Glándulas Pineal, Timo y Páncreas Endocrino PDF

Glándulas no hipofisio dependientes Glándulas pineal, timo Páncreas endocrino Anatomía funcional, hormonas pancreáticas Dra. Alejandra Trejos Camacho GLÁNDULAS NO HIPOFISIODEPENDIENTES Glándulas pineal, timo y paratiroides Glándulas endocrinas Carecen de los con...

Glándulas no hipofisio dependientes Glándulas pineal, timo Páncreas endocrino Anatomía funcional, hormonas pancreáticas Dra. Alejandra Trejos Camacho GLÁNDULAS NO HIPOFISIODEPENDIENTES Glándulas pineal, timo y paratiroides Glándulas endocrinas Carecen de los conductos que están presentes en las glándulas exocrinas Secretan hormonas, hacia la sangre. La sangre transporta las hormonas hacia las células blanco que contienen proteínas receptoras específicas generando respuestas específicas. Muchas glándulas endocrinas son órganos cuyas funciones primarias son la producción y secreción de hormonas. El páncreas funciona como una glándula tanto exocrina como endocrina: su porción endocrina está compuesta de conjuntos de células llamadas islotes pancreáticos Glándula pineal Es un órgano neuroendocrino impar. Originada en el segundo mes de gestación como una evaginación del techo del diencéfalo. Localizada en un punto medial, situada encima de los colículos superiores en la pared posterior del tercer ventrículo. Unida a las comisuras habenular y posterior por medio de un pedúnculo o tallo pineal, está bañada con el líquido cefalorraquídeo y cubierta por los plexos coroideos, formando parte de los órganos circunventriculares. Presenta una rica vascularización, de unos 4 mL/min, mucho más alta que cualquier otra glándula endocrina Glándula pineal Está inervada por fibras simpáticas posganglionares provenientes del ganglio cervical superior que forman el nervio pineal. La actividad de estas neuronas, a su vez, es inhibida por los tractos nerviosos que se activan por la luz que incide sobre la retina. En el hombre adulto mide unos 5–8 mm y pesa 100–200 mg. Secreta melatonina y su síntesis inicia con la captación de triptófano desde el pinealocito. Glándula Pineal La enzima triptófano hidroxilasa, es la encargada de que el triptófano se convierta en 5-OH-triptófano, que es descarboxilado a su vez por una aminoácido descarboxilasa a 5-OH-triptamina o serotonina. La serotonina se acetila por la arilalquilamina-N-acetiltransferasa (AANAT) y da lugar a N-acetilserotonina. La N-acetilserotonina es metoxilada por la acetilserotonina-O- metiltransferasa (ASMT) produciendo: N-acetil-5-metoxitriptamina o melatonina Glándula pineal Aunque se ha considerado a la AANAT como la enzima limitante en la síntesis de melatonina, se considera hoy en día a la ASMT como el paso más importante en el control de las variaciones fotoperiódicas de la amplitud nocturna del pico de melatonina. La AANAT sigue un ritmo circadiano aumentando por la noche, mientras que la ASMT apenas presenta ritmo. El control de la actividad de la ASMT está mucho más regulado. Melatonina Se metaboliza en diversos lugares del organismo y por diferentes vías. El hígado es el principal lugar de su metabolización, donde sufre una hidroxilación a 6- OH-melatonina por medio de CYP450, principalmente CYP1A2. Se forma: Sulfato por medio de una sulfotransferasa. Glucuronidato por medio glucuronosiltransferasa. Ambas formas de la melatonina son excretadas por la orina, la 6-sulfatoximelatonina es la más importante desde el punto de vista cuantitativo y es la que se usa como método diagnóstico. Melatonina Por su capacidad de reaccionar y depurar radicales libres, se metaboliza a otros dos principales metabolitos: N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK) N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK) Estos metabolitos de la melatonina: Pueden producirse por una vía enzimática, a través de la 2,3-dioxigenasa. Tienen capacidad de depurar radicales libres, actividad antiinflamatoria y otras funciones en el organismo. Melatonina Se distribuye de manera uniforme por todo el organismo a través de la sangre. Puede depurar radicales libres en cualquier ubicación, lo que hace que sus metabolitos AFMK y AMK se produzcan también en múltiples sitios. Existen otros metabolitos de la melatonina, como la 3-OH melatonina cíclica, que también se excreta por la orina y constituye un buen marcador del estado redox del organismo. Control circadiano Sigue un ritmo circadiano con un pico nocturno. El control de sus síntesis viene marcado por el reloj biológico central, Comprende un conjunto de unas 10 000 neuronas localizadas en ambos núcleos supraquiasmáticos (NSQ). Desde el punto de vista molecular, son cuatro genes principales, constituyen el eje central del reloj: ✓ clock ✓ bmal1 ✓ per1 y per2 ✓ cry1 y cry2 Otros dos genes: ✓ ror α: modulador positivo de bmal1. ✓ rev-erb α: moduladores negativo de bmal1. Chrono como un componente fundamental del reloj que puede regular a todos los demás. Los genes indicados y las proteínas que codifican actúan en un sistema de retroalimentación negativa, en un periodo de 24 horas. Control circadiano En resumen; BMAL1 dimeriza con CLOCK y RORα, favoreciendo la transcripción de los demás genes reloj, CRY, PER y REV-ERBα frenan dicha transcripción. El dímero BMAL1/CLOCK se une a unos 3 000 genes; entre ellos inducen la transcripción de per y cry, los cuales forman homodímeros y heterodímeros en el citosol antes de entrar en el núcleo, donde se unen e inactivan a BMAL1/CLOCK. la expresión de per y cry se reduce: Reducen los niveles de las proteínas correspondientes. Dejan de inhibir a BMAL1/CLOCK, con lo que se inicia el ciclo de nuevo. Control circadiano …En resumen RORα aumentan la expresión de BMAL1 REV-ERBα reducen la expresión de BMAL1 El dímero BMAL1/CLOCK regula la expresión rítmica de muchos otros genes, llamados por eso genes controlados por los genes reloj (CCG), que están relacionados con importantes funciones de regulación metabólica en todos los órganos y tejidos de la economía. Control circadiano Control por el fotoperiodo El reloj biológico funciona de manera autónoma, su periodo endógeno es de unas 25–26 horas, algo mayor del periodo habitual de 24 horas. El cambio luz: oscuridad o fotoperiodo es el responsable de sincronizar a 24 horas dicho periodo del reloj. El mecanismo de regulación del reloj está constituido por un sistema de transducción de señales altamente específico que codifica la luz ambiental en potenciales de acción a nivel de la retina, que son transmitidos por el nervio óptico hasta las neuronas del reloj a nivel de los NSQ, donde informan al mismo de la luminosidad externa. Control circadiano La retina contiene neuronas ganglionares llamadas intrínsecamente fotosensibles o células ipRGC (intrinsically photosensitive retinal ganglion cells): son activadas directamente por la luz, específicamente por el componente azul entre 460–490 nm de longitud de onda. Las células ipRGC transportan la información de la longitud de onda hasta las neuronas del reloj donde liberan glutamato que induce en sus receptores postsinápticos la entrada de calcio a la neurona, activando una proteína CREB (cAMP response element binding) que actúa como factor de transcripción, uniéndose al promotor de los genes reloj y activando su transcripción. Es de esta forma por la que el reloj “sabe” si es de día o de noche. Control Circadiano Eje retina-pineal o vía de regulación de la síntesis de melatonina pineal. La luz incide sobre células ganglionares especiales de la retina, las llamadas intrínsecamente fotosensibles. Envían información al reloj biológico en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo. De aquí sale una vía eferente hacia los núcleos paraventriculares (NPV), descendiendo entonces hasta el intermediolateral de la columna cervical, y terminando en el ganglio cervical superior (GCS). Control circadiano Eje retina-pineal o vía de regulación de la síntesis de melatonina pineal. Una vía posganglionar simpática eferente alcanza a la glándula pineal, liberando noradrenalina sobre el pinealocito que, a través de la activación de receptores beta y alfa adrenérgicos, induce una serie de cambios que dan lugar a la transcripción de arilalquilamina- N-acetiltransferasa (AANAT) y posterior síntesis de melatonina. La síntesis de melatonina sólo tiene lugar en ausencia de luz, por lo que la presencia de ésta por la noche informa al reloj biológico que es de “día”, bloqueando esta vía. Control circadiano Control circadiano El proceso de transducción de la señal, tras la liberación de Noradrenalina en el pinealocito, se inicia con la estimulación de receptores α-adrenérgicos y β-adrenérgicos. El AMPc elevado, activa una PKA que fosforila a CREB (cAMP response element binding). Al mismo tiempo, pCREB se une a su elemento de respuesta en el promotor de AANAT (arilalquilamina-N- acetiltransferasa), iniciando su transcripción, lo que eleva unas 100 veces los niveles de su RNAm y de la proteína correspondiente, AANAT. La Noradrenalina se libera sólo por la noche asegura el aumento de AANAT (arilalquilamina-N-acetiltransferasa) suficiente para la producción nocturna de melatonina, lo que refleja la duración de la noche. Se fosforila CREB (cAMP response element binding), otras modificaciones derivadas de la activación de los receptores de NA puedan afectar de manera significativa a la transcripción de la AANAT y, por tanto, a la amplitud y duración del pico nocturno de melatonina. TIMO TIMO Cumple una función en tres sistemas: endocrino, linfático e inmunitario. Es una glándula bilobulada en el mediastino superior del tórax, delante del corazón detrás del manubrio esternal. En el feto y el lactante es enorme en comparación con los órganos adyacentes y en ocasiones se extiende entre los pulmones desde cerca del diafragma hasta la base del cuello. Sigue creciendo hasta los 5 o 6 años de edad. En los adultos, la glándula pesa alrededor de 20 g hasta los 60 años, pero también, como la pineal, sufre una involución y se vuelve cada vez más grasa y menos glandular. TIMO En las personas de edad avanzada es un pequeño remanente fibroso y graso apenas distinguible de los tejidos mediastinales circundantes. El timo es un sitio de maduración para ciertos leucocitos llamados células T (linfocitos T). Secreta varias hormonas Timopoyetina Timosina Timulina que estimulan el desarrollo de otros órganos linfáticos y regulan el desarrollo y la actividad de las células T. Páncreas Es una glándula retroperitoneal que se divide en una cabeza, cuerpo y cola, situada cerca del duodeno. La mayor parte de la masa pancreática está compuesta de células exocrinas que están agrupadas en lobulillos (acinos) divididos por tejido conectivo y conectados a un conducto que drena hacia el conducto pancreático y hacia el duodeno. Embebidas dentro de los acinos hay pequeñas agrupaciones de células endocrinas ricamente vascularizadas que se denominan los islotes de Langerhans, los cuales están dispersos en todo el páncreas; la mayor parte de ellos se encuentran en la región de la cola. Irrigación Se deriva de la arteria esplénica y las arterias pancreaticoduodenales superior e inferior. Si bien los islotes sólo representan 1 a 2% de la masa del páncreas, reciben aproximadamente 10 a 15% del flujo sanguíneo pancreático. La vascularización rica por capilares fenestrados permite el acceso fácil a la circulación para las hormonas secretadas por las células de los islotes. Drenaje La sangre venosa que proviene del páncreas drena hacia la vena porta hepática. El hígado, un órgano diana principal para los efectos fisiológicos de las hormonas pancreáticas, está expuesto a las concentraciones más altas de estas hormonas. Siguiendo metabolismo hepático de primer paso, las hormonas endocrinas pancreáticas se distribuyen a la circulación sistémica. Inervación Nervios parasimpáticos, simpáticos y sensoriales inervan ricamente los islotes pancreáticos, y los neurotransmisores y neuropéptidos respectivos liberados a partir de sus terminaciones nerviosas ejercen importantes efectos reguladores sobre la liberación de hormona endocrina pancreática. La acetilcolina, el polipéptido intestinal vasoactivo, el polipéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisario, y el péptido liberador de gastrina se liberan a partir de las terminaciones nerviosas parasimpáticas. La norepinefrina, la galanina y el neuropéptido Y se liberan desde terminaciones nerviosas simpáticas. La activación del nervio vagal estimula la secreción de insulina, glucagón, somatostatina y polipéptido pancreático. La estimulación nerviosa simpática inhibe la secreción de insulina basal y estimulada por glucosa y la liberación de somatostatina, y estimula la secreción de glucagón y polipéptido pancreático. Páncreas Aunque representan menos del 2% del tejido pancreático, los islotes secretan hormonas útiles en la regulación de la glucemia. Un islote típico mide 75 × 175 μm y contiene de unas cuantas a 3000 células. Sus principales tipos de células son: o alfa (20%) o beta (70%) o delta (5%) o una pequeña cantidad de células PP y de otro tipo. Las células de los islotes responden directamente a los niveles de nutrientes en sangre asociados con el ciclo de alimentación y ayuno. Páncreas Sus funciones son las siguientes: Células alfa (α), o células de glucagón Secretan glucagón entre comidas cuando las concentraciones de glucosa en sangre caen por debajo de 100 mg/dL. El glucagón ejerce dos acciones principales sobre el hígado: 1) glucogenólisis, el desdoblamiento del glucógeno en glucosa 2) gluconeogénesis, la síntesis de glucosa a partir de grasas y proteínas − Estos efectos conducen a la liberación de glucosa en la circulación, con lo que se eleva la concentración de glucosa en la sangre. − En el tejido adiposo, el glucagón estimula el catabolismo de las grasas y la liberación de ácidos grasos libres. − Se secreta glucagón como respuesta al aumento en la concentración de aminoácidos en la sangre después de una comida con una elevada cantidad de proteínas. − Promueve la absorción de aminoácidos y, por tanto, proporciona a las células materia prima para la gluconeogénesis. Páncreas Células alfa (α), o células de glucagón Es una hormona polipéptido de 29 aminoácidos Desempeña una función importante en la regulación de la homeostasis de la glucosa al producir efectos antagónicos sobre la acción de la insulina. Se sintetiza como proglucagón, luego se procesa como proteolítico para dar glucagón. La prohormona proglucagón se expresa en el páncreas, y en otros tejidos, como células enteroendocrinas en el tracto intestinal y en el cerebro Los dos productos principales del procesamiento del proglucagón son: El glucagón en las células α del páncreas El péptido tipo glucagón 1 (GLP-1, glucagon like peptide 1) en las células intestinales. Las células L enteroendocrinas producen GLP-1 en respuesta a una concentración alta de glucosa en la luz intestinal. Páncreas Células alfa (α), o células de glucagón El GLP-1 se conoce como una incretina, un mediador endocrino que amplifica la liberación de insulina a partir de la célula β en respuesta a una carga de glucosa. El glucagón y el GLP-1 son hormonas péptido con una vida media corta (5 a 10 minutos), que se degradan en su mayor parte en el hígado por la dipeptilpeptidasa IV (DPP4, dipeptilpeptidase IV). Regulación de la liberación de glucagón Los mecanismos involucrados en la regulación y el acoplamiento de estímulo- secreción de la liberación de glucagón no se entienden tan bien como aquellos para la insulina. La liberación de glucagón es inhibida por la hiperglucemia (cifras altas de glucosa en la sangre) y estimulada por la hipoglucemia (cifras bajas de glucosa en la sangre). Una comida rica en carbohidratos suprime la liberación de glucagón y estimula la liberación de insulina a partir de las células β por medio de la liberación intestinal de GLP-1. La somatostatina también inhibe la liberación de glucagón. Regulación de la liberación de glucagón Las cifras altas de aminoácido después de una comida rica en aminoácido estimulan la liberación de glucagón. La epinefrina estimula la liberación de glucagón por medio de un mecanismo β2-adrenérgico (mientras que suprime la liberación de insulina desde células β mediante un mecanismo α2- adrenérgico). La estimulación vagal (parasimpática) aumenta la liberación de glucagón. Efectos fisiológicos del Glucagón El principal tejido diana para el glucagón es el hígado. Su principal efecto fisiológico es aumentar la concentración plasmática de glucosa al estimular la producción hepática de glucosa de novo por medio de gluconeogénesis y desintegración de glucógeno En general, estas acciones contrarrestan los efectos de la insulina Receptor de glucagón Se une al receptor de glucagón acoplado a proteína Gαs. Los receptores de glucagón y péptido GLP-1 pertenecen a una familia de GPCR que incluyen aquellos para secretina, calcitonina, polipéptido intestinal vasoactivo, hormona paratiroidea y factor liberador de hormona de crecimiento. El receptor de glucagón se expresa en el hígado, las células pancreáticas β, el riñón, tejido adiposo, corazón y tejidos vasculares, así como en algunas regiones del cerebro, el estómago y las glándulas suprarrenales. La unión a glucagón activa la adenilato ciclasa y da por resultado acumulación intracelular de cAMP, movilización de Ca2+ intracelular, activación de la proteína cinasa, y fosforilación de proteínas efectoras. El complejo de glucagón-receptor es objeto de endocitosis hacia vesículas intracelulares, donde se degrada el glucagón. Aún no está clara la función de los receptores de glucagón en tejidos que no son el hígado. Efectos del glucagón en órganos diana Estimula la producción hepática de glucosa al estimular la desintegración de glucógeno y la gluconeogénesis, y disminuir la glucólisis El glucagón tiene efectos sobre el tejido adiposo que son importantes principalmente durante periodos de estrés o de privación de alimentos, en particular cuando la liberación de insulina está suprimida. En el adipocito, el glucagón estimula la fosforilación (activación), mediada por proteína cinasa A, de lipasa sensible a hormona, la enzima que desintegra triglicéridos (grasa almacenada) hacia diacilglicerol y ácidos grasos libres, y los libera hacia la circulación. El glicerol liberado hacia la circulación puede utilizarse en el hígado para gluconeogénesis o para reesterificación. Los ácidos grasos libres se usan como combustible en casi todos los tejidos, predominantemente el músculo esquelético y el hígado. En el hígado, los ácidos grasos libres son objeto de reesterificación o de oxidación β, y cuando se producen en exceso, de conversión en cuerpos cetónicos. la cetogénesis está regulada por el equilibrio entre los efectos del glucagón y la insulina en sus órganos diana. La importancia de este equilibrio es evidente durante la deficiencia de insulina y el exceso de glucagón, como se observa en la diabetes no controlada (véase más adelante). Páncreas Células beta (β), o células de insulina secretan dos hormonas, insulina y amilina. Insulina, “la hormona de la abundancia de nutrientes”: se secreta durante e inmediatamente después de una comida cuando las concentraciones de nutrientes en sangre están aumentando. Incluso el aroma apetitoso de los alimentos estimula la liberación de insulina antes de comer. La osteocalcina y la lipocalina 2, dos hormonas de los osteoblastos del hueso, estimulan la multiplicación de las células beta, la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina de otros tejidos corporales. Los blancos principales de la insulina son el hígado, los músculos estriados y el tejido adiposo. En momentos de plenitud posprandial, la insulina estimula las células para que absorban glucosa, ácidos grasos y aminoácidos y que los almacenen o los metabolicen; por tanto, reduce la concentración de glucosa y otros nutrientes en la sangre. Páncreas Promueve la síntesis de glucógeno, grasa y proteínas, con lo que estimula el almacenamiento del exceso de nutrientes para uso posterior y para mejorar el crecimiento y la diferenciación celulares. También antagoniza al glucagón, con lo que suprime el uso de combustibles ya almacenados. El encéfalo, el hígado, los riñones y los eritrocitos absorben y usan glucosa, sin necesidad de insulina, pero ésta promueve la síntesis de glucógeno en el hígado. La insuficiencia de insulina o la inacción de esta es la causa de la diabetes mellitus. Síntesis, liberación y degradación de insulina La preproinsulina pasa por división de su péptido señal durante la inserción hacia el retículo endoplasmático, lo que genera proinsulina. La proinsulina consta de una cadena β amino terminal, una cadena α carboxi terminal, y un péptido conector, conocido como el péptido C, que enlaza las cadenas α y β. El enlace de las dos cadenas permite el pliegue apropiado de la molécula, y la formación de enlaces disulfuro entre las dos cadenas. En el retículo endoplasmático, la proinsulina se procesa mediante endopeptidasas específicas, que dividen el péptido C, lo cual expone el extremo de la cadena de insulina que interactúa con el receptor de insulina, y ello genera la forma madura de la insulina. Síntesis, liberación y degradación de insulina La insulina y el péptido C libre son empacados hacia gránulos secretores en el aparato de Golgi; estos gránulos secretores se acumulan en el citoplasma en dos fondos comunes: un fondo común fácilmente liberable (5%) un fondo común de reserva de los gránulos (más de 95%). En el momento de la estimulación, la célula β libera insulina en un patrón bifásico, inicialmente desde el fondo común fácilmente liberable, seguido por el fondo común de reserva de gránulos. Sólo una pequeña proporción de las reservas celulares de insulina se libera incluso en condiciones de estimulación máxima. Síntesis, liberación y degradación de insulina La insulina circula en su forma libre, tiene una vida media de 3 a 8 minutos. Se degrada predominantemente en el hígado; más de 50% de la insulina se degrada durante este primer paso. La degradación adicional de insulina ocurre en los riñones, así como en tejidos diana mediante proteasas de insulina después de endocitosis de la hormona unida a receptor. Síntesis, liberación y degradación de insulina La exocitosis del contenido de gránulos secretores da por resultado la liberación de cantidades iguales de insulina y péptido C hacia la circulación portal. El péptido C, a diferencia de la insulina, no se degrada fácilmente en el hígado. Esta vida media de 35 minutos, permite que su liberación se use como un índice de la capacidad secretora del páncreas endocrino. Regulación de liberación de insulina La glucosa es el principal estímulo para la liberación de insulina a partir de las células β pancreáticas. Además, ejerce un efecto permisivo para los otros moduladores de la secreción de insulina. La liberación de insulina durante todo el día es de naturaleza pulsátil y rítmica. La glucosa entra a la célula β a través de un transportador de glucosa unido a membrana 2 (GLUT 2, glucose transporter 2). Pasa por fosforilación inmediata por la glucocinasa en el paso inicial de la glucólisis, lo que finalmente lleva a la generación de trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) por el ciclo de Krebs. Regulación de liberación de insulina El incremento resultante de la proporción entre ATP y difosfato de adenosina intracelulares inhibe (cierra) los canales de K+ sensibles a ATP (KATP) en la célula β, lo que reduce el flujo de salida de K+. El flujo de salida de K+ disminuido da por resultado despolarización de la membrana; activación (apertura) de canales de Ca2+ dependientes de voltaje, y flujo hacia adentro de Ca2+ aumentado. El incremento de la concentración citosólica de Ca2+ desencadena la exocitosis de gránulos secretores de insulina, y la liberación de insulina hacia el espacio extracelular y hacia la circulación. La regulación a corto plazo de la liberación de insulina está mediada por modificación de la traducción del mRNA proinsulina. Efectos fisiológicos de la insulina Efectos inmediatos, en segundos: Modulación del transporte de ion (K+) y glucosa hacia la célula Efectos tempranos, en minutos: Regulación de la actividad de enzimas metabólica Efectos moderados, de minutos a horas: Modulación de la síntesis de enzima Efectos retardados, de horas a días: Efectos del crecimiento y la diferenciación celular. Sus acciones en órganos diana son anabólicas y promueven la síntesis de carbohidrato, grasa y proteína, y estos efectos están mediados por unión al receptor de insulina. Receptor de Insulina Es un receptor de membrana glucoproteína heterotetramérico compuesto de dos subunidades α y dos subunidades β, enlazadas mediante enlaces disulfuro. La cadena alfa extracelular es el sitio para la unión a insulina. La cadena beta en su segmento intracelular, tiene actividad intrínseca de tirosina cinasa, y después de unión a insulina, pasa por autofosforilación sobre residuos de tirosina. El receptor activado fosforila residuos de tirosina de varias proteínas conocidos como sustratos de receptor de insulina 1 a 4 (IRS-1–4, insulin receptor substrates 1 through 4) La fosforilación, facilita la interacción posterior del receptor de insulina con proteínas diana. El resultado es el acoplamiento de la activación del receptor de insulina a las vías de señalización, principalmente las vías de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase) y la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK, mitogen-activated protein kinase). Receptor de Insulina El número de receptores de insulina disponibles está modulado por el ejercicio, la dieta, la insulina y otras hormonas. La exposición crónica a cifras altas de insulina, obesidad y exceso de hormona de crecimiento lleva a regulación descendente de los receptores de insulina. En contraste, el ejercicio y el ayuno regulan en dirección ascendente el número de receptores, lo que mejora la capacidad de respuesta a la insulina. Efectos en órganos diana Efectos tempranos Si bien la expresión de receptores de insulina está diseminada, los efectos específicos de la insulina sobre la utilización de glucosa por el músculo esquelético dominan la acción de la insulina. La insulina media alrededor de 40% de la metabolización de glucosa por el cuerpo, la mayor parte (80 a 90%) de la cual ocurre en el músculo esquelético. El movimiento de glucosa hacia la célula está mediado por transportadores de glucosa, con su distribución tisular singular propia, que se resume en el siguiente cuadro. Efectos en órganos diana Efectos tempranos El transporte de glucosa estimulado por insulina está mediado por GLUT 4, la mayor parte del cual está secuestrado dentro de la célula en ausencia de insulina o de otros estímulos, como el ejercicio. La unión de la insulina a su receptor da por resultado incremento de la translocación de GLUT 4 por medio de exocitosis dirigida y tasa disminuida de su endocitosis.  Transportador Expresión Función GLUT 1 Omnipresente, con cifras en particular altas en eritrocitos del ser humano y en Captación de glucosa por el las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos del cerebro; se músculo esquelético y la grasa en expresa en el músculo esquelético y la grasa condiciones basales GLUT 2 Transportador de glucosa de baja afinidad presente en las células β Funciona en el sistema detector de pancreáticas, el hígado, el intestino y el riñón glucosa y asegura que la captación de glucosa por células β pancreáticas y hepatocitos sólo ocurra cuando las cifras circulantes de glucosa sean altas GLUT 3 Principalmente en neuronas Juntos, el GLUT 1 y el GLUT 3 son cruciales para permitir que la glucosa cruce la barrera hematoencefálica y entre a las neuronas GLUT 4 Predominantemente en el músculo estriado y el tejido adiposo; en contraste El principal transportador con con las otras isoformas de GLUT, que están localizadas principalmente sobre la capacidad de respuesta a la insulina membrana celular, las proteínas transportadoras GLUT 4 están secuestradas en vesículas de almacenamiento especializadas que permanecen en el interior de la célula en condiciones basales GLUT 5 Espermatozoides e intestino delgado Predominantemente un transportador de fructosa Principales características de los transportadores de glucosa (GLUT).Patricia E. Molina. Fisiología endocrina,6ed. Efectos en órganos diana Efectos intermedios Están mediados por modulación de la fosforilación de proteína de enzimas involucradas en procesos metabólicos en el músculo, la grasa y el hígado. En la grasa, La insulina inhibe la lipólisis y la cetogénesis al desencadenar la desfosforilación de lipasa sensible a hormona, y estimula la lipogénesis al activar la acetil coenzima A (acetil-CoA) carboxilasa. La desfosforilación de lipasa sensible a hormona inhibe la desintegración de triglicéridos hacia ácidos grasos y glicerol, el paso limitante de la tasa en la liberación de ácidos grasos libres mediada por lipólisis. Esto reduce la cantidad de sustrato que está disponible para cetogénesis. La insulina antagoniza la lipólisis inducida por catecolamina por medio de la fosforilación y activación de la fosfodiesterasa, lo que lleva a un decremento de las cifras intracelulares de cAMP y una disminución concomitante de la actividad de proteína cinasa. Efectos en órganos diana Efectos intermedios En el hígado, La insulina estimula la expresión de gen de enzimas involucradas en la utilización de glucosa (p. ej., glucocinasa, piruvato cinasa) y enzimas litogénicas, e inhibe la expresión de gen de enzimas involucradas en la producción de glucosa (p. ej., fosfoenolpiruvato carboxicinasa y glucosa-6-fosfatasa). La insulina estimula la síntesis de glucógeno al aumentar la actividad de fosfatasa, lo que lleva a la desfosforilación de la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa. Además, la desfosforilación, mediada por insulina, de sitios inhibidores sobre la acetil-CoA carboxilasa hepática aumenta la producción de malonil coenzima (malonil-CoA) y reduce de manera simultánea la tasa a la cual los ácidos grasos pueden entrar a las mitocondrias hepáticas para oxidación y producción de cuerpos cetónicos. En el músculo, La insulina estimula la captación de glucosa y favorece la síntesis de proteína por medio de fosforilación de una serina/treonina proteína cinasa conocida como diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR, mammalian target of rapamycin). Además, la insulina favorece el almacenamiento de lípido en músculo, así como en tejido adiposo. La deficiencia de insulina lleva a acumulación de glucosa en la sangre, una disminución del almacenamiento de lípido, y pérdida de proteína, lo que da por resultado balance negativo de nitrógeno y emaciación muscular. Efectos en órganos diana Efectos a largo plazo La estimulación sostenida por insulina aumenta la síntesis de enzimas lipogénicas y la represión de enzimas gluconeogénicas. Los efectos promotores del crecimiento y mitogénicos de la insulina son respuestas a largo plazo mediadas por la vía de MAPK. la MAPK la activación crónica de cinasa de receptor extracelular (ERK, extracellular receptor kinase) por unión a receptor de insulina. ambas llevan a crecimiento celular excesivo. la evidencia sugiere su participación en las consecuencias fisiopatológicas de los aumentos crónicos de insulina como los que ocurren en individuos con resistencia a la insulina. Las cifras de insulina son altas (lo que refleja resistencia a la insulina) durante la aparición de diabetes tipo 2 y durante sus etapas tempranas. La hiperinsulinemia crónica se ha enlazado a riesgo aumentado de cánceres, entre ellos de endometrio, de mama posmenopáusico, de colon y de riñón. Efectos en órganos diana Efectos a largo plazo Los estados o enfermedades que causan cifras altas de insulina son: circunferencia alta de la cintura grasa visceral excesiva proporción alta entre cintura y cadera índice de masa corporal alto estilo de vida sedentario ingestión alta de energía Los efectos proliferativos de la hiperinsulinemia crónica influyen sobre las células de músculo liso vascular. Las células de músculo liso vascular desempeñan una función esencial en la patogenia de varias enfermedades; Hipertensión, Aterosclerosis, Enfermedad cardiovascular y Dislipidemia; todas muestran una asociación estrecha con resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Efectos en órganos diana Efectos a largo plazo Mecanismos en la disfunción endotelial: Producción disminuida de óxido nítrico endotelial Producción alterada de adipocina Producción alterada de citocina inflamatoria Cambios de la señalización celular La disfunción endotelial es más frecuente en las etapas avanzadas de la enfermedad. Páncreas Células beta o células de insulina: insulina y amilina La amilina, o polipéptido amiloide de los islotes Es una hormona péptido de 37 aminoácidos que pertenece a la familia de la calcitonina (calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, y adrenomedulina). Se sintetiza como un precursor pequeño, pasa por modificación (amidación) postraduccional, se almacena en gránulos de célula β, y se libera junto con la insulina y el péptido C. La concentración plasmática de amilina aumenta después de una comida o de infusión de glucosa. Ayuda a reducir los picos de glucosa en sangre al retrasar el vaciado del estómago. Modula la secreción de enzimas gástricas, ácido y bilis. Inhibe la secreción de glucagón. Estimular la sensación de saciedad (haber tenido suficiente para comer). Páncreas Células beta (β), o células de insulina secretan dos hormonas, insulina y amilina. La amilina parece funcionar con la insulina para regular la concentración plasmática de glucosa en el torrente sanguíneo, lo que suprime la secreción posprandial de glucagón y lentifica el vaciamiento gástrico. En el músculo, Se opone a la síntesis de glucógeno, y activa la glucogenólisis y la glucólisis. Circulante está aumentada en presencia de obesidad, hipertensión y diabetes gestacional; está baja o no hay en la diabetes mellitus tipo 1. Es el principal componente del amiloide de islote pancreático, que se encuentra en la mayoría de los pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo 2), y se cree que contribuye a la destrucción de la célula pancreática β. La amilina se une a una variante del GPCR de la calcitonina. El receptor de calcitonina modificado tiene afinidad más alta por la amilina, un efecto mediado por proteínas transmembrana conocidas como proteínas modificadoras de la actividad de receptor (RAMP, receptor activity modifying proteins). El péptido basado en amilina, pramlintida, se utiliza en clínica para tratar diabetes tipos 1 y 2, y estudios clínicos en obesidad sugieren que los agonistas de la amilina también podrían ser un tratamiento adyuvante útil para la pérdida de peso. Páncreas Células delta (δ), o células de somatostatina: Es una hormona péptido de 14 aminoácidos producida por las células δ del páncreas Su liberación es estimulada por comidas altas en grasa, altas en carbohidrato y en particular ricas en proteína, y es inhibida por la insulina. Se une al GPCR (Gαi) lo que reduce la actividad de la adenilato ciclasa y la concentración intracelular de cAMP. Tiene un efecto inhibidor generalizado sobre casi todas las funciones exocrinas y endocrinas gastrointestinales y pancreáticas. La regulación de su liberación no se ha estudiado bien debido a la dificultad para analizar el pequeño número de células de los islotes que producen esta hormona. Ayuda a regular la velocidad de la digestión y la absorción de nutrientes y quizás modula la actividad de otras células de los islotes pancreáticos. Páncreas Células delta (δ), o células de somatostatina Dado que las células δ están situadas en la periferia de las células β, y debido a que la sangre fluye desde el centro de los islotes de Langerhans hacia la periferia, la somatostatina pancreática puede contribuir al control fisiológico de la liberación de insulina y glucagón. Queda por determinar la importancia de este mecanismo. La supresión de la liberación de hormona mediada por somatostatina es importante, como se muestra por el hecho de que la administración exógena de análogos de la somatostatina, como el octreótido, se utiliza en clínica para reducir la producción de hormona y el tamaño de tumores que producen un exceso de estas hormonas. Las células que producen insulina, glucagón y hormona de crecimiento expresan receptores para somatostatina, pueden usarse análogos para detectar estos tumores con estudios de imágenes. Páncreas Células PP secretan polipéptido pancreático (PP) durante 4–5 h después de una comida. ✓ Al actuar sobre los receptores del cerebro, el PP inhibe la estimulación del páncreas por el nervio vago. ✓ El polipéptido pancreático es una hormona péptido de 36 aminoácidos que pertenece a una familia de péptidos, incluso el neuropéptido Y y el péptido YY. ✓ Se produce en las células tipo F endocrinas situadas en la periferia de los islotes pancreáticos, y se libera hacia la circulación después de una comida, ejercicio y estimulación vagal. ✓ Los efectos del polipéptido pancreático están mediados por unión a un GPCR (Gαi) e incluyen inhibición de la secreción exocrina pancreática, la contracción de la vesícula biliar, la modulación de la secreción de ácido gástrico, y la motilidad gastrointestinal. ✓ El polipéptido pancreático cruza la barrera hematoencefálica y algunos investigadores han postulado que está implicado en la regulación de la conducta de alimentación. Páncreas. (a) Anatomía macroscópica y relación con el duodeno. Los islotes pancreáticos están más concentrados en la cola del páncreas. (b) Células de islote pancreático (no se muestran las células PP ni G; hay pocas de ellas y no pueden distinguirse con una tinción histológica común). (c) Micrografía de luz de un islote pancreático entre los acinos exocrinos más oscuros, que producen enzimas digestivas. (c): Al Telser/McGraw-Hill Education. Páncreas Cualquier hormona que eleva la concentración de glucosa en la sangre es una hormona hiperglucémica. No solo el glucagón no es la única hormona de este tipo. También lo son: la hormona de crecimiento la epinefrina la norepinefrina el cortisol la corticosterona. A la insulina se le denomina hormona hipoglucémica, porque reduce la concentración de glucosa en la sangre.