bağırsaklarda protein emiliminin azalmasına neden olan hastalıklar (örn. çölyak hastalığı, inflamatuvar bağırsak hastalıkları).  Hipoproteinemi Böbrek hastalıkları: Nefrotik sendrom gibi protein kaybına neden olan durumlar. Karaciğer hastalıkları: Karaciğerin protein sentezindeki bozulma, özellikle albümin üretimi azalır. Sonuçlar: Ödem, bağışıklık fonksiyonlarının zayıflaması, kas kaybı ve genel yorgunluk gibi belirtiler ortaya çıkar.  2. Hiperproteinemi Serum proteinlerinin toplam konsantrasyonunun normalin üstüne çıkmasıdır. Genellikle patolojik bir durumun işareti olabilir. Nedenleri: Dehidrasyon: Vücut sıvılarında azalma, serum proteinlerinin relatif olarak artmasına neden olabilir. Kronik inflamasyon: Enfeksiyonlar, otoimmün hastalıklar veya kronik inflamatuvar süreçler. Plazma hücre hastalıkları: Multipl miyelom gibi plazma hücrelerinin aşırı protein (özellikle immünoglobulin) üretimine neden olduğu hastalıklar. Sonuçlar: Çoğu durumda hastalığın altta yatan sebebine göre değişir, ancak sıklıkla plazma hücre hastalıkları ve immünolojik bozukluklarla ilişkilidir.  3. Disproteinemi Serum proteinlerinin oranlarında ve yapısında bozulma olmasıdır. Genellikle toplam protein miktarı normal olabilir, ancak protein fraksiyonlarında (örn. albümin ve globulin) anormallikler vardır. Hiperalbüminemi Hipoalbüminemi: Karaciğer hastalıkları, böbrek hastalıkları ve malnütrisyonla ilişkilidir. Hiperglobulinemi  Disproteinemi Nedenleri: Karaciğer ve böbrek hastalıkları: Albümin yapımının azalması veya aşırı kaybı. Kronik enfeksiyonlar: İmmünoglobulinlerin (antikorların) üretimi artar. Sonuçlar: Disproteinemi, genel bağışıklık ve vücut homeostazı üzerinde olumsuz etkilere yol açabilir. Aynı zamanda hastalığın bir göstergesi olabilir.  4. Paraproteinemi (Monoklonal Gammopati) Serumda anormal monoklonal immünoglobulin (paraprotein) varlığı ile karakterize edilen bir durumdur. Nedenleri: Multipl Miyelom: Plazma hücrelerinden kaynaklanan bir kanser türüdür ve anormal immünoglobulin üretimine neden olur. Sonuçlar: Paraproteinler, bağışıklık sisteminin işleyişini bozabilir, böbrek hasarına neden olabilir ve kemik iliği üzerinde olumsuz etkilere yol açabilir.  Amino Asit Metabolizma Hastalıkları Amino asit metabolizma bozuklukları, vücudun belirli amino asitleri etkili bir şekilde metabolize edememesi sonucu ortaya çıkan genetik hastalıklardır. Bu bozukluklar genellikle kalıtsal olup, enzim eksiklikleri veya işlev bozuklukları nedeniyle oluşur. 1. Aromatik Amino Asit Metabolizma Bozuklukları 2. Dallı Zincirli Amino Asit Metabolizma Bozuklukları 3. Kükürtlü Amino Asit Metabolizma Bozuklukları 4. Üre Döngüsü Bozuklukları  1. Aromatik Amino Asit Metabolizma Bozuklukları Fenilketonüri (PKU) Tirozinemi  Fenilketonüri (PKU) Fenilketonüri (PKU), fenilalanin amino asidinin metabolizmasını etkileyen genetik bir hastalıktır. PKU, otozomal resesif bir hastalık olup, fenilalanin hidroksilaz (PAH) enziminin eksikliği veya yetersizliği nedeniyle fenilalanin amino asidinin tirozine dönüştürülememesi ile karakterizedir. Bu durum fenilalanin birikimine yol açar ve beyin dahil olmak üzere vücutta toksik etkiler oluşturur.  Fenilketonüri (PKU) Metabolik Yolak: Normalde, fenilalanin diyet yoluyla alındıktan sonra karaciğerde fenilalanin hidroksilaz enzimi aracılığıyla tirozin amino asidine dönüştürülür. Bu dönüşüm gerçekleşmezse, fenilalanin kanda birikir ve beyin dokusunda hasar oluşturur. Alternatif metabolik yolaklar aracılığıyla fenilalanin, fenilpirüvat, fenilasetat ve fenillaktat gibi zararlı maddelere dönüştürülür ve bu maddeler idrar yoluyla atılır.  Fenilketonüri (PKU) Genetik Mekanizma: PKU, PAH genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar, fenilalanin hidroksilaz enziminin işlevsiz hale gelmesine neden olur.  Fenilketonüri (PKU) Klinik Belirtiler: Nörolojik semptomlar: Fenilalanin düzeyleri kontrol edilmediğinde beyin gelişimi olumsuz etkilenir ve zihinsel gerilik meydana gelir. Gelişme geriliği: Zihinsel gelişim ve motor becerilerde gecikmeler gözlemlenir. Nöbetler ve hiperaktivite: Tedavi edilmezse nöbetler, titreme ve hiperaktivite gibi davranış bozuklukları ortaya çıkar. Cilt ve saç rengi: Fenilalanin, melanin sentezi için gerekli olan tirozin oluşumunu etkilediği için PKU'lu hastalar genellikle açık tenli, açık renk saçlı ve gözlü olurlar. Kötü vücut kokusu: Fenilalanin birikiminin yan ürünleri olan fenilasetat, vücut sıvılarında birikerek idrarda ve terde "küf benzeri" bir kokuya neden olur.  Fenilketonüri (PKU) Tanı: Yenidoğan taraması: PKU taraması genellikle doğumdan kısa bir süre sonra, kan testi yoluyla yapılır. Topuk kanı testi olarak bilinen bu yöntemle kandaki fenilalanin düzeyleri ölçülür. Moleküler genetik testler: PAH genindeki mutasyonlar, genetik analizlerle doğrulanabilir. Fenilketonüride erken tanı önemlidir. Fenilketonürinin erken tanısı ve mental gerilik oluşturan beyin hasarının önlenmesi için idrar veya kan tarama testi yapılır. En yaygın kullanılan ve yarı kantitatif mikrobiyolojik yöntem olan Guthrie testi dir (Kan tarama testi) İdrar tarama testi: Ferrik klorür testi  Fenilketonüri (PKU) Tedavi: Diyet Tedavisi: Fenilketonürinin temel tedavisi, diyetle alınan fenilalanin miktarının kısıtlanmasıdır. Bu, fenilalanin içeriği düşük özel protein karışımları ve yiyecekler ile sağlanır. Düşük fenilalaninli diyet: PKU'lu bireyler, et, süt, yumurta ve fındık gibi protein açısından zengin besinlerden kaçınmalıdır. Bunun yerine özel formüle edilmiş protein karışımları ve düşük proteinli yiyecekler tüketmelidirler. Tetrasiklin kullanımı: Bazı PKU hastalarında enzim eksikliğinin hafifletilmesi için tetrasiklin kullanılabilir. Geleneksel tedavi: Bazı vakalarda, tirozin takviyeleri ile birlikte ek tedavi uygulanabilir.  Fenilketonüri (PKU) Tedavi Edilmezse: Eğer PKU tanısı konmaz veya tedavi edilmezse, bu durum zihinsel geriliğe, nörolojik bozukluklara ve sosyal becerilerde ciddi sorunlara yol açar. Bu yüzden, doğum sonrası tarama programları ve erken teşhis çok büyük önem taşır. Prognoz: Erken tanı ve uygun diyet tedavisi ile PKU'lu hastalar normal yaşam sürdürebilirler. Tedavi edilen hastalarda nörolojik komplikasyonlar önemli ölçüde azalır ve yaşam kalitesi yüksek tutulabilir. Ancak diyetin yaşam boyu sürdürülmesi gerekir.  Fenilketonüri (PKU) Fenilketonüri (PKU) yalnızca fenilalanin hidroksilaz (PAH) enzimindeki bir eksiklikten kaynaklanmaz. Ayrıca, fenilalanin metabolizmasını destekleyen bazı kofaktörlerin eksikliği de PKU'ya benzer semptomlar gösterebilir. Bu duruma "Kofaktör Eksikliği ile İlişkili Fenilketonüri" denir.  Kofaktör Eksikliği ile İlişkili Fenilketonüri Kofaktör Eksikliği ile İlişkili Fenilketonüri Fenilalanin hidroksilaz enzimi, fenilalanini tirozine dönüştürmek için tetrahidrobiopterin (BH4) adlı bir kofaktöre ihtiyaç duyar. BH4, fenilalanin, tirozin ve triptofan gibi amino asitlerin metabolizmasında rol oynayan bir kofaktördür. BH4 eksikliği de PKU benzeri klinik bulgulara yol açabilir.  Fenilketonüri (PKU) Kofaktör Eksikliği ile İlişkili Fenilketonüri: BH4 eksikliğinin klasik fenilketonüriden ayırt edilmesi önemlidir. Bu nedenle ek tanı yöntemleri kullanılmalıdır: Yenidoğan taraması: BH4 eksikliğine özgü biyokimyasal testler yapılabilir. BH4 üretiminde yer alan enzimlerin genetik testleri ile tanı konabilir. Plazma ve idrar analizleri: Fenilalanin, tirozin, ve BH4 düzeyleri ölçülür. Klinik genetik testler: BH4 biyosentezinde görev alan genlerdeki mutasyonlar araştırılır.  Fenilketonüri (PKU) Tedavi: BH4 Takviyesi (Sapropterin): Kofaktör eksikliği olan hastalara BH4 takviyesi (sapropterin) verilebilir. Bu takviye, fenilalanin metabolizmasının normale dönmesine yardımcı olur. Düşük fenilalanin diyeti: Klasik PKU'da olduğu gibi, bu hastalar da düşük fenilalanin içeren bir diyet uygulamalıdırlar. Nörotransmitter Prekürsör Tedavisi: BH4 eksikliği, dopamin ve serotonin sentezinde bozulmalara yol açtığından, dopamin ve serotonin prekürsörleri (L-dopa ve 5-HTP) takviye edilebilir.  Tirozinemi Tirozinemi, tirozin amino asidinin metabolizmasındaki bir bozukluk sonucu ortaya çıkan kalıtsal bir hastalıktır. Tirozinemi, tirozin metabolizmasında görev alan enzimlerden birinin eksikliği veya yetersizliği nedeniyle tirozin ve onun toksik ara ürünlerinin birikmesiyle karakterizedir.  Tirozinemi Tirozinemi genellikle üç ana forma ayrılır: 1. Tirozinemi Tip 1 (HT1) - Fumarylasetoasetat Hidrolaz (FAH) eksikliği. 2. Tirozinemi Tip 2 (HT2) - Tirozin Aminotransferaz (TAT) eksikliği. 3. Tirozinemi Tip 3 (HT3) - 4-Hidroksifenilpiruvat Dioksijenaz (HPD) eksikliği.  Tirozinemi Metabolizması: Tirozin, fenilalanin'den türetilen önemli bir amino asittir. Vücutta hem protein sentezinde hem de hormon ve nörotransmitter üretiminde önemli rol oynar. Tirozin, belirli enzimler aracılığıyla enerji üretimi için parçalanır. Tirozinin yıkım yolunda oluşan enzim eksiklikleri, toksik ara ürünlerin birikmesine neden olur ve bu da tirozinemiye yol açar. Tedavi: Düşük tirozin ve fenilalanin diyeti: Tirozin birikimini önlemek için diyet uygulanır. Tip 3 genellikle daha hafif bir seyir gösterir.  Tirozinemi Tirozinemi Tip 1 (HT1 )ve Kanser Riski: Tirozinemi Tip 1, özellikle hepatoselüler karsinom gelişimi riski taşır. Erken teşhis ve tedavi, karaciğer fonksiyonlarının korunması açısından kritik öneme sahiptir. Tedavi edilmezse, HT1 hastaların da erken yaşlarda karaciğer yetmezliği veya kanser görülebilir.  Tirozinemi Tedavi: 1. Nitisinon (NTBC): Nitisinon, tirozin metabolizmasının daha erken bir basamağında yer alan 4-hidroksifenilpiruvat dioksijenaz enzimini inhibe eder. Bu sayede toksik ara ürünlerin birikmesi engellenir. 2. Diyet Tedavisi: Tüm tirozinemi türlerinde düşük tirozin ve fenilalanin içeren diyet uygulanır. Diyet tedavisi, vücuttaki tirozin düzeylerini kontrol altında tutarak toksik etkilerin azalmasını sağlar. 3. Karaciğer Nakli: Özellikle Tip 1 tirozinemi vakalarında karaciğer hasarı çok ilerlemişse, karaciğer nakli gerekebilir.  Tirozinemi Sonuç olarak: Tirozinemi, tirozin metabolizmasındaki enzim eksikliklerinden kaynaklanan kalıtsal bir hastalık grubudur. Tedavi edilmezse ciddi karaciğer ve böbrek hasarına yol açabilir. Erken teşhis ve uygun tedavi ile hastaların yaşam süresi ve kalitesi artırılabilir. Özellikle nitisinon tedavisi ve diyet, hastalığın kontrolünde önemli rol oynar. Tip 1 tirozinemi karaciğer kanseri gelişimi açısından yüksek risk taşırken, Tip 2 ve Tip 3 daha hafif seyirli olabilir. 2. Dallı Zincirli Amino Asit Metabolizma Bozuklukları Dallı zincirli amino asitler (BCAA: Branched Chain Amino Acids), vücutta önemli metabolik işlevleri olan lösin, izolösin ve valin amino asitleridir. Bu amino asitler, özellikle kas dokusunda enerji üretimi, protein sentezi ve kas onarımı gibi hayati işlevlere sahiptir. BCAA'ların metabolizmasındaki bozukluklar, bu amino asitlerin kanda ve dokularda birikmesine ve ciddi klinik semptomlara yol açar. Başlıca Dallı Zincirli Amino Asit Metabolizma Bozuklukları: 1- Maple Syrup Urine Disease (MSUD) Akçaağaç Şurubu İdrar Hastalığı: 2- İzovalerik Asidemi (IVA) 3- Metilmalonik Asidemi (MMA)  1- Maple Syrup Urine Disease (MSUD) Akçaağaç Şurubu İdrar Hastalığı: - Klinik Belirtiler: Doğumdan kısa bir süre sonra ortaya çıkar. Tatlımsı idrar kokusu: Lösin metabolitlerinin idrarda birikimi nedeniyle hastaların idrarı "akçaağaç şurubu" gibi kokar. - Nörolojik semptomlar: Zihinsel gerilik, nöbetler, kas tonusu kaybı, yorgunluk ve koma. - Metabolik krize eğilim: Stres, enfeksiyonlar veya açlık gibi durumlar hastalık krizlerine yol açabilir. Tanı: Yenidoğan taraması Plazma ve idrar analizleri:  Maple Syrup Urine Disease (MSUD) Akçaağaç Şurubu İdrar Hastalığı: Tedavi: Diyet Tedavisi: Dallı zincirli amino asitleri kısıtlayan özel diyet uygulanır. Tiamin takviyesi: Tiamin, bazı MSUD formlarında BCKD enzim aktivitesini artırabilir. Karaciğer nakli: Şiddetli vakalarda karaciğer nakli tedavi edici olabilir. Tedavi Edilmezse: Tedavi edilmediğinde MSUD, koma ve ölümle sonuçlanabilir. Erken tedavi, nörolojik hasarı en aza indirir.  2-İzovalerik Asidemi (IVA) İzovaleril-CoA dehidrogenaz enziminin eksikliği nedeniyle izovalerik asit birikimiyle karakterize bir metabolizma bozukluğudur. Bu hastalık, lösinin normal yıkılamaması sonucunda ortaya çıkar.  2-İzovalerik Asidemi (IVA) Klinik Belirtiler: Terli ayak kokusu: İdrar, ter ve nefeste izovalerik asit birikimine bağlı olarak "terli ayak" kokusu. Kusma ve letarji: Doğumdan kısa süre sonra kusma, dehidrasyon ve nörolojik gerilik. Asidoz: İzovalerik asit birikimi nedeniyle metabolik asidoz gelişebilir.  2-İzovalerik Asidemi (IVA) Tanı: Yenidoğan taraması: Kanda izovalerik asit seviyelerinin yüksekliği. İdrar ve plazma analizleri: İzovalerilglisin gibi izovalerik asidin ara ürünlerinin yüksekliği. Tedavi: Diyet Tedavisi: Lösin içeriği düşük özel diyet uygulanır. Karnitin ve glisin takviyesi: İzovalerik asidin toksik etkilerini azaltmak için kullanılır. Acil tedavi: Metabolik krizlerde damardan sıvı tedavisi ve amonyak düşürücü tedavi uygulanır. Tedavi Edilmezse: İzovalerik asidemi tedavi edilmezse, koma, metabolik krizler ve ölümle sonuçlanabilir.  3-Metilmalonik Asidemi (MMA) Metilmalonil-CoA mutaz enziminin eksikliği nedeniyle metilmalonik asidin birikmesiyle ortaya çıkan bir hastalıktır. İzolösin, valin, metiyonin ve treonin amino asitlerinin metabolizması etkilenir. Klinik Belirtiler: ❖ Asidoz: Metilmalonik asidin birikimi metabolik asidoza yol açar. ❖ Gelişim geriliği: Kas tonusu kaybı, nörolojik bozukluklar ve gelişim geriliği. ❖ Böbrek fonksiyon bozuklukları: İleri evrede böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği gelişebilir.  Metilmalonik Asidemi (MMA) Tedavi: - Diyet Tedavisi: İzolösin, valin, metiyonin ve treonin içeriği düşük diyet. - B12 vitamini (kobalamin) tedavisi: Bazı MMA formlarında etkili olabilir. - Böbrek ve karaciğer nakli: İleri evrede organ nakli gerekebilir. Tedavi Edilmezse: Tedavi edilmediği takdirde, MMA nörolojik bozukluklar, böbrek yetmezliği ve ölümle sonuçlanabilir. Sonuç Olarak: Dallı zincirli amino asit metabolizma bozuklukları, tedavi edilmezse hayatı tehdit eden ciddi nörolojik ve metabolik problemlere yol açar. Bu bozukluklar genellikle yenidoğan taramalarıyla erken teşhis edilir ve uygun tedavi ile hastaların yaşam kalitesi artırılabilir. Diyet tedavisi ve metabolik krizlerin yönetimi, bu hastalıkların temel tedavi yöntemlerindendir.  Kükürtlü Amino Asit Metabolizma Bozuklukları Kükürtlü amino asitler, yapısında kükürt atomu içeren amino asitlerdir ve en önemlileri metiyonin ve sisteindir. Bu amino asitler, protein yapısının bir parçası olmanın yanı sıra, vücutta birçok biyokimyasal süreçte önemli rol oynar. Kükürtlü amino asit metabolizmasındaki bozukluklar genellikle kalıtsal enzim eksiklikleri sonucu oluşur ve ciddi sağlık sorunlarına yol açabilir. Kükürtlü amino asit metabolizması bozuklukları arasında en yaygın olanlar şunlardır: 1-Homosistinüri 2-Sistinüri  1-Homosistinüri Homosistinüri, metiyonin metabolizmasında rol oynayan enzimlerden birinin eksikliği ya da fonksiyon bozukluğu sonucu homosistein adlı amino asidin kanda ve idrarda birikmesiyle karakterize edilen otozomal resesif bir hastalıktır. Bu hastalıkta, metiyonin kükürtlü amino asidi yeterince sisteine dönüştürülemez ve homosistein düzeyleri artar.  1-Homosistinüri Klinik Belirtiler: Zeka geriliği ve nörolojik bozukluklar: Homosistein birikimi beyinde nörolojik hasara neden olur. Lens dislokasyonu (ektopia lentis): Göz merceğinin yer değiştirmesi, homosistinüri hastalarında sık görülen bir belirtidir. Tromboz ve damar hastalıkları: Homosistein, damar duvarlarına zarar vererek arterlerde sertleşmeye (ateroskleroz) ve pıhtılaşma eğilimine yol açar. İskelet anomalileri: Marfanoid görünüm (uzun, ince ekstremiteler, uzun parmaklar) ve osteoporoz (kemik erimesi). Deri ve saç: Homosistein fazlalığı saçların kırılgan olmasına ve ciltte değişikliklere yol açabilir.  1-Homosistinüri Tedavi: Metiyonin kısıtlı diyet: Folat ve B12 vitamini desteği: Antitrombotik tedavi: Komplikasyonlar: Erken yaşta tedavi edilmezse homosistinüri, ciddi nörolojik bozukluklar, kalp hastalıkları, tromboz ve görme kaybı gibi komplikasyonlara yol açabilir.  2. Sistinüri Sistinüri, böbreklerde ve bağırsaklarda sistin ve diğer bazı amino asitlerin (örn. ornitin, lizin, arginin) emiliminde bir bozukluk ile karakterize edilen kalıtsal bir hastalıktır. Bu amino asitler yeterince geri emilemez ve idrarla atılır. Sistin, idrarda çözünmeyen bir amino asit olduğundan, kristaller ve taşlar oluşturur.  2. Sistinüri Klinik Belirtiler: Böbrek taşları: Sistin, idrarda birikerek taşlar oluşturur. Tekrarlayan böbrek taşı atakları tipiktir. Böbrek ağrısı: Taşlar idrar yollarını tıkayarak ağrı, idrarda kan ve enfeksiyona neden olabilir. İdrar yolu enfeksiyonları (İYE): Böbrek taşları ve idrar akışındaki tıkanmalar enfeksiyona yol açabilir.  2. Sistinüri Tedavi: Bol sıvı alımı: Sistin kristallerinin oluşmasını önlemek için bol sıvı tüketimi önerilir. Alkali tedavi: İdrarın pH'ını artırarak sistin kristallerinin çözünürlüğünü artırmak için sodyum bikarbonat veya potasyum sitrat kullanılır. D-penisilamin ve tiopronin: Sistin taşlarının çözünürlüğünü artırmak ve taş oluşumunu engellemek için kullanılır. Düşük sodyumlu diyet: Sistinüriyi kontrol etmek ve böbrek taşlarının tekrarını önlemek için düşük tuzlu diyet önerilir. Cerrahi müdahale: Büyük taşların cerrahi olarak çıkarılması gerekebilir.  2. Sistinüri Komplikasyonlar: Tedavi edilmezse, tekrarlayan böbrek taşları böbrek hasarına, idrar yolu enfeksiyonlarına ve böbrek yetmezliğine yol açabilir.  Üre Döngüsü Bozuklukları Üre Döngüsünün Amacı: Amino asitlerin yıkımı sırasında amino grupları amonyak formunda serbest bırakılır. Amonyak, nörotoksik özelliklere sahip olduğundan vücutta birikmesi ciddi zararlara yol açabilir. Bu nedenle, amonyak karaciğerde üre döngüsü (diğer adıyla Ornitin Döngüsü) aracılığıyla üreye çevrilir ve böbrekler yoluyla idrarla atılır.  Üre döngüsü bozuklukları Üre döngüsünde görevli enzimlerdeki genetik bozukluklara bağlı olarak ortaya çıkarlar, yüksek kan amonyak düzeyi ile karakterizedirler. Hiperammonemilerin hepsinde ortak olan klinik semptomlar: bebeklik çağında kusmalar, görmede bozukluk, flappig tremor, protein intoleransı, aralıklı ataksi, irritabilite, letarji ve mental geriliktir  Üre Döngüsü Bozuklukları Sonuç Olarak; Üre döngüsü bozuklukları, amino asit metabolizmasının önemli bir parçasıdır ve bu bozukluklar, protein katabolizması sırasında oluşan amonyağın etkili bir şekilde detoksifiye edilememesine yol açar. Tedavi edilmediğinde bu bozukluklar nörolojik hasara, zihinsel geriliğe ve hayatı tehdit eden hiperammonemi krizlerine neden olabilir. Erken teşhis ve diyet tedavisi, bu hastalıklarda yaşam kalitesini önemli ölçüde artırabilir.  Alkaptonüri (ochronosis) İlk tanımlanan kalıtsal metabolik hastalık, Tirozinin yıkılım yolunda görevli homogentizik asit oksidaz (HGA oksidaz) enziminde genetik defekte bağlı olarak ortaya çıkan bir metabolik hastalıktır Alkaptonüride homogentizik asidin yıkılışı durmuştur. Homogentizik asit hücre içinde birikir ve idrarla atılır. Alkaptonürinin en çarpıcı klinik belirtisi : Hastaların idrarında fazla miktarda homogentizat bulunmasına ve bunun havada hızla oksitlenmesine bağlı olarak idrar durdukça siyahlaşır. Hastanın çamaşır ve çarşafları siyah lekeli olabilir  Hastalığın geç evrelerinde oksidlenmiş homogentizik asit kıkırdak, kemikler ve diğer organlarda birikmesi sonucu görülen yaygın pigmantasyona okronozis adı verilmektedir. Özellikle erkeklerde pigment depolanması artirit gelişimine neden olmaktadır. Tirozin ve fenilalanin kısıtlanması yararlı olmaktadır (ancak tatmin edici bir tedavi yoktur). Ayrıca homogentisik asit oksidazın maksimum aktivitesi için C vitamini de verilmektedir.  Albinizim: ▪ Melanin sentezindeki kalıtsal hatalara bağlı olarak ortaya çıkan bir sendrom. Tirozinaz enziminin (melanositlerde tirozinin melanine dönüşümünü sağlayan bakır içeren bir enzim) yokluğu veya yetersizliğine bağlı olarak deri, saç ve gözlerde pigmentasyon azalmaktadır. Deride pigment azlığı , albinoların güneşe duyarlılığını artırmakta ve sıklıkla deri kanserlerine yol açmaktadır. İris pigmantasyonunun azalması, fotofobiye neden olmaktadır.  Kwashiorkor ve Marasmus Yetersiz beslenme ve enerji eksikliği ile karakterize edilen iki önemli klinik durumdur. Her ikisi de genellikle çocuklarda görülür ve temel farkları protein alımı ve toplam kalori alımındaki eksikliklerden kaynaklanır.  Kwashiorkor Kwashiorkor, özellikle protein eksikliği ile karakterize olan bir yetersiz beslenme hastalığıdır. Yeterli kalori alınsa bile, diyet protein bakımından yetersiz olduğunda gelişir. Genellikle gelişmekte olan ülkelerde çocuklar arasında yaygındır ve özellikle sütten kesilme döneminde ortaya çıkar. Nedenleri: Yetersiz protein alımı: Enfeksiyonlar ve stres: Süt kesilme dönemi:  Marasmus Marasmus, toplam enerji alımında ciddi eksiklik ile karakterize edilen yetersiz beslenme türüdür. Hem protein hem de kalori eksikliği sonucu gelişir. Marasmus, enerji açlığına yanıt olarak vücudun yağ ve kas dokusunu tüketmesiyle belirgindir.  Marasmus Nedenler: Yetersiz kalori ve protein alımı: Hem protein hem de kalori açısından eksik diyet, marasmusa yol açar. Yoksulluk ve açlık: Gelişmekte olan ülkelerde özellikle yetersiz beslenme koşulları marasmusun temel sebebidir. Bulaşıcı hastalıklar: Uzun süreli enfeksiyonlar (örn. tüberküloz, ishal) vücudun enerji depolarını tüketerek marasmus gelişimine katkıda bulunabilir. Bebeklerde yetersiz beslenme: Anne sütünden yeterince yararlanamayan bebeklerde daha sık görülür. Sonuç Olarak Kwashiorkor ve Marasmus, yetersiz beslenmenin farklı biçimlerini temsil eden ciddi sağlık sorunlarıdır. Kwashiorkor, özellikle protein eksikliğinden kaynaklanan ödem ve şişkinlikle karakterize edilirken, marasmus hem kalori hem de protein eksikliği ile karakterize edilen şiddetli kilo kaybı ve kas erimesine yol açar. Her iki durumda da erken müdahale ve uygun beslenme tedavisi, hayat kurtarıcı olabilir ve kalıcı hasarları önleyebilir.  https://www.mustafaaltinisik.org.uk Tietz, Klinik Kimyada Temel İlkeler Lippincott Marks Temel Tıbbi Biyokimyası Hemoglobin Metabolizması Bozuklukları  Hemoglobin bileşikleri Hemoglobin metabolizma bozuklukları Hemoglobinin kalıtsal bozuklukluğu olan hemoglobinopati Hem biyosentezindeki kalıtsal bozukluk olan porfiriyalar Hemoglobin yıkılımı sonucu meydana gelen bilirubinin akıbeti Hiperbilirubinemileri sınıflandırılması Bilirubinin kandaki yüksekliğinin sonuçları Demir eksikliğinin nedenleri ve patolojik sonuçları Demir eksikliği sonucu oluşan anemiler Demir fazlalığı ile ilişkili durumlar Demir fazlalığı ile ilişkili patolojik sonuçlar Demir metabolizmasının değerlendirilmesinde kullanılan parametreler Hemoglobin: Eritrositlerde oksijen taşınmasından sorumlu olan demir içeren yapılardır. Hemoglobinde oksijeni taşıyan kısım ise hem’dir. Hem, porfirinlerin ortasına demir yerleştirilmesiyle oluşmaktadır. Eritrositler yaşlandıktan sonra fagosite edilirler ve ortaya çıkan hemoglobin, globin, demir ve bilirubine yıkılır. Globin ve demir vücutta tekrar kullanılırken, bilirubin atılır. PORFİRİNLER Birbirlerine metilen köprüleri ile bağlanan dört adet pirol halkasından oluşan tetrapirollerdir. Klinik önemi olanlar: Üroporfirin Koproporfirin Protoporfirin Demir içeren porfirin hem ismini alır. Fe(II) şelatlarını içeren ferrohem, Fe(III) şelatlarını içeren ferrihem ismini alır. Bazı proteinlerde prostetik grup ismini alır. Hem içeren proteinlerin genel fonksiyonları Hem İçeren Protein Fonksiyonu Hemoglobin Oksijen taşınmasını Miyoglobin Oksijen depolanmasını katalaz ve peroksidaz Peroksitlerin enzimatik parçalanmasını Sitokrom p450 monooksijenazları İlaçların metabolizasyonunu sağlar sitokromlar Mitokondride solunumu gerçekleştirir Mikrozomal sitokrom b5 Yağ asitlerinin desatüre edilmesini Triptofan oksijenaz Triptofan katabolizmasını sağlar.  Hemoglobin, miyoglobin ve sitokromların prostetik grubu hem’dir. Hem proteinleri hızlı sentez edilerek hızlıca parçalanırlar. Günde 6-7 g. hem dönüşümü olur. Hemoglobin Bileşikleri Oksihemoglobin (Hb. O 2) Karbaminohemoglobin Karboksihemoglobin (Hb CO) Methemoglobin Sulfhemoglobin Azotmonoksit hemoglobin Siyanhemoglobin Oksi hemoglobin Karbaminohemoglobin Hemoglobin molekülündeki 4 Fe Hemoglobindeki globinin serbest 2+’e akciğerlerde birer O 2 molekülü bağlanması sonucu oluşan amino gruplarına reversibl olarak hemoglobin bileşiğidir. CO 2 bağlanmasıyla oluşan Karboksihemoglobin (Hb CO) hemoglobin bileşiğidir. Oksihemoglobindeki O 2 yerine karbonmonoksit (CO) geçmesi Siyanhemoglobin suretiyle oluşan hemoglobin bileşiğidir. HCN solunması sonucu Methemoglobin oluşan bir hemoglobin Hemoglobindeki Fe 2+ ’nin Fe 3+ bileşiğidir haline reversibl olarak oksitlenmesi sonucu oluşan kahverengi bir hemoglobin bileşiğidir.  Hem sentezi Fe2+ süksinil-KoA ve glisin substratlardır. Neredeyse tüm dokularda hem sentezi yapılır. En fazla karaciğer ve kemik iliğinde gerçekleştirilir. Karaciğerde sitokrom p450 Kemik iliğinde hemoglobin sentez edilir. Kırmızı kan hücrelerinde, hem normoblastlar içinde sentez edilirken olgun olanlarda edilmez. 1. Basamak Mitokondride Hem sentezi glisin ve süksinil-KoA’nın kondensasyonu ile başlar. Bu esnada -aminolevulinik asid (ALA) sentaz enzimi rol alır ve dekarboksilasyon ile ALA oluşur. ALA sentaz hız kısıtlayıcı enzimdir. Transkripsiyonu baskılanarak, gen düzeyinde sentezi durdurulur. Fakat eritrositlerde hız kısıtlayıcı değildir. Piridoksal fosfat (PLP) -Aminolevulinat Sentaz’ın koenzimidir.  Bundan sonraki reaksiyonlar sitoplazmada gerçekleşir. İki ALA kondense olarak porfobilinojeni oluşturur. Bu reaksiyonda 2 molekül su çıkar ve enzim ALA dehidratazdır (Porfobilinojen sentaz) Çinko ve sülfidril grupları aktivite için gereklidir.  Porfobilinojen sentaz kurşun ile inhibe olur. Kanda ALA düzeyleri artar. Bu şekilde sinir sistemi etkilenir. ALA’nın etkisi direk olarak beyne toksik etkidir. Bunun nedeni GABA’ya yapısal benzerliği olabilir. ALA’nın oto oksidasyonu ile DNA, lipit ve proteinlerin oksidasyonuna neden olan oksijen radikalleri oluşur.  Porfirin 4 molekül porfobilinojenin kondensasyonu ile oluşur. Bu reaksiyonu porfobilinojen deaminaz (hidroksimetilbilan sentaz) katalize eder. Lineer yapılı hidroksimetilbilan oluşur. Üroporfirinojen III sentaz lineer yapıyı makrosiklik Uroporfirinojen III e dönüştürür. Üroporfirinojen III koproporfirinonojen III’e dönüştürülür. Üroporfirinojen dekarboksilaz rol alır. Bu da mitokondriye gönderilir. Orada koproporfirinojen oksidaz ile protoporfirinojen IX, daha sonra protoporfirinojen oksidaz ile protoporfirin IX a dönüştürülür. Ferroşelataz enzimi ile yapıya 2 molekül Fe++ eklenerek hem oluşturulur. Hemoglobin dört polipeptid zincirinden oluşur. Bu zincirlerin yapısına göre hemoglobin formu oluşur. Hemoglobinopatiler I Anormal yada yetersiz hemoglobin üretimi ile ya da nadiren ikisi ile birlikte görülen hastalıklardır. Bunlar: Hemoglobin S hastalığı (Orak hücre anemisi) Hemoglobin C hastalığı Hemoglobin SC hastalığı Methemoglobinemi Hemoglobinepatiler II Talasemi:  talasemiler  talasemiler olmak üzere iki tiptirler. Porfiriyalar Porfiriyalar bireyin profirin ya da porfirin öncüllerinin vücutunda birikmesiyle oluşan genetik metabolik hastalıklardır. Porfirinler hem’e dönüşmemektedir. Genellikle bu yolda görev alan enzimlerin miktarının azalmasıyla oluşur. Hastalığın tayini bu yoldaki porfirin ve porfirin öncüllerinin ölçülmesi ile yapılır. Porfiriyaların genel etkileri 1) Ciddi nörolojik semptomlara neden olabilirler. Özellikle ALA sentaz eksikliğinde biriken ALA bunun nedenidir. 2) Fotosensitivite oluşur. Süperoksid radikalleri oluşur. Deri hasarı görülür 3) Spesifik idrar rengi oluşur. Porfirinler mor renkli bileşiklerdir ve UV altında pembe fluoresans verirler. Birikim halinde deri, diş, idrar ve dışkının rengini değiştirirler. Bazı hastalarda kıllanma artar (kurt adam)  Porfiriyalarda mide bağırsak yakınmalarından abdominal ağrı, en sık belirtidir. Kabızlık, mide bulantısı ve kusma olabilir. Porfiriyalarda otonom sinir sistemi anormallikleri olarak taşikardi, hipertansiyon, terleme, idrar retansiyonu gözlenebilir. Periferal nöropati, ekstremitede ağrı, duyuda azalma, kas zayıflığı, paralizi, görme kaybı, felç, koma, ADH’un uygunsuz salınımı belirtileri ile ortaya çıkabilir. Konjenital eritropoetik porfiriya hariç tüm porfiriyalar otozomal dominant kalıtılırlar. Sınıflandırma Porfiriyalar, enzim eksikliğinin ortaya çıktığı dokulara göre 2’ye ayrılırlar: Eritropoietik porfirialar Hepatik porfirialar Akut Kronik Kalıtsal (primer) ya da kazanılmış (sekonder) nedenlerle olabilirler. 1. Konjenital eritropoetik porfiriya (Gunther hastalığı) Üroporfirinojen III sentaz eksikliği ile ortaya çıkar. Üroporfirinojen III yerine üroporfirinojen I oluşur ve koproporfirinojen I artışı olur. Erken çocukluk döneminde gözlenir. Aşırı fotosensitivite vardır. Güneş ışığı altında kaşıntı, yanıklar ve deride kabarcıklar oluşur. Porfirin birikimi etkisiyle dişler kahverengidir. Eritrositlerde aşırı porfirin birikimi sonucu hemolitik anemi oluşur. Splenomegali saptanır. ALA ve porfobilinojen düzeyi normaldir. İdrarda üroporfirin I ve koproporfirin I miktarları yüksektir (idrara pembe -kırmızı renk verirler). Eritrositler fluoresan mikroskop altında fluoresans verirler. 2. Eritropoetik protoporfiriya Ferroşelataz eksikliği ile oluşur. Erken Çocukluk döneminde ortaya çıkar. Deride kabarcıklar oluşur Fotosensitivite, cilt lezyonları ve anemi vardır. Eritrosit serbest protoporfirinleri yüksektir. İdrarda porfirin ve prekürsörleri normaldir. Kolestatik karaciğer sirozu ve ilerleyici karaciğer hasarı oluşur. Hepatik porfiriyalar Akut intermittant porfiriya : Üroporfirinojen I sentaz (porfobilinojen deaminaz) eksikliği Porfiriya kutanea tarda, üroporfirinojen dekarboksilaz Herediter koproporfiriya, koproporfirinojen oksidaz Porfiriya variegata, protoporfirinojen oksidaz 1)Akut intermittant porfiriya Üroporfirinojen I sentaz (Porfobilinojen deaminaz) eksikliğinde ortaya çıkar. Genellikle püberteden sonra görülür. Porfirinler oluşmadığından fotosensitivite oluşmaz. İdrarda ALA ve porfobilinojen düzeylerinde artış vardır. Hem sentezi azalır. Taşıkardi, karın ağrısı, bulantı, kabızlık ve nöropsikiyatrik etkiler görülebilir. 2) Porfiriya kutanea tarda Üroporfirinojen dekarboksilazdaki eksiklik nedeni ile oluşur. Kronik edinsel porfiriyadır. Karaciğer ve eritroid dokularda gözlenir. Demir yüksekliği, Güneş ışığı, hepatit B ya da C’ye ve HIV enfeksiyonuna maruz kalmakla, alkolizm ve bazı ilaçlar ile semptomlar başlar. Erişkinlerde sıkça gözlenen türdür. Ülkemizde hekza kloro benzen zehirlenmesi ile ortaya çıkar. Ağır karaciğer hastalığı, Fotosensitivite gözlenir, deride lezyonlar oluşur. İdrarda Üroporfirin ve koproporfirin miktarı artar. 3.Herediter koproporfiriya Koproporfirinojen oksidazdaki eksiklik nedeniyle oluşur. Erişkin dönemde ortaya çıkar. Fotosensitivite nadiren gözlenmektedir. Akut dönemde idrarda ALA ve porfobilinojen düzeylerinde belirgin artışlar olur. İdrar ile dışkıda koproporfirin miktarında artış ile birlikte bazı hastalarda idrarda üroporfirin de artabilir. 4)Porfiriya variegata Protoporfirinojen oksidazdaki eksiklik nedeniyle ortaya çıkar. Erişkinlerde görülür (Afrikalılarda). Fotosensitivite vardır ve cilt lezyonları gözlenir. Akut nörolojik etkiler gözlenir. Akut dönemde idrarda ALA ve porfobilinojen miktarında artış gözlenir. dışkıda protoporfirin artarken idrarda üroporfirin ve koproporfirin artar.  Nörolojik bulguları ön planda Işığa duyarlı olan porfiriyalar olan porfiriyalar: Akut intermittant porfiriya Porfiriya kutanea tarda Herediter koproporfiriya Herediter koproporfiriya Porfiriya variegata Porfiriya variegata Eritropoetik protoporfiriya Dual porfiriyalar Hem nörolojik hem de fotoduyarlılık bulguları birlikte bulunur. İki kalıtsal enzim eksikliği gözlenir. Akut intermitten porfiriya, Porfiria kutanea tarda ile koproporfiria ve variegata porfiriya ile birlikte olabilir. Variegata porfiriya ile Porfiria kutanea tarda birlikte görülebilir. Porfirin öncüllerinin analizi Watson-Shwartz tarama testi PBG test kiti Hoesch Tarama testi İdrarda porfobilinojen testi ile yapılır. Porfirin analizleri İdrar porfirinleri ölçümü: HPLC ile yapılır. 24 saatlik idrarda: Üroporfirin: 37 nmol/gün Heptakarboksilat porfirin: 20 nmol/gün Koproporfirin: 220 nmol/gün Serum ve idrar porfirinleri ölçümü: taramalı florometre ile yapılır. Total kanda çinko protoporfirin: Hematoflorometre ile yapılır. Eritrosit porfirinleri ölçümü: florometrik ölçüm ile yapılır.  Bilirubinin oluşması Eritrositlerin parçalanmasıyla ortaya çıkan hemoglobinler bilirubin kaynağıdır. Retiküloendoteliyal (RES) deki karaciğer, dalak ve kemik iliğinde yıkılır ve bilirubin oluşur. 33 Bilirubin kaynakları Eritrositler Miyoglobin, Katalaz, Peroksidaz, Sitokrom b5 Sitokrom p-450  İlk anda bilirubin , indirekt bilirubin (ankonjuge ya da serbest bilirubin) olarak bilinir. İndirekt bilirubin liposolubldır, membranlardan kolaylıkla geçer. İndirekt bilirubin idrara geçmez ve safra ile atılmaz. Van den Bergh reaksiyonunda; diazo reaktifi ile İndirekt bilirubin %50 etanol, üre ve kafein ile işlemden sonra reaksiyon verir.  Karaciğer dışında bulunan RES hücrelerinde meydana gelen İndirekt bilirubin, albümine bağlanarak dolaşım yoluyla karaciğere taşınır.  Bebeklerde plazmada indirekt bilirubin %20-25 mg’dan yüksek olduğunda santral sinir sistemine geçerek kern-ikterus denen nöropatik tabloya neden olabilir. Sülfonamidler, salisilatlar ve tiroit hormonları, albümin üzerindeki yüksek affinite yeri için bilirubinle yarışırlar ve kern-ikterus oluşumunu kolaylaştırırlar.  İndirekt bilirubin, hepatositlerin düz endoplazmik retikulum mikrozomlarında mikrozomal bir enzim olan UDP-glukuronil transferaz enziminin katalizlediği bir reaksiyonda, glukozun glukuronik asit üzerinden yıkılımı yolunda oluşan UDP-glukuronik asitle tepkimeye girer ve glukuronik asitle konjuge olur, böylece direkt bilirubin (konjuge bilirubin) oluşur. 39  Direkt bilirubin Van den Bergh reaksiyonunda diazo reaktifi ile direkt reaksiyon verir Direkt bilirubin suda çözünür ve safra ile atılır. Direkt bilirubin normalde kanda bulunmaz veya çok az bulunur. Ancak safra ile atılımının engellendiği durumlarda kanda artabilir ki kandaki düzeyi %1,5 mg’ı aştığında idrarda saptanır. Safra ile bağırsağa günde 300 mg kadar atılan bilirubinin %85’i glukuronidlenmiştir, %10 kadarı sülfatlanmıştır, bir miktarı serbesttir, çok az miktarı şeker alkolleri ve asidik disakkaritlere bağlanmıştır. 41  Bağırsakta glukuronattan ayrılan bilirubinin büyük çoğunluğu çekumda ve özellikle sağ kolonda bulunan anaerobik bakterilerin enzimleriyle indirgenir ve bilinojenler veya ürobilinojenler denilen bir grup renksiz bilirubin ürünleri oluşur. Bağırsaktan emilen ürobilinojenler portal dolaşım yoluyla karaciğere gelirler. Burada ürobilinojenlerin büyük kısmı molekülünde bazı değişiklikler yapıldıktan sonra tekrar safra yoluyla bağırsağa atılırlar, çok az bir kısmı ise büyük dolaşıma geçerek idrarla dışarı atılır. 43  Ürobilinojenler, kolonda okside olarak ürobilinlere dönüştürülürler. Hemolizin arttığı durumlarda, bağırsak florasının henüz oluşmadığı yeni doğan bebeklerde ve geniş spektrumlu antibiyotiklerle bağırsak florasının tahribinde bilirubin, kolonda ürobilinojenlere ve sonra ürobilinlere dönüşemez. Havanın moleküler oksijeni ile oksitlenerek yeşil renkli biliverdine dönüşür. Serum total bilirubin düzeyinin normal değeri, Doğumdan hemen sonra zamanında doğan bebekte %0,4-4,0 mg prematüre bebekte %8 mg’dan düşüktür. Doğumdan üç gün sonra zamanında doğan bebekte %1,0-10,0 mg prematüre bebekte %12 mg’dan düşüktür. 1 aylık bebekte %0,1-0,7 mg arasındadır, Erişkinde %0,2-1,0 mg arasındadır.  Serum total bilirubin düzeyinin normal düzeyinin üzerinde olması hiperbilirubinemi olarak tanımlanır. %0,5-2,0 mg arasında hiperbilirubinemi subikter ile birliktedir. Süt çocuklarında %4-5 mg arasında erişkinlerde de %2 mg’ın üzerinde hiperbilirubinemi klinikte belirgin ikter (sarılık) ile tanınır. Hiperbilirubinemilerin sınıflandırılması Bilirubin metabolizmasındaki bozukluğun yerine göre kanda indirekt bilirubin veya direkt bilirubin artar. Hiperbilirubinemiler, kanda artan bilirubin tipinin indirekt bilirubin veya direkt bilirubinin oluşuna göre iki ana sınıfa ayrılırlar: Ankonjuge (indirekt, serbest) hiperbilirubinemiler Konjuge (direkt) hiperbilirubinemiler  Ankonjuge hiperbilirubinemiler Aşırı bilirubin yapılımına bağlı olan ankonjuge hiperbilirubinemiler, Hepatik uptake bozukluğuna bağlı olan ankonjuge hiperbilirubinemiler Bilirubinin konjugasyonunda bozukluğa bağlı olan ankonjuge hiperbilirubinemiler 48 Aşırı bilirubin yapılımına bağlı ankonjuge hiperbilirubinemiler Hemolitik ikterler: Serum total bilirubin düzeyi % 5 mg’dan düşüktür. Nonhemolitik ikterler 49 Hepatik uptake bozukluğuna bağlı ankonjuge hiperbilirubinemiler Gilbert sarılığı: serbest bilirubin düzeyleri %1,2-3,0 mg kadardır, Bazen %5 mg değerini aşabilir. 50 Bilirubinin konjugasyonunda bozukluğa bağlı olan ankonjuge hiperbilirubinemiler UDP- glukuronil transferaz yetersizliği, eksikliği veya yokluğuna bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Yeni doğan fizyolojik sarılığı Crigler-Najjar sendromu tip I Crigler-Najjar sendromu tip II 51 Konjuge hiperbilirubinemiler Hepatositlerden atılım bozukluğuna bağlı olan konjuge hiperbilirubinemiler Kolestaza (intrahepatik veya ekstrahepatik) bağlı olan konjuge hiperbilirubinemiler 52 Hepatositlerden atılım bozukluğuna bağlı olan konjuge hiperbilirubinemiler Rotor sendromu Dubin-Johnson sendromu 53 Kolestaza bağlı olan konjuge hiperbilirubinemiler Safra taşlarına bağlı olan tıkanma sarılığı Tümöre bağlı olan sarılık Hepatit sarılığı Kolestatik sarılık 54 Safra taşlarına bağlı olan tıkanma sarılığı, artıp azalan hiperbilirubinemi gözlenir. %10 mg’a kadar yükselen hiperbilirubinemi oluşabilir. Tümöre bağlı olan sarılık, sürekli artan hiperbilirubinemi gözlenir. Genellikle %20 mg’dan yüksek hiperbilirubinemi oluşabilir. 55 Hepatit sarılığı, hastalığın başlangıcında indirekt bilirubinin, safra kanaliküllerinin tıkanmasıyla direkt bilirubinin artmasıyla karakterizedir. Total bilirubinin % 65’ini direkt bilirubin ve %35’ini indirekt bilirubin oluşturur. Kolestatik sarılık, safra kanaliküllerinden ve safra kanallarından atılım bozukluğuna bağlı olarak ortaya çıkar. Sık olarak hiperbilirubinemi ile birlikte hiperlipemi de vardır 56 DEMİR METABOLİZMASI Demir vücudumuzda; Hb, doku demiri, miyoglobin ve demir havuzu gibi çok farklı kompartmanlarda dağılır. Biyolojik sistemlerde +2 ya da +3 değerlikli halde bulunur. 70 kg lik insanda 4-5 g. bulunur. Porfirinlerin yapısına girer. Hemoglobin, miyoglobin, sitokromlar ile katalaz ve peroksidaz gibi enzimlerin yapısında bulunur. Ayrıca, beta karotenin A vitaminine dönüşümü, pürin sentezi, kan lipitlerinin temizlenmesi ve karaciğerde ilaç detoksifikasyonunda rol aldığı gösterilmiştir Demir nerelerde bulunur? Vücuttaki demirin %70’kadarı hemoglobinde %25’i ferritin ve denatüre olmuş ferritin yapısındaki hemosiderinde %3 -4’ü miyoglobinde %0, 1’i sitokromlarda %0, 1’i demir-enzim komplekslerinde; %2’si hücreler arası sıvıda %0, 1’i plazmada transferrine bağlı olarak bulunur. Emilim, taşınma ve depolanma Erişkinlerde N.Ş. da günlük diyetle yaklaşık 1 mg demir emilir. Apotransferrin demir taşıyıcı plazma proteinidir ve demiri bir organdan diğerine taşır. Ferritin demir depolama bileşiğidir ve demiri bağlar  Demir Fe 2+ iyonu şeklinde, başlıca duodenum ve jejunumdan emilmektedir. İnce bağırsak mukozasında bulunan ferritin ve transferrinin demir emilimini birlikte düzenlediklerine inanılmaktadır. Sistein, askorbik asit ve tiyol grubu içeren bazı indirgen maddeler Fe 3+, Fe 2+ haline indirger.  Demir plazmada, transferrine bağlı olarak taşınır. Transferrine bağlı demir, kemik iliğine taşınır ve depolanır. Depo halindeki demir, ferritin ve hemosiderin şeklindedir. Serum demir düzeyinin normal değeri insanlarda 90 -120 mg/d. L kadardır. Plazma demir konsantrasyonu, vücut demir miktarını yansıtmamakta dır. Çünkü demirin çok az bir kısmı plazmada bulunur.  Hipersideremi:Serum demir düzeyinin normalden yüksek olmasıdır. Hemolitik anemilerde görülebilir. Hiposideremi:Serum demir düzeyinin normalden düşük olmasıdır. Aneminin en sık rastlanan nedenleri demir eksikliği ve kronik kan kaybıdır. Anemi Anemi (kansızlık), bir hastalık değil, bir hastalık bulgusudur. Anemili bireylerde soluk görünüm vardır. Laboratuvar bulgusu olarak hemoglobin (Hb) ve hematokrit (Hct) değeri hastanın yaş ve cinsiyetine göre normal kabul edilen değerin altındadır. Düşük miktarda demire bağlı olarak kanın kırmızı hücrelerindeki azalmadır. Kansızlığın en sık görülen şeklidir. Demir eksikliğinin nedenleri Diyette az miktarda alınma, Vücut tarafından az miktarda emilimi Kronik kanamalar (ağır adet kanaması dahil) şeklindedir. Örneğin: burun kanamaları, hemoroid, mide yada barsak ülseri, polip, gastroenterial kanser gibi …  Çocuklarda kurşun zehirlenmesi sonucunda da demir eksikliği anemisi görülür. Vücutta ve kemik iliğindeki demir depolarının harcanması sonucu kansızlık yavaş gelişir. Genellikle kadınlarda demir depoları daha azdır. Yüksek risk grubu içerisinde doğurganlık çağında olan ve adet dönemi nedeniyle kan kaybı olan kadınlar, demir ihtiyacı artmış gebe veya emziren kadınlar, çocuklar ve diyetinde yeterli oranda demir bulunmayan kişiler bulunmaktadır. Kan kaybına bağlı risk faktörü arasında peptik ülser, barsak kanseri, rahim kanseri, uzun dönem aspirin kullanımı sayılmaktadır. Demire bağlı aneminin kendine özel bulguları var mıdır? Yiyecek dışındaki toprak, buz, kireç taşı, nişasta gibi şeylere istek. Ağız kenarında ve tırnaklarda çatlaklar ve biçimsizlik gelişir. Tahriş olmuş dil Demir içeriği yüksek olan besinler Kırmızı et, karaciğer, balık, kuru üzüm ve yumurta sarısında bolca demir bulunur. Un, ekmek ve tahıllar demir ile zenginleştirilebilirler. Demir eksikliği anemisi düşünülen hastalarda yapılması gereken başlıca tetkikler neler olmalıdır? Tam kan sayımı, serum demiri bağlama kapasitesi, transferin saturasyonu, serum ferritin düzeyi, dışkıda gizli kan ve periferik yaymadır. Tam kan sayımında düşük hemoglobin ve hematokrit değeri, kanda düşük ferritin düzeyi, kanda total bağlama kapasitesi ve kan kaybını değerlendirmek açısından dışkıda gizli kan görülebilir Tedavi olarak ne uygulanır? Ağızdan demir tedavisinde kullanılan demir formları demirsülfat, demir glukanat ve demir fumorattır. Demir tedavisine başladıktan iki ay sonra hemoglobin düzeyi normale dönecektir, ancak çoğunlukla kemik iliğinde olan demir depolarını doldurmak amacı ile tedaviye 6 -12 ay daha devam edilmelidir. Damar içerisine veya kas içerisine uygulanabilecek demir ilaçları da ağızdan alıma dayanamayan hastalarda kullanılabilir. Tedavi ile birlikte kan sayımı iki ay içerisinde normale dönecektir. İlaç kullanılırken dikkat edilecek noktalar nelerdir? En iyi demir emilimi aç karnına olur. Süt ve sütlü ürünler demir emilimini engeller. C vitamini demir emilimini artırırken hemoglobin üretiminde de önemli yer tutar. Diyet ile alınacak miktar yeterli olmayacağından gebelik ve emzirme dönemi sırasında kadınların yeterli derecede demir almaları gerekir.  Hasta eritrositlerinin morfolojik özelliklerine göre çeşitli anemi tipleri tanımlanmıştır: -Makrositer anemiler -Mikrositer anemiler -Normositer anemiler Makrositoz nedenleri I.Kemik iliğinde megaloblastik eritropoez 1. B12 vitamini eksikliği 2. Folat eksikliği II. Kemik iliğinde megaloblastik olmayan erritropoez 1.Akuyt kan kaybı ve akut hemolizden sonra (eritropoez) 2. Miyelodisplastik sendrom (MDS) 3. Akut lösemi (AML-M6) 4. Bazı sitotoksik ilaçlarla (antimetabolitler) tedaviden sonra 5. Aplastik anemi 6. Miksödem 7. Gebelik 8. Alkolizm 9. Karaciğer hastalığı 10. Skorbüt Mikrositik Anemi Nedenleri 1. Demir Eksikliği 2. Kronik hastalık anemisi 3. Talasemi 4. Sideroblastik anemi  1. Uygun ilik cevabının eşlik ettiği anemiler a.Akut post hemorajik anemi b.Hemolitik anemiler 2. Bozulmuş ilik cevabının eşlik ettiği anemiler a. İlik hipoplazisi 1. Aplastik anemi 2. Saf eritroid aplazi Normositik Anemi Nedenleri b. Myeloftizik anemiler 1.Malign hücre infiltrasyonu 2. Myelofibrozis 3. Kalıtsal depo hastalıkları c. Azalmış Eritropoetin yapımı 1. Böbrek yetmezliği 2. Karaciğer hastalığı 3. Endokrin hastalık 4. Malnutrisyon 5. Kronik hastalık anemisi 3. Dilüsyonel anemi: Gebelik anemisi Kaynaklar 1) Murray RK,Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW, Bender D, Botham KM, 2009 Harper's illustrated biochemistry, (28th ed.), McGraw-Hill, New York. 2) Carl A. Burtis, Edward R. Ashwood, W.B., 2000, Tietz Fundamentals Clinical Chemistry. (Fifth Edition) Saunders Company, Philadelphia. 3) Champe PC, Harvey RA, Ferrier DR, Biyokimya Lippincott’s İllustrated Reviews, (thirth edition) Nobel tıp kitapevi, İstanbul 4) https://www.mustafaaltinisik.org.uk  Teşekkür ederim….