Patologie del Sistema Nervoso Centrale - Appunti Lezione 18 - 24/10/2024 PDF

Patologia e fisiopatologia II, lezione 18, 24/10/2024 Professor Patergnani Patologie del sistema nervoso centrale Il professore si accinge a riprendere alcuni co...

Patologia e fisiopatologia II, lezione 18, 24/10/2024 Professor Patergnani Patologie del sistema nervoso centrale Il professore si accinge a riprendere alcuni concetti della lezione precedente riguardante i disordini neurodegenerativi quali l’ictus cerebrale, che è una condizione patologica che avviene in seguito alla mancanza di apporto di sangue e può essere di tipo emorragico, quando avviene la rottura del vaso; l’ictus emorragico poi può essere di tipo intracerebrale, quando la rottura avviene su tutta la superficie del cervello, oppure può avvenire a livello dello spazio subaracnoideo, prendendo il nome di emorragia subaracnoidea. Tra i due, quello più frequente è l’ictus intracerebrale e la caratteristica di quello subaracnoideo è che avviene, di solito, in seguito alla rottura di un aneurisma cerebrale. Un altro tipo di ictus è quello ischemico, che avviene in mancanza di ossigeno al cervello a causa di un embolo o di un trombo; avviene per l’85% dei casi in tutti gli ictus e può essere un trattamento ischemico acuto, cioè un intasamento dell’arteria che si può risolvere velocemente da sola e non creare danni, oppure avere un ictus con disabilità, fino ad arrivare alla morte. Un avvenimento grave durante un ictus cerebrale è un’emorragia secondaria, cioè quando il vaso viene riperfuso, ovvero quando si ha la ripresa del flusso sanguigno. Questo può essere dovuto ad una riperfusione volontaria o indotta dal chimico, può essere dovuta a trattamenti trombolitici somministrati o può essere dovuto alla rottura di altri vasi, causata dalla fragilità di quest’ultimi, scaturita da un’ischemia precedente. Successivamente abbiamo visto l’erniazione cerebrale che è uno degli eventi letali che possono si possono verificare in seguito ad un danno del cervello: l’erniazione consiste nello spostamento del tessuto cerebrale dalla sua sede all’altra. Si è trattata: -l’erniazione transtentoriale, dove il tessuto si sposta attraverso il tentorio - l’erniazione subfalcinea dove il tessuto si sposta sotto la falce cerebrale - la tonsillare la più grave, che porta a paralisi e morte immediata, dove tutto il tessuto si sposta verso il forame magno - l’erniazione centrale, in cui si ha un abbassamento del cervello, dove entrambi gli emisferi si muovono verso il basso - fungus cerebri, che è l’uscita del cervello dal cranio, condizione particolare dovuta ad un trauma o da difetti congeniti. Abbiamo visto l’accumulo di liquido nel cervello che può essere un edema, cioè un accumulo di liquido extracellulare dovuto a diverse cause: - un’alterazione della barriera ematoencefalica - un’infezione - un danno alle cellule cerebrali - un acculo eccessivo di liquido cerebrospinale nel cervello. 1 Quando l’accumulo del liquido cerebrospinale si verifica nei ventricoli, si parla di idrocefalo, che può essere dovuto da diverse patologie che comportano una produzione eccessiva di CSF e un maggior flusso di quest’ultimo. Successivamente abbiamo visto le lesioni traumatiche vere e proprie, per esempio una botta in testa; si può verificare l’ematoma epidurale, cioè un accumulo di sangue tra la dura madre e il cranio: si rompe il cranio, si rompono le vene e si crea un accumulo di sangue, creando edema, gonfiore e aumento di pressione. Se non curato in tempo, cioè se non viene ridotto, si ha l’erniazione. L’ematoma può essere anche subdurale, tra la dura madre e il cranio; in questo caso non c’è rottura di cranio, la dura madre segue il cranio mentre l’aracnoide segue il cervello: avviene la rottura delle vene, e come prima, ci sarà la formazione dell’ematoma con possibile erniazione. Abbiamo visto la commozione cerebrale dovuta ad un trauma lieve dovuto ad una botta in testa che non comporta solamente un danno, ma può causare svenimento; è dovuta ad una perdita del sistema reticolare ascendente neuronale: i neuroni non sono più interconnessi, per questo si perde coscienza, ma non si verificano danni a livello del cervello. I danni al cervello vengono creati da una contusione cerebrale, che dipende dalla forza con cui viene inferto il colpo. La differenza tra ematoma e contusione consiste nel fatto che: l’ematoma prevede l’accumulo di sangue dovuto alla rottura di un vaso sanguigno, mentre la contusione cerebrale crea un danno senza un accumulo di sangue, ci possono essere solamente piccole emorragie dei capillari. Abbiamo visto poi il danno assonale diffuso, in cui oltre alla forza di accelerazione e decelerazione, che causano il colpo, è presente anche una forza rotatoria, come una botta in testa improvvisa che fa ruotare il capo; in questo caso, il danno può essere arrecato a livello dell’assone, che si contorce e, successivamente, si rompe. Abbiamo visto le lesioni cerebrali da ferite penetranti, ad esempio un colpo da proiettile, la cui velocità e forza centrifuga, quando passa l’intero cranio, determinano una morte quasi immediata, a causa di un aumento di pressione e di erniazione; mentre un proiettile o un oggetto contundente, che resta incastrato nel cranio, non è letale nell’immediato: si ha accumulo di sangue, edema e poi erniazione, quindi, potenzialmente è meno letale. Infine, vi sono le lesioni del midollo spinale, che possono essere reversibili, come le commozioni quindi un momento di invalidità, ma non permanente, dove successivamente si torna allo stato iniziale; oppure contusioni che sono irreversibili, ma se riesce a salvare il 10/15% del collegamento, in questo caso sono reversibili. Le malattie infettive del sistema nervoso centrale Quando parliamo delle malattie del sistema nervoso centrale, bisogna considerare, come in tutte le infezioni, diverse cose: - dove avviene l’infezione, quindi in che zona del cervello si trova - quanto è estesa - il tipo di microorganismo responsabile - il tipo di risposta dell’ospite: una risposta infiammatoria esagerata può essere utile per debellare l’organismo, ma, nello stesso tempo, può 2  essere molto pericolosa, soprattutto a livello cerebrale, in quanto può causare edema, rigonfiamento e aree di necrosi. A seconda del tipo di patogeno a cui andiamo incontro, si può avere uno stato clinico differente; solitamente l’encefalite, che è l’infezione causata dai virus: è un’infezione del parenchima che determina nella maggior parte dei casi necrosi, gliosi e demielinizzazione. Demielinizzazione in quanto il virus di Epstein bar è stato collegato alla sclerosi multipla. La maggior parte dei microorganismi, virus, batteri e funghi causano meningiti: quindi comportano un’infezione e un’infiammazione a livello delle meningi, dovute al fatto che questi microorganismi si vanno a localizzare a livello del CFR che diventa un terreno di coltura ideale e ricco, appunto, di batteri. In questo caso, la meningite è uno stadio infettivo molto grave e può causare: - un edema cerebrale - un’emorragia - infarto cerebrale Gli ultimi due hanno come conseguenze neuropatie, idrocefalo, invalidità e problemi cognitivi. Infine, come stato clinico, possiamo avere la cerebrite, che a differenza dell’encefalite, comporta un’infiammazione purulenta del parenchima, che solitamente precede l’encefalite e l’ascesso cerebrale. È causata soprattutto da funghi e batteri che rendono il tessuto cerebrale è denso e soffice, in quanto si crea necrosi purulenta, con ascessi che nascono in seguito alla formazione del tessuto di granulazione. La meningite Per quanto riguarda il primo stadio clinico, cioè la meningite, si ha un’infezione dei microorganismi e un’infiammazione del CFR; può essere causata sia dai batteri, virus e funghi. Le meningiti più gravi sono quelle indotte dai batteri, le virali sono meno pericolose, in quanto, causano un danno acuto come cefalea o incapacità cognitive o motorie, ma sono molto meno irritanti a lungo termine mentre sono pericolosissime le meningiti indotte dai funghi, ma sono forme rare. Quest’ultime avvengono principalmente in persone con deficit neurologici, come persone affette da HIV, che soffrono di AIDS. 3 La meningite batterica Venendo alle infezioni batteriche, le principali sono quelle che coinvolgono le meningi: quindi la meningite batterica. Avvengono a livello dello spazio subaracnoideo dove, essendoci il CFR, si ha una forte proliferazione e crescita batterica, dal momento che sono presenti tutti i nutrienti per i batteri; quest’ultimi, mangiando il costituente del liquido cerebrospinale, ne vanno ad alterare la composizione. Quasi tutte le diagnosi delle malattie infettive del sistema nervoso centrale vengono fatte tramite l’analisi del liquido CFR: il CFR viene posto in coltura, in terreni appositi, e si individua il tipo di batterio presente; in caso di virus viene effettuata la PCR. Tramite l’analisi del CFR, per quanto riguarda i batteri, a livello delle meningi, si osservano bassi livelli di glucosio, dal momento che i batteri utilizzano il glucosio, e alti livelli di proteine. La genesi dell’infezione batterica prevede l’invasione del batterio: quest’ultimo, può provenire da diverse zone, principalmente dalle vie aeree superiori, tipo il micobatterio della tubercolosi; l’infezione può verificarsi anche in seguito a ferite traumatiche e interventi chirurgici, nel caso in cui non ci sia un buon controllo sanitario dei ferri. Subito dopo l’infezione avviene l’infiammazione, quindi la risposta infiammatoria: le proteine di membrana dei batteri attivano il sistema immunitario, si ha il rilascio di citochine e chemochine, i macrofagi si attivano e iniziano a degradare. Si ha anche un forte danno a livello della barriera ematoencefalica; quest’ultimo aumenta l’infiammazione, quindi crea dei danni, causando necrosi. Allo stesso tempo, si ha un aumento di permeabilità; quindi, i batteri possono arrivare anche a questo livello. Successivamente, si ha un danno che crea edema cerebrale, a causa di un aumento della permeabilità vascolare indotta dall’ infiammazione; l’edema determina un aumento di pressione endocranica e causa l’erniazione, di conseguenza, se non curato, si muore. A livello cellulare, si verifica forte morte cellulare e danno neuronale, poiché, in seguito ad infezioni batteriche, si verifica infiammazione neurale, quasi cronica, e, quando si ha infiammazione cronica, si ha rilascio di chemochine, citochine e Ros che possono uccidere sia i neuroni che le cellule antinfiammatorie. Le manifestazioni cliniche principali sono: - rigidità nucale - cefalea - vomito - alterazione dello stato cognitivo - convulsioni e coma - febbre alta 4 I segni specifici durante la meningite batterica, a parte l’analisi del liquor che avviene post mortem, sono: il cervello presenta una patina, dovuta a questo essudato cremoso che va ad opacizzare le meningi, e poi una dilatazione e un ispessimento delle vene. Inoltre, l’essudato copre, durante la meningite batterica, una funzione importante, sia per la propagazione dell’infiammazione, che per la diffusione del patogeno: lo spazio di Virchow-Robin, che è quel compartimento che circonda i vasi sanguigni del cervello, e fungendo da canale può essere utilizzato sia dalle citochine e chemochine, sia dai batteri, per propagare l’infiammazione o, nel caso dei microorganismi, per la diffusione. La meningite batterica è causata da diversi agenti infettivi che dipendono, non sempre, dall’età del paziente: possono andare dal neonato all’anziano, passando anche per l’immunocompromesso. Solitamente a livello del neonato (1 mese di vita) e del lattante (da 1 mese a 2 anni), si ha principalmente infezione da: - streptococco - e. Coli - listeria monocytogenes A parte lo streptococco che può essere inalato, gli altri due agenti patogeni sono dovuti, principalmente, da infezione neonatali e sono trasmessi dalla madre al feto. Passando poi ai bambini e adolescenti, vi sono altri tipi di batteri: - la neisseria, ovvero il meningococco - lo pneumococco Il primo va a causare una meningite nei bambini e nei giovani adulti: si definisce epidemica, perché si propaga tantissimo negli asili e nelle scuole. Lo streptococco invece causa la meningite in età adulta; negli anni 40/50 si verificavano diversi casi di meningite batterica, dovuti al virus dell’influenza razie alla 5 vaccinazione i casi di meningite batterica si sono abbassati; adesso stanno aumentando perché molta gente non vaccina più i bambini. Nei giovani e negli adulti non cambiano tanto i tipi di patogeni, vi sono sempre: - neisseria - streptococco Negli anziani, a parte lo streptococco, è molto frequente l’infezione da listeria; anche perché nell’anziano il sistema immunitario è abbastanza compromesso. Normalmente, in un adulto, il sistema immunitario risponde bene alla listeria, ma nell’anziano fa un po’ fatica. Anche negli immunocompromessi, la listeria, insieme allo streptococco, è l’agente infettante principale. Il motivo per cui c’è una correlazione età-agente infettivo è abbastanza studiata e precisa: ad esempio, nei neonati e nei lattanti, quando avviene un ‘infezione di e. Coli, essa può essere purulenta ad alta mortalità; quindi, bisogna stare molto attenti durante la nascita Durante la crescita, infatti, si ha il trasferimento trans placentare di IGG, che però non coprono i gram negativi; quindi, la e. Coli può essere molto grave. Per i gram negativi si hanno le IGM, che però non attraversano la placenta. Il motivo per cui il virus dell’influenza colpisca i bambini sta nel fatto che l’immunità acquisita dalla madre si riduce, e il sistema immunitario, da bambino, non è ancora sviluppato a tal punto da contrastare questo virus, che è altamente virulento; inoltre, il fatto che il bambino inizia ed entrare in comunità, comporta il rischio di una vera e propria epidemia. Nei giovani e negli adulti lo s.pneumoniae è il principale caso di meningite batterica e questo avviene perché molti sono portatori sani; esso si insedia a livello del naso e della gola, dove da un’infezione asintomatica. Nel momento in cui, però, si ha una riduzione delle difese immunitarie, oppure avviene una concomitante infezione virale, il batterio può passare dalla sede di infezione al cervello causando la meningite. L’altro principale rischio di meningite è l’infezione da neisseria, che è la principale causa; esiste un vaccino che, però, non è in grado di coprire tutti i ceppi: la maggior parte dei ceppi è coperta, ma alcuni riescono a sopravvivere e, quindi, propagarsi e rischiare di dare delle epidemie. Tutto ciò è molto pericoloso, perché, oltre a dare meningite, si dissemina facilmente a livello intravascolare e può creare un’emorragia surrenalica letale. 6 Infine, la listeria è tipica di immunocompromessi e di anziani, dove si verifica un forte calo delle difese immunitarie; negli ultimi anni si è visto un forte aumento dell’incidenza in tutte le età a causa di molte contaminazioni alimentari. Una volta che viene ingerito, da un alimento non sano, il batterio rischia di sopravvivere e replicarsi nei macrofagi; si diffonde nel sangue e, soprattutto negli anziani e negli immunocompromessi, caratterizzati da difese immunitarie basse, rischia di arrivare fino al cervello e causare meningiti fatali. La cerebrite Un altro stato clinico è la cerebrite, da cui scaturisce l’infiammazione acuta con reazione edematosa, ed è causata principalmente da funghi e da batteri. Quest’ultimi infettano e si vanno ad insediare a livello del neuropilo; è la fase precedente dello stadio clinico della meningite e può essere di tipo batterico. I batteri, in questo caso, possono infettare direttamente il tessuto cerebrale o provenire, principalmente, da un altro sito; anche una semplice sinusite indotta da streptococco, stafilococco, listeria o neisseria, può andare a causare una cerebrite; meno comune è la cerebrite indotta dai funghi, ed è tipica degli immunocompromessi o persone sottoposte a chemioterapia, che, quindi, hanno un sistema immunitario compromesso. In questo caso sono - aspergillus - la candida - il criptococco - Mucorales, che causa muco micosi. Quasi sempre, se non sono curate, le infezioni che causano questa infiammazione acuta a livello del cervello, possono portare alla formazione di un ascesso cerebrale. L’ascesso cerebrale L’ascesso è un granuloma, caratterizzato dalla presenza di batteri vivi e morti, detriti necrotici e linfociti. Man mano che si va verso l’esterno, si crea una gabbia di neutrofili e macrofagi. Successivamente intorno ai macrofagi, inizia a formarsi uno strato di fibroblasti, per cui al tatto è un tessuto duro, e infine il 7 collagene per cui arriva formarsi un vero e proprio tessuto di granulazione. Solitamente, si forma un ascesso primario nella sede di infezione del batterio, e, a questo livello, si ha una risposta immunitaria che comporta la necrosi colliquativa; questo tessuto necrotico funge da richiamo per il sistema immunitario e per i macrofagi, che iniziano a digerirlo e a mangiare tutto quello che c’è. Quindi, si viene a formare il cuore formato da batteri, detriti e cellule morte; al tempo stesso, si ha come risposta l’astrogliosi e, il cuore, composto da dendriti, batteri e cellule immunitarie, inizia ad essere incapsulato da fibroblasti. Se non curato, questo ascesso cresce e, i batteri dentro l’ascesso sono vivi; i linfociti continuano a mangiare tessuto, comportando un aumento di pressione intracranica. Quest’ultima causa edema, e in una settimana, si ha la formazione di un grosso tessuto di granulazione, che è formato da una rete robusta di collagene e fibroblasti: intorno e all’interno del tessuto, è presente uno strato capace di dare infiammazione e alimentare la grandezza dell’ascesso. Tutto ciò, può creare un aumento di pressione e può causare la formazione di un ascesso secondario, che, se viene spinto a livello dei ventricoli, può causarne la rottura, comportando la ventricolite e, di conseguenza la meningite, comportando danni letali. Si crea un vero e proprio buco che comunque è tutto tessuto morto che si sta decomponendo, si vede questo grosso granuloma a livello del cervello. Neurosifilide Un altro tipico stadio clinico che può venire a seguito di un’infezione è la neuro sifilide. La neurosifilide è indotta dalla sifilide (una volta con sifilide si intendeva “peste” o “malattia contagiosa). La sifilide, una volta che viene trasmessa per via sessuale, da una risposta infiammatoria, a livello della zona dell’inoculo; qua prolifera e crea una lesione primaria che si chiama sifiloma. Questa lesione primaria è un’ulcera caratterizzata da batteri localizzati attorno ai vasi e all’epidermide. La sifilide può restare latente per anni (da 1 a 30 anni), fino a che (per condizioni di stress, 8 riduzione del sistema immunitario, ripresa dell’infiammazione dovuta a infezione) si avrà una disseminazione sistemica che porterà alla lesione secondaria; la disseminazione può estendersi fino alla cute, ad altre mucose, alle meningi, allo stomaco e al fegato. Nel momento in cui il patogeno raggiunge le meningi si ha la neurosifilide, identificata come una lesione terziaria (il prof specifica che la neurosifilide non è l’unica lesione terziaria, ma è una lesione terziaria che avviene a livello delle meningi). Quando il patogeno crea danno a livello delle meningi si può avere paresi generale, sifilide meningovascolare o tabe dorsale. Vediamo in dettaglio i primi due casi, ovvero la paresi generale e la sifilide meningovascolare. Per quando riguarda la sifilide meningovascolare, è appunto un’infiammazione delle meningi indotta da sifilide, può portare una forte compromissione a livello dell’arteria e, quindi, alterare il flusso del sangue, causando ictus ischemico (per danneggiamento della parete e possibile rottura del vaso), danni a livello del liquido cerebrospinale e, di conseguenza, edema e idrocefalo, con aumenti di pressione e morte, se non curata. Per quanto riguarda invece la paresi generale, è dovuta a infiammazione cronica a livello del cervello, principalmente a livello corticale. Assistiamo a una progressiva distruzione dei neuroni da parte dell’infiammazione, con conseguente atrofia cerebrale; dopo il danno neuronale, l’infiammazione aumenta sempre di più, causando danni anche a livello vascolare, ciò può portare a ischemia e necrosi, compromettendo anche il controllo motorio. Nella paresi generale, la sifilide può anche indurre danni a livello dei neurotrasmettitori, causare quindi alterazioni neurochimiche, che compromettono la trasmissione e portare a deficit motorio e debolezza muscolare. Per quanto riguarda la tabe dorsale, è dovuta a un danneggiamento delle corna dorsali del midollo spinale. Un segno tipico, della tabe dorsale indotta dalla sifilide, è il segno di Romberg positivo, ovvero la perdita del senso della posizione delle gambe; se il paziente viene messo al buio, oppure con gli occhi chiusi, non riesce a stare in piedi. Ciò che avviene nella tabe dosale è che l’infezione colpisce un manicotto di tessuto aracnoide, con all’interno liquido cerebrospinale, 9 formando così un tessuto fibrotico; quest’ultimo porta allo strangolamento della radice dei nervi, avendo così una degenerazione assonale e una conseguente incapacità di muoversi. Infine, un altro aspetto, dell’infezione da sifilide a livello del cervello, è la demenza luetica, che è una degenerazione a livello neuronale molto simile all’Alzheimer, in quanto si ha un accumulo di proteine anomale, che vanno a depositarsi nei neuroni e può causare morte neuronale, incapacità e demenza luetica; quest’ultima è dovuta anche ad alterazioni neurochimiche, con un vero e proprio cambiamento del tipo di neurotrasmettitore, (es. serotonina o dopamina) che viene propagato alterando lo stato cognitivo del paziente. Infezioni micobatteriche I micobatteri sono una particolare classe di batteri appartenente alla famiglia dei micobatteri; la loro caratteristica è quella di riuscire a resistere ai trattamenti antibiotici (sono batteri antibiotico-resistenti) e alle condizioni ambientali avverse. Quello più rappresentativo è il micobatterio della tubercolosi, oppure quello che induce la lebbra. Le infezioni dei micobatteri sono molto più lente di quelle dei batteri, questo perché i micobatteri hanno una crescita molto lenta, ed è anche per questo motivo che riescono a sopravvivere agli antibiotici. I micobatteri causano una meningite cronica detta meningite tubercolare; essa è causata da una risposta granulomatosa a livello della sede d’infezione, si forma questa sorta di grumo con un misto di necrosi, batteri, fibroblasti e cellule del sistema immunitario. Questo grumo/aggregato può crescere sempre di più fino a formare i tubercolomi, ovvero delle masse che ricordano i tumori dovute dalla fusione di piccoli tubercoli (es. il tubercolo che si forma durante l’infezione da micobatterio a livello del polmone). Nel cervello si ha la formazione di tanti e diversi tubercoli che, insieme, vanno a formare il tubercoloma: esso è altamente 10 visibile e, essendo così grossi, possono causare facilmente degli infarti a livello del corpo striato e del tronco. All’inizio può essere confuso con una neoplasia, appunto per la presenza di questo tubercoloma, una massa con aggregato linfocitario, macrofagico, di fibroblasti, di batteri; questi tubercolomi si vanno a localizzare a livello della fossa cranica posteriore, che è la sede principale dei tumori infantili: infatti, nei bambini, il trattamento antibiotico tarda ad essere usato, in quanto viene confusa con un tumore cerebrale. La meningite tubercolare è la principale conseguenza ematogena di un focolaio primitivo, con infezione a livello dei polmoni e conseguente formazione dei tubercoli; se i batteri entrano nel sangue, finiranno principalmente a livello delle meningi, causando appunto la meningite tubercolare; se avvengono a livello intraparenchimale, può anche succedere che ci sia una rottura di questo parenchima, che poi va ad alterare il liquido cerebrospinale. Quindi si altera la sua composizione, ed aumenta il volume, che causerà idrocefalo. La meningite tubercolare può avvenire anche a livello del midollo spinale e viene identificata come la malattia di Pott (tubercolosi spinale), in questo caso, la lesione granulomatosa, quindi la formazione di questo tessuto post infiammatorio cronico, va a danneggiare la colonna vertebrale; crea un danno a livello osseo, che può causare la deformazione della colonna: questa deformandosi, può comprimersi e dare sintomi neurologici fino a dare una sensazione di paraplegia. Un altro aspetto tipico, della malattia di Pott, è che si ha la formazione dell’ascesso freddo, cioè una reazione infiammatoria che non prevede produzione di calore, in quanto è un’infiammazione acuta lenta. Proprio perché il micobatterio cresce poco, l’infiammazione è rallentata e può impedire la formazione di calore. Agenti micotici Le meningiti da agenti micotici sono molto rare e avvengono, principalmente, in pazienti immunocompromessi. Le infezioni da agenti micotici sono diverse, l’agente principale che causa la meningite micotica è il criptococco che va ad indurre la meningite criptococcica. La caratteristica di questa meningite è la presenza di ascessi a bolla di sapone; sono dovuti alla struttura del criptococco, in quanto presentano una capsula gelatinosa, che serve come 11 protezione della cellula funginea. Questa capsula crea il tipico aspetto spongiforme. La presenza della capsula può aiutare la diagnosi a livello del liquido cerebrospinale, perché si può evidenziare con una semplice colorazione con dell’inchiostro. Tutte le bolle grosse che possiamo osservare nell’immagine rappresentano il micobatterio. L’infezione da criptococco avviene principalmente nello spazio aracnoideo, però si può anche diffondere a livello del parenchima; l’infiammazione crea uno stadio granulomatoso a focolaio e le lesioni, che si vengono a formare, sono molto grosse, arrivando anche a 1 cm di grandezza. Altri agenti micotici che possono causare la meningite Aspergillosi cerebrale: possono venire ascessi cerebrali indotti da Aspergillus, questo può causare infarti cerebrali e diffondersi per via vascolare; Candidosi del SNC: la principale causa è l’intervento chirurgico, dovuto a contaminazione micotica di ferro; sono rare ma molto gravi. Mucormicosi: viene indotta dai funghi della famiglia mucorales, sono colpiti principalmente i pazienti con forte immudepressione come persone sotto chemioterapia, sotto trapianto, ecc…, L’infezione nasce da una semplice influenza a livello nasale, che, poi, si estende al cervello e causa, velocemente, una meningite, un infarto, necrosi o ascessi cerebrali; Exserohilim rostratum: è un fungo ambientale che infetta raramente l’uomo, è stato famoso per un paio di anni, tra il 2012 e il 2013, perché questo fungo era presente in soluzioni di corticosteroidi iniettabili negli Stati Uniti: si è formato perciò un grave focolai, che all’inizio, si pensava fosse dovuto a un cambiamento del fungo, invece, poi, si è capito che è dovuto, appunto, a questa contaminazione, che ha causato più di 60 morti su quasi un migliaio di persone infettate. Quindi, questo fungo, può essere anche causa di meningite funginea, con ascessi nei pazienti che hanno ricevuto iniezioni epidurali. Da quell’accaduto in poi, tutte le soluzioni iniettate vengono controllate per la presenza di questo fungo. Infezioni virali I virus raggiungono il cervello principalmente tramite il circolo ematico, il virus presente nel sangue, in quantità elevata, viene trasportato ai vari organi; i virus, però, possono attraversare la barriera ematoencefalica tramite: un’infezione delle cellule endoteliali, che compongono la barriera ematoencefalica; infettando, appunto, queste cellule vanno ad alterare la loro integrità e la permeabilità della barriera, così che il virus può attraversarla e raggiungere il cervello; 12  trasporto attivo intracellulare del virus, questo perché riescono a bypassare il sistema immunitario, addirittura usandolo come veicolo: possono andare a infettare i monociti, che facilmente passano la barriera; i virus si nascondono dentro essi e riescono a entrare a livello cerebrale. Tramite aree sensibili all’infezione: come il plesso coroideo, che, essendo molto sensibili all’infezione, permettono il passaggio degli agenti infettivi. Quello che causano i virus (il prof dice batteri, ma penso intenda virus) sono meningiti, principalmente encefaliti; possono causare: - panencefalite (colpisce l’intero tessuto cerebrale, sia sostanza grigia sia sostanza bianca), - leuco encefalite (infiammazione della sola sostanza bianca). Le meningiti virali, rispetto alle batteriche, sono molto meno letali e molto meno pericolose. Sono più frequenti, ma meno letali; solitamente si ha una forte cefalea, febbre improvvisa, ma, comunque, nel giro di qualche giorno, si risolve. Naturalmente non c’è eccessiva alterazione del liquido cerebrospinale, in quanto i virus non sono batteri e non utilizzano mucose. Quindi, facendo l’analisi del liquido cerebrospinale, si può osservare che c’è un eccesso di leucociti, un aumento di proteine, ma non c’è alterazione nei livelli di glucosio. Analizzando il liquido cerebrospinale di una persona, quando si notano questi parametri, ci può essere un’infezione virale e si va a fare la PCR contro i virus che sono candidati a indurre encefalite. I virus più comuni, in questi casi, sono l’herpes simplex, il virus della varicella, il virus del morbillo e della parotite. ENCEFALITI Encefaliti virali L’encefalite virale può avvenire in qualsiasi zona del cervello, ma per ogni virus c’è una zona di preferenza per: Cause recettoriali: i virus, infatti, agiscono legandosi a specifici recettori e hanno queste zone di preferenza perché in quella specifica area del cervello ci sono cellule che esprimono maggiormente il recettore richiesto rispetto ad un’altra zona; Capacità di latenza; Necessità di specifici microambienti. 13 Come si vede nell’immagine a lato, ogni virus ha la sua zona di preferenza: Herpes Simplex (HSV): causa le encefaliti più comuni, e potenzialmente gravi, sul lobo temporale; Varicella-Zoster (VZV): come HSV; Poliovirus: infetta le corna anteriori e i nuclei motori bulbari; Morbillo, rosolia e parotite: possono dare encefaliti con complicanze; Rabbia: si localizza a livello del tronco cerebrale e del cervelletto; Nulla vieta, però, che un virus possa infettare una zona in cui solitamente esso non è presente, perché magari in quel momento l’ambiente favorevole è un altro rispetto al solito. Cosa succede durante l’infezione virale? Comunemente a tutti i virus, si ha attivazione dell’infiammazione, con gliosi, attivazione della microglia, danno vascolare. Si vengono a creare quindi delle cellule giganti, chiamate Cellule di Glitter: esse sono cellule della microglia fagocitiche attivate, che rimuovono i neuroni danneggiati (questa è la causa del loro ingrandimento). Diventando grandi diventano simili a un granuloma, poiché richiamano fibroblasti e viene formato il nodulo gliale. La risposta immunitaria in seguito a infezione virale può essere pericolosa se eccessiva o prolungata. Questa risposta dà sì una protezione iniziale (con fagocitosi dei detriti riducendo l’infiammazione), ma se la risposta è troppo potente causa un danno secondario (con rilascio di citochine o ROS, che danneggiano cellule, vasi o altro). Virus della rabbia È un virus appartenente alla specie dei Lyssavirus e alla famiglia dei Rhabdoviridae. Si trasmette attraverso il morso di un animale infetto (contatto con la saliva di cane, volpe, pipistrello, procione e altri), oppure, ma molto più raramente, attraverso il trapianto (trasmissione iatrogena). Ha un periodo di incubazione lungo, (10-30 giorni). Poi, dalla zona dell’inoculo, entra nelle terminazioni nervose più vicine (sensoriali, nei muscoli) e si può propagare a livello del cervello, in cui entra direttamente nei neuroni tramite recettori della nicotina, dell’acetilcolina o simili. 14 Il virus della rabbia provoca una distruzione neuronale specifica, causando la comparsa dei corpi di Negri (visibili in figura, indicati dalle frecce nere). Queste sono inclusioni rotonde/ovali che si vengono a creare nel citoplasma dei neuroni. Sono composti dal corpo neuronale e proteine virali. Con una colorazione specifica è molto semplice poterli osservare e diagnosticare. I primi neuroni colpiti, dopo che il virus della Rabbia si sia diffuso, sono i neuroni del tronco encefalico. La distruzione di questi neuroni è la causa dei tipici sintomi: spasmi alla gola, mancata deglutizione, eccessiva salivazione (sciallorea) e idrofobia (paura dell’acqua). Nel 15% dei casi provoca una forma paralitica (molto simile alla sindrome di Guillan-Barrè), con paralisi ascendente. Quando si cominciano a manifestare i sintomi, è quasi impossibile guarire e i danni sono permanenti. In caso di sospetta esposizione alla rabbia, è essenziale ricevere il vaccino antirabbico e, se necessario, le immunoglobuline antirabbiche. Virus erpetici 1. HSV-1 Principalmente, causa herpes labiale (stomatite vescicolo-bollosa erpetica). Le lesioni che causa sono innervate da assoni sensoriali di pertinenza del ganglio trigeminale. In seguito a stress, passa dallo stato di latenza a quello replicativo, riattivandosi e diffondendosi, causando encefalite (è la causa più comune di encefalite virale sporadica in parti del mondo); 2. HSV-2 Classico herpes genitale, principalmente presente nelle donne. L’infezione latente è presente nei gangli pelvici (solitamente nei gangli sacrali da S2 a S5). Se quest’infezione avviene durante il parto, la donna può presentare un’encefalite fulminante, mentre il feto può avere fontanelle sporgenti, segno di pressione intracranica aumentata. Il virus si riattiva tramite fonti di stress con contemporanea immunocompromissione, causando un danno alla barriera ematoencefalica (ad esempio causata da una coinfezione); 3. Varicella-Zoster (VZV) Dopo la prima infezione (con le caratteristiche lesioni a livello cutaneo), resta latente nelle radici dorsali. In età adulta, può riattivarsi con il trasferimento negli assoni sensoriali, causando un’eruzione cutanea dolorosa, ovvero il Fuoco di Sant’Antonio, oppure, in casi più rari, può risalire fino al SNC. 4. Citomegalovirus Virus Erpetico particolarmente pericoloso per la gravidanza. Appartiene al complesso TORCH (Tripanosoma, Others, Rosolia, Citomegalovirus, Herpesvirus), gruppo di virus che possono dare problemi al feto. Quando il feto viene infettato da CMV, causerà lesioni paraventricolari con forte necrosi. Durante la crescita può provocare idrocefalo, causando edema, aumento della pressione intracranica e morte. 15 Osservando vari esempi di encefalite da virus erpetici, (nel caso più a destra) si può notare come possa colpire entrambi i lobi temporali, che appaiono gonfi, emorragici e necrotici, provocando una forte pressione che comprime il cervello. Questi sono evidenti segni di disturbi cognitivi e convulsioni. A livello delle arterie, invece, i virus erpetici causano flogosi molto forte. Tutte le arterie sono circondate da linfociti. Altra caratteristica di un’infezione causata da virus erpetici, è la presenza, sia nei neuroni che nelle cellule della glia, dei corpi di Cowdry A (indicati dalle frecce nere in figura a lato): ovvero inclusioni intranucleari eosinofile che presentano un piccolo alone biancastro. Quando si ha infezione da CMV, una caratteristica è la presenza di infiammazione a livello delle cellule ependimali: queste risulteranno ingrandite, con le inclusioni di Cowdry A in astrociti e neuroni (figura a sinistra). La diagnosi può essere fatta tramite: - PCR: da liquido cerebrospinale, quando, a causa di presenza elevata di proteine e cellule infiammatorie, ma glucosio nella norma, si esclude l’infezione batterica e si indaga per quella virale; - Colture virali: (più lenta della PCR). Encefalite da Arbovirus Gli arbovirus vengono trasmessi da alcuni vettori: gli artropodi (come zecche, zanzare, flebotomi). Gli uomini non sono serbatoio del virus (anche se infetti non possono trasmetterlo). I sintomi delle encefaliti arbovirale sono simili come per tutte le encefaliti, ed includono: febbre, mal di testa, rigidità del collo, disorientamento, convulsioni, e nei casi più gravi (nelle persone immunocompromesse), coma o morte. Le caratteristiche di un’infezione da Arbovirus possono essere varie: dopo l’encefalite, infatti, può presentarsi una modesta meningite, ma se l’infiammazione è intensa si può incorrere in 16 complicanze come edema, idrocefalo, aumento della pressione intracranica, demielinizzazione concomitante, a seconda della zona in cui avviene. Il virus del West Nile, nei peggiori casi può infettare, oltre all’encefalo, anche il midollo spinale. In questo caso si avrà una sindrome molto simile alla poliomielite. Un esempio che riguarda questo periodo storico è l’infezione da virus della Dengue. Solo in Italia, dal 01/01 al 8/10 del 2024 sono stati confermati 625 casi di Dengue. È un numero molto elevato, se si pensa che generalmente, per gli altri arbovirus, in questo periodo analizzato si trovano una decina di casi, considerando anche l’estate, in cui gli artropodi sono molto presenti. Il virus della Dengue è presente in quattro sierotipi diversi, identificati da 1 a 4. Il virus circola nel sangue delle persone infette per 2-7 giorni, e in questo periodo un’altra zanzara può pungere la persona infetta, prelevarlo e infettarsi, per poi propagarlo a un’altra persona. Il virus della Dengue può causare: Encefalite: febbre alta, convulsioni, alterazioni cognitive e, se infetta persone anziane o immunocompromesse, coma e morte. Si pensa, ma non è confermato, che il virus infetti direttamente, dal sangue, il SNC (talamo, cervelletto, tronco encefalico, per questioni recettoriali); Encefalopatia: una disfunzione cerebrale causata da fattori metabolici o da disturbi del sistema immunitario. I sintomi sono simili a quelli dell'encefalite, quindi: confusione, perdita di coscienza e convulsioni. La differenza principale dall’encefalite è che non è presente un'infiammazione diretta, ma solo la disfunzione del sistema immunitario (eccessiva o mancata replicazione, eccessiva o ridotta morte); Mielite trasversa: infiammazione del midollo spinale, con debolezza muscolare e paralisi nei casi peggiori; Forma paralitica simile sindrome Guillain-Barrè: malattia autoimmune che provoca una paralisi ascendente, colpendo inizialmente le estremità per poi progredire verso i muscoli respiratori e altri. Encefaliti da infezioni parassitarie (protozoi e metazoi) Protozoi I principali protozoi che possono causare encefalite sono Toxoplasma Gondii, Naegleria Fowleri, Plasmodium Falciparum, Trypanosoma Cruzi. (Il prof dice che tratterà solamente l’esempio della toxoplasmosi, che fa parte del gruppo TORCH.) La toxoplasmosi, in condizioni normali, è asintomatica o causa lievi sintomi simil-influenzali. La toxoplasmosi può essere: - Congenita: dovuta a infezione del feto, che però può presentare malformazioni, ritardi mentali, convulsioni danni oculari e aborto. La toxoplasmosi è molto pericolosa per il feto; 17  - In persone immunocompromesse: nell’adulto la toxoplasmosi si verifica principalmente in persone immunocompromesse, come ad esempio pazienti con HIV/AIDS, sottoposti a chemioterapia o chi ha subito un trapianto di organi. Una caratteristica istologica dell’encefalite toxoplasmica (indicata con la freccia nera in figura) è la presenza di grandi cisti: sono agglomerati di protozoi associati a flogosi cronica, tessuto necrotico. Possono indurre vasculite, edema e aumento della pressione intracranica. Essendo degli agglomerati molto grandi, possono essere confusi come tumori. Metazoi I principali metazoi che possono causare encefalite sono Cisticercosi (Taenia solium), echinococcosi (Tenia echinocuccus), trichinosi (trichinellaspiralis, rara nel SNC). (Il prof dice che tratterà solamente l’esempio della Taenia solium) La Tenia solium (tenia suina), a livello cerebrale, è molto grave, perché le uova, una volta nel cervello, si trasformano in larve (cisticerchi), che possono migrare e svilupparsi in altre zone del cervello, formando neurocisti, e le zone principali sono: parenchima, ventricoli o cisterne della base. I sintomi compaiono non appena il parassita muore, oppure quando il sistema immunitario lo riconosce. In entrambi i casi si scatena una reazione immunologica massiva (in quanto i parassiti sono di grandi dimensioni) dannosa per l’organismo ospite, in quanto si va incontro a edema celebrale e aumento della pressione intracerebrale. Le cisti possono anche migrare a livello dei ventricoli e, replicando, possono bloccare il flusso del liquido cerebrospinale e dare dunque idrocefalo. Se in questa situazione le cisti si rompono, possono rilasciare il loro contenuto nel liquido cerebrospinale e, con la risposta immunitaria, indurre meningite. Malattie da prioni (e encefalopatia da prioni) I prioni non sono organismi, ma proteine mal ripiegate che riescono ad autoalimentarsi, riuscendo dunque ad essere infettive. Esse derivano da una proteina prionica normale (PrP^C), una proteina molto presente nel SNC. Non si sa ancora che funzione abbia, ma sembra essere coinvolta nella protezione delle cellule nervose e nella trasmissione dei segnali. La forma normale di PrP^C è ripiegata a α-elica. Un ripiegamento errato, la cui causa è ancora ignota, provoca la formazione della isoforma β-laminare, diventando PrP^Sc, la quale ha una forte tendenza ad aggregazione. Dunque, con la presenza di questa isoforma errata si formano aggregati che, all’interno delle cellule, si depositano e causano il danno. PrP^Sc si può, autoalimentare: induce le PrP^C, proteine quindi ripiegate correttamente, a ripiegarsi nell’isoforma β-laminare. 18 Le malattie da prioni sono diverse: Malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD): è la più famosa. Ne esistono diverse forme: o Sporadica: la più comune, della quale però non si conosce il meccanismo di trasformazione da proteina ben ripiegata a mal ripiegata; o Familiare: mutazione ereditaria del gene dei prioni PRNP; o Iatrogena: indotta da procedure mediche. Una sua variante, legata all'esposizione alla encefalopatia spongiforme bovina (BSE), è nota come "morbo della mucca pazza". Sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS): è una forma genetica dell’encefalopatia spongiforme, la mutazione è sempre sul gene PNRP che codifica per una proteina prionica; Insonnia familiare fatale (FFI): è sempre a trasmissione genetica, ma la trasmissione è causata da mutazioni diverse rispetto alle altre: in questa malattia è più frequente la D178N, mentre nella CJD è E200K. Malattia di Kuru: tipica malattia neurodegenerativa nelle popolazioni indigene della Papua Nuova Guinea che praticavano cannibalismo, consumando le proteine mal ripiegate e contraendo la malattia. Una caratteristica dell’encefalopatia indotta da prioni, detta encefalopatia spongiforme, è l’istologia del tessuto nervoso che ricorda molto una spugna (preparato istologico in foto). Si formano dei vacuoli isolati, in quanto gli aggregati prionici vanno a creare danno al neurone, che viene fagocitato, e resta il vacuolo. A destra si può osservare uno schema della malattia da prioni. 19