Anemie - Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia PDF

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA ANEMIE Alessandro Broccoli DEFINIZIONE Secondo i criteri della WHO, la normale concentrazione di emo...

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA ANEMIE Alessandro Broccoli DEFINIZIONE Secondo i criteri della WHO, la normale concentrazione di emoglobina è: – 13-18 g/dL (8,1-11,2 mmol/L) nell’uomo; – 12-16 g/dL (7,5-10 mmol/L) nella donna. Si parla di anemia quando si riscontra una riduzione della quantità (concentrazione) di emoglobina circolante. – Anemia lieve: Hb > 10 g/dL – Anemia moderata: Hb < 10 g/dL ma Hb > 8 g/dL – Anemia severa: Hb < 8 g/dL Nella maggior parte dei casi, l’anemia si associa ad una riduzione della concentrazione di globuli rossi in circolo. Questo non è però un criterio per porre diagnosi di anemia. La diagnosi di anemia viene posta a livello di un esame emocromocitometrico, in relazione ai valori di concentrazione emoglobinica sopra riportati. I valori di ematocrito, volume corpuscolare medio (MCV), emoglobina corpuscolare media (MCH), contenuto emoglobinico corpuscolare medio (MCHC), nonché il numero assoluto dei globuli rossi contribuiscono a caratterizzare il tipo di anemia, ma non sono sufficienti – presi singolarmente – a definire una condizione di anemia. DIMENSIONI DEL PROBLEMA (1) Guralnik JM. Blood, 2004; 104: 2263-2268 DIMENSIONI DEL PROBLEMA (2) Guralnik JM. Blood, 2004; 104: 2263-2268 CLINICA (1) La ridotta quantità di emoglobina è responsabile del pallore di cute e mucose, dell’ipossia da ridotta capacità di trasporto di ossigeno, dei sintomi di astenia, affaticabilità, dispnea, cefalea pulsante, riduzione delle capacità mnemoniche e di concentrazione. La sintomatologia correlata all’anemizzazione risulta variabile in funzione della rapidità con cui s’instaura l’anemia e in relazione ai meccanismi di compenso messi in atto dall’organismo. In presenza di una condizione di lenta e cronica anemizzazione si realizzano: – modificazioni biochimiche a livello del metabolismo dell’eritrocito (aumento della concentrazione di 2,3-bisfosfoglicerato) che riducono l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno, favorendo la cessione dell’ossigeno stesso ai tessuti; – aumento degli indici di funzionalità cardiaca (in presenza di un miocardio efficiente); l’incremento della gittata cardiaca consente un ottimo adattamento anche a livelli particolarmente ridotti di emoglobina; – minore saturazione in ossigeno del sangue venoso misto, ovvero una minore riserva di ossigeno a disposizione in caso di incremento dell’attività metabolica dell’organismo (come ad esempio avviene durante l’esercizio fisico). CLINICA (2) Una anemizzazione rapida non consente un adattamento ottimale, e per tale motivo tende a farsi più marcatamente visibile la sintomatologia clinica. – Particolarmente evidenti sono le alterazioni a livello cardiovascolare che costituiscono meccanismi di adattamento a breve termine: viene incrementata la gittata cardiaca, sia a riposo, sia sotto sforzo e si determina una condizione di circolazione ipercinetica, caratterizzata da tachicardia, incremento della pressione differenziale sisto-diastolica, soffio sistolico da eiezione (specialmente a livello del focolaio mitralico). Una condizione di anemia cronica di lunga data, tuttavia, tende a determinare una insufficienza dei meccanismi di compenso: si fanno pertanto più evidenti i segni e i sintomi dell’ipossia tissutale, spaziando dall’attacco anginoso alla dispnea progressivamente ingravescente, fino allo scompenso cardiaco conclamato, eventualmente anche su base ischemica. È a questo punto che possono rendersi manifesti, dunque, i segni clinici della bassa portata o dello scompenso congestizio. APPROCCIO AL PAZIENTE – ANAMNESI L’anamnesi è fondamentale nel definire il momento eziopatogenetico dell’anemia, ed è dunque volta ad indagare i seguenti punti: – età del paziente, ricordando che nell’anziano il livello di emoglobina tende a ridursi progressivamente con l’avanzare dell’età; – episodi di familiarità per anemia, il che orienta verso forme di anemia ereditaria (talassemie, alterazioni enzimatiche del metabolismo dell’eritrocito); – funzionalità renale, in termini di produzione di eritropoietina; – caratteri delle mestruazioni (oligomenorrea, polimenorrea, entità del flusso mestruale), numero di gravidanze e di aborti, allattamento; – stato di gravidanza: nella donna gravida, lo stato di fisiologica emodiluizione contribuisce ad abbassare la concentrazione di emoglobina; il limite inferiore della norma è di 11 g/dL nei primi due trimestri e di 10 g/dL nel terzo trimestre di gravidanza; – emorragie digestive franche od occulte (mai da trascurare nel paziente anziano, in cui un quadro di anemia che si instaura in maniera lenta e progressiva può facilmente sottendere una neoplasia del tubo digerente), menometrorragia; – patologie digestive o malassorbimento, che possono determinare quadri carenziali vitaminici o un deficit dell’assorbimento del ferro, con conseguente riduzione delle scorte; – pregressi fenomeni itterici, con ipercromia urinaria ed ipocolia fecale; colelitiasi in età giovanile; – assunzione di farmaci mielotossici o sostanze potenzialmente lesive; esposizione a tossici o a radiazioni ionizzanti con azione soppressiva dell’emopoiesi; – eventuali donazioni di sangue. APPROCCIO AL PAZIENTE – INQUADRAMENTO CLINICO (1) Emocromocitometria. Stabilita la presenza dell’anemia, il primo parametro che deve essere considerato è il valore di MCV, che consente di discriminare tra: – anemie microcitiche; – anemie macrocitiche; – anemie normocitiche. Eventualmente può essere utile esaminare la curva di distribuzione dei volumi eritrocitari, nel caso si sospetti la presenza di contemporanea anisocitosi (si ricorda che il valore di MCV fornito dai contatori è un valore medio, calcolato a partire dal numero totale di globuli rossi e dall’ematocrito). Se il valore di MCV è ridotto, inferiore a 80 fL, si è di fronte ad un’anemia microcitica. Se il valore di MCV è normale (80-100 fL) o aumentato (> 100 fL), si è di fronte rispettivamente ad un’anemia normocitica o ad un’anemia macrocitica. APPROCCIO AL PAZIENTE – INQUADRAMENTO CLINICO (2) Conta reticolocitaria. Sulla base del conteggio dei reticolociti – presenti nel sangue periferico in percentuali via via crescenti in proporzione al rateo compensatorio midollare – è possibile distinguere tra: – anemie emolitiche, in cui il numero dei reticolociti è appropriato per il livello di anemia, posta la capacità dell’eritrone a rispondere allo stimolo eritropoietinico; – anemie ipoproliferative o da eritropoiesi inefficace, in cui il numero dei reticolociti è inappropriato per il grado di anemia, posta l’incapacità dell’eritrone di produrli adeguatamente. Valori di reticolociti superiori al 3% possono essere considerati appropriati per il grado di anemia; valori inferiori al 3% (e, soprattutto, al 2%) sono considerati inadeguati. Parallelamente, sono considerati adeguati – in numero assoluto – valori di reticolociti superiori a 150109/L; inadeguati quelli inferiori. APPROCCIO AL PAZIENTE – INQUADRAMENTO CLINICO (3) Striscio di sangue periferico. L’esame dello striscio di sangue periferico deve essere preso in considerazione per corroborare la diagnosi di anemia e per confermarne l’eziologia. Anomalie morfologiche dei globuli rossi che possono risultare critiche nel determinare l’eziologia di uno stato anemico e che possono essere desunte soltanto dall’osservazione al microscopio ottico dello striscio di sangue periferico sono: – variazioni di volume e morfologia degli eritrociti (schistociti, dacriociti, acantociti, sferociti, ellissociti, ovalociti); – presenza di inclusioni citoplasmatiche, quali i corpi di Howell-Jolly (frammenti nucleari o residui cromosomici), i corpi di Pappenheimer (granuli contenenti emosiderina), la punteggiatura basofila (ribosomi alterati); – condizioni di anisocitosi o poichilocitosi. MORFOLOGIA ERITROCITARIA (1) ellissocitosi, ovalocitosi anisopoichilocitosi macro-ovalocitosi schistociti MORFOLOGIA ERITROCITARIA (2) cheratociti anisopoichilocitosi sferociti eritrofagocitosi MORFOLOGIA ERITROCITARIA (3) punteggiatura basofila drepanociti codociti, poichilociti codociti, acantociti, corpi di Howell-Jolly EZIOLOGIA CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE La classificazione delle anemie si basa su un modello di diagnosi fisiopatologica descrittiva, il cui obiettivo è quello di definire il principale meccanismo patogenetico dell’anemia, integrando il dato laboratoristico con le considerazioni anamnestiche e cliniche, al fine di giungere ad una terapia appropriata e, se possibile, eziologica. In tal senso, è possibile suddividere empiricamente le anemie in quattro grandi sottogruppi, pur esistendo ampi spazi di sovrapposizione tra un sottogruppo e l’altro. In molti casi, e specificamente nel paziente anziano o nel paziente con patologia internistica complessa, concomitano diversi meccanismi patogenetici dell’anemia. L’anamnesi, la valutazione attenta del quadro clinico e laboratoristico e lo studio delle comorbilità del paziente sono aspetti necessari per individuare i meccanismi coesistenti o il meccanismo prevalente, al fine di impostare la terapia più adeguata. ANEMIE ERITROBLASTOPENICHE (1° gruppo) Sono forme in cui il meccanismo patogenetico prevalente è legato ad una ridotta formazione di eritroblasti, evidenziata dalla marcata riduzione o assenza di reticolociti. Trattasi di un’anemia a carattere prevalentemente normocitico e normocromico. È difettiva la produzione midollare di eritroblasti, pertanto l’eritropoiesi appare ridotta o assente. Manca la maturazione a reticolocito (anemia iporigenerativa), ed è ridotta la conta eritrocitaria nel sangue periferico. – La causa più frequente è rappresentata dall’insufficienza renale cronica, in cui risulta inadeguata la produzione renale di eritropoietina. L’anemia è più importante nei pazienti in trattamento dialitico piuttosto che in fase predialitica, non solo per la maggiore gravità (e cronicizzazione) della nefropatia, ma anche perché la dialisi può determinare cause aggiuntive di anemia. – Altra frequente causa di anemizzazione è legata alla presenza di neoplasie, sia ematologiche, sia epiteliali: queste possono determinare anemia non soltanto attraverso il meccanismo di iperproduzione di citochine (quali IL-1, IL-6, TNF), come si realizza nei casi di malattie croniche, ma anche attraverso l’infiltrazione diretta del midollo emopoietico. – Condizioni meno frequenti di anemia da ridotta eritroblastogenesi sono da imputare a forme congenite (eritroblastopenie primitive) o acquisite, a seguito dell’esposizione a sostanze tossiche che determinano un insulto a livello midollare, o come conseguenza di fenomeni infettivi ad eziologia batterica, virale o protozoaria, in cui è spiccato l’effetto citopatico esercitato dall’agente infettivo nei confronti dei precursori eritroidi. ANEMIE MEGALOBLASTICHE (2° gruppo) Il dato patogenetico principale risiede nella ridotta produzione di eritrociti, risultato dell’incapacità degli eritroblasti di proliferare e giungere a maturazione. Tale aspetto è legato ad una difettosa sintesi del DNA, con conseguente blocco della divisione mitotica degli eritroblasti: questi tendono ad essere più grandi (anemia megaloblastica) e vanno incontro con facilità a morte intramidollare, realizzando un’eritropoiesi inefficace. La macrocitosi, con MCV molto elevato, spesso superiore a 110 fL, è di per sé un parametro sufficientemente espressivo per generare ipotesi diagnostiche. La lisi intramidollare degli eritroblasti può dare conto di un quadro emolitico lieve che si può rilevare a livello laboratoristico (aumento dell’enzima LDH). – Più dell’80% dei pazienti ha un’anemia da carenza di acido folico o di vitamina B12. – Altre possibili ipotesi diagnostiche sono l’anemia associata ad epatopatia alcolica o l’effetto di farmaci antagonisti dell’acido folico o antimetaboliti (quali methotrexate o idrossiurea) sul midollo eritroide. ANEMIE DA RIDOTTA SINTESI EMOGLOBINICA (3° gruppo) Sono anemie dovute ad un difetto della biosintesi dell’emoglobina, e non sono pertanto deficitari i meccanismi di eritroblastogenesi ed eritrocitogenesi. La ridotta concentrazione di emoglobina determina il carattere ipocromico di questo tipo di anemia (l’emoglobina corpuscolare media tende ad essere inferiore a 27 pg), oltre ad una diminuzione del MCV, che è caratteristicamente inferiore a 80 fL. – La ridotta quantità di emoglobina, infatti, induce una divisione mitotica in più nel processo di maturazione degli eritrociti, in tal senso generando cellule di dimensioni minori. – Il numero assoluto di eritrociti tende ad essere normale, o addirittura aumentato, come forma di compenso alla ridotta concentrazione di emoglobina, sia complessivamente, sia a livello di ogni singolo eritrocito. Le anemie microcitiche sono di frequente osservazione, costituendo oltre la metà dei casi di anemia. I tre principali tipi di anemia microcitica sono: – l’anemia da carenza di ferro (componente fondamentale del gruppo eme); – l’anemia dell’infiammazione o delle malattie croniche; – le sindromi talassemiche. ANEMIE DA RIDOTTA SINTESI EMOGLOBINICA (3° gruppo) Una volta determinato laboratoristicamente lo stato di anemia microcitica, è opportuno procedere ad una valutazione dell’assetto marziale del paziente, misurando la sideremia, le concentrazioni plasmatiche di transferrina (espresse come TIBC, total iron binding capacity o capacità ferro-legante totale), la ferritina sierica (indicatore dei livelli di ferro di deposito): – una ridotta sideremia orienta immediatamente verso un’anemia da carenza marziale o un’anemia da malattia cronica (infiammazione cronica, malattie del connettivo, infezioni o neoplasie). – nell’anemia da carenza marziale concomita una deplezione dei depositi corporei di ferro (evidenziabile dalla riduzione della ferritina sierica, e dall’ incremento della transferrina a scopo compensatorio); – nell’anemia da malattia cronica i depositi di ferro non sono depleti (ferritina normale o aumentata); il ferro è sequestrato nelle cellule del sistema monocito-macrofagico (ridotta disponibilità di ferro per l’eritrone, che pertanto riduce la produzione di emoglobina). In assenza di alterazioni dell’assetto marziale, pur in presenza di un MCV marcatamente ridotto, ci si orienta verso una sindrome talassemica, disturbo della sintesi dell’emoglobina caratterizzato dall’abolizione – più o meno completa – della biosintesi di una o più catene globiniche. Il tratto -talassemico (-talassemia eterozigote) è la condizione di gran lunga più frequente: l’emoglobina è ai limiti inferiori della norma o lievemente ridotta; la microcitosi è netta (si parla di microcitemia) e il numero di globuli rossi è mediamente superiore al normale. Più raro è il riscontro di una -talassemia omozigote o di un’-talassemia (condizione tuttavia da non dimenticare nell’ambito di una società multietnica). ANEMIE EMOLITICHE (4° gruppo) Trattasi di un gruppo particolarmente eterogeneo di condizioni morbose che si caratterizzano tutte per una riduzione della vita media degli eritrociti, al disotto dei 20 giorni. Tali condizioni vanno sotto la dizione di anemie emolitiche. La capacità omeostatica dell’eritrone si mantiene tale fino a valori di vita media eritrocitaria attorno ai 60 giorni: in base all’entità dell’accorciamento della vita media dell’eritrocito, l’anemia si definisce pertanto compensata o scompensata. La capacità di compenso è evidenziata da un incremento dei valori di reticolociti, il che determina, di pari passo, un leggero incremento dei valori di MCV. L’eritropoiesi midollare è molto rappresentata, fino ad essere “esasperata”. L’approccio diagnostico all’anemia emolitica cronica richiede tre livelli sequenziali di intervento: la dimostrazione della natura emolitica dell’anemia, l’identificazione della causa di emolisi ed eventualmente la caratterizzazione del difetto molecolare. SINTESI (1) I II III IV Eritroblastogenesi difettiva normale normale normale Formazione di eritrociti difettiva difettiva normale normale Sintesi dell’emoglobina normale normale difettiva normale Sopravvivenza eritrocitaria normale difettiva normale difettiva SINTESI (2) I II III IV Emoglobina     Globuli rossi   =  Ematocrito     MCV normale > 100 fL < 80 fL normale o aumentato MCH = =  = Reticolociti 0    Eritroblasti 0  E1-E2  E4-E5  Emolisi 0   (talassemie) ++ EPO   normale normale Midollo vuoto displastico pieno, talora pieno e iperplastico iperplastico